Page 1 Neurocircuitry de la Adiccin George Koob F * ,1 y Nora Volkow D 2 1 Comit para la Neurobiologa de los trastornos adictivos, el Instituto de Investigacin

Scripps, La Jolla, CA, EE.UU.; 2 Nacional Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD, EE.UU. La drogadiccin es una enfermedad crnica recidivante que se ha caracterizado por (1) la compulsin de buscar y tomar la droga, (2) prdida de control en la limitacin de la ingesta, y (3) el surgimiento de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad), reflejando un sndrome de abstinencia de motivacin cuando el acceso a la droga se evita. La drogadiccin se ha conceptualizado como un trastorno que involucra elementos tanto de la impulsividad y la compulsividad que producen un ciclo de adiccin composite compuesto por tres etapas: 'binge / intoxicacin "," retiro / efecto negativo "y" preocupacin / anticipacin "(craving). Animales y humanos estudios de imagen han revelado circuitos discretos que median en las tres etapas del ciclo de adiccin con los elementos clave de la rea tegmental ventral y el estriado ventral como punto focal para la etapa de borrachera / intoxicacin, un papel clave para la extendida amgdala en la etapa afectar el retiro / negativa, y un papel clave en la etapa de preocupacin / anticipacin para un ampliamente red distribuida que implica la corteza orbitofrontal, el estriado dorsal, la corteza prefrontal, la amgdala basolateral, el hipocampo, y la nsula implicado en el deseo y la circunvolucin del cngulo, corteza frontal prefrontal y dorsolateral en inferior interrumpido control inhibitorio. La transicin a la adiccin implica la neuroplasticidad en todas estas estructuras, que puede comenzar con los cambios en el sistema mesolmbico de la dopamina y una cascada de neuroadaptaciones desde el cuerpo estriado ventral al cuerpo estriado dorsal y la corteza orbitofrontal y, finalmente, la desregulacin de la corteza prefrontal, cingulada circunvolucin, y extendida amgdala. La delimitacin de la neurocircuitry de las etapas evolutivas del sndrome de adiccin constituye una base heurstica para la bsqueda de la neuroadaptaciones moleculares, genticos y neurofarmacolgico que son clave para la vulnerabilidad para desarrollar y mantener adiccin. Neuropsicofarmacologa Crticas (2010) 35, 217-238, doi: 10.1 038/npp.2009.110; p ublicado en lnea 26 de agosto 2009 MARCO CONCEPTUAL Definiciones Adiccin: El uso de drogas, abuso y La dependencia del ciclo Adiccin La drogadiccin es una enfermedad crnica con recadas que tiene ha caracterizado por (1) la compulsin de buscar y tomar la drogas, (2) la prdida de control en la limitacin de la ingesta, y (3) surgimiento de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad) que refleja una retirada motivacin sndrome cuando es imposible el acceso a la droga (que se define como Dependencia de Sustancias por el diagnstico y estadstico Manual de los Trastornos Mentales [DSM] de la American Asociacin Psiquitrica; Koob y Le Moal, 1997; Tabla 1). El uso ocasional, pero limitado de una droga con potencial de abuso es clnicamente distintos del consumo de drogas as aumentaba la prdida de control sobre limitar el consumo de drogas, y la aparicin de las enfermedades crnicas

compulsiva de bsqueda de drogas que caracteriza a la adiccin. La naturaleza crtica de la distincin entre el uso de drogas, abuso, y la dependencia ha sido iluminada por datos que muestran que aproximadamente el 15,6% (29 millones) de la poblacin adulta de los EE.UU. cin pasar a participar en el uso de drogas no mdicas o ilcitas en algn momento de sus vidas, con aproximadamente el 2,9% (5,4 millones), pasando a la dependencia de sustancias a las drogas ilcitas ( Grant y Dawson, 1998; Subvencin et al, 2004 ). En cuanto al alcohol, 51% (120 millones) de personas mayores de 12 aos estaban en curso los usuarios, y de estos usuarios actuales, el 7,7% (18 millones) se reunieron con el criterios para el abuso de sustancias o la dependencia al alcohol. Para nicotina, en 2007, aproximadamente el 28,6% (70,9 millones) Los estadounidenses mayores de 12 aos estaban al da (mes pasado) los usuarios de un producto del tabaco, y de estos usuarios actuales, 24,2% (60,1 millones) eran fumadores actuales de cigarrillos; 5,4% (13,3 millones) fumaba cigarros, 3,2% (8,1 millones) que se utiliza tabaco sin humo, y el 0,8% (2,0 millones) fumaba tabaco en las tuberas ( Abuso de Sustancias y Servicios de Salud Mental Administracin, 2008) . Aunque gran parte del estudio inicial de la neurobiologa de la adiccin a las drogas se centr en los efectos agudos de las drogas de abuso (anloga a la comparacin sin el uso de drogas para el consumo de drogas), el foco ahora est cambiando con la administracin crnica y la cambios neuroadaptativos agudos ya largo plazo en el cerebro Recibido el 28 de marzo de 2009; revisado el 13 de julio de 2009; aceptado 14 de julio 2009 * Correspondencia: Dr. GF Koob, Comit para la Neurobiologa del Trastornos Adictivos, el Instituto de Investigacin Scripps, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, EE.UU., Tel: + 1 858 784 7062, Fax: + 1 858 784 7405, E-mail: gkoob@scripps.edu Neuropsicofarmacologa VALORACIONES (2010) 35, 217-238 Y 2010 Nature Publishing Group Todos los derechos reservados 0893-133X/10 $ 32.00 www.neuropsychopharmacology.org 217 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 2 que dan como resultado una recada. El propsito de la corriente neurobioloinvestigacin quirrgica abuso de drogas es entender la gentica / mecanismos epigenticos, celulares y moleculares que medIATE la transicin del uso ocasional de drogas, control de la prdida de control de la conducta a travs de la bsqueda de drogas y las drogas tomar y hasta la recada crnica, incluso despus de prolongada la abstinencia, que es un sello distintivo de la adiccin. Un marco psiquitrico-motivacional que ofrece fuentes tanto de refuerzo positivo y negativo para drogas teniendo es la conceptualizacin que la adiccin a las drogas tiene aspectos de ambos trastornos de control de impulsos y compulsivos trastornos ( Tabla 1 ). Trastornos del control de impulsos se caracterizado por una creciente sensacin de tensin o excitacin antes cometer un acto impulsivo y placer, gratificacin o alivio en el momento de cometer el acto. Control de los impulsos trastornos se asocian en gran medida con el refuerzo positivo mecanismos (A merican Psychiatric Association, 1994) . En contraste, trastornos compulsivos se caracterizan por la ansiedad y el estrs antes de cometer un repetidor compulsivo comportamiento y alivio de la tensin mediante la realizacin de la comportamiento compulsivo. Trastornos compulsivos son en gran parte asociado con los mecanismos de refuerzo negativo y automaticidad.

Colapso de los ciclos de la impulsividad y la compulsividad se obtiene un ciclo de adiccin de material compuesto compuesta de tres stagesFbinge / intoxicacin, retirada / negativo afectar, preocupacin / anticipationFin impulsividad que a menudo domina en las primeras etapas y la impulsividad combinados con compulsividad domina en las etapas posteriores. Como movimientos individuales de la impulsividad a la compulsividad, un cambio se produce a partir de un refuerzo positivo conduciendo el motivado comportamiento de refuerzo negativo y automaticidad conducir el comportamiento motivado ( Koob, 2004; Tabla 1). Estas tres etapas se conceptualizan como la interaccin con entre s, cada vez ms intensa, y en ltima instancia conduce al estado patolgico conocido como adiccin (Koob y Le Moal, 1997; Tabla 2). La transicin de drogas ocasional utilizar para la adiccin implica la neuroplasticidad en todos ellos elementos y pueden comenzar con el uso inicial de drogas en vulnerabilidad individuos capaces o personas especialmente vulnerables a perodos de desarrollo (por ejemplo, la adolescencia; Koob et al, 2008b) . La presente revisin se centra en la neuro-cerebral que se haya efectuado en cada etapa del ciclo de la adiccin, cmo cambios a medida que aumenta el compromiso con las drogas de abuso, y cmo interacta para producir el estado patolgico conocida como la adiccin. Fuentes de Refuerzo: Motivacin, Rival Proceso, prominencia de incentivo Los cambios en la motivacin de las drogas y las recompensas naturales son un componente clave de la adiccin ( Tabla 1 ). Los primeros trabajos de Wikler (1952) hizo hincapi en la funcin de los cambios en el deseo estados asociados con la dependencia (en adelante denominado Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 218 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 3 adiccin. Los sujetos describieron cambios abstinencia como 'Hambre' o necesidad primaria y los efectos de la morfina en un estado como "saciedad" o gratificacin de las primarias necesario ( Wikler, 1952) . Aunque Wikler argument que positivo refuerzo se mantiene incluso en el muy dependiente temas (por ejemplo, la emocin de la inyeccin de opiceos por va intravenosa), adiccin produjo una nueva fuente de gratificacin, que de refuerzo negativo ( Tabla 1) . El concepto de la motivacin est vinculada inextricablemente con estados hednicos, afectivos o emocionales en la transicin a la la adiccin por la teora del proceso oponente de Solomon de motivacin. Salomn y Corbit (1974) postularon que estados hednicos, afectivos o emocionales, una vez iniciadas, son modulada de forma automtica por el sistema nervioso central con mecanismos que reducen la intensidad de los sentimientos hednicas. Respuestas hednicas positivas en el consumo de drogas se producen poco despus de presentacin de un estmulo, se correlaciona estrechamente con la intensidad, la calidad, y la duracin del reforzador, y mostrar tolerancia y abstinencia afectivo o hednico (abstinencia). En contraste, las respuestas hednicas negativos siguen el positivo respuestas hednicas, son lentas en su aparicin, lentos para construir hasta una asntota, lento a la decadencia, y se hacen ms grandes con el repetido la exposicin. El papel de los procesos oponente comienza a principios de

el consumo de drogas, refleja los cambios en la recompensa y el estrs del cerebro sistemas, y ms tarde se forma una de las principales motivaciones para compulsividad de consumo de drogas en la forma de una motivacin sndrome de abstinencia. En esta formulacin, la manifestacin de una retirada sndrome despus de la eliminacin de la administracin crnica de drogas, aguda o prolongada, se define en trminos de motivacin Aspectos internacionales de la dependencia, como la aparicin de un estado emocional negativo (por ejemplo, disforia, ansiedad, irritabilidad) cuando el acceso a la droga est impedido (Koob y Le Moal, 2001 ), en lugar de en los signos fsicos de la dependencia, que tienden a ser de corta duracin. De hecho, algunos tienen argumentado que el desarrollo de una afectiva negativa Estado puede definir la dependencia en relacin a la adiccin (R ussell, 1976; Baker, et al, 1987 ) y que una afectiva tan negativa Estado contribuye a la compulsin a travs negativo dibujmecanismos de cemento (K OOB y Le Moal, 2005) . Otra conceptualizacin de los cambios motivacionales asociados con la adiccin se deriva de los primeros trabajos sobre refuerzo acondicionado, la motivacin de incentivo, el comportamiento al sensibilizacin y desadaptativa estmulo-respuesta aprenderING, todos los cuales estn subsumir en la motivacin conceptualizacin de la prominencia de incentivo. Las drogas son hiptesistamao de usurpar los sistemas en el cerebro que se ponen en marcha para animales directos a estmulos con relevancia para la conservacin de la especie. La hiptesis de la prominencia de incentivo tiene signifivalor heurstico canto como elemento comn de la adiccin a las drogas porque estrecha el foco de bsqueda de drogas a expensas de las recompensas naturales. La observacin clnica de que los individuos con trastornos por consumo de sustancias tienen un enfoque inusual en de bsqueda de drogas a la exclusin de las recompensas naturales se ajusta a la vista prominencia de incentivo. El aumento de la prominencia de incentivo producido por psicodrogas estimulantes tienen races tempranas en la facilitacin de la refuerzo condicionado y de bsqueda de drogas ( Robbins, 1976 ; Hill, 1970). Aqu, de bsqueda de drogas est controlado por un sucesin de estmulos discriminativos asociadas al frmaco que los tambin puede funcionar como reforzadores condicionados cuando se presenta como consecuencia de las respuestas instrumentales (E veritt et al, 2008 ). Muchos han argumentado que mediante asociativo aprendizaje, el Estado se convierte en una mayor prominencia de incentivo orientada especficamente hacia los estmulos relacionados con la droga, lo que creciente compulsin de buscar y consumir drogas (Hyman et al, 2006 ; Kalivas y Volkow, 2005). El subyacente la activacin de las estructuras neuronales implicados en el mantenimiento de la Estado prominencia de incentivo persiste, por lo que los adictos vulnerables de recada a largo plazo. Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 219 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 4 Otra vista de la prominencia de incentivo involucrado comportamiento sensibilizacin, generalmente se mide como el aumento de locomotora las respuestas a la administracin repetida de una droga. La paradigma de la sensibilizacin de comportamiento ha proporcionado un importante impulso a explorar no slo la neurocircuitry de adiccin, pero tambin un modelo de la neuroplasticidad que puede ocurrir durante la transicin desde el consumo de drogas de adiccin.

En este caso, un cambio en un estado prominencia de incentivo, que se describe como 'Querer' relacionado con el uso compulsivo, en oposicin a 'gusto' vinculada a las respuestas hednicas, se plante la hiptesis de ser aumentado progresivamente por la exposicin repetida a los medicamentos de abuso ( Robinson y Berridge, 1993) . Transicin a la Adiccin: Los patrones de consumo de drogas, Modelos Animales Diferentes frmacos producen diferentes patrones de neuroadaptaciones con la exposicin a medicamentos crnicos. Por ejemplo, los opioides sujetos adictos se renen la mayor parte de los criterios del DSM para adiccin, incluyendo la tolerancia dramtica y la retirada (Sntomas clsicos asociados con la dependencia fsica) y la mayora de los sntomas asociados con la motivacin retirada. Un patrn de drogas por va intravenosa o ahumadoteniendo evoluciona, incluso la intoxicacin, la tolerancia, la escalada en el consumo, y profunda disforia, malestar fsico, y sntomas de abstinencia durante la abstinencia somticos. Intenso preocupacin a la obtencin de los opiceos (craving) que desarrolla a menudo precede a los sntomas somticos de la abstinencia y est vinculado no slo a los estmulos asociados con la obtencin de la droga, pero tambin a los estmulos asociados con la abstinencia y el aversivo estado de motivacin. Un patrn se desarrolla en la que el frmaco debe ser obtenido para evitar la disforia grave y malestar de la abstinencia. Otras drogas de abuso siguen un patrn similar, pero puede involucrar ms la borrachera / intoxicacin etapa (psicoestimulantes) o menos compulsivo / intoxicacin y ms retirada / afecto negativo y preoccupation/anticipacin etapas (la nicotina y los cannabinoides). Gran parte de los recientes avances en la comprensin de la neurobiologa de la adiccin ha derivado del estudio de los modelos animales de adiccin a las drogas especficas como estimulantes, opiceos, alcohol, nicotina, y D 9 -Tetrahidrocannabinol (D 9 -THC). Aunque ningn modelo animal de adiccin emula plenamente la condicin humana, animal modelos de permiso de hacer investigacin de los elementos especficos de la proceso de adiccin a las drogas. Tales elementos pueden ser definidos por modelos de diferentes etapas del ciclo de la adiccin (ver ms arriba; Tabla 2) . Un aumento progresivo de la frecuencia e intensidad de los el uso de drogas es uno de los fenmenos de comportamiento principales caracterizar el desarrollo de la adiccin y tiene cara validez de los criterios DSM: "La sustancia es tomada con frecuencia en cantidades mayores y durante un perodo ms largo que era previsto ( American Psychiatric Association, 1994 ). Dos modelos animales, uno que implica experimentador administrado drogas, y la otra la participacin de drogas autoadministrado, tienen ha utilizado para explorar los efectos de las drogas repetida adnistracin de la neuroplasticidad en las neurocircuitos identificado anteriormente. Comportamiento de sensibilizacin que suelen participar repite administracin por el experimentador de un frmaco, por lo general un psicoestimulantes, en un contexto ambiental especfico y la medida dependiente era generalmente la actividad locomotora. Aqu, los animales que recibieron frmaco mostraron una mucho ms dramtico aumento en la actividad locomotora a una dosis de desafo de drogas (sensibilizacin) que los controles que slo haban recibido medidas repetidas de inyecciones del vehculo.

Un marco, tal vez con ms validez aparente con la que para modelar la transicin del uso de drogas de adiccin a las drogas, puede se encuentran en modelos animales de acceso prolongada a la autoadministracin de frmacos. Aqu, el uso de drogas por va intravenosa auto-administracin, la ampliacin del acceso a los medicamentos est asociado con una escalada en el consumo de ms das (Koob, 2009a ). Tal aumento de la auto-administracin tambin se ha observado con alcohol en ratas que beben en exceso durante aguda y abstinencia prolongada de induccin de dependencia con ya sea dieta lquida crnica o la exposicin al vapor crnica ( Gilpin y Koob, 2008 ). Los animales hacen dependientes del alcohol obtener de manera fiable los niveles de alcohol en la sangre en el 100-150 mg% gama, que son equivalentes a los niveles abusadas por moderada de los abusadores de alcohol. Los cambios en la refuerzo y de incentivos efectos de la droga han sido observada siguiente acceso ampliado y la induccin de dependencia e incluyen el aumento progresivo de la proporcin de resencharcamiento (K OOB, 2009a) , el aumento inducido por frmacos reincorporarcin despus de la extincin, la disminucin de la latencia en tiempo objetivo en un modelo de pasarela para la recompensa de la droga ( Deroche-Gamonet et al, 2004 ), y el aumento de la resistencia a la sancin en la que el animales sostendr mayor castigo aversivo para obtener drogas ( Vanderschuren y Everitt, 2004 ). Ya sea que el mayor consumo de drogas, con la ampliacin del acceso refleja un la sensibilizacin de la recompensa (o de la motivacin de incentivo) o una Estado recompensa de dficit, o las dos, sigue siendo objeto de debate ( Vezina, 2004) . Neurocircuitry DE ADICCIONES: Neuropsicofarmacolgico La evidencia de estudios ANIMALES Binge / intoxicacin Stage Nuestra comprensin de los sustratos neurobiolgicos de la efectos reforzantes de las drogas de abuso se remontan a principios de trabajar en la identificacin de un sistema de recompensa en el cerebro con el descubrimiento de recompensa estimulacin elctrica del cerebro o autoestimulacin intracraneal por Olds y Milner (1954) . Recompensa estimulacin cerebral implica neurocircui-generalizada tratan en el cerebro, pero los sitios ms sensibles definidos por el umbrales ms bajos implican la trayectoria de la medial prosencfalo haz que conecta el rea tegmental ventral (VTA) para el cerebro anterior basal ( Olds y Milner, 1954) . Todo drogas de abuso, cuando se administra aguda, disminuyen cerebro umbrales de recompensa estimulacin (es decir, el aumento de la recompensa; Kornetsky y Esposito, 197 9) y cuando se administra crnicamente aumentar los umbrales de recompensa durante la retirada (Es decir, disminucin de la recompensa, vase ms adelante). Aunque mucho nfasis Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 220 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 5 se centr inicialmente en el papel de la ascendiendo monosistemas de amina en el haz medial del cerebro anterior en la recompensa, primero norepinefrina (Stein, 19 62) y, a continuacin dopamina ( Crow, 1973 ; Wise, 1978), otros sistemas nondopaminergic en el haz medial del cerebro anterior tienen claramente un papel clave en la mediacin de recompensa estimulacin cerebral (Hernndez et al, 2006 ). De hecho, gran parte del trabajo sugiere que la activacin del mesencfalo sistema de la dopamina tiene varias funciones para dar incentivos

relevancia a los estmulos del entorno (Robinson y Berridge, 1993 ) para promover el cumplimiento de objetivos dirigidos comportamiento ( Salamone et al, 2007 ) o la activacin en general (Le Moal y Simon, 1991) . Ms recientemente, la hiptesis tiene resucitado que el curso temporal de la sealizacin de la dopamina es un factor clave, con el transcurso del tiempo ms rpido predominantemente tener un papel preferente en la recompensa y valoracin de resultados previstos de la conducta y la activacin constante de la liberacin de dopamina tiene un papel preferencial en la prestacin un efecto domin en los sistemas relacionados con el comportamiento especfico ( Schultz, 2007 ). El trabajo en el dominio del refuerzo aguda efectos de las drogas de abuso apoya esta hiptesis en la que el sistema mesolmbico de la dopamina es crtico para la aguda efectos gratificantes de las drogas psicoestimulantes, pero tiene una mayor funcin para todas las drogas de abuso propicio. Las propiedades gratificantes agudos de drogas psicoestimulantes han conocido de largo a depender de la activacin de la sistema mesolmbico de la dopamina, pero la activacin de este sistema no es necesariamente crtica para los efectos de refuerzo de agudos otras drogas de abuso ( Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al, 2005 ). Lesiones neurotoxina-selectivos de la mesocortisistema de la dopamina colimbic bloquear los efectos de refuerzo de cocana y D -Anfetamina (M cGregor y Roberts, 1993) . Por el contrario, las lesiones neuroqumicamente especficos de dopamina en el ncleo accumbens con 6-hidroxidopamina no lograron bloquear la herona o etanol autogestin, el apoyo a este hiptesis (Koob y Le Moal, 2006) . Utilizando la tcnica de la auto-administracin intracraneal ( Tabla 1 ) y intracraneal lugar acondicionado (Tabla 1), opioides y el alcohol se han mostrado estar directamente autoadministrada en el VTA. Los opioides tambin producen condimencionado lugar de preferencia cuando se inyecta en el VTA. Los opioides, fenciclidina y psicoestimulantes son directamente autoadministrado en el ncleo accumbens, y psicochostimulants producen una preferencia de lugar condicionada al se inyecta en el ncleo accumbens. La cocana y phencyclidine estn directamente auto-administrada en el crtex frontal ( McBride et al, 1999 ). El sistema dopaminrgico mesolmbico es activado por la administracin aguda de opioides, etanol, nicotina y D 9 -THC (D i Chiara y Imperato, 1988) . Nicotina intravenosa autoadministracin est bloqueado por lesiones neurotoxina-especficos de la mesocorticolmbico-dopa sistema de minas, y la accin tiene neurofarmacolgico ha planteado la hiptesis de que a travs de los receptores nicotnicos activacin cin de la liberacin de dopamina en el VTA principalmente, y tambin presinptico en el ncleo accumbens ( Watkins et al, 2000 ). Sin embargo, la nicotina recompensa mide por acondicionado de preferencia de lugar parece ser independiente de la sistema de la dopamina mesocorticolmbico (La Violette et al, 2002 ). Otros sustratos implicados en la recompensa de nicotina incluir entradas colinrgicas a la del ncleo pedunculopontino ( Yeomans y Baptista, 1997). En el VTA, la activacin de la subunidad b2 de los receptores nicotnicos parece ser crtico para activacin de nicotina de las neuronas de dopamina ( Mameli-Engvall et al, 2006 ). Estudios neurofarmacolgicos sobre cannabinoides han implicado ambos mecanismos de cannabinoides y opioides.

Opioides y de canabinoides CB 1 antagonistas bloquean intravenosa auto-administracin de D 9 -THC en monos ardilla (J ustinova et al, 2003 ). Al igual que otras drogas de abuso, D 9 -THC administracin activa la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens shell ( Tanda et al, 1997 ). Por lo tanto, todas las drogas de abuso activan el mesolmbico evidencia sistema de la dopamina, pero mucho sugiere que refuerzo de dopamina independiente se produce en el nivel del ncleo accumbens, lo que sugiere mltiples entradas a la la activacin de circuitos de refuerzo crtico en estos cerebro regiones ( Koob, 1992; Nestler, 2005). El ncleo central de la amgdala (CEA) tambin tiene una tecla en funcin de las acciones de refuerzo agudos de las drogas de abuso. La microinyeccin de dopamina D 1 antagonistas de los receptores en el bloque de cocana Cea auto-administracin ( Caine et al, 1995 ; McGregor y Roberts, 1993). El sitio ms sensible para cido g-aminobutrico (GABA) y el antagonismo de opioides orales la autoadministracin de alcohol en ratas no dependientes era la CEA ( Hyyti y Koob, 1995; Heyser et al, 1999 ). Las lesiones de el CEA bloque oral de auto-administracin de alcohol ( Moller et al, 1997 ). La serotonina-3 antagonistas inyectados en el CEA bloquear etanol oral de autoadministracin en nondependent ratas, un efecto planteado la hiptesis de implicar posiblemente la capacidad de los antagonistas de los receptores de serotonina-3 para bloquear inducida por frmacos la liberacin de dopamina ( Dyr y Kostowski, 1995) . Un resultado importante del ncleo accumbens es la pallidum ventral / sustancia innominada. En consonancia con la ncleo accumbens como un sustrato clave para recompensa de la droga, lesiones de la plido ventral son particularmente eficaces en el bloqueo de la motivacin para trabajar para la cocana intravenosa e intravenosa de herona (Hubner y Koob, 1990 ; Robledo y Koob, 1993) . Adems, el bloqueo de la dopamina y GABA La receptores en los bloques pallidum ventral los efectos reforzadores del alcohol ( Melndez et al, 2004 ; junio et al, 2003 ). Por lo tanto, los elementos del plido ventral no puede slo ser fundamental para el procesamiento de la seal de recompensa de las drogas pero tambin puede ser modulada directamente por las drogas de abuso. El cuerpo estriado dorsal no parecen tener un papel importante en los efectos de refuerzo de graves abusos drogas, pero parece ser contratados durante el desarrollo del compulsivo de drogas bsqueda (E veritt et al, 2008 ). Lesiones de 6-hidroxidopamina del estriado dorsal no bloquee inducida por cocana actividad locomotora o la autoadministracin de cocana ( Roberts, 1992 ), pero hacer bloque estereotipado inducido por anfetamina comportamiento ( Kelly y Iversen, 1976 ; Creese e Iversen, 1974 ). El uso de un programa de segundo orden (Tabla 1), las lesiones de el ncleo accumbens y la amgdala basolateral bloqueados la adquisicin de la bsqueda de cocana ( Whitelaw et al, 1996 ). Del mismo modo, cuando el ncleo accumbens del ncleo era selectivamente lesionadas en un lado del cerebro y se combina con

Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 221 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 6 bloqueo del receptor de la dopamina en el dorsal contralateral cuerpo estriado, no se observ ningn efecto en los animales inmediatamente despus de la adquisicin, pero se redujo en gran medida la bsqueda de la cocana se observados en ratas con estables de responder en un segundo orden horario ( Belin y Everitt, 2008) . Estos resultados sugieren que los el cuerpo estriado dorsal puede tener un papel menor en la aguda efectos reforzantes de las drogas psicoestimulantes, pero un papel clave en la transicin al uso compulsivo (E veritt et al, 2008 ). Los datos con los ratones knockout tambin proporcionan informacin clave en el papel de la dopamina en los efectos de recompensa de las drogas de abuso. Ratones genticamente alterados homocigotos con una falta de la dopamina D 1 receptor no se auto-administrarse cocana ( Caine et al, 2007 ). Aunque el informe inicial que transportador de dopamina (DAT) ratones knockout continuaron autoadministrarse cocana ( Rocha et al, 1998 ) cuestion la funcin de la DAT en efectos de refuerzo de la cocana, un reciente estudio mostr que los animales transgnicos que expresan DAT que no se una cocana, pero que era funcional como un recaptacin de dopamina transportista no mostr recompensa de cocana medida por la preferencia de lugar condicionado ( Chen et al, 2006a ). Estos resultados apoyan la hiptesis de un papel crucial papel de la DAT en efectos de refuerzo de la cocana. Sobre la base de esta sntesis, un temprano neurobiolgico Se propuso circuito para recompensa de la droga ( Koob, 1992) que tiene ha elaborado y ampliado ( Koob y Nestler, 1997 ; Figura 1 ). El punto de partida para el circuito de la recompensa fue la haz medial del cerebro anterior, compuesto de fibras mielinizadas conectar bidireccionalmente el tubrculo olfatorio y ncleo accumbens con el hipotlamo y la VTA ( Nauta y Haymaker, 1969) y que incluye la ascendiendo monovas de amina tales como la dopamina mesocorticolmbico sistema. La accin inicial de la recompensa de la droga se plante la hiptesis de depender de la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens de cocana, anfetamina y nicotina; pptido opioide receptor de activacin en el VTA (activacin de dopamina) y ncleo accumbens (independiente de la activacin de la dopamina) de opiceos y GABA La sistemas en el ncleo accumbens y la amgdala para el alcohol. El ncleo accumbens es situada estratgicamente para recibir informacin importante lmbico Neurocircuitos neuroqumicos en recompensa de la droga Hipoptamo SC PAG CP BNST N. Acc Cer DMT VTA

SNR ARC AMG SI Corriente alterna Antiguo Testamento VP LH FC La dopamina Circuito de la amgdala extendida Las interneuronas Pptidos opioides Los receptores opioides Los receptores cannabinoides Receptores de nicotina GABA La receptores LC RPn Figura 1. Corte sagital a travs de un cerebro de roedores representativa que ilustra las vas y los sistemas receptores implicados en el refuerzo de agudos acciones de las drogas de abuso.La cocana y las anfetaminas activan la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens y la amgdala a travs de acciones directas en los terminales de dopamina.Los opioides activan los receptores opioides en el VTA, el ncleo accumbens y la amgdala a travs de acciones directas o indirectas a travs de interneuronas.Los opioides facilitar la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens de una accin ya sea en el VTA y el ncleo accumbens, pero tambin son hiptesis para activar elementos independientes del sistema de la dopamina. El alcohol se activa gaminobutrico-A (GABA La Receptores) o la liberacin de GABA en el VTA, el ncleo accumbens, la amgdala y por tanto las acciones directas en el GABA La receptor o indirecta a travs de la liberacin de GABA. El alcohol es la hiptesis de para facilitar la liberacin de pptidos opioides en el VTA, ncleo accumbens, y el ncleo central de la amgdala. El alcohol facilita la liberacin de los dopamina en el ncleo accumbens a travs de una accin ya sea en el VTA y el ncleo accumbens.La nicotina activa los receptores nicotnicos de la acetilcolina en el VTA, ncleo accumbens, y la amgdala, ya sea directa o indirectamente, a travs de acciones sobre las interneuronas.Los cannabinoides activan cannabinoide CB 1 receptores en el VTA, el ncleo accumbens y la amgdala. Los cannabinoides facilitar la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens a travs un mecanismo desconocido, ya sea en el VTA y el ncleo accumbens. Las flechas azules representan las interacciones dentro de la amgdala extendida sistema de la hiptesis de tener una funcin clave en el refuerzo de las drogas.El haz medial del cerebro anterior representa ascendente y descendente proyecciones entre el prosencfalo ventral (ncleo accumbens, tubrculo olfatorio, rea septal) y el cerebro medio ventral (VTA) (no se muestra en la figura para mayor claridad). AC, comisura anterior; AMG, la amgdala, ARC, arqueado ncleo; BNST, cama ncleo de la estra terminal, Cer, cerebelo, CP, caudado-putamen; DMT, el tlamo dorsomedial, FC, corteza frontal, Hippo, el hipocampo, SI, colculo inferior, LC, locus coeruleus, LH, el hipotlamo lateral,. N Acc, ncleo accumbens, OT, tracto olfatorio; PAG, sustancia gris periacueductal; RPN, reticular pontina ncleo; SC, colculo superior, SNR, sustancia negra pars reticulata, VP, pallidum ventral; VTA, rea tegmental ventral (tomada con el permiso de Koob, 2005) . Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND

222 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Page 7 de la amgdala, corteza frontal, hipocampo y que podra ser convertido a la accin de motivacin a travs sus conexiones con el sistema motor extrapiramidal. Por lo tanto, un papel crtico temprano para el ncleo accumbens fue establecido para los efectos de refuerzo agudas de las drogas, con un papel de apoyo para el CEA y el pallidum ventral ( Figuras 1 y 2a) . Etapa Retiro / afecto negativo La entidad neuroanatmica denomina amgdala extendida ( Heimer y Alheid, 199 1) puede representar un comn sustrato anatmico integrar cerebrales sistema de excitacin-estrs TEMS con sistemas de procesamiento de hednicos para producir el estados emocionales negativos que promueven negativo refuerzo Ment mecanismos asociados con el desarrollo de adiccin. La amgdala extendida se compone de la Cea, cama ncleo de la stria terminalis (BNST), y un zona de transicin en la subregin medial (shell) del ncleo accumbens (F igura 2b) . Cada una de estas regiones tiene similitudes cytoarchitectural y circuitos (Heimer y Alheid, 1991 ). La amgdala extendida recibe numerosas aferentes de las estructuras lmbicas como el basolateral la amgdala y el hipocampo y la enva a la eferentes parte medial de la pallidum ventral y una gran proyeccin a el hipotlamo lateral, por lo tanto definir an ms la especfica reas del cerebro que interactan clsica lmbico (emocional) estructuras con la salida del sistema motor extrapiramidal ( Alheid et al, 1995 ). La amgdala extendida ha sido durante mucho tiempo la hiptesis de que tienen un papel fundamental no slo en el miedo condicionesING (Le Doux, 2000 ), sino tambin en el componente emocional de el procesamiento del dolor ( Neugebauer et al, 2004 ). Neuroadaptaciones Dentro del sistema de las drogas a la exposicin crnica que incluyen la disminucin de la funcin del neurotransmisor sistemas en los neurocircuitos implicados en la aguda reforzar los efectos de las drogas de abuso. Un destacado hiptesis es que los sistemas de dopamina se ven comprometidos en fases cruciales del ciclo de adiccin, tales como la retirada, y conducir a la disminucin de la motivacin para no farmacolgica relacionada estmulos y aumento de la sensibilidad a la droga de abuso ( Melis et al, 2005 ; ver los estudios de imgenes del cerebro por debajo). Psychostimuretirada Lant en humanos se asocia con la fatiga, disminucin de humor y retraso psicomotor, y en animales se asocia con disminucin de la motivacin para trabajar por recompensas naturales ( Barr y Phillips, 199 9) y la disminucin de actividad locomotora ( Pulvirenti y Koob, 1993) , de comportamiento efectos que pueden implicar disminucin de la funcin dopaminrgica. Los animales durante el espectculo de la abstinencia de anfetaminas disminuy responder en un calendario progresivo de relacin para un dulce solucin, y esto disminuye la respuesta fue revocada por la parcial de la dopamina agonista tergurida (O rsini et al, 2001 ), lo que sugiere que el tono bajo de dopamina contribuye a la dficits motivacionales asociados con psicoestimulante conretirada. La disminucin de la actividad de la dopamina mesolmbico sistema y disminuciones en la neurotransmisin serotonrgica en el ncleo accumbens se producen durante el sndrome de abstinencia aguda de las principales drogas de abuso en estudios con animales ( Rossetti et al, 1992 ; Weiss et al, 1992, 1996 ).

Un segundo componente del afecto retirada / negativo etapa es un neuroadaptacin entre-sistema en el cual diferentes sistemas neuroqumicos implicados en el estrs modulacin tambin se puede acoplar dentro de la neurocircuitos de la estrs cerebro y sistemas aversivos en un intento de superar la presencia crnica de la droga perturbadora para restaurar la funcin normal a pesar de la presencia de drogas. Tanto la eje hipotlamo-pituitario-adrenal y el estrs del cerebro / sistema aversivo mediada por factor liberador de corticotropina (CRF) se activan durante el retiro del crnica administracin de todos los frmacos con potencial de abuso, con una respuesta comn de la elevacin de corticotropina hormona, corticosterona, y la amgdala CRF durante aguda retirada ( Koob, 2008 ; Koob y Kreek, 2007). Agudo la retirada de todas las drogas de abuso tambin produce una aversivo o la ansiedad-como el estado en el que la IRC y otros tipos de estrssistemas relacionados (incluyendo las vas noradrenrgicas) tienen papeles clave. Los efectos de estmulos aversivos de la abstinencia pueden ser medido utilizando lugar aversin ( Mano et al, 1988 ), y el la dosis de buprenorfina agonista parcial opioide dependiente disminucin de la aversin al lugar producido por precipitado la abstinencia de opiceos. La administracin sistmica de un CRF 1 antagonista del receptor y la administracin intracerebral directa de un pptido CRF 1 / CRF 2 antagonista de opioide tambin disminuy lugar aversiones abstinencia inducida por (S tinus et al, 2005 ; Heinrichs et al, 1995 ). Antagonistas noradrenrgicos funcionales administrada directamente en el BNST bloqueado opioide conlugar aversin retirada inducida, lo que implica la importancia de estimulacin noradrenrgica en las respuestas de estrs que seguir la retirada del frmaco aguda (D elfs et al, 2000 ). En efecto, medicamentos clsicos utilizados para tratar la retirada fsica de heroinmanos y alcohlicos incluyen frmacos a-adrenrgicos (Por ejemplo, clonidina) que inhiben la liberacin de noradrenalina y disminuir algunos de los sntomas de abstinencia de alcohol y la herona. Otro candidato para los efectos de aversin de drogas retiro es dinorfina. Mucha evidencia muestra que dinorfina se incrementa en el ncleo accumbens en respuesta a la activacin dopaminrgica y, a su vez, que hiperactividad de los sistemas de dinorfina puede disminuir la funcin dopaminrgica. k-agonistas opioides producen repulsin, y la cocana, opiceos, y la retirada de etanol se asocia con el aumento de dinorfina en el ncleo accumbens y / o amgdala (K OOB, 2008). Una excepcin es salvidorin A, que es un k-agonista abusado por el hombre, pero esto puede reflejar su efectos alucingenos, ms que cualquier placer adecuadalazos (Gonzlez et al, 2006) . Otra respuesta comn entre-sistema para aguda retiro y la abstinencia prolongada de las principales drogas de abuso es la manifestacin de las respuestas de ansiedad como. Para ejemplo, la retirada de la administracin reiterada de la cocana produce una respuesta anxiogenic-como en el laberinto elevado y la prueba de enterramiento defensivo, tanto de que se invierten por antagonistas de CRF. Del mismo modo, etanol retirada produce ansiedad-como el comportamiento que se invierte

Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 223 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 8 Figura 2. Circuitera neuronal asociado con las tres etapas del ciclo de la adiccin. (A) etapa Binge / intoxicacin. Reforzar efectos de las drogas puede participar recompensa neurotransmisores y mecanismos asociativos en el ncleo accumbens Shel y el ncleo y luego se involucran hbitos de estmulo-respuesta que dependen de la dorsal cuerpo estriado. Dos neurotransmisores principales mediadores de los efectos gratificantes de las drogas de abuso son pptidos opioides y dopamina.(B) El retiro / efecto negativo escenario. El estado emocional negativa de la abstinencia puede involucrar la activacin de la amgdala extendida.La amgdala extendida se compone de varios prosencfalo basal estructuras, incluyendo el ncleo de la cama de la estra terminal, ncleo central de la amgdala, y, posiblemente, una zona de transicin en la porcin medial (o cscara) de la ncleo accumbens.Los principales neurotransmisores en la amgdala extendida la hiptesis de tener una funcin en el refuerzo negativo son liberadora de corticotropina factores, la norepinefrina y la dinorfina. Principales proyecciones de la amgdala extendida son el hipotlamo y el tronco cerebral.(C) Preocupacin / anticipacin (Craving) etapa.Esta etapa implica el procesamiento de refuerzo acondicionado en la BLA y el procesamiento de la informacin contextual por el hipocampo. El control ejecutivo depende de la corteza prefrontal e incluye la representacin de las contingencias, la representacin de los resultados, y su valor y subjetiva estados (es decir, el deseo y, presumiblemente, sentimientos) asociados con las drogas.Los efectos subjetivos denominan ansia por la droga en humanos implican la activacin de imagen funcional estudios del lbulo orbital y cortezas cingulada anterior y temporal, incluyendo la amgdala.Un neurotransmisor importante involucrado en la fase de deseo es el glutamato localizada en las vas de las regiones frontal y la BLA que se proyectan hacia el estriado ventral.Las flechas verdes / azules, proyecciones glutamatrgicas, las flechas de color naranja, proyecciones dopaminrgicas, las flechas de color rosa, proyecciones GABArgicas; Acb, el ncleo accumbens, BLA, la amgdala basolateral, VTA, rea tegmental ventral, SNC sustancia negra pars compacta; VGP, globo plido ventral; DGP, dorsal globo plido; BNST, cama ncleo de la estra terminal, CEA, el ncleo central de la amgdala, NE, norepinefrina, CRF, factor liberador de corticotropina, PIT, transferencia instrumentales pavloviano (modificado con autorizacin de Koob et al, 2008a) . Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 224 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 9 por la administracin intracerebroventricular de CRF 1 / CRF 2 antagonistas peptidrgicas, la administracin sistmica de una pequea molcula de CRF 1 antagonista, y la microinyeccin de un Peptidergic CRF 1 / CRF 2 antagonista en la amgdala ( Funk et al, 2006 ; Koob, 2008). Los antagonistas de CRF inyectaron intracerebroventricularly o sistmica tambin bloquear la potenciada las respuestas de ansiedad como a los factores de estrs observados durante prola abstinencia del consumo crnico de etanol retrada, y los efectos de

Los antagonistas de CRF se han localizado en el CEA ( Koob, 2008 ). Sndrome de abstinencia de la nicotina produce las respuestas de ansiedad, como que tambin se revirtieron por CRF antagonistas ( Tucci et al, 2003 ; George et al, 2007 ). Por lo tanto, la abstinencia aguda se asocia con dentro del sistema cambios reflejados en una disminucin de la actividad dopaminrgica en el sistema mesolmbico de la dopamina y con sistema de entrecontratacin de sistemas de neurotransmisores que transmiten la tensin y la ansiedad-como efectos como CRF y dinorfina. Otro sistemas de neurotransmisores conocidos por estar involucrados en emodesregulacin internacional de los efectos motivacionales de drogas retiro incluyen la norepinefrina, la sustancia P, vasopresel pecado, el neuropptido Y (NPY), los endocannabinoides, y nociceptin ( Koob, 2008) . Preocupacin / Anticipacin (Craving) Stage La etapa de preocupacin / anticipacin o el deseo del ciclo de la adiccin siempre ha presumido de ser una clave elemento de recada en los seres humanos y define la adiccin como una trastorno crnico recurrente. Aunque a menudo vinculado a la construccin del deseo, el deseo en s ha sido difcil medir clnicamente (T iffany et al, 2000 ) y, a menudo no se se correlacionan bien con la recada. Sin embargo, la etapa de la ciclo de la adiccin en la que el individuo restablece drogas el comportamiento de bsqueda despus de la abstinencia sigue siendo un reto centrarse en los mecanismos neurobiolgicos y medicamentos desarrollo para el tratamiento. Los modelos animales de deseo puede se divide en dos reas: la bsqueda de drogas inducida por drogas o estmulos emparejados con el consumo de drogas, y la bsqueda de drogas inducida por un factor de estrs agudo o un residual negativo estado emocional, a menudo un estado de estrs, denomina prolongada abstinencia (vase Transicin a la adiccin: los patrones del consumo de drogas teniendo la seccin modelos animales). Hay mucha evidencia de estudios en animales sugiere que las drogas reincorporacin inducida se localiza en el prefrontal medial corteza / ncleo accumbens / ventrales pallidum circuito mediada por el neurotransmisor glutamato (McFarland y Kalivas, 2001 ). Por el contrario, la reincorporacin cue-inducida parece implicar la amgdala basolateral como crtico sustrato con un posible mecanismo de alimentacin hacia adelante a travs el sistema de la corteza prefrontal involucrado en drogas inducida reincorporacin ( Everitt y Wolf, 2002; Weiss et al, 2001 ). La asociacin de estmulos previamente neutrales emparejado con abstinencia de opiceos precipitado (retirada acondicionado) Tambin depende fundamentalmente de la amgdala basolateral ( Schulteis et al, 2000 ), y tales estmulos pueden tener motivacin significacin ( Kenny y col, 2006 ). Cambios neurocircuitry asociados con las drogas y el restablecimiento cue-inducida despus la extincin se han relacionado con una va glutamatrgica de la corteza prefrontal en el ncleo accumbens del ncleo, la proyeccin de la dopamina VTA a la medial corteza prefrontal, y la proyeccin de la GABA el ncleo accumbens al plido ventral ( Kalivas y O'Brien, 2008) . Por el contrario, el restablecimiento de la tensin inducida relacionada con las drogas responder en modelos animales parece depender de la activacin de ambos CRF y norepinefrina en elementos de la amgdala extendida (tanto el CEA y BNST, por

revisiones, ver Shaham et al, 2003; Shalev et al, 2002) . La abstinencia prolongada, descrito ampliamente en alcohol depenmodelos cia, parece implicar hiperactividad glutamatrgica y los sistemas de CRF, presumiblemente en la amgdala extendida, aunque en gran medida este que queda por explorar ( de Witte et al, 2005 ; Valdez et al, 2002 ). Los sujetos humanos con la adiccin a la cocana muestran deterioro rendimientos en tareas de atencin, cognitivas flexlidad, y el descuento recompensa retardada que estn mediadas por la corteza prefrontal medial y orbital, as como espacial, deterioro de la memoria verbal, y el reconocimiento de que son mediada por el hipocampo, y estos dficits puede predecir malos resultados teraputicos (A haronovich et al, 2006; Bolla et al, 2003 ). Los estudios en animales paralelas de la orbitofrontal, la corteza prefrontal y el hipocampo en adiccin modelos animales usando cin han comenzado a mostrar algunos de los dficits reflejan en los estudios en humanos. Experimentador-adminiscados cocana produce alteraciones en el aprendizaje inverso (Una tarea orbital frontal) en ratas y monos (J Entsch et al, 2002 ; Schoenbaum et al, 2004; Calu et al, 2007 ). Quizs an ms convincentes, se admiten animales acceso ampliado, pero no un acceso limitado, a la cocana mostr dficit en memoria (una tarea corteza prefrontal-dependiente) de trabajo, tarea de atencin sostenida (a la corteza prefrontal-dependiente tarea), y una tarea de reconocimiento de objetos (un hipocampotarea dependiente; Briand et al, 2008a, b ; George et al, 2008 ). En un estudio (B riand et al, 2008a ), estos dficits eran asociada con una disminucin significativa de la dopamina D 2 ARNm del receptor en el medial prefrontal y orbitales cortezas, una observacin tambin consistente con humanos los estudios de imagen. Por lo tanto, los estudios en animales utilizando modelos de administracin compulsiva estimulante estn empezando a mostrar dficits asociados con la adiccin a la cocana humano (vase Los estudios en humanos: imgenes y Neuropsicofarmacologa). Los estudios en humanos: IMAGEN Y Neuropsicofarmacologa Como se seal anteriormente, la evidencia de preclnica y clnica Los estudios sugieren que la adiccin representa secuencial neuroadaptaciones. Como resultado de ello, una accin impulsiva inicial vuelve compulsivo y se convierte (con el tiempo) y crnica recidivante. Trabajo de los estudios de imagen ha proporcionado evidencia de que esta transicin implica una reprogramacin de circuitos neuronales que el proceso (1) recompensa y la motivacin; (2) la memoria, el acondicionamiento y la habituacin, (3) ejecutivo Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 225 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 10 la funcin y el control inhibitorio; (4) interocepcin y autoconciencia, y (5) la reactividad al estrs. Esta transicin es fuertemente influenciada por factores genticos, de desarrollo y medio factores ambientales y sus interacciones dinmicas, que se determinar el curso y la gravedad de la adiccin. Al igual que en investigaciones preclnicas, distinguiendo el tres etapas en el curso recurrente de la adiccin en los seres humanos (Intoxicacin, abstinencia, y el deseo / recada) ha sido til. Las siguientes secciones describen estas etapas y

algunos de los circuitos neuronales relevantes que subyacen en ellas. Binge / intoxicacin Stage La mayora de los casos de adiccin son iniciadas por el abuso de sustancias que son buscados por su hedonista propiedades. Sin embargo, la experimentacin de drogas tambin da como resultado a partir de los efectos de refuerzo de conforme a los grupos sociales (Presin de grupo), con la eventual ulterior cesin de motivacin para tomar la droga por sus efectos de refuerzo. Con poca frecuencia, el primer uso de un frmaco puede estar relacionado con su propiedades teraputicas (como los analgsicos opiceos para el dolor o estimulantes para el trastorno de hiperactividad por dficit de atencin). Como demostrado por los estudios preclnicos, un elemento clave de la efectos reforzantes de la droga se acepta ampliamente la participacin su capacidad de desencadenar grandes aumentos en extracelular dopamina en las regiones lmbicas (incluyendo el ncleo acumbens). Aunque las drogas aguda auto-administracin es un buen modelo animal para la intoxicacin por drogas, el uso de modelos animales para evaluar los correlatos subjetivos de dopamina inducida por frmacos aumenta es difcil. Los estudios de neuroimagen en humanos tienen sido fundamental para demostrar que los aumentos inducidos por frmacos en dopamina en el cuerpo estriado (incluyendo el estriado ventral donde el ncleo accumbens se encuentra) se asocian con descriptores subjetivos de recompensa (por ejemplo, el placer, alto, euforia; Volkow et al, 1996b ). Por otra parte, estos estudios han demostrado que los cambios rpidos de dopamina estn asociados con la percepcin subjetiva de la recompensa, mientras que lento y estable aumenta la dopamina no inducen estos subjetiva respuestas ( Gracia, 2000 ; Volkow y Swanson, 2003). Las propiedades farmacocinticas de los frmacos, que influyen la velocidad de entrega en el cerebro, as como la duracin de los sus acciones, son elementos clave de su potencial de adiccin. Propiedades farmacocinticas determinar las dosis, vas de administracin, y la frecuencia de uso de drogas dentro de un dado episodio de atracn. Por ejemplo, la comparacin del cerebro farmacocintica de la cocana y de la metanfetamina revela que tanto alcanzar el cerebro muy rpidamente (aunque la cocana es algo ms rpido que la metanfetamina), pero que la cocana despeja fuera del cerebro mucho ms rpido que metanfetamina (Fi gura 3). Esta diferencia ayuda a explicar por qu la cocana se toma cada 30-60 minutos durante una borrachera, mientras que la metanfetamina se toma cada dos horas ( Fowler et al, 2008 ). La importancia de la farmacocintica Tambin ayuda a explicar por qu las drogas que ms se consumen (con la excepcin del alcohol) se inyecta, se fuma o se solt un bufido. Estas rutas permiten una entrega mucho ms rpido de la drogas en el cerebro que si se toman por va oral ( Volkow et al, 2000 ). Farmacocintica tambin ayudan a explicar por qu estimulante medicamentos tales como el metilfenidato o anfetamina, que tambin aumentar la dopamina, no estn tpicamente percibido como dibujcing cuando se toma por va oral segn lo prescrito teraputicamente ( Chait, 1994 ; Volkow et al, 2001b) . Los estudios clnicos tambin han demostrado que la expectativa de la efectos de la droga influye significativamente en la res-gratificantes Las respuestas a las drogas, de manera que el comportamiento, as como regional respuesta de activacin cerebral del cerebro para el frmaco tiende a ser ms intensa cuando se espera que un medicamento gratificante en comparacin cuando con la misma droga se recibe de forma inesperada (Volkow et al, 2003 ). La dependencia de los efectos gratificantes de la droga en el contexto y las expectativas sugiere la importancia de otros neurotransmisores tales como el glutamato, que modula la

reactividad de las clulas de dopamina y la liberacin de dopamina en el ncleo accumbens, en los efectos gratificantes de las drogas de abuso ( Kalivas y Volkow, 2005) . Etapa Retiro / afecto negativo La respuesta que sigue a la etapa de la intoxicacin por drogas difiere notablemente de las drogas y est influenciada por la cronicidad y la frecuencia de su uso indebido. Para algunos medicamentos tales como los opiceos, alcohol, hipnticos y sedantes, medicamentos discontinuidadnuacin en usuarios crnicos de drogas puede desencadenar un intenso y agudo sndrome de abstinencia fsica que, si no se gesGED y cuando es grave, a veces puede ser fatal. Todas las drogas de el abuso se asocia a una retirada motivacin sindrome caracteriza por disforia, irritabilidad emocional [ 11 C] d-metanfetamina 1 3 5 10 1 3 5 10 19 29 39 54 20 30 38 53 75 90 [ 11 C] cocana un b Figura 3. Las imgenes cerebrales obtenidos en diferentes momentos despus de la administracin de [ 11 C] D -Metanfetamina y para [ 11 C] cocana (n = 19 por cada medicamento) que muestra planos axiales en un nivel que corta transversalmente los ganglios basales.Tenga en cuenta la absorcin rpida de ambos frmacos en el cerebro y el aclaramiento mucho ms lento para [ 11 C] D metanfetamina que para [ 11 C] cocana (tomadas con el permiso de F owler et al, 2008) . Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 226 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES

Pgina 11 socorro, y trastornos del sueo que persisten incluso despus de abstinencia prolongada. La neurobiologa de la aguda conretirada es distinta de prolongada o de motivacin conretirada, y ambos contribuyen a la recada. Pocos estudios de imagen se han llevado a cabo durante la abstinencia aguda. Uno de tales estudio que los cambios medidos en la dopamina durante la herona retirada no document la disminucin de dopamina en el ncleo accumbens que previamente haban sido notificados con microdilisis en el cerebro de roedores (Wang et al, 1997 ). De este estudio, no est claro si los resultados reflejan la falta de la participacin de la dopamina estriatal durante la abstinencia aguda en consumidores de herona o la escasa sensibilidad del positrn tecnologa de emisin de positrones (PET). Los mecanismos que subyacen a la abstinencia aguda es probable ser especficos de drogas y reflejar las adaptaciones en el molecular objetivos de estos frmacos. Por ejemplo, durante los primeros pocos das retirada de la cocana, aumento de la sensibilidad del cerebro a los efectos de GABA drogas para mejorar ocurre que pueden reflejar la regulacin a la baja de este neurotransmisor con el uso crnico de la cocana ( Volkow et al, 1998 ). Del mismo modo, el cerebro estudios de imgenes tambin han revelado descensos en endgena opioides durante la abstinencia de la cocana, que pueden contribuir a la irritabilidad, malestar general, y la disforia que se producen durante esta fase de retirada de motivacin ( Zubieta et al, 1996 ). Durante la abstinencia prolongada, una vez que los signos y los sntomas de la abstinencia aguda han disminuido, las imgenes estudios han documentado la hipofuncin de la dopamina caminoformas, demostrada por la disminucin de D 2 la expresin del receptor y la disminucin de la liberacin de dopamina, lo que puede contribuir a la anhedonia (es decir, disminucin de la sensibilidad a la recompensa estmulos) y desmotivacin reportados por drogadictos subproyectos durante la abstinencia prolongada ( Volkow et al, 1997b, 2007; Martnez et al, 2004, 2005 ). La disminucin de la reactividad de los la dopamina a los estmulos de refuerzo tambin est presente despus de abstinencia prolongada de alcohol cuando aguda fsica la retirada se ha desplomado. En contraste con la disminucin sensibilidad a la recompensa (incluyendo recompensas drogas), imgenes estudios han informado de que durante la desintoxicacin, la mejora la sensibilidad a las seales acondicionado, tambin se produce. La abstinencia de fumar, por ejemplo, puede potenciar drsticamente neuronal respuestas a las seales relacionadas con el tabaquismo (McClernon et al, 2009 ). Estas respuestas condicionadas mantener el ciclo de la abstinencia y la recada que caracteriza los trastornos por consumo de sustancias ( Childress et al, 1988 ). Adems, los estudios de imagen evaluar marcadores de cerebro funcin han demostrado que los consumidores de drogas a prueba durante prolongada desintoxicacin muestran evidencia de interrupcin la actividad de las regiones frontal, en particular prefrontal dorsolateral regiones, gyrus cingulado y la corteza orbitofrontal, que es la hiptesis de que la base de su control inhibitorio deteriorado y la impulsividad y contribuir a la recada (ver la siguiente seccin de discusin). Preocupacin / Anticipacin (Craving) Stage El aumento de la sensibilidad a las seales acondicionado, con incluye los estados emocionales, provoca la preocupacin latente / etapa de anticipacin (deseo), que se caracteriza por una aumento de ansia por la droga. De hecho, el estrs es un potente activador

de recada de conducta drogodependiente a travs de la activacin de de los circuitos cerebrales involucrados en el procesamiento de la recompensa y en el sesgo atencional y mnemotcnico para los recordatorios de consumo de drogas ( Duncan et al, 2007 ). Este fenmeno es la recada crnica ampliamente reconocido como uno de los problemas ms desafiantes en la lucha contra la drogadiccin. Sujetos adictos son susceptibles de volver al compulsivo consumo de drogas a largo despus de experimentar sntomas agudos de abstinencia (L angleben et al, 2008 ). La reorganizacin gradual de los circuitos de recompensa y la memoria, provocada por el abuso crnico de drogas, es la hiptesis de ser crucial para el montaje de estas respuestas. Tanto la dopamina y glutamato han sido identificados en los estudios preclnicos como una contribucin a los cambios asociados neuroplsticos con respuestas condicionadas. Por otra parte, los cambios plsticos en CRF y receptores de glucocorticoides probable que participen en el aumento de la sensibilidad a los factores estresantes. En los seres humanos, la falta de radiotrazadores adecuados para evaluar la neurotransmisin del glutamato y la falta de ligandos de CRF o receptores de glucocorticoides han limitado los estudios de deseo sobre todo a la dopamina sistema. Neurocircuitry DYNAMICS EN EL TRANSICIN A LA ADICCIN El neurocircuitos descrito anteriormente constituye la base para la neuroplasticidad asociado con el desarrollo de la adiccin cin. A continuacin se resumen los cambios neuroadaptativos engaged dentro de los circuitos que representan las etapas de la ciclo de adiccin descrito anteriormente. Cinco circuitos son hiptesisempresas que se dedican a la sucesin, incluyendo (1) mesolmbico sistema de la dopamina, (2) estriado ventral, (3) estriado ventral / circuitos cuerpo estriado / tlamo dorsal, (4) dorsolateral frontales corteza / circuitos de la corteza / hipocampo frontal inferior, y (5) extendida la amgdala (F igura 4) . La ponderacin relativa y direccin de estos cambios neuroadaptativos se ilustra en la diagrama de circuito del estado de adiccin ( Figura 5 ). Sistema de la dopamina mesolmbica: Incentivo Caminos relevancia, prominencia Attribution Una hiptesis importante orientar la neuroplasticidad asociados con la adiccin se centra en el mesolmbico sistema de la dopamina. La hiptesis es que las drogas de abuso, en particular la cocana y la anfetamina, aumento de la dopamina liberar de una manera ms prolongada y no regulada de estmulos naturales, lo que resulta en cambios en la plasticidad sinptica tanto dentro del sistema de la dopamina y de la dopaminaneuronas receptivas ( Wolf, 2002 ). Estos cambios en ltima instancia usurpar los mecanismos de aprendizaje normales para cambiar neurocircuitry a las asociaciones o una forma de hbitos de aprendizaje que persiste en frente a las consecuencias adversas significativas (un componente de compulsin; Everitt y Wolf, 2002 ; Hyman et al, 2006 ). Los modelos animales de la sensibilizacin de comportamiento se han centrado en gran parte en el aumento de los efectos de activacin de aparato locomotor drogas estimulantes psicomotores en animales con antecedentes de Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 227 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 12 exposicin estimulante. Tales estudios han revelado una rica neuroplasticidad asociada con la dopamina mesolmbica sistemas y su proyeccin terminal al estriado ventral

(Donde se encuentra el ncleo accumbens). Las drogas de abuso inducir modificaciones a corto y largo plazo de despido de las neuronas de dopamina en el VTA (B ONCI et al, 2003 ). Estudios han demostrado que la rfaga de disparo de las neuronas de dopamina en el VTA parece estar correlacionada con una respuesta de orientacin a un estmulo sensorial ( Freeman et al, 1985) . Una sola in vivo la exposicin a la cocana o las anfetaminas induce a largo plazo potenciacin (LTP) de excitador AMPA mediada por neurotransmisin en las neuronas de dopamina (U ngless et al, 2001) . La potenciacin de las respuestas sinpticas AMPA ha sido la hiptesis de que aumente la incidencia de la rfaga de disparo ( Jones y Bonci, 2005) . LTP persistente que dura por 3 meses de la abstinencia fue inducida en el VTA en ratas que activamente cocana autoadministrado, pero no en las ratas inyectadas pasiva ( Chen et al, 2008 ). Efectos similares de la induccin de la LTP de la transmisin del glutamato en las neuronas de dopamina han sido observado con la morfina y la nicotina (S aal et al, 2003 ). Sin embargo, la administracin repetida de ms crnica psicoestimulantes no pudieron producir sensibilizacin de mesoactividad de la dopamina lmbico tal como se mide por in vivo de microdilisis (Maisonneuve et al, 1995 ). Adems, extendido acceder a la cocana falla para producir sensibilizacin locomotora ( Ben-Shahar et al, 2004 ), pero no producir una sensibilizado respuesta de comportamiento estereotipado (Fe rrario et al, 2005) . Por otra parte, los consumidores de cocana humanos mostraron atenuada respuestas dopamina cuando desafi con un estimulante drogas, que es opuesta a la predicha por la mayor la sensibilizacin de la actividad de la dopamina mesolmbico (Volkow et al, 1997b ; Martnez et al, 2007 ). Estriado ventral: Caminos prominencia de incentivo, Prominencia Reconocimiento Otra plasticidad asociada con la sensibilizacin de comportamiento es una potenciacin persistente del ncleo accumbens excitatorios sinapsis que se observa despus de la exposicin repetida de la droga seguido de un perodo libre de drogas prolongado ( Kourrich et al, 2007 ). La administracin repetida de cocana aumenta el glutamato Thal GP VS DS OFC AMG Hipoptamo B N S T mPFC (AC) Negativo emocional estado Cerebro tallo VTA SNc VGP DGP Sensorio informacin

BLA Seales acondicionado Hipocampo Contexto Crtex prefrontal: Orbital, medial y la corteza cingulada Los efectos subjetivos - craving Insula Seales interoceptivo Estrs Cea, BNST Cuerpo estriado dorsal Reforzamiento Hbitos Tlamo Binge / intoxicacin Retiro / afecto negativo Preocupacin / anticipacin "Craving" Hipotlamo y tallo cerebral efectores (autonmico, somtica, neuroendocrino) Acb shell / core CRF NE DA Ejecutivo controlar GO DA Figura 5. Neurocircuitry esquemtico que ilustra la combinacin de neuroadaptaciones en los circuitos cerebrales para las tres etapas del ciclo de adiccin que promover un comportamiento de bsqueda de drogas en el estado de adiccin.Tenga en cuenta la activacin del estriado ventral / estriado dorsal / amgdala extendida impulsado por seales a travs del hipocampo y la amgdala basolateral y el estrs a travs de la nsula.El sistema de la corteza frontal se ve comprometida, la produccin de dficits en la funcin ejecutiva y la contribucin a la prominencia de incentivo de las drogas en comparacin con los reforzadores naturales.Sistemas de dopamina estn en peligro, y el cerebro sistemas de estrs tales como CRF se activan para restablecer an ms la relevancia de las drogas y los estmulos relacionados con la droga en el contexto de un estado disfrico aversivo (Modificado con autorizacin de Koob et al, 2008a) . La neuroplasticidad con el aumento de uso Compulsividad - prdida de control DA mesolmbica Ncleo accumbens Prefrontal sistemas Extendido amgdala La Figura 4. Dibujo esquemtico que describe la secuencial y acumulativa efectos de los cambios neuroadaptativos hiptesis de contribuir a la neuroplasticidad que promueve compulsiva de bsqueda de drogas. Una de las primeras neuroadaptation, comn a todas las drogas de abuso y observados despus de una sola la inyeccin de cocana, se aumenta la excitabilidad de la dopamina mesolmbico sistema refleja en la potenciacin a largo plazo depende de los cambios en glutamato actividad. Posteriormente, la activacin de la dopamina contribuye a un aumento de la excitabilidad del estriado ventral con una disminucin de glutamato actividad matergic durante la abstinencia y aumento de la actividad glutamatrgica

durante drogas preparado y cue-inducida por las drogas. La participacin de los ventrales bucles estriado-tlamo-palidal la hiptesis de traducir a la estriado dorsal para contribuir a la participacin de los hbitos y automaticidad que se asemejan a un comportamiento compulsivo-como. Como compulsividad se convierte en fulladiccin soplado, prdida de la funcin se produce en los sistemas de la corteza frontal que controlar la funcin ejecutiva, lo que contribuye a una mala toma de decisiones y el aumento de de la funcin en los sistemas de estrs del cerebro, pero que contribuye a incentivo relevancia para las drogas ms reforzadores naturales. Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 228 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 13 neurotransmisin slo en ratas que mostraron comportamiento sensibilizacin (P ierce et al, 1996 ). Adems, la cocana ratones sensibilizados mostraron un aumento en la LTP en el ncleo accumbens rebanadas durante la abstinencia, probablemente reflejando aumento de la actividad de la actividad glutamatrgica ( Yao et al, 2004 ). Un aumento de la relacin superficie-a-intracelular de glutamato-1 receptores (GluR1) se ha observado 21 das despus de la ltima la inyeccin de cocana, lo que sugiere un desarrollo lento la redistribucin de los receptores AMPA a la superficie del ncleo neuronas accumbens, en particular en aquellos que carecen de GluR2 ( Boudreau y Wolf, 2005; Conrad et al, 2008 ). La aumentos en los receptores de AMPA de la superficie celular depende de la activacin de la dopamina D 1 receptores y posteriores la sealizacin de la protena quinasa A ( Chao et al, 2002 ). Funcionalmente, la sobreexpresin de GluR1 en el ncleo accumbens facilitado la extincin de las respuestas a la cocana que buscan (Sutton et al, 2003 ) y el aumento de recompensa estimulacin cerebral umbral edad, lo que refleja la disminucin de recompensa y posiblemente disminuyeron conducta motivada ( Todtenkopf et al, 2006 ). Sin embargo, una sola reexposicin a la cocana durante la abstinencia prolongada produce depresin sinptica, lo que puede reflejar la liberacin de glutamato mejorada durante la reexposicin a la cocana ( Kourrich et al, 2007 ). Curiosamente, el aumento de la AMPA la expresin del receptor observado con la cocana no se produce -anfetamina en ratas sensibilizadas, que conduce a la hiptesis de diferentes efectos funcionales de proyecciones de glutamato a la ncleo accumbens durante cocana vs anfetamina conretirada ( Nelson et al, 2009) . En consonancia con los resultados de la alteracin de glutamato neurotransmisin de la cocana en ratas sensibilizadas, de microdilisis y Los estudios han demostrado que la microinyeccin siguiente crnica cocana, disminucin de la liberacin basal de glutamato se produce pero sensibilizado liberacin de glutamato sinptica durante el restablecimiento de extincin de bsqueda de drogas en ratas ( Kalivas y O'Brien, 2008 ; McFarland et al, 2003 ). Esta desregulacin glutamato se ha planteado la hiptesis de que es causada por la disminucin de la funcin del intercambiador de cistina-glutamato ( Baker et al, 2003 ) y desensibilizacin de la glutamato metabotrpicos mGlu2 / 3 receptor. Bajar los niveles basales de glutamato, junto con aumento de la liberacin de glutamato sinptico de la activacin de los aferencias de la corteza prefrontal en el ncleo accumbens, son la hiptesis de que resulte en una unidad de participar en la bsqueda de drogas ( Kalivas, 2004) . Estos efectos sinpticos de larga duracin producen tanto

disminucin de la neurotransmisin de glutamato durante crnica la administracin del frmaco y un aumento persistente en la la eficacia de la neurotransmisin sinptica glutamatrgica durante reincorporacin tras la retirada. Estos cambios dinmicos puede promover la excitacin celular, que ha sido hiptesisdimensionado para ser un sustrato importante para la sensibilizacin y aprendizaje relacionados con las drogas en el estado adictivo (Kauer y Malenka, 2007; Lobo et al, 2004 ). Como ya se ha sugerido por los modelos animales, la magnitud de la liberacin de dopamina en el estriado (sobre todo en su ventral aspecto) en los seres humanos se correlaciona positivamente con la hednica respuesta a la mayora de las drogas de abuso, como las anfetaminas ( Drevets et al, 2001 ), cocana (Volkow et al, 1997a) , metilfenidato ( Volkow et al, 2002 ), y la nicotina ( Sharma y Brody, 2009) . El drogodependiente, rpido y aumentos suprafisiolgicas en dopamina son propensos a imitar los cambios de dopamina inducida por la fsica coccin celular de la dopamina que se produce en respuesta a la sobresaliente estmulos, por lo tanto, la categorizacin de la experiencia de la droga como una que es muy saliente, un resultado experimental que manda atencin y promueve la excitacin, el aprendizaje condicionado, y motivacin ( Volkow et al, 2004b ). Sobre la base de los hallazgos en animales de laboratorio, la exposicin frecuente a estos frmacos las respuestas de los consumidores de drogas se postula como resultado la recalibracin de los umbrales de activacin de la dopamina (recompensa) para reforzadores naturales. Por lo tanto, se puede prever el desarrollo de un cambio en disparar en las neuronas de dopamina mesolmbico que comienza con una administracin del frmaco, se convierte en LTP primero en el VTA luego ncleo accumbens, y por medio de circuitos de retroalimentacin posteriormente se acopla con el cuerpo estriado dorsal. Por otra parte, a largo cambios a largo plazo en el CEA y la corteza prefrontal medial puede seguir, y se combina con la desregulacin de la tensin cerebro sistemas (vase abajo) pueden proporcionar un poderoso impulso para la drogacomportamiento de bsqueda hasta meses despus de la retirada del frmaco ( Figura 4 y 5) . Ventral striatum / Striatum / tlamo dorsal: Voluntario para Habitual de bsqueda de drogas La hiptesis de que los circuitos del cuerpo estriado dorsal tiene un papel clave en el desarrollo del consumo de cocana compulsivo habitual es apoyado por datos que muestran la importancia de la dorsal estriado de estmulo-respuesta aprendizaje hbito (Y en et al, 2005 ) y los estudios de microdilisis muestran que la prolongacin cocana que buscan aumento de la liberacin de dopamina en el dorsal cuerpo estriado, pero no estriado ventral (Es O et al, 2002) . La desconexin del estriado ventral de la dorsal cuerpo estriado de ratas autoadministracin de cocana en un segundohorario orden slo registr un dficit en los animales con bien establecido ingesta 'compulsivo', pero no en los animales que adquirido recientemente el programa de segundo orden ( Belin y Everitt, 2008 ). Por lo tanto, la hiptesis es que la adiccin a las drogas representa cambios en las estructuras asociativas para convertirse en automtica o habitual e implica un compromiso gradual de mecanismos del cuerpo estriado dorsal. Los estudios en animales han sugerido fuertemente que con repetir de exposicin al frmaco estmulos neutros que estn asociados con la drogas eventualmente puede adquirir la capacidad para incrementar la dopamina por s mismos. Estudios de imgenes cerebrales confirmaron esto en personas adictas ( Volkow et al, 2008a ; Heinz et al, 2004 ). Estos estudios mostraron que las seales asociadas al frmaco inducidos

incrementos de dopamina en el estriado dorsal (caudado y putamen), un efecto que se correlaciona con la auto-informes de craving. El hecho de que la magnitud de la dopamina aumentos provocados por las seales se asoci con el grado de severidad de la adiccin destaca la importancia de estas respuestas dopamina acondicionado en el proceso de adiccin a las drogas en los seres humanos. Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 229 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 14 Los estudios clnicos tambin han demostrado que la lenta estriatal aumenta la dopamina inducida por la administracin aguda de va oral metilfenidato no provocan deseo de los consumidores de cocana a menos que se acoplan a las seales asociadas al frmaco (Volkow et al, 2008a ). Esto muy probablemente refleja el hecho de que el craving resultados de los aumentos rpidos de dopamina obtenidos con coccin de dopamina fsica, en oposicin a ralentizar la dopamina aumentos logrados con coccin tnica de dopamina y en el experimento con metilfenidato oral. De hecho, intravenosa la administracin de metilfenidato, que se traduce en rpido aumenta la dopamina, induce una intensa ansia. Los estudios de imgenes del cerebro han demostrado tambin que, en drogas sujetos adictos, estos procesos implican la orbitofrontal corteza, una regin del cerebro implicada en la prominencia atribucin y motivacin, la interrupcin de los cuales da como resultado la compulsin, y es una regin del cerebro con pesados proyecciones a la dorsal cuerpo estriado. El giro cingulado tambin participa y es un regin del cerebro implicada en el control inhibitorio y el conflicto resolucin, la interrupcin de lo que resulta en la impulsividad ( Volkow et al, 2004b ). Por otra parte, en adictos a la cocana, pero no no adictos, los sujetos, la administracin intravenosa de metilfenidato, que informe de los abusadores de cocana tiene efectos similares a los de la cocana, activan el orbital y la corteza prefrontal medial, y esta activacin fue asociada con la ansiedad de cocana ( Volkow et al, 2005) . Del mismo modo, en sujetos adictos a la marihuana, pero no en individuos no adictos, la administracin aguda de D 9 -THC activado la corteza obitofrontal ( Volkow et al, 1996a) . La activacin de la corteza cingulada y obitofrontal giro es Tambin desencadenado por estmulos condicionados que predicen la recompensa y deseo gatillo (McClernon et al, 2009 ). Curiosamente, estos son las regiones que regulan el despido celular y la liberacin de dopamina, que se han postulado que es necesario para la mejoradas valores motivacionales de incentivo de las drogas en adiccin individuos (que refleja una hiptesis basada en animales estudios; Volkow et al, 1999 ). Cuando se combinan, estas observaciones sugieren fuertemente que la dopamina aumenta asociados con las seales acondicionado son respuestas no primarios, sino ms bien el resultado de la retroalimentacin estimulacin de la dopamina clulas, muy probablemente aferentes glutamatrgicas de la prefrontal corteza y / o amgdala. Sobre la base de estos hallazgos, la activacin de la corteza obitofrontal, con concomitante aumentos en dopamina producidos por el frmaco, ha sido planteado la hiptesis de contribuir a la con-compulsivo de drogas consumo que caracteriza a atracones de drogas en adiccin

individuos ( Volkow et al, 2007 ). De hecho, los estudios de neuroimagen humanos muestran que el la corteza prefrontal (orbitofrontal medial prefrontal, preliminarbic / cingulada) y la amgdala basolateral son fundamentales drogas y el deseo inducido cue en los seres humanos (F ranklin et al, 2007 ). En las regiones prefrontales (por ejemplo, giro cingulado y obitofrontal corteza), estos cambios se han asociado con una reduccin de la dopamina estriatal D 2 disponibles receptor capacidad observada en sujetos adictos ( Heinz et al, 2004 ; Volkow et al, 1993, 2001a, 2007 ). Estas asociaciones podran o bien reflejar una alteracin de las regiones frontales del cerebro secundaria a cambios en la actividad de la dopamina estriatal, o alternativamente que podran reflejar una alteracin primaria de las regiones frontales que regular la actividad celular de la dopamina. De hecho, un reciente PET estudio proporcion evidencia de que las regiones cerebrales prefrontales regular el valor de las recompensas por la dopamina modulacin aumentos en el estriado ventral, un mecanismo de regulacin que se convierte en disfuncional en las personas adictas (Volkow et al, 2007 ). Por lo tanto, la administracin concomitante neurotransmisin de dopamina y glutamato misin en el cuerpo estriado dorsal, una regin implicada en el hbito aprendizaje e iniciacin de accin, participa en cue/contextdeseo dependiente. Como tal, el cuerpo estriado dorsal puede ser un componente fundamental de la adiccin ( Volkow et al, 2006) . La investigacin sobre nuevas estrategias para inhibir la seal acondicionado respuestas de la dopamina y el glutamato es un foco importante de medicamentos actuales esfuerzos de desarrollo. El tlamo no se ha estudiado ampliamente como en el contexto de la adiccin. Sin embargo, debido a su integrador funcin en la regulacin de la excitacin y de atencin modulacin, esta regin ha sido cada vez ms implicado en el proceso de adiccin. Por ejemplo, intravenosa admitracin de una droga estimulante en los consumidores de cocana, pero no en controles, el aumento de la neurotransmisin de dopamina en el tlamo, un efecto asociado con el ansia ( Volkow et al, 1997a ). En contraste, en comparacin con los controles, la cocana abusadores muestran hipoactivacin del tlamo, posiblemente reflejando noradrenrgico y / o dficit dopaminrgico, al realizar una tarea cognitiva ( Tomasi et al, 2007b) . Del mismo modo, se inform que el tlamo para mostrar atenuada activacin en el desempeo de una tarea cognitiva visual en fumadores expuestos a la nicotina ( Sharma y Brody, 2009) . Estos resultados sugieren que las anomalas talmicas en cocana abusadores pueden contribuir no slo al deterioro sensorial en tratamiento y la atencin, sino tambin para el deseo. Curiosamente, los cambios en la transmisin de dopamina en el tlamo y estriado parecen estar implicados en el deterioro de el rendimiento cognitivo (por ejemplo, la atencin visual y de trabajo memoria) que sigue inexorablemente un perodo de sueo privacin cin (Volkow et al, 2008b ). Por lo tanto, ms investigacin que construye Se garantiza a los datos preliminares disponibles. Corteza frontal dorsolateral, Frontal Inferior Corteza, el hipocampo: Control cognitivo, Demora en la gratificacin, y la Memoria La adiccin implica tambin perturbaciones en regulado cortical procesos cognitivos y emocionales, que causan el sobrela valoracin de los refuerzos de drogas a expensas de la subla valoracin de reforzadores naturales, y el dficit en la inhibicin

el control de las respuestas de drogas (Goldstein y Volkow, 2002) . Como un resultado, un sistema prefrontal de bajo rendimiento es ampliamente cree que es crucial para el proceso de adiccin. Uno de los componentes de tal sistema es impulso control, que est entre el riesgo cognitivo ms robusto factores para los trastornos por consumo de sustancias. La cocana parece tener un efecto directo en el impulso subyacente neurobiologa controlar. Despus de una inyeccin intravenosa de cocana, la cocana Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 230 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 15 los usuarios en realidad mostraron una mejora en la respuesta motora inhibicin de la tarea y el aumento de la activacin concomitante en su derecho corteza frontal dorsolateral e inferior ( Garavan et al, 2008 ). Debido a que estas zonas se consideran a ser importante en el control de impulsos, esta observacin sugiere que algunos de los efectos agudos de la cocana podra en hecho de mediar un cambio transitorio de la crnica hypofunccin en los circuitos de control de los impulsos. Otra funcin importante que reside en frontocortical reas es la capacidad de elegir entre pequea y inmediata recompensas en comparacin con las grandes recompensas pero diferida, lo que puede medirse utilizando una tarea descuento retardada. Un reciente estudio encontr que tanto el dorsolateral y inferolateral corteza volmenes de materia gris frontal inversamente correlacionados con preferencia por la gratificacin inmediata en la toma de hacer (B Jork et al, 2009 ). Este hallazgo sugiere que anormalidades en regiones frontocortical puede ser la base de la incapacidad para retrasar la gratificacin, un rasgo que es caracterstico de los trastornos psiquitricos adiccin y otros. Los sustratos neurales de la memoria y acondicionado aprendizaje estn entre los principales circuitos sometidos a aberrantes neuroadaptaciones en respuesta a la exposicin crnica de drogas ( Volkow et al, 2004a ). Los diferentes sistemas de memoria han sido propuesto para que participen en la adiccin a las drogas, incluyendo aprendizaje condicionado de incentivos (a travs del ncleo accumbens y la amgdala), hbito de aprendizaje (a travs del caudado y putahombres) y la memoria declarativa (a travs del hipocampo; Blanco, 1996) , que es el foco de esta seccin. Durante la ltima dcada, muchos estudios en animales provocadoras han sugerido que las drogas adictivas pueden interrumpir Neurogennesis en el hipocampo adulto ( Canales, 200 7). Daos el subculo ventral del hipocampo se mostr que afectar a la autoadministracin de cocana en ratas ( Caine et al, 2001 ). Estas observaciones han proporcionado informacin sobre la posible la participacin de un hipocampo mal regulada en humanos adiccin. Esta hiptesis es una extensin de la actual el conocimiento debido a que el hipocampo es ampliamente considerada como importante en el condicionamiento contextual, es decir, en la procesamiento de seales contextuales en que los recuerdos pueden ser acceder y recuperar. De hecho, la memoria declarativa tiene sido reconocido desde hace tiempo para participar en el aprendizaje y la vinculacin de las condiciones o circunstancias afectivas con las drogas teniendo experiencias. Los estudios con PET y funcional imgenes por resonancia magntica han mostrado que cue-suscit deseo, as como la intoxicacin aguda, activa el hipocampo y la amgdala (V olkow et al, 2004a ). Para

ejemplo, el deseo de que los consumidores de cocana, mientras que experimentan expuestos a estmulos relacionados con la droga se acompaa de sangre aumenta el flujo en una regin distribuida implicados en varios formas de memoria, incluyendo la amgdala (C Hildress et al, 1999; Subvencin et al, 1996; faldas escocesas et al, 200 1) y el hipocampo ( faldas escocesas et al, 2001) . Por lo tanto, los nuevos enfoques para interrumpir la memoria reconsodacin puede ayudar a erosionar las fuertes asociaciones entre contexto y drogas (L ee, 2008; Lee et al, 2005 ). Curiosamente, b-bloqueantes ya han mostrado una capacidad prometedora para inhibir las respuestas condicionadas a los dos reforzadores naturales y estmulos aversivos (Miranda et al, 2003 ). Adems, los resultados a partir de un estudio ms reciente sugiere que inducido por frmacos respuestas condicionadas tambin pueden ser sensibles a b-bloqueo tratamiento ( Milton et al, 2008 ). Del mismo modo, la investigacin sobre GABA drogas para mejorar tambin parece estar garantizado. GABArgica estimulacin, que puede atenuar el condicionamiento pavloviano, parece alterar la respuesta a los frmacos de abuso en animales ( Volkow et al, 2004a ) y puede ser una estrategia til para el tratamiento de adiccin en los seres humanos ( Dewey et al, 1998) . Extended amgdala: Refuerzo Negativo Pathways Uso compulsivo de la droga se define por un aumento de la ingesta de drogas con acceso ampliado se acompaa de una crnica perturbaciones en la homeostasis cerebral de recompensa mediante medidas de los umbrales de estimulacin cerebral de recompensa. El diferencial exposicin a la autoadministracin de drogas tiene efectos dramticos en recompensa umbrales que aumentan progresivamente (es decir, disminucin de la recompensa) en prolongacin de acceso, pero no limitada enacceso, las ratas a travs de sesiones de auto-administracin sucesivas ( Ahmed et al, 2002 ; Kenny et al, 2006 ; Wee et al, resultados no publicados). Los animales con la ampliacin del acceso a la la cocana son ms sensibles al bloqueo de la autola administracin por antagonistas de la dopamina y parcial-hace nistas (Ahmed y Koob, 2004; Wee et al, 2007 ), y las la dosis de buprenorfina agonista parcial opioide dependiente disminucin de la herona autoadministracin en extended-acceso, ratas dependientes de opiceos ( Chen et al, 2006b ), lo que sugiere que reversin de los dficits de recompensa puede atenuar los impulsos motivacionales de la drogadiccin. Este mecanismo podra subyacer a la beneficio de la metadona y la buprenorfina en el tratamiento adiccin a la herona. Como se seal anteriormente, los antagonistas de CRF bloquearon la ansiognicoy los efectos de aversin-como de la abstinencia de drogas, y la retirada de todas las drogas de abuso activado CRF en el CEA. Estos observaciones llevaron a la hiptesis de que la activacin del CRF, especficamente extrahipotalmica CRF en el CEA, ha contribuido a la motivacin compulsividad de conducir del estado de lo negativo perspectiva de refuerzo (Koob y Le Moal, 2008) . Por lo tanto, se podra predecir que el bloqueo de los sistemas de estrs del cerebro en modelos animales de la ampliacin del acceso a los medicamentos pueden bloquear la motivacin para el consumo excesivo de drogas. Los antagonistas de CRF bloqueada selectivamente el aumento de la auto-administracin de frmacos asociado a la ampliacin del acceso a la intravenosa auto-administracin de la cocana, la nicotina (Koob, 2008 ), la herona (Greenwell et al, 2009 ) y alcohol (Koob, 2008). Una particularmente dramtico ejemplo de los efectos motivacionales de CRF en el prolongado amgdala en dependencia puede ser observado en modelos animales de etanol autoadministracin en animales dependientes en el que un CRF

1/2 antagonista del pptido inyectado en la amgdala bloqueado el aumento de la auto-administracin de etanol durante la retirada (Funk et al, 2006; Koob, 2008) . Aunque menos desarrolladas, la evidencia sugiere la participacin de los sistemas de la norepinefrina en la amgdala extendida en el estado motivacional negativa y mayor autoadministracin asociado con la dependencia ( Koob, 2009b) . En consonancia con la Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 231 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 16 papel del sistema opioide dinorfina-k en los efectos aversivos de la retirada del frmaco, un antagonista opioide k-bloque la excesiva beber asociada con la abstinencia de etanol en ratas dependientes y bloqueadas selectivamente el aumento progresivo de la proporcin de desemmiento en ratas con acceso ampliado a la cocana (Koob, 2009b ; Wee et al, 2009 ). El neuropptido Y tiene increbles propiedades de tipo ansioltico localizado en la amgdala y se ha planteado la hiptesis de tener efectos contrarios a la IRC en la motivacin negativa estado de abstinencia de drogas de abuso (H eilig et al, 1994 ; Heilig y Koob, 2007) . Administrada NPY intracerebroventricularly bloqueado el aumento de la ingesta de drogas asociado con dependencia al etanol (T horsell et al, 2005a, b ). Inyeccin de NPY en el CEA (G ilpin et al, 2008 ) y el vector viral aumento de la expresin de NPY en el CEA tambin bloque la aumento en el consumo de drogas asociado a dependencia al etanol ( Thorsell et al, 2007 ). Por lo tanto, la CRF aumenta en el CEA que ocurren con aguda la retirada de las drogas tienen un significado motivacional no slo Pues la ansiedad / aversivo-como efectos de la abstinencia aguda pero tambin para el aumento de la ingesta de drogas asociado a la dependencia. Abstinencia aguda tambin puede aumentar la liberacin de norepinefrinaepinefrina en el BNST y dinorfina en el ncleo accumbens, ambos de los cuales pueden contribuir a la negativa estado emocional asociado con la dependencia. Disminucin de la actividad de NPY en el CEA tambin puede contribuir al estado de ansiedad-como asociado con la dependencia de etanol. La activacin de estrs cerebro sistemas (CRF, norepinefrina, dinorfina), combinado con la inactivacin de sistemas antiestrs cerebrales (NPY) en la extendida amgdala puede provocar poderosa desregulacin emocional con importancia de motivacin a la adiccin. Un nmero de otras sistemas de neurotransmisores se han planteado la hiptesis de modular la amgdala extendida tanto desde el dominio de induccin de estrs (Vasopresina, la sustancia P, orexina) y el dominio antiestrs (Nociceptina, los endocannabinoides, para su revisin, ver Koob, 2008) . Tal desregulacin puede ser una contribucin significativa a la procesos oponente entre-sistema que ayudan a mantener la dependencia dencia y sienta las bases para los cambios de estado ms prolongados en la emocionalidad como la abstinencia prolongada. Investigacin de los mecanismos de refuerzo negativo en adiccin humana ha sido muy limitada. Con la cocana, para ejemplo, la corteza orbitofrontal y la amgdala lateral eran demostrado ser activado por inesperado, pero no se espera infusiones de cocana en consumidores de cocana activas (K ufahl et al, 2008 ), pero la abstinencia de cocana se asocia con gran reducciones en la actividad de las regiones de proyeccin de dopamina,

incluyendo la amgdala ( Tomasi et al, 2007a ). En aparente contrario, la abstinencia de fumar se asoci con un aumento de el flujo sanguneo cerebral en la amgdala extendida, entre otras regiones ( Wang et al, 2007 ), mientras que un spray nasal de nicotina reduccin del flujo sanguneo cerebral regional en la amgdala derecha y la corteza temporal anterior izquierda de fumadores habituales sometido a 12h de privacin de fumar (Z Ubieta et al, 2001 ). La amgdala puede ser igualmente importante para el procesamiento de recompensa positiva (Murray, 200 7) y la esperanza de recompensa ( Holanda y Gallagher, 2004) , similar al procesamiento recompensa negativa. Particularmente interesante en el contexto de investigacin de imgenes cerebrales ser entender la funcin de la amgdala en la generacin de la ansiedad y la negativa emocin observa con frecuencia durante la abstinencia. Un informe reciente destac la importancia de la adiccin del circuito interoceptive que muy probablemente las interfaces con la amgdala extendida y el cuerpo estriado ventral. El estudio mostraron que los fumadores con daos a su aislamiento (pero no fumadores con lesiones extrainsular) fueron capaces de detener fumar con facilidad y sin experimentar tanto los antojos o la recada ( Naqvi et al, 2007 ). La nsula, en particular su regiones ms anteriores, se recprocamente conectados a varios regiones lmbicas (por ejemplo, la corteza prefrontal ventromedial, amygdala, y el cuerpo estriado ventral) y parece que tiene un funcin interoceptive, integrando la autonmica y la informacin visceral con la emocin y la motivacin y proporcionar conocimiento consciente de estos impulsos (Naqvi y Bechara, 2009) . En efecto, estudios de lesiones del cerebro sugieren que el corteza prefrontal ventromedial y la nsula son necesarias componentes de los circuitos distribuidos que apoyo emonal de toma de decisiones (C alondra et al, 2008 ). De acuerdo con esta hiptesis, muchos estudios de imagen muestran diferencial activacin en la nsula durante craving (Naqvi y Bechara, 2009) . La reactividad de esta regin del cerebro ha sido sugerido para servir como un biomarcador para ayudar a predecir la recada. Dianas moleculares para Neuroplasticidad: BINGE / INTOXICACIN, RETIRADA / afecto negativo, Y PREOCUPACIN / ANTICIPACIN (CRAVING) El objetivo de la presente revisin es la neurocircuitry de adiccin. Sin embargo, en paralelo a la neuroplasticidad de la neurocircuitos son los cambios moleculares que se producen en estos mismas estructuras. La exposicin crnica a los opiceos y la cocana conduce a la activacin de monofosfato de adenosina cclico protena de unin al elemento de respuesta (CREB) en el ncleo accumbens y CEA ( Shaw-Lutchman et al, 2002 ; Edwards et al, 2007 ). CREB puede ser fosforilado por la protena quinasa A y por la protena quinasa regulada por factores de crecimiento, ponerlo en un punto de convergencia de varias intracelular vas de mensajera que pueden regular la expresin gnica. La activacin de CREB en el ncleo accumbens con drogas psicoestimulantes est vinculado a la motivacin sntomas de abstinencia de psicoestimulantes, tales como dysphorIA, posiblemente a travs de la induccin de la pptido opioide dinorfina, que se une a los receptores opioides k-y ha sido hiptesis para representar un mecanismo de motivacin tolerancia y dependencia ( Nestler, 200 5). Repetida CREB activacin promueve la expresin dinorfina en el ncleo accumbens, que a su vez disminuye la actividad dopaminrgica, ambos de los cuales pueden contribuir a los estados emocionales negativos.

Seal extracelular-quinasa regulada es otro elemento clave de sealizacin intracelulares consideran un componente clave en la plasticidad asociada con la administracin repetida de la cococana, sensibilizacin especficamente conductual, la recompensa de cocana, Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 232 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 17 y aumentos dependientes del tiempo en la bsqueda de la cocana despus de retirada (es decir, el efecto de la incubacin; Lu et al, 2006; Li et al, 2008) . Otro objetivo molecular para la regulacin de la plasticidad que conduce a la adiccin es la desregulacin de cistina-glutamato de cambio, que es la hiptesis de promover patolgica glutamato de sealizacin relacionada con varios componentes de la ciclo de la adiccin. En este caso, la administracin repetida de cocana blunts intercambio cistina-glutamato, lo que lleva a una reduccin basal y el aumento de glutamato inducida por la cocana en el ncleo accumbens que persiste durante al menos 3 semanas despus de la ltima tratamiento de la cocana ( Baker et al, 2003 ). Ms convincente es la observacin de que el tratamiento con N-acetilcistena, por activacin de cistina-glutamato, impedido cocanaescalada y de comportamiento inducido sensibilizacin, restaurado la capacidad de inducir la LTP y la depresin a largo plazo en el ncleo accumbens, y el restablecimiento romo en los animales y reactividad condicionada a las seales de medicamentos en los seres humanos ( Moussawi et al, 2009 ; LaRowe et al, 2007 ; Madayag et al, 2007) . CREB y otros mensajeros intracelulares pueden activar factores de transcripcin, que pueden cambiar la expresin del gen y producir cambios a largo plazo en la expresin de protenas, y, como un resultado, la funcin neuronal. Aunque la administracin aguda de las drogas de abuso puede causar una activacin rpida (en horas) de los miembros de la familia de protenas Fos, tales como c-fos, FosB, Fra-1 y Fra-2 en el ncleo accumbens, otra transcripcin factores cin, isoformas de DFosB, una forma altamente estable de FosB, se ha demostrado que se acumulan durante perodos ms largos de Tiempo (das) con la administracin repetida de la droga (N Estler, 2005 ). Los animales con activado DFosB han exagerado sensibilidad a los efectos gratificantes de las drogas de abuso y DFosB puede ser un "interruptor" molecular sostenida que ayuda a iniciar y mantener un estado de adiccin (McClung et al, 2004 ). Si (y cmo) los factores de transcripcin influir en la funcin de los sistemas de estrs del cerebro, tales como CRF y los descritos anteriormente, queda por determinar. RESUMEN Y CONCLUSIONES En resumen, varias regiones del cerebro y los circuitos son interrumpido en la adiccin a las drogas y es probable que contribuya diferencialmente al complejo fenotipo observado en personas adictas (Figura 5). Aunque algunos de estos anomalas funcionales pueden estar presentes en mayor o menor medida en todas las clases de adiccin a las drogas, algunos de los cambios pueden ser especficas para ciertos tipos de medicamentos. Para ejemplo, los decrementos de larga duracin en la DAT en el cuerpo estriado se observan en la metanfetamina, pero no en alcohol o la cocana adicciones. A la inversa, disminuye en dopamina D 2

receptores en el cuerpo estriado se observan en sujetos adictos a todas las drogas de abuso que han sido investigado, y aumento de la activacin de la tensin cerebro sistemas tales como CRF se ha observado en modelos animales durante la abstinencia aguda para todos los tipos de medicamentos. Es importante destacar que, las anomalas de las neuronas que se manifiestan en una persona adicta y que pueden ser descubiertos por imgenes y / o estudios neuropsicofarmacolgicos son un reflejo de no slo una trayectoria de la exposicin al frmaco crnica dada, pero Tambin constelaciones especficas de un individuo de la gentica, caractersticas de desarrollo, y del medio ambiente. Futuras lneas de investigacin Los avances descritos anteriormente indican el camino para el futuro direcciones para la investigacin en el neurocircuitry de la adiccin en el mismo marco conceptual de borrachera / intoxicacin, retirada / negativo afecta, y preocupacin / anticipacin. Los ricos recursos de la moderna neurociencia aplicados al neurobiologa de la adiccin a ofrecer la oportunidad de no slo entender la neurocircuitry del proceso de adiccin, pero Adems de proporcionar las claves para entender la vulnerabilidad y la proporcionar tratamiento para esta enfermedad devastadora. En la etapa de borrachera / intoxicacin del ciclo de adiccin, cmo neuroplasticidad que comienza con un cambio en la coccin en las neuronas de dopamina mesolmbico durante la exposicin inicial de la droga se traduce a la participacin del cuerpo estriado dorsal, alteracin de la funcin del sistema frontal, y la contratacin de sistemas de estrs del cerebro y resulta en una poderosa unidad residual para la bsqueda de drogas, incluso meses despus de la retirada queda por determinar. Por ejemplo, cul es el relacin entre la vulnerabilidad a la impulsividad y posterior compulsin en la neuroplasticidad de la circuitos descritos anteriormente? Tales estudios futuros pueden implicar enfoques genticos moleculares que van desde selectiva la cra a la regulacin positiva o desmontables de molecular mecanismos dentro de circuitos especficos del cerebro que utilizan a corto tecnologa de ARN de horquilla. En el compromiso de retirada / etapa afecto negativo, del sistemas de estrs del cerebro, tales como el CRF, en modelos animales necesidades que se extienda a otros sistemas interactivos de estrs del cerebro y explorado en estudios humanos. Numerosos otros neurotransmisin sistemas Mitter que interactan con el sistema de estrs cerebro son slo ahora se estn explorando, como la dinorfina, NPY, sustancia P, nociceptina, y orexina. Prcticamente sin explorar en esta etapa son los estudios de imagen humanos de este componente del ciclo de la adiccin y la imagen humana del cerebro sistemas de neurotransmisores implicados en la motivacin aspects de abstinencia de drogas. El desarrollo de la novela de radioligandos activos para los estudios de imagen humanos que se unen a la receptores de los sistemas de neurotransmisores ms arriba sera un gran impulso al campo. En la etapa de preocupacin / anticipacin, humano neuroestudios de imagen muestran que la corteza prefrontal (rbitofrontal, medial prefrontal, prelimbic / cingulada) y el amgdala basolateral son crticos en las drogas y el cue-inducida craving. Ya sea que tales asociaciones reflejan una interrupcin de regiones frontales del cerebro secundarios a los cambios en estriatal actividad de la dopamina, o alternativamente reflejar una primaria interrupcin de las regiones frontales que regulan celular de la dopamina actividad, queda por determinar. Nuevos enfoques para la estudio de la reconsolidacin de la memoria puede ayudar a dilucidar la

Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 233 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 18 una estrecha relacin entre el contexto y las drogas. La importancia en la adiccin del circuito interoceptive que implica la aislamiento y otras regiones ms probable es que la interfaz con la extendida amgdala y el estriado ventral que queda por determinado. La reactividad de estos circuitos cerebrales puede servir como un biomarcador para predecir la recada ya pronosticar la eficacia del tratamiento. Los estudios post-mortem humanos, humano estudios de laboratorio y estudios neurocircuitry en paralelo modelos animales probablemente producirn resultados prometedores en este dominio. Cambios Finalmente, moleculares y genticos que transmiten el cambios en la actividad de los neurocircuitos en las tres etapas de el ciclo de la adiccin se ha descrito anteriormente slo ahora se estn dilucidado. Los cambios en los sistemas de regulacin del transmisor, factores de transcripcin, y la regulacin de genes, incluso en el nivel epigentica podra explicar cmo los circuitos estn mal regulada, estar mal regulada, y proporcionar la vulnerabilidad a dysregulacin inicial o durante mucho tiempo en la abstinencia. En ltima instancia, neurobiolgicosobjetivos lgicos dilucidado a travs del marco de la neurocircuitry de la adiccin dar objetivos para identificarING vulnerabilidad gentica en la poblacin humana, y vulnerabilidad gentica en los estudios en humanos puede identificar nuevas dianas para ser explorado a nivel mecanicista los estudios en animales. AGRADECIMIENTOS Este es el nmero de publicacin 20084 de The Scripps Instituto de Investigacin. La preparacin de este trabajo fue apoyado por el Centro Pearson para el Alcoholismo y Adiccin Institutos de investigacin y Nacionales de Salud subvenciones AA12602, AA08459 y AA06420 del Nacional Instituto de Abuso de Alcohol y Alcoholismo; DA04043, DA04398 y DA10072 del Instituto Nacional de Abuso de Drogas; DK26741 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y del Rin, y 17RT0095 del Programa de Investigacin de Enfermedades relacionadas con el tabaco del Estado de California. Damos las gracias a Michael Arends y Ruben Baler por su ayuda en la preparacin de papel. DIVULGACIN Los autores declaran no tener conflictos de inters. REFERENCIAS Aharonovich E, Hasin DS, Brooks CA, Liu X, Bisaga A, Nunes VE (2006). Cognitivo dficit predicen baja retencin de tratamiento en los pacientes dependientes de la cocana. Droga Alcohol Depend 81: 313-322. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A (2002). Pruebas neurobiolgicas para alostasis hednico asociado con el consumo de cocana en aumento. Nat. Neurosci 5: 625-626. Ahmed SH, Koob GF (1998). Transicin de moderada a la ingesta excesiva de drogas: cambio de punto de ajuste hednico. Ciencia 282: 298-300. Este estudio mostr que las ratas acceso ampliado dado a la cocana escalada de entrada y mostrar un comportamiento coherente con un aumento de punto de ajuste hednico (recompensa inferior) para el medicamento. Ahmed SH, Koob GF (2004). Los cambios en la respuesta a un antagonista de la dopamina en ratas con el consumo de cocana en aumento. Psicofarmacologa 172: 450-454. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF (2000). Aumento persistente en la motivacin para tomar herona en ratas con una historia de la escalada de drogas. Neuropsicofarmacologa

22: 413-421. Alheid GF, De Olmos JS, Beltramino CA (1995). Amgdala y extendida amgdala. En: Paxinos G (ed). El sistema nervioso de rata. Academic Press: San Diego. pp 495-578. Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, Cherek DR (1998).La impulsividad y la historia de drogodependencia. Drug Alcohol Depend 50: 137-145. American Psychiatric Association (1994). Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales cuarta ed. American Psychiatric Press: Washington, DC. American Psychiatric Association (2000).Manual Diagnstico y Estadstico de Salud Mental Trastornos cuarta edicin, revisin del texto American Psychiatric Press: Washington, DC. Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ (1998). Adquisicin, mantenimiento y restablecimiento de la cocana intravenosa autoadministracin bajo de segundo orden programar de refuerzo en ratas: efectos de las seales acondicionado y continuas acceder a la cocana. Psicofarmacologa 140: 331-344. Baker, DA, McFarland K, Lago RW, Shen H, Tang XC, Toda, S et al (2003). Neuroadaptaciones en intercambio de cistina-glutamato subyacen recada cocana.Nat. Neurosci 6: 743-749. Panadero TB, Morse E, Sherman JE (1987). La motivacin para utilizar las drogas: a anlisis psicobiolgico de impulsos. En: Ro PC (ed). Alcohol y adictivo Comportamiento (ttulo de la serie: Nebraska Simposio sobre motivacin, vol 34).Universidad de Nebraska Press: Lincoln, NE. pp 257-323. HA Baldwin, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, KT Britton (1991). Antagonista de CRF invierte la respuesta 'ansiognico' a la retirada de etanol en la rata. Psychofarmacologa 103: 227-232. Barr AM, Phillips AG (1999). Retirada despus de la exposicin repetida a d-anfetamina disminuye la respuesta de una solucin de sacarosa tal como se mide por un progresiva horario relacin de refuerzo. Psicofarmacologa 141: 99-106. Belin D, Everitt BJ (2008). Hbitos que buscan cocana dependen de la dopaminaconectividad en serie depende de la vinculacin con el ventral del cuerpo estriado dorsal.Neurona 57: 432-441. Este estudio mostr que las interacciones entre la ventral y estriado dorsal son crticos para el desarrollo de compulsivo-como la cocanael comportamiento de bsqueda. Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A (2004). La transicin desde controlada para uso compulsivo de drogas se asocia con una prdida de la sensibilizacin.Cerebro Res 995: 46-54. Bjork JM, Momenan R, Hommer DW (2009). Retraso correlaciona con descuento volmenes de la corteza frontal lateral proporcionales. Biol. Psiquiatra 65: 710-713. Bolla KI, Eldret DA, Londres ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C et al (2003). Disfuncin de la corteza orbitofrontal en los consumidores de cocana abstinentes realizar una la toma de decisiones de tareas. Neuroimagen 19: 1085-1094. Bonci A, Bernardi G, Grillner P, Mercuri NB (2003). El que contiene dopamina neurona: maestro o un msico simple en la orquesta de la adiccin? Tendencias Pharmacol Sci. 24: 172-177. Boudreau CA, Wolf ME (2005).Comportamiento de sensibilizacin a la cocana se asocia con el aumento de expresin de la superficie del receptor de AMPA en el nucleus accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151. Briand LA, Flagel SB, Garca-Fuster MJ, SJ Watson, Akil H, Sarter M et al (2008a). Alteraciones persistentes en la funcin cognitiva y prefrontales receptores D2 de la dopamina tras ampliarse, pero no limitado, el acceso a la cocana autoadministrado. Neuropsicofarmacologa 33: 2969-2980. Briand LA, Gross JP, Robinson TE (2008b).Deterioro de reconocimiento de objetos siguiente retirada prolongada de cocana prolongada acceso autoadministracin. Neurociencia 155: 1-6. SB Caine, Heinrichs SC, Atad VL, Koob GF (1995). Efectos de la dopamina D-1 antagonista SCH 23390 microinyect en el ncleo accumbens, la amgdala o cuerpo estriado en la autoadministracin de cocana en la rata. Brain Res 692: 47-56. Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ (2001). Efectos en el comportamiento de estimulantes psicomotores en ratas con lesiones subiculum dorsales o ventrales: locomocin, la autoadministracin de cocana, y la inhibicin prepulso de sobresalto.Comportamiento Neurosci 115: 880-894.

Caine SB, Thomsen M, Gabriel KI, Berkowitz JS, Gold LH, Koob GF et al (2007). La falta de autoadministracin de cocana en la dopamina D 1 ratones receptor ronda. J Neurosci 27: desde 13140 hasta 13150. Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Shaham Y, Schoenbaum G (2007). La retirada de la autoadministracin de cocana produce dficits duraderos en reversin orbitofrontal dependiente de aprendizaje en ratas.Aprenda Souvenirs 14: 325-328. Canales JJ (2007). Neurognesis adulta y los recuerdos de la drogadiccin. Eur Arch Psiquiatra Clin Neurosci 257: 261-270. Chait LD (1994).Reforzar y los efectos subjetivos de metilfenidato en los seres humanos. Comportamiento Pharmacol 5: 281-288. Chao SZ, Ariano MA, Peterson, DA, Wolf ME (2002). Receptor de dopamina D1 estimulacin aumenta GluR1 expresin en la superficie en las neuronas del ncleo accumbens. J Neurochem 83: 704-712. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM et al (2008). La cocana, pero no recompensa natural de auto-administracin de cocana ni infusin pasiva produce LTP persistente en el VTA. Neurona 59: 288-297. Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 234 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 19 Chen R, Tilley MR, Wei H, F Zhou, Zhou FM, Ching S et al (2006a). Abolido recompensa de la cocana en ratones con un transportador de dopamina cocana y minsculas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 103: 9333 hasta 9338. Chen SA, O'Dell L, M Hoefer, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF (2006b). Ilimitado acceder a la herona autoadministracin: marcadores de motivacin independientes de opiceos dependencia. Neuropsicofarmacologa 31: 2692-2707 (correccin de errores: 31: 2802). Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP (1988). Clsicamente acondicionado respuestas en la dependencia de opiceos y la cocana: un papel en la recada?. En: Ray BA (ed.). Factores de aprendizaje en Abuso de Sustancias (ttulo de la serie: NIDA Monografa de Investigacin, vol 84). Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas: Rockville, MD. pp 25-43. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, J Fitzgerald, Reivich M, O'Brien CP (1999). Activacin lmbica en cue-inducida craving de cocana. Am J Psychiatry 156: 11-18. Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, TW Robbins (2008). Efectos diferenciales de la insularidad y de lesiones de la corteza prefrontal ventromedial en riesgo la toma de decisiones. Cerebro 131: 1311-1322. Collins RJ, Weeks JR, Cooper MM, Good PI, Russell RR (1984). Prediccin del abuso responsabilidad de las drogas que utilizan la auto-administracin IV por las ratas. Psicofarmacologa 82: 6-13. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al (2008). Formacin de accumbens GluR2-carecen de receptores AMPA media de incubacin craving de cocana. Naturaleza 454: 118-121. Creese I, Iversen SD (1974). El papel de los sistemas de dopamina del cerebro anterior en conducta estereotipada inducida por anfetamina en ratas. Psicofarmacologa 39: 345-357. Crow TJ (1973). Catecolaminas que contiene neuronas y autoestimulacin elctrica: 2. Una interpretacin terica y algunas implicaciones psiquitricas. Psychol Med 3: 66-73. de Witte P, J Littleton, Parot P, Koob G (2005). Neuroprotector y abstinencia promocin de los efectos de acamprosato: elucidar el mecanismo de accin. CNS Drogas 19: 517-537. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G (2000). La noradrenalina en el ventral cerebro anterior es crtico para la aversin retirada inducida por opiceos. Naturaleza 403: 430-434. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV (2004). La evidencia de la adiccin como el comportamiento en la rata. Ciencia 305: 1014-1017. Dewey SL, Morgan AE, Ashby Jr CR, Horan B, Kushner SA, Logan J et al (1998).

Una nueva estrategia para el tratamiento de la adiccin a la cocana. Synapse 30: 119-129. Di Chiara G, Imperato A (1988). Drogas de abuso por los seres humanos aumentan preferentemente las concentraciones de dopamina sinptica en el sistema mesolmbico de moverse libremente ratas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 85: 5.274-5.278. Drevets WC, Gautier C, Precio JC, Kupfer DJ, Kinahan PE, Grace AA et al (2001). La liberacin de dopamina inducida por anfetamina en correlatos estriado ventral humanos con euforia. Biol. Psiquiatra 49: 81-96. Duncan E, Boshoven W, Harenski K, Fiallos A, Tracy H, Jovanovic T et al (2007). Un estudio de resonancia magntica funcional de la interaccin entre el estrs y la cocana las seales de craving de cocana en hombres dependientes de la cocana. Am J Addict 16: 174-182. Dyr W, Kostowski W (1995). La evidencia de que la amgdala est implicada en la inhibicin efectos de la 5-HT 3 antagonistas de los receptores sobre el consumo de alcohol en ratas. Alcohol 12: 387-391. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW (2007). La tolerancia especfica de la regin a fosforilacin de la protena dependiente de cAMP cocana regulada siguiendo crnica auto-administracin. Eur J Neurosci 25: 2201-2213. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, TW Robbins (2008). Revisar. Mecanismos neuronales que subyacen a la vulnerabilidad a desarrollar compulsivo bsqueda de drogas hbitos y adicciones. Phil Trans Royal Soc. London B Biol. Sci. 363: 3125-3135. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Sistemas neurales de refuerzo para la adiccin a las drogas: de las acciones en los hbitos a la compulsin. Nat. Neurosci 8: 1481-1489 (fe de erratas: 9 (7): 979). Everitt BJ, Wolf ME (2002). Psicomotricidad adiccin a los estimulantes: a sistemas neuronales perspectiva. J Neurosci 22: 3312-3320 (errata: 22 (16): 1a). Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE (2005). Neural y plasticidad de comportamiento asociados con la transicin de la controlado para escalada el consumo de cocana. Biol. Psiquiatra 58: 751-759. Fowler JS, Volkow ND, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ et al (2008). Rpido captacin y duradera unin de la metanfetamina en el cerebro humano: comparacin con la cocana. Neuroimagen 43: 756-763. Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y et al (2007). Lmbico la activacin de las seales de fumar cigarrillos independientes de abstinencia de la nicotina: un estudio fMRI perfusin. Neuropsicofarmacologa 32: 2301-2309. Freeman AS, Meltzer LT, Bunney BS (1985). Propiedades de coccin de la sustancia negra las neuronas dopaminrgicas en ratas en movimiento libre. Life Sci. 36: 1983-1994. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF (2006). Factor de liberacin de corticotropina dentro del ncleo central de la amgdala media mejorada etanol autoadministracin retirados ratas, etanol-dependientes. J Neurosci 26: 11324 11332. Este estudio mostr que el bloqueo de receptores de CRF en el rea de la ncleo central de la amgdala se hace con el aumento de la ingesta de alcohol asociado con la dependencia pero no la ingesta de alcohol en los animales no dependientes. Garavan H, Kaufman JN, Hester R (2008). Los efectos agudos de la cocana en el neurobiologa de control cognitivo. Phil Trans Royal Soc. London B Biol. Sci. 363: 3267-3276. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH et al (2007). CRF CRF 1 aumentos inducidos por media la retirada de activacin del sistema de la nicotina auto-administracin en ratas dependientes de la nicotina. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 104: 17.198-17.203. George O, Mandyam CD, Wee S, Koob GF (2008). Acceso extendido a la cocana autoadministracin obrera produce la corteza prefrontal-dependiente de larga duracin deterioros de la memoria. Neuropsicofarmacologa 33: 2474-2482. Gilpin NW, Koob GF (2008).Descripcin: neurobiologa de la dependencia del alcohol con un centrarse en los mecanismos de motivacin. El alcohol de la Salud Res. 31: 185-195. Gilpin NW, Misra K, Koob GF (2008). El neuropptido Y en el ncleo central de la

suprime la amgdala aumenta la dependencia inducidos por el consumo de alcohol. Pharmacol Biochem comportamiento 90: 475-480. Goldstein RZ, Volkow ND (2002). Adiccin a las drogas y su neurobiolgica subyacente base: pruebas de neuroimagen para la participacin de la corteza frontal. Am J Psiquiatra 159: 1642-1652. Gonzalez D, Riba J, Bouso JC, Gmez-Jarabo G, Barbanoj MJ (2006). Patrn de el uso y los efectos subjetivos de la Salvia divinorum entre los usuarios recreativos. Droga Alcohol Depend 85: 157-162. Gracia AA (2000). El modelo tnico / fsico de regulacin del sistema de dopamina y su implicaciones para la comprensin de alcohol y psicoestimulantes antojo. Adiccin 95 (Suppl 2): S119-S128. Subvencin BF, Dawson DA (1998).La edad de inicio del consumo de drogas y su asociacin con Abuso de drogas DSM-IV y la dependencia: Resultados de la Longitudinal Nacional Encuesta Epidemiolgica alcohol. J Subst abuso 10: 163-173. Subvencin BF, Dawson DA, Stinson FS, Chou SP, Dufour MC, Pickering RP (2004). La prevalencia y las tendencias de 12 meses en el DSM-IV, el abuso de alcohol y la dependencia de Estados Unidos, 1991-1992 y 2001-2002. Drogas Alcohol Depend 74: 223-234. Subvencin S, Londres ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C et al (1996). La activacin de los circuitos de memoria en cue-suscit las ansias de cocana.Proc Natl Acad Sci. EE.UU. 93: desde 12040 hasta 12045. Greenwell TN, Funk CK, Cottone P, Richardson HN, Chen SA, Rice K et al (2009). Factor liberador de corticotropina 1-antagonistas de los receptores disminucin herona autoadministracin en ratas-, mucho, pero no a corto acceso. Addict Biol. 14: 130-143. TH mano, Koob GF, Stinus L, Le Moal M (1988). Propiedades aversivas de opiceos bloqueo del receptor: pruebas para la mediacin centro exclusivamente en ingenuo y dependientes de la morfina ratas. Brain Res 474: 364-368. DO Hebb (1972). Libro de texto de la Psicologa 3 edicin. WB Saunders: Philadelphia. Heilig M, Koob GF (2007).Un papel clave para el factor liberador de corticotropina en alcohol dependencia. Tendencias Neurosci 30: 399-406. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT (1994). Factor liberador de corticotropina y neuropptido Y: papel en la integracin emocional. Tendencias Neurosci 17: 80-85. Heimer L, Alheid G (1991).Armando el rompecabezas de la anatoma del cerebro anterior basal. En: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds). El cerebro anterior basal: Anatoma de Funcin (ttulo de la serie: Avances en Medicina y Biologa Experimental, vol 295). Plenum Press: Nueva York. pp 1-42. Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L (1995). Represin de factor de liberacin de corticotropina en la amgdala atena las consecuencias aversivas de abstinencia a la morfina. Comportamiento Pharmacol 6: 74-80. Un Heinz, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Correlacin entre D (2) los receptores de dopamina en el estriado ventral y el centro procesamiento de seales alcohol y el deseo. Am J Psychiatry 161: 1783-1789 (Fe de erratas: 161: 2344). Hernndez G, Hamdani S, Rajabi H, K Conover, Stewart J, Arvanitogiannis A et al (2006). Estimulacin gratificante prolongada del haz medial del cerebro anterior de rata: consecuencias neuroqumicos y conductuales. Comportamiento Neurosci 120: 888-904. Heyser CJ, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF (1999). La administracin central de un antagonista de los opiceos disminuye etanol oral de auto-administracin en ratas.Alcohol Clin Exp Res 23: 1468-1476. Colina RT (1970). Facilitacin de refuerzo condicionado como un mecanismo de estimulacin psicomotora. En: Costo E, Garattini S (eds). Las anfetaminas y Los compuestos relacionados. Raven Press: Nueva York. pp 781-795. Hnasko TS, Sotak BN, Palmiter RD (2005).Recompensa de morfina en dopamina-deficientes ratones. Naturaleza 438: 854-857. Holanda PC, Gallagher M (2004). Interacciones amgdala-frontal y la recompensa esperanza. Curr Opin Neurobiol 14: 148-155. Hubner CB, Koob GF (1990). El plido ventral juega un papel en la mediacin de la cocana y la herona auto-administracin en la rata. Brain Res 508: 20-29. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Mecanismos neurales de la adiccin: los papel de la educacin relacionada con la recompensa y la memoria.Annu Rev. Neurosci 29: 565-598.

Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 235 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 20 Hyyti P, Koob GF (1995). GABA-A antagonismo de los receptores en la amgdala extendida etanol disminuye la autoadministracin en ratas. Eur J Pharmacol 283: 151-159. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). La liberacin de dopamina en el dorsal cuerpo estriado durante la cocana comportamiento de bsqueda bajo el control de un frmaco asociado cue. J Neurosci 22: 6247 a 6253. Jentsch JD, Olausson P, de la Garza II R, Taylor JR (2002). Deficiencias de reversin el aprendizaje y la perseverancia respuesta despus de repetidas, cocana intermitente administraciones a los monos. Neuropsicofarmacologa 26: 183-190. Jones S, Bonci A (2005). La plasticidad sinptica y adiccin a las drogas. Curr Opin Pharmacol 5: 20-25. Junio HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC et al (2003). La propiedades reforzantes del alcohol estn mediados por los receptores GABA (A1) en la plido ventral. Neuropsicofarmacologa 28: 2124-2137. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR (2003). La autoadministracin de delta9tetrahidrocannabinol (THC) por monos ardilla ingenuos drogas. Psychopharmacolga 169: 135-140. Kalivas PW (2004). Glutamato sistemas en la adiccin a la cocana. Curr Opin Pharmacol 4: 23-29. Kalivas PW, O'Brien C (2008). Adiccin a las drogas como una patologa de la puesta en escena neuroplasticidad. Neuropsicofarmacologa 33: 166-180. Kalivas PW, Volkow ND (2005). La base neural de la adiccin: una patologa de la motivacin y la eleccin. Am J Psychiatry 162: 1403-1413. Kauer JA, Malenka RC (2007). Plasticidad sinptica y la adiccin. Nat. Rev. Neurosci 8: 844-858. Kelly PH, Iversen SD (1976). Selectivo destruccin de mesolmbico 6-OHDA-inducida las neuronas de dopamina: abolicin de psicoestimulantes inducida por la actividad locomotora en ratas. Eur J Pharmacol 40: 45-56. Kenny PJ, Chen SA, Kitamura O, Markou A, Koob GF (2006). Acondicionado retirada impulsa el consumo de herona y disminuye la sensibilidad recompensa. J Neurosci 26: 5894-5900. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL, Muhammad F et al (2001). La actividad neuronal relacionada con ansia por la droga en la adiccin a la cocana. Arch Gen Psiquiatra 58: 334-341. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L (2006). Escalada de auto-administracin de metanfetamina en ratas: una funcin dosis-efecto. Psychofarmacologa 186: 48-53. Koob GF (1992). Las drogas de abuso: anatoma, farmacologa, y la funcin de la recompensa vas. Trends Pharmacol Sci. 13: 177-184. Koob GF (2004). Vista alosttica de motivacin: implicaciones para la psicopatologa. In: Bevins RA, Bardo MT (eds). Factores motivacionales en la etiologa del Abuso de Drogas (Ttulo de la serie: Nebraska Simposio sobre motivacin, vol 50). Universidad de Nebraska Prensa: Lincoln, NE. pp 1-18. Koob GF (2005). El neurocircuitry de la adiccin: implicaciones para el tratamiento. Clin Neurosci Res. 5: 89-101. Koob GF (2008). El papel de los sistemas de estrs del cerebro en la adiccin. Neurona 59: 11-34. Koob GF (2009a). Sustratos neurobiolgicos para el lado oscuro de la compulsividad en adiccin. Neurofarmacologa 56 (Suppl 1): 18-31. Koob GF (2009b). Sistemas de estrs en la amgdala cerebral y la adiccin. Brain Res. (En prensa). Koob GF, Everitt BJ, TW Robbins (2008a). Recompensa, motivacin y adiccin. In: Squire LG, D Berg, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds). Fundamental Neurociencia 3 edicin. Academic Press: Amsterdam. pp 987 a 1.016. Koob GF, Kandel D, Volkow ND (2008b). Fisiopatologa de la adiccin. En: Tasman A, Kay J, Lieberman JA, Primer MB, Maj M (eds). Psiquiatra tercera edicin, vol 1 Wiley:

Chichester. pp 354-378. Koob GF, Kreek MJ (2007). El estrs, la desregulacin de las vas de recompensa de drogas y el transicin a la dependencia de las drogas. Am J Psychiatry 164: 1149-1159. Koob GF, Le Moal M (1997). Abuso de drogas: la desregulacin homeosttica hednica. Ciencia 278: 52-58. Esta revisin terica argument que la drogadiccin implica disminucin de la desregulacin homeosttica hednica (alteraciones en la funcin de recompensa) impulsado tanto por la disminucin de la actividad en los circuitos de recompensa del cerebro y la contratacin de sistemas de estrs. Koob GF, Le Moal M (2001). Adiccin a las drogas, la desregulacin de la recompensa, y alostasis. Neuropsicofarmacologa 24: 97-129. Koob GF, Le Moal M (2005). Plasticidad de neurocircuitry recompensa y el "lado oscuro" de la adiccin a las drogas. Nat. Neurosci 8: 1442-1444. Koob GF, Le Moal M (2006). Neurobiologa de la adiccin. Academic Press: London. Koob GF, Le Moal M (2008). Adiccin y el sistema antireward cerebro. Annu Rev. Psychol 59: 29-53. Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ (2009). El desarrollo de terapias farmacolgicas para la droga adiccin: un enfoque de Rosetta Stone. Nat. Rev. Drogas Discov 8: 500-515. Koob GF, Nestler EJ (1997). La neurobiologa de la adiccin a las drogas. J Neuropsiquiatra Clin Neurosci 9: 482-497. Kornetsky C, Bain G (1990). Recompensa del cerebro-estimulacin: un modelo para la inducida por frmacos euforia. En: Adler MW, Cowan A (eds). Pruebas y Evaluacin de Drogas de Abuso (Ttulo de la serie: Modern Methods in Pharmacology, vol 6).Wiley-Liss: Nueva York. pp 211-231. Kornetsky C, Esposito RU (1979).Medicamentos Euphorigenic: efectos sobre la recompensa las vas del cerebro. Fed Proc 38: 2473-2476. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Experiencia de cocana controla la plasticidad sinptica bidireccional en el ncleo accumbens. J Neurosci 27: 7.921-7.928. Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G et al (2008). Expectativa modula la respuesta del cerebro humano a la cocana aguda: a magntica funcional estudio de imagen por resonancia. Biol. Psiquiatra 63: 222-230. Langleben DD, Ruparel K, Elman I, Busch-S Winokur, Pratiwadi R, Loughead J et al (2008).Efecto agudo de la dosis de mantenimiento con metadona en la respuesta del cerebro a la FMRI seales relacionadas con la herona. Am J Psychiatry 165: 390-394. LaRowe SD, Myrick H, S Hedden, Mardikian P, M Saladino, McRae A et al (2007).Es deseo cocana reduce por N-acetilcistena? Am J Psychiatry 164: 1115-1117. Laviolette SR, Alexson A, van der Kooy D (2002). Las lesiones de la tegmental pedunculopontino ncleo bloquear los efectos de recompensa y revelar el aversivo efectos de la nicotina en el rea tegmental ventral. J Neurosci 22: 8653-8660. Le Doux JE (2000). Emocin circuitos en el cerebro.Annu Rev. Neurosci 23: 155-184. Le Moal M, Simon H (1991). Mesocorticolmbico red dopaminrgico: funcional y funciones de regulacin. Physiol Rev. 71: 155-234. Lee JL (2008).Media la reconsolidacin de la memoria El fortalecimiento de los recuerdos por aprendizaje adicional. Nat. Neurosci 11: 1264-1266. Lee JL, Di Ciano P, Thomas KL, Everitt BJ (2005).La interrupcin de la reconsolidacin de la droga recuerdos reduce el comportamiento cocana bsqueda. Neurona 47: 795-801. YQ Li, Li FQ, XY Wang, Wu P, M Zhao, Xu CM et al (2008). Amgdala central extracelular va de sealizacin de la cinasa regulada por seal es crtica para la incubacin de deseo de opiceos. J Neurosci 28: 13248-13257. Logan GD, Schachar RJ, Tannock R (1997). La impulsividad y el control inhibitorio. Psychol Sci. 8: 60-64. Lu L, Koya E, Zhai H, Esperanza BT, Shaham Y (2006).Papel de ERK en la adiccin a la cocana. Trends Neurosci 29: 695-703. Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Audiencia M et al (2007). La administracin repetida de N-acetilcistena altera la plasticidad dependiente efectos de la cocana. J Neurosci 27: 13.968-13.976. Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ (1995). La administracin crnica de un cocana 'Atracn' altera los niveles extracelulares basales en ratas machos: un estudio de microdilisis in vivo.

J Pharmacol Exp Ther 272: 652-657. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux, JP y col (2006).El control jerrquico de los patrones de disparo neuronal de dopamina por nicotnico receptores. Neurona 50: 911-921. Markou A, Kosten TR, Koob GF (1998). Similitudes neurobiolgicos de la depresin y la dependencia de drogas: una hiptesis de la automedicacin.Neuropsychopharmacolga 18: 135-174. Martnez D, Broft A, Foltin RW, SLIFSTEIN M, Hwang DR, Huang Y et al (2004). La dependencia de cocana y la disponibilidad del receptor D2 en las subdivisiones funcionales de el cuerpo estriado: relacin con el comportamiento de la cocana bsqueda.Neuropsychopharmacologa 29: 1190-1202 (errata: 29: 1763). Martnez D, Gil R, SLIFSTEIN M, Hwang DR, Huang Y, A Perez et al (2005).Alcohol dependencia se asocia con la transmisin de dopamina romo en el ventral cuerpo estriado. Biol. Psiquiatra 58: 779-786. Martnez D, Narendran R, Foltin RW, SLIFSTEIN M, Hwang DR, Broft A et al (2007). La liberacin de dopamina inducida por las anfetaminas: marcadamente mitigado de cocana dependencia y predictivo de la eleccin para autoadministrarse cocana. Am J Psychiatry 164: 622-629. McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S (1999). La localizacin de refuerzo cerebro mecanismos: intracraneal autoadministracin e intracraneales lugar acondicionado estudios. Comportamiento Brain Res 101: 129-152. McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE (2009). 24-h abstinencia de fumar potencia la activacin BOLD fMRI-a las seales de fumar en la corteza cerebral y dorsal cuerpo estriado. Psicofarmacologa 204: 25-35. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ (2004). DeltaFosB: un interruptor molecular para la adaptacin a largo plazo en el cerebro.Mol Cerebro Res. 132: 146-154. McFarland K, Kalivas PW (2001). Los circuitos de mediacin inducida por la cocana restablecimiento de la conducta de bsqueda de drogas. J Neurosci 21: 8.655-8.663.Este estudio establecido un papel clave de la corteza frontal dorsal-ncleo accumbens-ventral circuito palidal el restablecimiento inducida por la cocana. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW (2003). Liberacin de glutamato prefrontal en el ncleo del ncleo accumbens media la reincorporacin inducida por la cocana de la bsqueda de drogas. J Neurosci 23: 3.531 a 3537. McGregor A, Roberts DCS (1993). Antagonismo dopaminrgico en el ncleo accumbens o la amgdala produce efectos diferenciales en la cocana intravenosa autoadministracin bajo los anexos de relacin fija y progresistas de refuerzo. Brain Res 624: 245-252. Neurocircuitry de la adiccin GF Koob y Volkow ND 236 EXAMEN Neuropsicofarmacologa VALORACIONES Pgina 21 Melendez RI, Rodd ZA, WJ McBride, Murphy JM (2004). La participacin de la mesopallidal sistema de la dopamina en el refuerzo de etanol. Alcohol 32: 137-144. Melis M, Spiga S, Diana M (2005). La hiptesis de la dopamina de la drogadiccin: Estado hipodopaminrgico. Int. Rev. Neurobiol 63: 101-154. Milton AL, Lee JL, Everitt BJ (2008). Reconsolidacin de los recuerdos de apetito tanto refuerzo natural y frmaco depende de los receptores B-adrenrgicos. Aprenda Souvenirs 15: 88-92. Miranda IM, LALUMIRE RT, Buen TV, Bermdez-Rattoni F, McGaugh JL (2003). El bloqueo de los receptores noradrenrgicos en la amgdala basolateral altera el sabor memoria. Eur J Neurosci 18: 2605-2610. Moeller FG, ES Barratt, Dougherty DM, Schmitz JM, Swann AC (2001). Psiquitrico aspectos de la impulsividad. Am J Psychiatry 158: 1783-1793. Moller C, Wiklund L, W Sommer, Thorsell A, Heilig M (1997). Disminucin experimental de ansiedad y el consumo de etanol en ratas despus de la voluntaria centro pero no lesiones de la amgdala basolateral. Brain Res 760: 94-101. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A et al (2009).

N-acetilcistena invierte metaplasticidad inducida por la cocana. Nat. Neurosci 12: 182-189. Murray EA (2007). La amgdala, la recompensa y la emocin. Tendencias Cogn Sci. 11: 489-497. Naqvi NH, Bechara A (2009). La isla escondida de la adiccin: la nsula. Tendencias Neuroscience, 32: 56-67. Naqvi NH, Rudrauf D, H Damasio, Bechara A (2007). Los daos en la nsula interrumpe la adiccin al consumo de cigarrillos. Ciencia 315: 531-534. Este estudio mostr que daos en el aislamiento en los fumadores humanos se asoci con el cese de fumar, el establecimiento de un vnculo entre el aislamiento y la adiccin a la nicotina. Nauta JH, Haymaker W (1969). Ncleos hipotalmicos y conexiones de fibra. In: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds). El hipotlamo. Charles C Thomas: Springfield, IL. pp 136-209. Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME (2009). Comportamiento sensibilizacin a la anfetamina no se acompaa de cambios en glutamato expresin superficial del receptor en el ncleo accumbens de ratas. J Neurochem 109: 35-51. Nestler EJ (2005). Existe una va molecular comn para la adiccin? Nat. Neurosci 8: 1445-1449. Esta revisin resume un cuerpo de trabajo que caracteriza el papel de los cambios moleculares que median la transicin del consumo de drogas a adiccin, con especial nfasis en la acumulacin del factor de transcripcin DFosB en el ncleo accumbens tras la exposicin crnica de drogas. Neugebauer V, Li W, Pjaro GC, Han JS (2004). El dolor de la amgdala y persistente. El neurocientfico 10: 221-234. O'Dell LE, Koob GF (2007). Efecto de la privacin de nicotina en ratas con intermitente de 23 h el acceso a la autoadministracin intravenosa de nicotina. Pharmacol Biochem comportamiento 86: 346-353. Olds J, P Milner (1954). El refuerzo positivo producido por la estimulacin elctrica de los rea septal y otras regiones del cerebro de rata. J Comp Physiol Psychol 47: 419-427. Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L (2001). La dopamina agonista parcial invierte abstinencia de anfetaminas en ratas. Neuropsicofarmacologa 25: 789-792. Pierce RC, Bell K, P Duffy, Kalivas PW (1996). Aumenta la cocana repetidas la transmisin de aminocidos excitadores en el ncleo accumbens en ratas slo tener desarrollado la sensibilizacin de comportamiento. J Neurosci 16: 1550-1560. Pulvirenti L, Koob GF (1993). Lisuride reduce el retraso psicomotor durante retirada de la anfetamina intravenosa crnica auto-administracin en ratas. Neuropsicofarmacologa 8: 213-218. Rachlin H, L Verde (1972). El compromiso, la eleccin y auto-control. J Exp Anal conducta 17: 15-22. Robbins TW (1976). Relacin entre la recompensa de mejora y estereotipadas efectos de las drogas estimulantes psicomotores. Naturaleza 264: 57-59. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF (2000). El exceso de etanol beber despus de una historia de dependencia: modelo animal de alostasis. Neuropsicofarmacologa 22: 581-594. Roberts DCS (1992). Sustratos neurales que median refuerzo de cocana: el papel de sistemas de monoamina. En: Lakoski JM, Galloway MP, Blanco FJ (eds). Cocana: Farmacologa, Fisiologa y estrategias clnicas. CRC Press: Boca Raton, FL. pp 73-90. Robinson TE, Berridge KC (1993). La base neural de ansia por la droga: un incentivoteora de la sensibilizacin de la adiccin. Brain Res Ap 18: 247-291. Robledo P, Koob GF (1993). Dos ncleo accumbens discreta reas de proyeccin diferencialmente mediar en la autoadministracin de cocana en la rata. Comportamiento Brain Res 55: 159-166. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, R Ator, Giros B et al (1998). La autoadministracin de cocana en ratones knockout dopamina transportador. Nat. Neurosci 1: 132-137. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL (1992). Una marcada inhibicin de mesolmbico la liberacin de dopamina: una caracterstica comn de etanol, morfina, cocana y abstinencia de anfetamina en ratas. Eur J Pharmacol 221: 227-234. Russell MAH (1976). Qu es la dependencia?. En: Edwards G (ed). Drogas y

La dependencia. Lexington Books: Lexington, MA. pp 182-187. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC (2003).Las drogas de abuso y el estrs provocan una adaptacin sinptica comn en las neuronas de dopamina. Neurona 37: 577-582 (Fe de erratas: 38: 359). Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007).Funciones relacionadas con el esfuerzo de ncleo accumbens circuitos del cerebro anterior de dopamina y asociado. Psychofarmacologa 191: 461-482. Sanchis-Segura C, Spanagel R (2006).La evaluacin del comportamiento de las drogas reforzarcin y las caractersticas adictivas en roedores: una visin general. Addict Biol. 11: 2-38. Sarnyai Z, E Biro, Gardi J, Vecsernys M, Julesz J, Telegdy G (1995). Cerebro el comportamiento de la ansiedad-como "liberador de corticotropina media del factor inducido por abstinencia de la cocana en ratas. Brain Res 675: 89-97. Schoenbaum G, Saddoris MP, Ramus SJ, Shaham Y, Setlow B (2004). Cocana ratas experimentados presentan dficits de aprendizaje en una tarea sensible a la corteza orbitofrontal lesiones. Eur J Neurosci 19: 1997-2002. Schulteis G, Ahmed SH, Morse AC, Koob GF, Everitt BJ (2000). Acondicionado y la abstinencia de opiceos: los enlaces amgdala estmulos neutros con la agona de la superacin de la adiccin a las drogas. Naturaleza 405: 1013-1014. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF (1998). Bloques adquisicin clonidina pero no la expresin de la abstinencia de opiceos condicionada en ratas.Neuropsychopharfarmacologa 19: 406-416. Schultz W (2007). La dopamina cumple funciones mltiples en diferentes cursos de tiempo.Annu Rev. Neuroscience, 30: 259-288. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, J Stewart (2003). El modelo de restablecimiento de recada drogas: historia, metodologa y principales resultados. Psicofarmacologa 168: 3-20. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y (2002).Neurobiologa de la recada en el consumo de herona y cocana que buscan: una revisin. Pharmacol Apocalipsis 54: 1-42. Esta revisin resume la neurocircuitry asociado con las drogas, cue-, y la recada inducida por el estrs deterextrado de un extenso trabajo con modelos animales. Sharma A, Brody AL (2009). En las imgenes cerebrales in vivo de la exposicin humana a la nicotina y el tabaco. Handb Exp. Pharmacol 192: 145-171. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Walace T, Gilden L, V Zachariou, Impey S et al (2002). Mapeo regional y celulares de cAMP respuesta elemento de la transcripcin mediada durante naltrexona-precipitada retirada de morfina. J Neurosci 22: 3663 a 3672. Salomn RL, Corbit JD (1974). Una teora del proceso oponente de la motivacin: 1. Dinmica temporal de la afectan. Psychol Rev. 81: 119-145. Stein L (1962). Efectos e interacciones de imipramina, clorpromazina, reserpina, y la anfetamina en la auto-estimulacin: posible base neurofisiolgica de la depresin. Recientes Adv Biol. Psiquiatra 4: 288-309. Stinus L, M Cador, Zorrilla EP, Koob GF (2005). Buprenorfina y una CRF 1 antagonista de bloquear la adquisicin de opiceos lugar abstinencia inducida acondicionado aversin en ratas. Neuropsicofarmacologa 30: 90-98. Administracin de Servicios de Salud Mental y Abuso de Sustancias (2008).Los resultados de los la Encuesta Nacional 2007 sobre Uso de Drogas y la Salud: Resultados Nacionales (Oficina de Estadstica Aplicada, NSDUH Series H-34, DHHS Publicacin No. SMA 08-4343). Rockville, MD. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler, K, D Simmons et al (2003). Regulacin positiva inducida por extincin en los receptores de AMPA reduce la cocana de bsqueda comportamiento. Naturaleza 421: 70-75. Tanda G, Pontieri FE, Di Chiara G (1997). Cannabinoides y la activacin de la herona la transmisin de dopamina mesolmbico por un m comn 1 meca-receptor opioide ismo. Ciencia 276: 2048-2050. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, Rey A, Lekic D et al (2007). Vector viral inducida por NPY amgdala sobreexpresin invierte aumento de alcohol causada por la ingesta de privaciones repetidas en ratas Wistar. Cerebro 130: 1330-1337. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL (2005a). Efectos de neuropptido Y y

corticotropin-releasing factor on ethanol intake in Wistar rats: interaction with chronic ethanol exposure. Behav Brain Res 161: 133140. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL (2005b). Effects of neuropeptide Y on appetitive and consummatory behaviors associated with alcohol drinking in Wistar rats with a history of ethanol exposure. Alcohol Clin Exp Res 29: 584590. Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG (2000). Challenges in the manipulation, assessment and interpretation of craving relevant variables. Adiccin 95(Suppl 2): s177s187. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon Jr WA (2006). Brain reward regulated by AMPA receptor subunits in nucleus accumbens shell. J Neurosci 26: 1166511669. Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al (2007a). Widespread disruption in brain activation patterns to a working memory task during cocaine abstinence. Brain Res 1171: 8392. Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al (2007b). Thalamo-cortical dysfunction in cocaine abusers: implications in attention and perception. Psychiatry Res 155: 189201. Neurocircuitry of addiction GF Koob and ND Volkow 237 EXAMEN Neuropsychopharmacology REVIEWS Pgina 22 Tornatzky W, Miczek KA (2000). Cocaine self-administration 'binges': transition from behavioral and autonomic regulation toward homeostatic dysregulation in rats. Psychopharmacology 148: 289298. Tucci S, Cheeta S, Seth P, File SE (2003). Corticotropin releasing factor antagonist, a-helical CRF 941 , reverses nicotine-induced conditioned, but not unconditioned, anxiety. Psychopharmacology 167: 251256. Tzschentke TM (1998). Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: a comprehensive review of drug effects, recent progress and new cuestiones. Prog Neurobiol 56: 613672. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A (2001). Single cocaine exposure in vivo induces long-term potentiation in dopamine neurons. Nature 411: 583587. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP et al (2002). Increased ethanol self-administration and anxiety-like behavior during acute withdrawal and protracted abstinence: regulation by corticotropin-releasing factor de. Alcohol Clin Exp Res 26: 14941501. Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science 305: 10171019. Vezina P (2004). Sensitization of midbrain dopamine neuron reactivity and the self-administration of psychomotor stimulant drugs. Neurosci Biobehav Rev 27: 827839. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001a). Bajo level of brain dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am J Psychiatry 158: 20152021. Este study shows an association between the decreases in dopamine function in addiction and decreased function of the orbitofrontal cortex, establishing a key link between compromised striatal activity and orbitofrontal dysfunction in addiction. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ (2002). Role of dopamine in the therapeutic and reinforcing effects of methylphenidate in humans: results from imaging studies. Eur Neuropsychopharmacol 12: 557566. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al (1993). Decreased dopamine D2 receptor availability is associated with reduced frontal metabolism in cocaine abusers. Synapse 14: 169177. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004a). The addicted human brain viewed in the light of imaging studies: brain circuits and treatment strategies. Neuropharmacology 47(Suppl 1): 313.

Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004b). Dopamine in drug abuse and addiction: results from imaging studies and treatment implications. Mol Psychiatry 9: 557569. Volkow ND, Gillespie H, Mullani N, Tancredi L, Grant C, Valentine A et al (1996a). Brain glucose metabolism in chronic marijuana users at baseline and during marijuana intoxication. Psychiatry Res 67: 2938. Volkow ND, Swanson JM (2003). Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am J Psychiatry 160: 19091918. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al (2001b). Therapeutic doses of oral methylphenidate significantly increase extracellular dopamine in the human brain. J Neurosci 21: RC121. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, Foltin RW, Fowler JS, Abumrad NN et al (1997a). Relationship between subjective effects of cocaine and dopamine transporter occupancy. Nature 386: 827830. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D, Thanos PK, Wong C et al (2000). Cocaine abusers show a blunted response to alcohol intoxication in limbic brain regiones. Life Sci 66: PL161PL167. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J et al (1996b). Relationship between psychostimulant-induced 'high' and dopamine transporter occupancy. Proc Natl Acad Sci USA 93: 1038810392. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ et al (1999). Association of methylphenidate-induced craving with changes in right striatoorbitofrontal metabolism in cocaine abusers: implications in addiction. Am J Psychiatry 156: 1926. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS et al (1998). Enhanced sensitivity to benzodiazepines in active cocaine-abusing subjects: a PET study. Am J Psychiatry 155: 200206. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R et al (1997b). Decreased striatal dopaminergic responsiveness in detoxified cocaine-dependent subjects. Nature 386: 830833. This study using PET showed decreased release of dopamine in the striatum and a decreased 'high' produced by methylphenidate, suggesting a compromised striatal dopamine system in adiccin. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). La activacin de orbital and medial prefrontal cortex by methylphenidate in cocaine-addicted subjects but not in controls: relevance to addiction. J Neurosci 25: 39323939. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L et al (2003). Expectation enhances the regional brain metabolic and the reinforcing effects of stimulants in cocaine abusers. J Neurosci 23: 1146111468. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum: mechanism of craving in cocaine adiccin. J Neurosci 26: 65836588. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2008a). Dopamine increases in striatum do not elicit craving in cocaine abusers unless they are coupled with cocaine cues. Neuroimage 39: 12661273. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M et al (2007). Profundo decreases in dopamine release in striatum in detoxified alcoholics: possible orbitofrontal involvement. J Neurosci 27: 1270012706. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Wong C et al (2008b). Dormir deprivation decreases binding of [ 11 C]raclopride to dopamine D 2 /D 3 receptores en el cerebro humano. J Neurosci 28: 84548461. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dopamine D2 receptor availability in opiate-dependent subjects before

and after naloxone-precipitated withdrawal. Neuropsychopharmacology 16: 174182. Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP et al (2007). Neural substrates of abstinence-induced cigarette cravings in chronic smokers. J Neurosci 27: 1403514040. Watkins SS, Stinus L, Koob GF, Markou A (2000). Reward and somatic changes during precipitated nicotine withdrawal in rats: centrally and peripherally mediated effects. J Pharmacol Exp Ther 292: 10531064. Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF (2007). Effect of aripiprazole, a partial D 2 receptor agonist, on increased rate of methamphetamine selfadministration in rats with prolonged access. Neuropsychopharmacology 32: 22382247. Wee S, Orio L, Ghirmai S, Cashman J, Koob GF (2009). Inhibition of kappa opioid receptors attenuates the increased motivation for cocaine in rats with extended access to cocaine. Psychopharmacology (in press). Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP et al (2001). Compulsive drug-seeking behavior and relapse: neuroadaptation, stress, and conditioning factors. In: Quinones-Jenab V (ed). The Biological Basis of Cocaine Addiction (series title: Annals of the New York Academy of Sciences, vol 937) New York Academy of Sciences: New York. pp 126. Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF (1992). Basal extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens are decreased during cocaine withdrawal after unlimited-access self-administration. Brain Res 593: 314318. Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE et al (1996). Ethanol self-administration restores withdrawal-associated deficiencies in accumbal dopamine and 5-hydroxytryptamine release in dependent rats. J Neurosci 16: 34743485. White NM (1996). Addictive drugs as reinforcers: multiple partial actions on memory sistemas. Addiction 91: 921949. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ (1996). Excitotoxic lesions of the basolateral amygdala impair the acquisition of cocaine-seeking behaviour under a second-order schedule of reinforcement. Psychopharmacology 127: 213224. Wikler A (1952). A psychodynamic study of a patient during experimental selfregulated re-addiction to morphine. Psychiatr Q 26: 270293. Wise RA (1978). Catecholamine theories of reward: a critical review. Brain Res 152: 215247. Wolf ME (2002). Addiction: making the connection between behavioral changes and neuronal plasticity in specific pathways. Mol Intervent 2: 146157. Wolf ME, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psychomotor stimulants and neuronal plasticity. Neuropharmacology 47(Suppl 1): 6179. Yao WD, Gainetdinov RR, Arbuckle MI, Sotnikova TD, Cyr M, Beaulieu JM et al (2004). Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron 41: 625638. Yeomans J, Baptista M (1997). Both nicotinic and muscarinic receptors in ventral tegmental area contribute to brain-stimulation reward. Pharmacol Biochem Behav 57: 915921. Yin HH, Ostlund SB, Knowlton BJ, Balleine BW (2005). The role of the dorsomedial striatum in instrumental conditioning. Eur J Neurosci 22: 513523. Zubieta JK, Gorelick DA, Stauffer R, Ravert HT, Dannals RF, Frost JJ (1996). Increased mu opioid receptor binding detected by PET in cocaine-dependent men is associated with cocaine craving. Nat Med 2: 12251229. Zubieta J, Lombardi U, Minoshima S, Guthrie S, Ni L, Ohl LE et al (2001). Regional cerebral blood flow effects of nicotine in overnight abstinent smokers. Biol. Psychiatry 49: 906913