MMR GENES:

El conocimiento de la genética molecular y los avances de la informática

han permitido poder conocer el desarrollo interno de los eventos que
transcurren en la célula, y conocer el mecanismo íntimo de la
transformación en célula tumoral. Estos hechos constituyen hoy en día un
pilar básico para el diagnóstico y tratamiento de determinados tumores, y
su conocimiento y desarrollo de protocolos para el diagnóstico genético,
celular y epidemiológico es un objetivo prioritario en muchos centros, y
debería de constituir del mismo modo un objetivo de calidad asistencial. Nos
vamos a centrar en el estudio y diagnóstico genético de los tumores de
colon que tienen una presentación familiar, y más concretamente en los no
debidos a poliposis colónica, es decir no APC.

Terminología.
El cáncer hereditario no polipósico es una entidad definida clínica y
genéticamente, y que tradicionalmente se conoce por una tendencia a
desarrollar cáncer colorrectal y de endometrio, pero su fenotipo también
exhibe un riesgo aumentado de otros cánceres. La denominación HNPCC es
la mejor conocida, y se adoptó para diferenciar de otros cánceres colónicos
que aparecían en enfermedades polipósicas (APC, Gardner), y que tenían un
patrón clínico biológico muy definido. El término síndrome de Lynch (I y II),
proviene de las observaciones de HT Lynch, el cual tomó la descripción de
Whartin A.S. de 1913, y describió dos familias, seguidas con precisión hasta
la actualidad, en las cuales había una marcada tendencia a desarrollar
neoplasias de colon y endometrio en las mujeres a edades tempranas, pero
sin existir poliposis.*

(Warthin AS: Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern

Med 12:546-555, 1913.

Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, et al: Hereditary factors in

cancer: Study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med
117:206-212, 1966.

Clinical Implications of Advances in the Molecular Genetics of

Colorectal Cancer. H.T. Lynch; J.FLynch.-Tumori, 81Suplement:19-
29,1995.).

ENTIDAD Nº A. Pat: Local. Edad gen diagnóst

Pólipo CCR ico
s

FAP mucho adenomas universal 20-40 APC Gen+

s
 Clin.

HFAS ó menos adenomas Colon 30-50 APC DD con

AFAP proximal LYNCH
fundus

HNPCC pocos adenomas Colon 50 MMR Clínica

prox. gen

Endomet MSI-IHQ
rio

SP-J ó FJPS mucho hamartom universal infanc PJS Clínica-

s as ia AP

FCRC Escas Adenoma Colon 50-60 CRCS1; Clínica

os o s distal CHK2;CDH Bethesd
ausen AdenoCA 1 a MSI
cia Algunos IHQ de
proximal TGFBR2; MMR(-)
MUTYHAXI
N2

F- C.U. Pseud Inflamació colo 50 IBD1 Clínica

o- n n
pólipo IBD2
s AdenoCa IBD8

En Ámsterdam en 1989, se adoptó el término menos correcto de HNPCC,

porque era el más conocido y el que mejor diferenciaba a esta entidad del
APC. En la reunión de Bethesda (2004), se acuerda que el término HNPCC
es incorrecto puesto que hay otros tipos de cáncer además del CCR. Se
decide que lo correcto es denominar como “Síndrome de Lynch” como la
tendencia a desarrollar CCR y otros cánceres, pero que además tienen un
defecto en los MMR, que conlleva MSI y se debe de reservar ese nombre
para familias con irrefutable evidencia de mutación en MMR. El grupo
europeo refrenda lo dicho y añade además que el término HNPCC es más
correcto para denominar familias con tendencia al CCR pero en la que no se
puede evidenciar mutación de los MMR, es decir los llamados CCR
familiares. No obstante HNPCC se tiende a asimilar a Lynch y siempre
debemos tener presente la diferencia.
Área de trabajo. Datos de población.
El área sanitaria 8.1, (*) corresponde a la ciudad de Móstoles, está
centralizada en el Hospital Universitario de Móstoles, y tiene bajo su
adscripción a 10 centros de salud. El distrito de Móstoles abarca una
población de 212.301 habitantes, con predominio del sexo femenino,
existiendo unas 2000 mujeres más que hombres. Entre 15 y 64 años se
encuentra el 75% de la población. Hay una discreta disminución de la
población censada respecto a datos previos pero también se aprecia un
desplazamiento poblacional a municipios y urbanizaciones cercanas. El
mayor pico poblacional lo constituyen los jóvenes entre 15 y 24 años. El
índice de dependencia de ancianos es de 10,75 (CAM 19,25), el índice de
envejecimiento es de 47,29 (CAM 88,23), y el porcentaje de mujeres entre
15 y 49 años es de 60,18 (CAM 53,25). Estos datos nos avalan que
trabajamos con una población joven y de predominio femenino. La práctica
diaria avala también que en los nuevos núcleos poblacionales del área este
fenómeno está aún más acentuado.

*Datos del Portal Sanitario CAM e INE 06-07.

El Hospital de Móstoles cuenta con 365 camas para atender una población
aproximada de 210.00 habitantes distribuidos en los ayuntamientos de
Móstoles y Arroyomolinos. Móstoles es el segundo municipio después de
Madrid en población. Experimenta desde el año 1964 un crecimiento
poblacional desde los 4000 habitantes hasta los actuales. A este hecho hay
que sumar que este crecimiento se realiza a expensas de una emigración
interna desde Andalucía, Extremadura, las dos Castillas y Galicia
fundamentalmente. Esto ocurre hasta el año 1975 aproximadamente. A
partir de aquí y hasta los años 90, se produce un auténtico “baby boom”, y
en los últimos años se produce un movimiento migratorio desde fuera de
España. Según datos del INE (2007), eran mostolenses 204.517 personas.
Se cifra que la población inmigrante en la CAM constituye aproximadamente
un 17% del total, Móstoles acoge a 25.195 ciudadanos extranjeros, de los
cuales 3131 son marroquíes, 2827 son rumanos, 1740 son polacos y 1473
son ucranianos (*). No existe especial dificultad para la comunicación con
ciertos grupos establecidos en la localidad, pero sí existe una población
emigrante no cuantificada legalmente, o bien de origen africano, o con poco
tiempo de permanencia en España, con la cual es difícil la comunicación
desde el punto de vista sanitario. Traen además consigo una necesidad de
atención sanitaria. Todo lo anterior genera casos muy particulares en la
relación y en la evaluación de cualquier investigación.

* Datos oficiales ayuntamiento de Móstoles.

Cualquier estudio que se inicie en el área 8 debe de contar con estos datos,
a saber población joven, concentrada en núcleo urbano, de origen
emigrante, y por tanto los datos deben de ser matizados al compararlos
con los del resto de la CAM. Lo debemos tener en cuenta puesto que nos
plantemos un estudio genético, preventivo y oncológico. Por otra parte, el
hecho de la dispersión en el origen de la población añade una dificultad
importante a la hora de conocer la historia familiar, pues muchas veces han
perdido el contacto con sus parientes, o simplemente no pueden
intelectualmente relacionar o recordar las enfermedades padecidas en “el
pueblo” por sus familiares. Es frecuente encontrar familias monoparentales
o con pocos hijos, y esa cortedad de la parentela hace a veces difícil
manejarse sólo con criterios de Ámsterdam I. En otras ocasiones nos
topamos con casos de desarraigo absoluto, o que simplemente no conocen
sus progenitores. En los casos de extranjeros y en particular de origen
africano es prácticamente imposible el intento de buscar una relación
genealógica.

Objetivo del estudio: Paciente, Institución y

Epidemiológicos
Por nuestro conocimiento profesional y laboral, sabemos de la importancia
que algunos tumores tienen en la salud de la población. Conocemos
asimismo los recursos económico-sanitarios que consumen, la importancia
socio-laboral que para el paciente y la sociedad conlleva, y la importancia
clínica y el número de horas de consulta y de unidades especiales que se
requieren para tratar estas patologías. Por otra parte, sabemos de los
avances en los tratamientos médicos, quirúrgicos y oncológicos, y la
necesidad de “precisar” las vías de la proliferación y progresión tumoral,
para aumentar la eficacia del tratamiento.

La Cam no cuenta con un registro de IARC (Agencia Internacional de

Investigación del Cáncer) (*). Se estima que en España hay 162.000 casos
de cáncer al año sin contar los melanomas y de piel. El tumor más frecuente
en términos absolutos es el de colon, con unos 25.600 casos, seguido del de
pulmón 18.800, y mama 15.979. Excepto para los cánceres de laringe y de
vejiga, España se superpone en los índices con la comunidad europea,
existiendo menor tasa de cáncer en la población femenina. En el período
1900-1994, para cáncer colorrectal, la tasa de curación estimada para
España es de 53,3%, Europa de 52,2% y USA de 63% (**, ***), lo que
demuestra una distinta efectividad clínica, pero también la precariedad de
los datos estadísticos en España, de hecho las comunidades principales no
están registradas. No obstante, se observa una mejora progresiva de las
cifras en el período 1980-1994, sin duda por la aplicación de la endoscopia
flexible, en particular en los mayores de 55 años, y en el sentir del autor por
la terapéutica empleada con los pólipos colorrectales y la detección precoz
tanto de las enfermedades polipósicas como no polipósicas del colon. Se
aconseja que las personas con alto riesgo “por herencia” de cáncer
colorrectal tengan un seguimiento personalizado. El cribado en aplicación
colectiva requiere elegir un procedimiento adecuado que se adapte a la
aceptación, adherencia, viabilidad y coste-eficacia. Los ensayos deben de
seguir estas premisas. En la región andaluza, se puede aseverar un
aumento de la mortalidad, ligado al binomio edad cirugía (8). En cualquier
caso los resultados son superponibles a la comunidad europea. Situación del
cáncer en España: incidencia:
*G. López-Abente, M. Pollán, N. Aragonés, B. Pérez Gómez, V.
Hernández Barrera, V.Lope, B. Suárez. Área de Epidemiología
Ambiental y Cáncer. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de
Salud Carlos.

**Registro de Mortalidad de Andalucía. Sevilla. Servicio de Medicina

Preventiva y Salud Pública. Hospital Universitario Puerta Del Mar.
Cádiz. 2Centro de Salud de Camas. Sevilla. España. Rev Esp. Enferm
Dig 2003; 95: 104-11.

***WorkingPaper.05-
04.Economics.Series02.May2005.Departamento de Economía.
Universidad Carlos III de Madrid. Calle Madrid, 12628903 Getafe
(Spain) PÉRDIDAS DE PRODUCTIVIDAD LABORAL OCASIONADAS POR
LOS TUMORES EN ESPAÑA. Juan Oliva, Félix Lobo, Julio López
Bastida, Néboa Zozaya y Rosa Romay.
Si hablamos de la repercusión laboral de los tumores de mama y colon
(***), y considerando tan sólo costes en la producción laboral, de la
morbilidad/mortalidad de los citados tumores, y no los costes indirectos, o
los del ámbito doméstico-laboral, así como tampoco los derivados de las
bajas laborales o de incapacidad, se calcula que la mama ocasiona pérdidas
de 289 millones de euros, y el colon 181millones. Para el cáncer de mama la
pérdida se concentra un 80% en la edad por encima de 45 años, sin
embargo para el de colon la pérdida es dispersa, y ello a pesar de tener una
incidencia importante por encima de la edad de jubilación. La incapacidad
permanente por cáncer de colon en varones tiene especial importancia. En
este punto, es obligado citar a LAUPACIS (*) acerca de los análisis
coste/efectividad en las tecnologías sanitarias, y la eficiencia/efectividad de
las mismas. No siempre es más eficiente lo que más ahorra, sino lo que
tiene mayor repercusión sobre la salud a menor coste, y es en esa franja
más o menos amplia entre beneficio y coste adicional donde deben
considerarse todas las variables, y es donde la prevención y lo invertido en
la misma adquiere importancia. El ajuste adecuado entre
eficacia/eficiencia/coste/prevención y satisfacción del enfermo conllevaran
la excelencia en la atención sanitaria. No olvidemos que en el tratamiento
de los tumores hay que evaluar años de vida ganados, calidad y
recuperación para la vida activa (laboral o social), y esto también, de forme
indirecta, ahorra recursos difícilmente cuantificables. Además, en todo esto
hay que sumar el apercibimiento de calidad y de sensación de protección
sanitaria del paciente. Aunque son datos aproximados debido a lo difícil de
calcular el coste sanitario, se estima, que por año de vida ganado se pueden
ahorrar unos 30.000 euros . Lógicamente, todo lo que se invierta en
programas de prevención y en nuevos tratamientos puede tener importante
repercusión positiva a no muy largo plazo en la economía. La racionalización
del conocimiento, coincide muchas veces con la adecuación de los
recursos.
*Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How attractive
does a new technology have to be to warrant adoption and
utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic
evaluations”. Can Med Assoc J; 146: 473-81) Lu KH, Dinh M,
Kohlmann W, et al.Gynecologic cancer as a "sentinel cancer"for
women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome.
Obstet Gynecol.2005; 105(3):569-74.

El auténtico objetivo de nuestro trabajo es adecuar nuestros medios a

nuestra atención asistencial, optimizando los mismos y modelando un
esquema que permita al menor coste dar una atención de óptima calidad en
un tema tan complejo como la genética de los tumores.

Vamos a clasificar los objetivos en: Del paciente, de la institución y

epidemiológicos.

Objetivos en torno al paciente.

El paciente “probando “, va a ser aquel con el contactamos en consulta de
muy diversas formas, que operamos, o que recibimos una biopsia, y en el
que sospechamos una enfermedad que puede estar relacionada con una
mutación de base. Admitimos que las mutaciones “de novo” existen, y que
en algunos casos se deben de incluir como tales en este apartado algunas
situaciones. Al paciente le interesa su salud, y la de su familia, y es
precisamente lo que buscamos. Raramente se recibe un informe donde se
diga que se “pruebe” a ese paciente porque se ha detectado un pariente
afecto, y sería deseable que esto ocurriese al menos en la red sanitaria de
utilización pública.

El objetivo que debemos de plantear al sujeto probando es, en primer lugar

si tiene la mutación. El conocimiento de esto le va a permitir un tratamiento
correcto (Médico, consejo genético, quirúrgico y fármacos diana
oncológicos). Por otra parte le va a “acotar” su auténtico riesgo de
desarrollar otras neoplasias. EN el caso de los MMR(s), es necesario incluir
en el seguimiento el tracto digestivo superior y tracto urinario, en la mujer
habrá que valorar endometrio y ovario (*,**). Al propio paciente el
diagnóstico genético correcto le va a eliminar un seguimiento y un riesgo
inútil; por ejemplo: si el paciente porta una mutación MMR y tiene dos
tumores de colon, el planteamiento de Colectomía subtotal le eliminará
todas las colonoscopias “de control”.
* Synchronous occult cancers of the endometrium and fallopian
tube in MSH2 mutation carrier at time of prophylactic surgery.
Laura Palma , Victoria Marcus , Lucy Gilbert , George Chong ,
William D. Foulkes .Gynecologic Oncology 111 (2008) 575–578.

*Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How MD,

MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3.
Department of Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW,
Rochester, Minnesota, 55902, USA. Division of Endocrinology,
Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center,
Nashville, Tennessee, 37232.Department of Surgery, Washington
University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S. Eucl. World J
Surg (2007) 31: 450–464

Por otra parte, siempre se tomará con un mayor fundamento y decisión la

realización de una colectomía subtotal, o de ampliar la misma a útero
cuando existe el apoyo de una mutación comprobada de alta penetrancia
(*), se evitarán por tanto operaciones innecesarias y consecuentemente
riesgos y costes. De hecho, con las salvedades propias de que son distintas
entidades, con el proto-oncogen RET se indica la tiroidectomía en la
infancia, y existe la evidencia de que en los MEN con estudio genético se
ahorra en costes de seguimiento.

*Genetic and Biochemical Screening for Endocrine Disease: Costs

and Logistics . Leigh Delbridge, M.D.,1 Bruce Robinson, M.D.,
M.Sc.2,3.Department of Surgery, Royal North Shore Hospital, St.
Leonards 2065, New South Wales, Australia. Department of
Endocrinology, Royal North Shore Hospital, St. Leonards 2065, New
South Wales, Australia. Kolling Institute of Medical Research, Royal
North Shore Hospital and University of Sydney, Sydney, New South
Wales, Australia). 9World J. Surg. 22, 1212–1217, 1998. 12)
Para el caso de la poliposis familiar(*), y en España, se puede afirmar que el
coste del seguimiento por endoscopia (13.928€) supera con creces el coste
del seguimiento genético (8.038,93€). Pero es que además, el seguimiento
cásico de colonoscopia anual empeora el QALY o AVAC (años de vida
ajustados por calidad). Evitaremos además con el seguimiento genético la
morbimortalidad de las colonoscopias repetidas y el coste de las biopsias
innecesarias (12). Con la salvedad de la distinta penetrancia de MMR, y
también por esta causa, puesto que habría que hacer más colonoscopias
innecesarias, y por la mayor incidencia de casos de cánceres mMMR, nos
parece obvio que el esquema es aplicable al síndrome de Lynch.
*An economic assessment of genetic testing for familial
adenomatous poliposis. A. Olry de Labry Lima, L. Sordo del Castillo,
L. García Mochón, D. Epstein, C. Bermúdez Tamayo, R. Villegas
Portero. Andalusian School of Public Health. Granada, Spain. CIBER
en epidemiología y salud pública (CIBERESP). Serviceof Preventive
Medicine. Virgen de las Nieves University Hospital. Granada, Spain.
Centre for Health Economics. University of York. Andalusian Agency
for Health Technology Assessment. Seville, Spain. Rev. Esp. Enf.
Apar. Digest.1130-0108/2008/100/8/470-475.
El conocimiento de la mutación es el mejor método de prevención del
cáncer metacrónico, y ello a pesar de que en la primera cirugía no se
conociera la condición del paciente de mMMR, y se hubiera realizado una
cirugía correcta pero “corta” de indicación. Pensamos, que esta evidencia
podría justificar el estudio de MSI en cristales con carácter retroactivo, al
menos en cánceres de personas jóvenes, e incluso plantearse hacer la
inmunohistoquímica de tumores con imagen “Crohn like”, o tumores muy
voluminosos localmente, independientemente de los criterios de árbol
genealógico. Este concepto de profilaxis o prevención inmunohistoquímica,
puede destapar un buen número de cánceres potenciales.(aquí hay que ver
* ética, p.e: colegio de patólogos).

Queremos no dejar sin citar que en nuestra experiencia, la percepción de

calidad y seguridad del paciente en el equipo médico que lo trata, cuando
se realiza una prueba tan selectiva como “los genes”, es muy alta. Son
pocos los pacientes que “no quieren saber”, sobre todo cuando se dialoga y
se explica el problema de forma comprensible para él y su familia, y los que
no quieren saber, siguen teniendo gran confianza en ese médico.

Objetivo en torno a su familia.

Es la familia del paciente sin duda la más beneficiada del diagnóstico de una
mutación. El portador que aún está asintomático, corre menor riesgo de
padecer una neoplasia, y si la padece se va a beneficiar de un diagnóstico
precoz. Además, al disponer del consejo genético y en la seguridad de
sentirse protegido eliminará la ansiedad que conlleva el temor de padecer la
enfermedad. Debemos en todo momento aminorar la inquietud que
conllevan estos procesos, insistiendo que la situación de portador es “un
riesgo” y no la certeza. En todo momento, a los descendientes debemos de
situarles en que la mutación se suele presentar a la misma edad (no parece
existir ni anticipación ni acumulación en los MMR, al menos si no hay
consanguinidad o homocigosidad, aunque hay artículos en los que se
advierte de ese riesgo) (*,**). “Los pólipos y los tumores van a aparecer a la
misma edad”, o cuando se pierda la heterocigosidad o por inactivación del
alelo. Por tanto, hay tiempo para el diagnóstico.
*Microsatellite instability and MLH1 hypermethylation - incidence
and significance in colorectal polyps in young patients.Koh DC,
Luchtefeld MA, Kim DG, Attal H, Monroe T, Ingersoll K.The Ferguson
Clinic, MMPC, Grand Rapids Medical Education and Research
Center, Grand Rapids, MI.Colorectal Dis. 2007 Jul;9(6):521-6.

* Role for genetic anticipation in Lynch syndrome. Nilbert M,

Timshel S, Bernstein I, Larsen K. J Clin Oncol. 2009 Jan 20;
27(3):326-7. Copenhagen University, Clinical Research Centre,
Hvidovre, Denmark.

Nunca se deben de convertir a los niños en enfermos, para el MMR que se

plantean los estudios a partir de 21 años nunca antes, esto es, 10 años
antes de los que se inició el cáncer en el probando (obviamente, no es así
para el APC). Tendrán tiempo de adultos para tomar decisiones, consentir y
comprender la enfermedad, si es que la padecen. No obstante, son
precisamente los familiares sanos pero portadores los que se pueden
beneficiar del consejo genético a la hora de planear sus revisiones e incluso
su propia vida. Es necesario advertir los aspectos que esto conlleva en la
vida laboral, sobre todo en ciertas empresas y seguros privados, y se lo
debemos hacer saber en cuento ellos hayan comprendido su carácter de
portador.(*) Es importante destacar que enseries recientes se plantea la
revisión de los criterios clínicos de selección, y se dan como buenas cifras
de sensibilidad de 94%, con especificidad de 91% para los test de
inmunohistoquímica, indicándose el cada vez mayor número de pacientes
diagnosticados por este medio de mMMR(11%-50%).(**).

** LinksPrediction of Lynch syndrome in consecutive patients with

colorectal cancer.Green RC, Parfrey PS, Woods MO, Younghusband
HB.Department of Genetics, Faculty of Medicine, Memorial
University, St John's, Newfoundland, Canada A1B 3V6. J Natl Cancer
Inst. 2009 Mar 4;101(5):331-40. Epub 2009 Feb 24.

El diagnóstico de “no portador”, también es de suma utilidad, permitiendo al

paciente aliviar su ansiedad, y sacarlo del estricto seguimiento. De hecho,
parece existir una mayor prevalencia de adenomas y mayor tendencia a
desarrollar displasia severa entre los portadores de una mutación
“germline” MMR, comparado con otros enfermos en que se encuentran
pólipos, y parece ser que los adenomas que se encuentran en los
portadores de HNPCC tienen una progresión mayor y tendencia a aparecer
en menos tiempo y en mayor número respecto a los pacientes no
portadores, y además aparecen sobre todo en colon derecho . En la
actualidad hay grupos (*) que trabajan en el seguimiento de portadores de
mMMR y en la detección de los mismos con cromocolonoscopia que permite
visualizar el doble de áreas adenomatosas que con la colonoscopia normal
(**).

*Prevalence of adenomas and hyperplastic polyps in mismatch

repair mutation carriers among CAPP2 participants: report by the
colorectal adenoma/carcinoma preventio Liljegren A, Barker G,
Elliott F, Bertario L, Bisgaard ML, Eccles D, Evans G, Macrae F,
Maher E, Lindblom A, Rotstein S, Nilsson B, Mecklin JP, Möslein G,
Jass J, Fodde R, Mathers J, Burn J, Bishop DT.) J Clin Oncol. 2008 Jul
10;26(20):3434-9n

**Chromocolonoscopy detects more adenomas than white light

colonoscopy or narrow band imaging colonoscopy in hereditary
nonpolyposis colorectal cancer screening.R. Hüneburg, F.
Lammert, C., Rabe, N.Rahner, P.Kahl, R. Büttner, P.Propping, T.
Sauerbruch, C. Lamberti. - Endoscopy 2009 Apr; 41(4):316-22.
Epub 2009 Apr 1.
Lo que aún no está tan claro es la “cirugía profiláctica” en los portadores de
HNPCC. Sí parece que se es más agresivo ante la presencia de una
neoplasia, puesto que la indicación viene de la mano. Pero en el caso de los
portadores asintomáticos, a pesar de que la mutación esté demostrada, hoy
por hoy, no está contemplado. Hace años (*), parecía que la sensación de
cancerofobia y la no tolerancia de las colonoscopias periódicas por el
paciente, podía ser una indicación de colectomía total, incluso se argüía que
a los casos de Crohn o colitis ulcerosa evolucionados se les realizaba
colectomía subtotal, aún siendo una enfermedad benigna o con menos
riesgo de malignización que la que nos ocupa. Hoy parece que la cirugía se
deja para los casos en que ya aparece la neoplasia o la displasia, y cuando
la evolución es ya larga, y en estos casos sí se aconseja la colectomía
subtotal (>,>>,*, **). Las guías de tratamiento europeas (***,****)
aconsejan por debajo de 50 y en la presencia de CCR la colectomía subtotal,
puesto que parece que aumenta la supervivencia respecto a la resección
más económicas.

.>Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How.. repe

>>Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How…

.
*Clinical Impact of Molecular Genetic Diagnosis, Genetic Counseling,
and Management ofHereditary Cancer. Part II: Hereditary
Nonpolyposis Colorectal Carcinoma as a Model. Henry T.Lynch,
M.D.Patrice Watson, Ph.D.Trudy G. Shaw, M.A.Jane F. Lynch,
B.S.N.Anne E. Harty, B.S.N.Barbara A. Franklin, B.S.N.Christine R.
Kapler, B.S.N.Susan T. Tinley, R.N., M.S.B Liu,Ph.D.Caryn Lerman,
Ph.D.- CANCER Supplement December 1, 1999 / Volume 86 /
Number 11.

**Recommendations for the care of individuals with an inherited

predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. Lindor NM,
Petersen GM, Hadley DW, Kinney AY, Miesfeldt S, Lu KH, Lynch P,
Burke W, Press N. Department of Medical Genetics, Mayo Clinic
College of Medicine, Rochester, Minn, USA. JAMA. 2006 Sep 27;
296(12):1507-17.

***Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome

(hereditary non-polyposis cancer). Vasen HF, Möslein G, Alonso A,
Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Burn J, Capella G, Engel C, Frayling
I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Mecklin JP, Møller P, Nagengast F,
Parc Y, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Wijnen
J.Department of Gastroenterology, Leiden J Med Genet. 2007 Jun;
44(6):353-62. Epub 2007 Feb 27.University Medical Centre, Leiden,
the Netherlands. Conclusiones del grupo Mallorca/06.

****The Role of Prophylactic Surgery in Cancer Prevention.Y. Nancy

You, MD, MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3.
Department of Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW,
Rochester, Minnesota, 55902, USA. Division of Endocrinology,
Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center,
Nashville, Tennessee, 37232.Department of Surgery, Washington
University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S. Eucl. World J
Surg (2007) 31: 450–464

Con los datos obtenidos a través del Servicio de Admisión y Documentación

Clínica entre los años 1997 y 1998, de un total de 174774 procesos con
ingreso, hay constatados 1087 (67,4 años de edad media, 21-98) con la
codificación 1530 a 1539 y 1540 esto es, cáncer de colon y recto, en los
servicios de CGD, MIR, ONC, UVI y CAR, lo que representa el 0,62% del total
de procesos con ingreso. El número de pacientes es de 1051, por tanto 36
pacientes han precisado más de ingreso o más de un proceso por cáncer de
colon. De los 1051, convenientemente filtrados 817 tenía cáncer de colon,
correspondiendo el resto a ingresos (236) en servicios diferentes (MIR-CIR-
ONC, y 255 lo hicieron en CIR). Los ingresos en cirugía para tratar el
proceso de modo quirúrgico representan 779.

En Anatomía patológica se reciben….En Anatomía patológica se reciben en

el transcurso del año 2008, 13.318 biopsias de las que 1965 fueron
biopsias de colon. De estas biopsias, 1488 fueron endoscópicas (1351
pacientes) encontrándose 721 biopsias con diagnóstico de adenoma , 78
casos de carcinoma de colon (en 77 pacientes) y posteriormente recibimos
la pieza de 53 pacientes (54 piezas): 48 casos con pieza (un paciente tenía
2 tumores) y 5 casos de carcinoma sobre polipectomía.

Como podemos apreciar la recta de tendencia es prácticamente igual, con

la misma pendiente, pero los pacientes del grupo menor de 5º años se
desvían menos de la media. Hay 91 pacientes por debajo de 50 años y
todos fueron operados. Por tanto la presentación por debajo de 50 años no
es un hecho coyuntural, sino una constante al menos en los diez años
valorados. De los 1087, hay que pensar razonablemente que alrededor del
10% puede estar relacionado con herencia (21,22), y hay que ir a buscarlos
precisamente en ese grupo de 91 pacientes por debajo de 50 años.

Con los datos suministrados por el Servicio de Admisión y Documentación

Clínica, en el período comprendido entre los años 1997 a 2008, se han
documentado para cáncer de ovario 208 procesos en 136 enfermas, y que
han generado 2156 estancias (1-5), con una media de ingreso de 1,529
días por paciente. El promedio de ingreso es de 24,78por paciente (1-53),
en los servicios de GIN, MIR, ONC, CGD y UCI (3 pacientes). Analizando la
serie se constata que en la década treintena hay 7 enfermas, y sorprende
que de 29 a 49 haya sólo 9. Nos llama la atención precisamente esa
dispersión y si analizamos utilizando orden según número de historia clínica
y edad de la paciente:
La nube de puntos, utilizando una escala logarítmica, se adapta a una recta
de escasa pendiente, lo que traduce que hay algún caso más o los
diagnosticamos mejor en épocas recientes, que la enfermedad afecta más
cuanto más edad como todos los cánceres, y la constante 56,105 entorno a
la cual se agrupan los valores se aproxima a la media. Si analizamos la
edad, vemos la misma tendencia en la pendiente, pero vemos que en torno
a los 37 años existe un grupo de dispersión. Precisamente ese es el grupo
que nos interesa, [(60,36), (96,39),(108,32),(128,369,(158,17),(164,36),
(171,40),(196,48) y (202,27)], porque ahí están precisamente de los casos a
los que hay que aplicar un screening y un posible diagnóstico genético. Es
más, son precisamente esos casos los que nos plantemos poder revisar
retrospectivamente. También es posible que algunos casos extremos sean
ocasionados por BRCA o por otros genes.

El caso del Cáncer de endometrio tiene una dispersión menos acusada. Hay
contabilizados en admisión 215 mujeres, que acumulan 236 procesos (1 a
3), con una estancia acumulada de de 1835 días (1 a 86), y una media de
estancia por ingreso de16,99 días en los servicios de GIN, MIR, URO; CGD y
ONC. Ninguna enferma precisó de UCI. La dispersión del conjunto es menor,
tendiendo a agruparse entorno a los 61,49 años, muy próximo a la media.
Los posibles mMMR habría que buscarles por debajo de los 50 años, y sólo
hay 25 representativos casos (11,11%) del total. Hay que destacar que por
debajo de 40 años sólo hay dos casos [(131,26) y (158,38)].
Excluyendo la FAP, que por su patrón clínico-biológico fácilmente predecible,
y por su conocimiento genético amplio lo vamos a excluir de nuestro
objetivo, y los cánceres “esporádicos” colorrectales, de los cuales algunos
serán objeto de nuestro interés, nuestra preocupación la ocupa
principalmente es HNPCC, o síndrome de Lynch, y sus variantes de
transformación adenomatosa de la mucosa. Todos los genes que guardan
relación con lo citado, son genes de alta penetrancia, y constituyen
alrededor del 10% de los cánceres de colon. Así en EEUU aproximadamente
1400 a 7300 casos de CCR ligados a HNPCC aparecen dentro de los 145.290
nuevos por año. Se puede demostrar que en que 1-5% de los CCR hay un
HNPCC en origen(21). Si en España, hay 22.000 casos de cáncer colorrectal,
unos 220 van a depender de estos genes (22,23,). Pero el cáncer de colon
ligado a genes de baja penetrancia que como se verá en algún caso tiene
una especial importancia, representa otro 10%.
Hay que tener presente que el grupo de cánceres con mutaciones de base
incide en una edad precoz, más evidentemente para el APC, pero que en el
grupo de poliposis del Lynch, la incidencia es la 4ª y 5ª década de la vida
como gen dominante de penetrancia variable, y en cualquier caso en la
plenitud laboral y social del individuo. El contar pólipos no nos parece el
método más adecuado de aproximarse a estas enfermedades, existiendo
hoy en día otros criterios.
Aplicando estos datos a nuestro medio, es fácil que de los …. Cánceres de
colon operados, y en particular de los pólipos manejados por el Servicio de
Anatomía Patológica….., se encuentren un 10% al menos de cánceres
ligados a genes y por tanto, es nuestra responsabilidad identificar a estos
“probandos”, y poder brindar a sus familiares un diagnóstico precoz y un
consejo genético adecuado. Para este objetivo, no valen sólo los criterios
clínicos, sino que debemos utilizar todos los recursos informáticos e indagar
medios para identificar a los portadores.

Tabla 1.

Otros tumores en HNPCC

CC
R
CC
en
R
va
Ca
en
ro
nc
m
Ca
ne
er
uj
nc
s
de
Ca
er
er
28
en
nc
es
de
C
–do
er
24
ov
de
75
m
gá
Tu
–ve
ari
%
etr
str
m
52
o
jig
Otro
Ve
io hecho a tener presente, es la relación entre los cánceres ligados a un
ico
or
%
3–
a
patrón
sic hereditario con otros cánceres, y en este aspecto procesaremos la
27
2–
ce
Cá
13
y
–relación
ul
13
re
colon, mama, ovario, endometrio, páncreas y estomago en algunas
nc
%
tra
de sus estirpes histológicas (10,17,20).
ar
71
%
br
er
ct
y
%
al
Para
de marcar una estrategia y adecuar nuestros medios, forzosamente
o
ví
1–
debemos
int acudir al informe sobre HNPCC de la Agencia de Salud de Boston,
uri
as
4
Massachusetts
es (24) o informe de BONIS y TRYKALINOS, al que recurriremos
na
bil
%
con
tin frecuencia. En líneas generales en él se observa que la adecuada
rio
iar
selección
o
1– clínica del paciente (según Ámsterdam l), y al menos para MLH1 y
es
MSH2,
de
12 se pueden alcanzar positividad de más de 50% (95%-35,66%), y esto
2
se
lg
% obtiene analizando secuencias cortas, evidentemente, cuanto más larga
%
sea la secuencia analizada mayor es el éxito. Parece que el análisis de
ad
secuencias más largas tiene su ligar en la búsqueda de MSH6 y PMS2. Si
o
como parece ser que el 72%(95%-63,78%) de los Ámsterdam (+) tienen
4–
MSI, y sólo un en un 40% de los mismos se puede detectar la ausencia de
7
expresión de la proteína del gen en cuestión por métodos
%
inmunohistoquímicos (“lo caro”), es evidente que utilizando
secuencialmente los recursos podemos hacer una selección adecuada para
el diagnóstico. Es de vital importancia, que el propio informe reconoce que
de 104 estudios, sólo 64 tenían interés para el diagnóstico, y sólo 3 tenían la
validez y fiabilidad científica suficiente para destacar su importancia en la
clínica diaria. Con sólo tres aspectos: Edad menor de 50 años, presencia de
cáncer colorrectal o de endometrio sincrónico o metacrónico en su familia
de primer grado, y combinado con inmunohistoquímica y MSI, podemos
obtener el mismo rendimiento que con otras estrategias más complejas.

A esto le debemos sumar los casos entresacados del estudio de pólipos

extirpados y de tumores esporádicos mediante criterios de selección: MSI,
características histológicas como ser tumores pobremente diferenciados, o
en anillo de sello, de aspecto de carcinoma medular con alto índice mitótico
y con infiltración linfocitaria peri, o intratumoral, incluso con reacción
“Crohn-like” (25). Es más, como estos enfermos están en seguimiento y el
riesgo de desarrollar otra neoplasia debe de estar controlado por ese
seguimiento, no hay prisa, ellos van a estar vigilados, pero sí debemos
asegurar a sus familiares seguridad, diagnóstico precoz y calidad en la
asistencia.

Otro tema es la fiabilidad de los estudios

(sensibilidad/especificidad/relatividad), lo que obliga a ser prudente al
poner un apellido de portador de HNPCC, pero parece que permite cierta
compliance en la aplicación del seguimiento. En este punto nos gustaría
resaltar, que el conocimiento de una mutación de base, en grado de
portador, o en el propio probando, permite toma de decisiones que de otra
manera se antojarían al menos difíciles (Colectomía subtotal, histerectomía
asociada en postmenopaúsica) (10,12,17,18), o la simple adición con
justificación de una gastroscopia al seguimiento. Nos confiere por tanto
garantía y autoridad en la toma de decisiones.

Tabla II

Amsterdam II.
A aplicar: 3 parientes con CCR o endometrio, i.Delgado, uréter o pelvis renal.
Un pariente al menos en primer grado (de los tres).

Que aparezcan canceres al menos en dos generaciones.

Al menos un cáncer antes de 50 años.

Que n o sea FAP.

Que el tumor tenga biopsia.

Revision Bethesda
CRC <50 años.
Cualquier cáncer sincrónico o metacrónico del Lynch a cualquier edad.
MSI alta en el tumor en menores de 60 años.
CCR a cualquier edad con otros cánceres de Lynch en parientes de primer grado< 50
CCR con dos o más parientes afectos de cualquier grado pero cánceres de Lynch.

Como VASEN piensa en su análisis (26), los criterios de Bethesda con

discretas modificaciones, las determinaciones de MSI, y la determinación en
los CCR y de endometrio por inmunohistoquímica usando anticuerpos contra
la proteína de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 es lo suficiente para identificar los
portadores de defectos en MMR, pero es aquí donde entran los MSI, puesto
que en la oncogénesis del CCR esporádico, la alteración de MMR también
aparece, y el tejido canceroso tendrá MSI(+), pero la mutación de origen
genético esta positividad será universal, afectando al tejido sano de
alrededor del cáncer o del pólipo, y en cualquier célula de ese individuo. Por
tanto los mejores resultados son con la combinación secuencial de las dos
técnicas.

Consecuentemente, el problema que aparece es identificar el HNPCC del

CCR esporádico (27, 28, 29). En CCR esporádico con mutación epigenética y
pérdida de la expresión de pMSH1 y por tanto positividad de MSI, pero en
este último aparece la mutación BRAF (raf murine sarcoma viral oncogene
homolog B1 ; 7-q34), gen con 18 exones que se expresa en tejido neural y
que tiene unos dominios CR-1, CR-2 y CR-3 fácilmente determinables
cuando mutan, y en particular la mutación BRAF-V600E, cuando aparece
induce a pensar que ese tumor no se encuentra entre los HNPCC, sino que
más bien se trata de un CCR esporádico( 26, 27).

Pero en nuestro hospital, saturado por la dedicación a la asistencia, no

disponemos de un gran departamento de genética, ni de suficiente número
de casos para soportar ese gasto, pero sí disponemos de una proximidad y
conocimiento personal del enfermo, y de una relación rápida y eficaz entre
oncólogo, ginecólogo, cirujano y patólogo, que permite hacer una selección
directa con MSI e inmunohistoquímica aparte de emplear por los criterios
arriba explicitados. Esta selección permite que ningún posible caso de
HNPCC se escape al control de alguno de estos especialistas. Además, nos
va a permitir usar los recursos de centros de la red sanitaria que realizan
determinaciones para poder identificar la mutación (CNIO, 12 de Octubre), y
nos permitirá en un futuro no lejano conocer “nuestras mutaciones de área”
y disponer de las mismas o “ir a buscarlas” como opción más probable.
Incluso accediendo a nuestros datos archivados podemos
retrospectivamente reconsiderar el diagnóstico inmunohistoquímico en
algunas piezas del banco de tumores, y en aquellos tumores metacrónicos
que aparezcan en algún enfermo como resultado de cruzar datos, como por
ejemplo: colon endometrio ovario, o lipomas colon.

Warthin AS: Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern Med

12:546-555, 1913.

Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, et al: Hereditary factors in cancer:
Study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med 117:206-212,
1966.

Clinical Implications of Advances in the Molecular Genetics of Colorectal

Cancer. H.T. Lynch; J.FLynch.-Tumori, 81Suplement:19-29,1995.

Datos del Portal Sanitario CAM e INE 06-07.

Datos oficiales ayuntamiento de Móstoles.

Situación del cáncer en España: incidencia: G. López-Abente, M. Pollán, N.

Aragonés, B. Pérez Gómez, V. Hernández Barrera, V.Lope, B. Suárez. Área
de Epidemiología Ambiental y Cáncer. Centro Nacional de Epidemiología.
Instituto de Salud Carlos.

Registro de Mortalidad de Andalucía. Sevilla. Servicio de Medicina

Preventiva y Salud Pública. Hospital Universitario Puerta Del Mar. Cádiz.
2Centro de Salud de Camas. Sevilla. España. Rev Esp. Enferm Dig 2003; 95:
104-11.

WorkingPaper.05-04.Economics.Series02.May2005.Departamento de
Economía. Universidad Carlos III de Madrid. Calle Madrid, 12628903 Getafe
(Spain) PÉRDIDAS DE PRODUCTIVIDAD LABORAL OCASIONADAS POR LOS
TUMORES EN ESPAÑA. Juan Oliva, Félix Lobo, Julio López Bastida, Néboa
Zozaya y Rosa Romay.

Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How attractive does a

new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative
guidelines for using clinical and economic evaluations”. Can Med Assoc J;
146: 473-81) Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, et al.Gynecologic cancer as a
"sentinel cancer"for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer
syndrome. Obstet Gynecol.2005; 105(3):569-74.

Synchronous occult cancers of the endometrium and fallopian tube in MSH2

mutation carrier at time of prophylactic surgery. Laura Palma , Victoria
Marcus , Lucy Gilbert , George Chong , William D. Foulkes .Gynecologic
Oncology 111 (2008) 575–578.

Genetic and Biochemical Screening for Endocrine Disease: Costs and

Logistics . Leigh Delbridge, M.D.,1 Bruce Robinson, M.D.,
M.Sc.2,3.Department of Surgery, Royal North Shore Hospital, St. Leonards
2065, New South Wales, Australia. Department of Endocrinology, Royal
North Shore Hospital, St. Leonards 2065, New South Wales, Australia. Kolling
Institute of Medical Research, Royal North Shore Hospital and University of
Sydney, Sydney, New South Wales, Australia). 9World J. Surg. 22, 1212–
1217, 1998. 12)

An economic assessment of genetic testing for familial adenomatous

poliposis. A. Olry de Labry Lima, L. Sordo del Castillo, L. García Mochón, D.
Epstein, C. Bermúdez Tamayo, R. Villegas Portero. Andalusian School of
Public Health. Granada, Spain. CIBER en epidemiología y salud pública
(CIBERESP). Serviceof Preventive Medicine. Virgen de las Nieves University
Hospital. Granada, Spain. Centre for Health Economics. University of York.
Andalusian Agency for Health Technology Assessment. Seville, Spain. Rev.
Esp. Enf. Apar. Digest.1130-0108/2008/100/8/470-475.

The Role of Prophylactic Surgery in Cancer Prevention.Y. Nancy You, MD,

MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3. Department of
Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota, 55902,
USA. Division of Endocrinology, Department of Medicine, Vanderbilt
University Medical Center, Nashville, Tennessee, 37232.Department of
Surgery, Washington University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S.
Eucl. World J Surg (2007) 31: 450–464

Microsatellite instability and MLH1 hypermethylation - incidence and

significance in colorectal polyps in young patients.Koh DC, Luchtefeld MA,
Kim DG, Attal H, Monroe T, Ingersoll K.The Ferguson Clinic, MMPC, Grand
Rapids Medical Education and Research Center, Grand Rapids, MI.Colorectal
Dis. 2007 Jul;9(6):521-6.

Role for genetic anticipation in Lynch syndrome. Nilbert M, Timshel S,

Bernstein I, Larsen K. J Clin Oncol. 2009 Jan 20; 27(3):326-7. Copenhagen
University, Clinical Research Centre, Hvidovre, Denmark.

Liljegren A, Barker G, Elliott F, Bertario L, Bisgaard ML, Eccles D, Evans G,

Macrae F, Maher E, Lindblom A, Rotstein S, Nilsson B, Mecklin JP, Möslein G,
Jass J, Fodde R, Mathers J, Burn J, Bishop DT.) J Clin Oncol. 2008 Jul
10;26(20):3434-9. Prevalence of adenomas and hyperplastic polyps in
mismatch repair mutation carriers among CAPP2 participants: report by the
colorectal adenoma/carcinoma prevention.

Chromocolonoscopy detects more adenomas than white light colonoscopy

or narrow band imaging colonoscopy in hereditary nonpolyposis colorectal
cancer screening.
R. Hüneburg, F. Lammert, C., Rabe, N.Rahner, P.Kahl, R. Büttner,
P.Propping, T. Sauerbruch, C. Lamberti. - Endoscopy 2009 Apr; 41(4):316-
22. Epub 2009 Apr 1.

Clinical Impact of Molecular Genetic Diagnosis, Genetic Counseling, and

Management of
Hereditary Cancer. Part II: Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma as
a Model. Henry T.Lynch, M.D.Patrice Watson, Ph.D.Trudy G. Shaw, M.A.Jane
F. Lynch, B.S.N.Anne E. Harty, B.S.N.Barbara A. Franklin, B.S.N.Christine R.
Kapler, B.S.N.Susan T. Tinley, R.N., M.S.B Liu,Ph.D.Caryn Lerman, Ph.D.-
CANCER Supplement December 1, 1999 / Volume 86 / Number 11.

Recommendations for the care of individuals with an inherited

predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. Lindor NM, Petersen
GM, Hadley DW, Kinney AY, Miesfeldt S, Lu KH, Lynch P, Burke W, Press N.
Department of Medical Genetics, Mayo Clinic College of Medicine,
Rochester, Minn, USA. JAMA. 2006 Sep 27; 296(12):1507-17.

Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-

polyposis cancer). Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L,
Blanco I, Burn J, Capella G, Engel C, Frayling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S,
Mecklin JP, Møller P, Nagengast F, Parc Y, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR,
Stormorken A, Wijnen J.Department of Gastroenterology, Leiden J Med
Genet. 2007 Jun; 44(6):353-62. Epub 2007 Feb 27.University Medical Centre,
Leiden, the Netherlands. Conclusiones del grupo Mallorca/06.

The Role of Prophylactic Surgery in Cancer Prevention.Y. Nancy You, MD,

MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3. Department of
Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota, 55902,
USA. Division of Endocrinology, Department of Medicine, Vanderbilt
University Medical Center, Nashville, Tennessee, 37232.Department of
Surgery, Washington University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S.
Eucl. World J Surg (2007) 31: 450–464

21) Cirugía Española. Cáncer de colon hereditario. Teresa Ramón y Cajal

Asensio. Doncel Genètic. Servei de Oncologia Mèdica. Hospital de Sant Pau.
Barcelona. España. Evidence Report/Technology Assessment.

22)RichProyecto EPICOLON: una contribución al conocimiento del síndrome

de Lynch y otras enfermedades hereditarias o familiares de cáncer
colorrectal. Autores: Castells, A; Andreu, M. Revista:Medicina clínica, 2007;
128(2) Página(s):55-60.

23) Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J

Clin 2005; 55(1):10-30.

.24) Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: Diagnostic Strategies and

Their Implications. Peter A. Bonis, M.D.,Thomas A. Trikalinos, M.D.,Mei
Chung, M.P.H.,Priscilla Chew, M.P.H., Stanley Ip, M.D., Deirdre A. DeVine,
M.Litt.,Joseph Lau, M.D., Project DirectorAgency for Healthcare Research and
Quality.U.S. Department of Health and Human Service. Tufts-New England
Medical Center Evidence Based Practice Center, Boston, Massachusetts.

25) Adenoma Tumor Characteristics as an Analytic Tool for Classifying

Genetic Variants of Uncertain Clinical Significance.-Robert M.W. Hofstra,
Amanda B. Spurdle, Diana Eccles, William D. Foulkes, Niels de Wind,.
HUMAN MUTATION 29(11),1292^1303,2008.

26) Identification of HNPCC by molecular analysis of colorectal and

endometrial tumors. Vasen HF, Hendriks Y, de Jong AE, van Puijenbroek M,
Tops C, Bröcker-Vriends AH, Wijnen JT, Morreau H. Department of
Gastroenterology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the
Netherlands. Dis Markers. 2004; 20(4-5):207-1.

27) Incorporation of somatic BRAF mutation testing into an algorithm for the
investigation of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Loughrey MB,
Waring PM, Tan A, Trivett M, Kovalenko S, Beshay V, Young MA, McArthur G,
Boussioutas A, Dobrovic A.Molecular Pathology Research Laboratory, Peter
MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia.
maurice.loughrey@bll.n-i.nhs.uk. Fam Cancer. 2007; 6(3):301-10. Epub
2007 Apr 24.JJG

28) BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC

genetic testing. E Domingo, P Laiho, M Ollikainen, M Pinto, L Wang, A J
French, J Westra, T Frebourg, E Espı´n,M Arming, R Hamelin, H Yamamoto, R
M W Hofstra, R Source, A Lindblom, P Peltoma¨ki,S N Thibodeau, L A
Aaltonen, S Schwartz Jr. J Med Genet 2004;41:664–668.

29)Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer)

Diagnostics. Kristina Lagerstedt Robinson , Tao Liu , Jana Vandrovcova ,
Britta Halvarsson , Mark Clendenning,Thierry Frebourg, Nickolas
Papadopoulos , Kenneth W . Kinzler, Bert Vogelstein, Päivi Peltomäki, ard D.
Kolodner, Mef Nilbert, Annika Lindblom. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 29 – 9.

Immunohistochemistry. Pathogenic mutations in mismatch repair proteins usually lead

to the
absence of a detectable gene product providing the rationale for IHC techniques used to
detect
underexpression. Tumors from patients suspected of having HNPCC (based upon
clinical or
pathologic findings) can be stained for mismatch repair proteins. The surrounding
normal
colonic tissue can be used as a positive control.
As noted in the table below, testing is available commercially for MLH1, MSH2, MSH6
and
PMS2, although the extent to which various laboratories stain for all of these proteins is
unclear.
Furthermore, such staining is relatively easy to perform and available in kits. As a
result, local
pathologists, who may select to stain for some or all of these proteins, can perform it.
Knowledge of how the mismatch repair proteins interact during DNA repair can help
interpret the results of such testing and be useful for guiding germline genetic testing.
For
example, MSH2 forms a heterodimer with MHS6; MLH1 complexes with PMS2 and
binds to
the MSH2-MSH6 heterodimer. When MSH2 is not expressed in a tumor, MSH6 is also
not
49
expressed. Because MSH2 and MLH1 are the most common mismatch repair proteins
implicated
in HNPCC, a patient who has a tumor that does not stain for MSH2 (and whose normal
surrounding colonic mucosal demonstrates preserved staining) is most likely to have a
mutation
in MSH2 (but could also possibly have a mutation in MHS6). Similarly, MSH6 may be
the likely
gene involved in a patient with a tumor that expresses MLH1 and not MSH6 (again with
normal
staining patterns in surrounding colonic mucosal). The situation is more complex with
lack of
expression of MLH1; promoter hypermethylation of MLH1 is common with sporadic
colorectal
cancer and may lead to its underexpression. Some laboratories offer methylation
analysis to help
determine whether lack of expression is due to promoter hypermethylation. Such an
approach
has been suggested in various reviews of HNPCC.
Immunohistochemistry has an advantage over other techniques (particularly MSI
testing)
since it is much easier to perform and is less expensive. However, the technique is
vulnerable to
the quality of tissue preparation, staining, and interpretation. This concern is not merely,
hypothetical; our literature search revealed that sensitivity to detect loss of MSH2
expression
ranged from 84 to 100 percent in a study of 18 participating centers performing such
testing.56
Variability in specificity was even greater (see below).
Microsatellite Instability. Microsatellite instability (MSI) refers to a variety of patterns
of
microsatellite repeats observed when DNA is amplified from a tumor with defective
mismatch
repair compared with DNA amplified from surrounding normal colonic tissue.
Repetitive monoor
dinucleotide DNA regions are particularly vulnerable to defective mismatch repair. For
example, the mononucleotide sequence
“AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA” is
located on chromosome 2P, near the MSH2 gene locus. This sequence is referred to as
the “Big
A Tract-26” (BAT26). As a result, a tumor suspected to result from mismatch repair
defects can
be tested for the presence of these repeats.
MSI testing involves amplification of a standardized panel of DNA markers; five
markers
were agreed upon by a consensus panel convened by the National Institutes of Health in
1997
(BAT25, BAT26, D2S123, D5S345, and D17S250) as described in Chapter 1. Three
categories
of MSI have been recognized based upon these panels: MSI-high (instability of two or
more
markers), MSI-low (instability of one marker), and MS-stable (no instability). More
recently,
some laboratories have begun using ten or more markers. In such cases MSI is defined
as
“stable” when fewer than 10% of markers are unstable, “low” when 10 to 30% of
markers are
unstable, and “high” when greater than 30% of markers are unstable (some laboratories
use
40%). We recorded the markers used in each study included in this review (see section
on
clinical validity and accompanying tables).
There are several pitfalls of MSI testing. First, it is labor intensive, relatively costly
(compared with IHC), and requires expert pathologic services. In addition, tissue to be
amplified
should ideally be microdissected to avoid amplifying DNA from normal colonic
mucosa. We
systematically recorded whether microdissection was performed for all studies related to
clinical
validity. As a practical consideration, tissue may not always be available since the
diagnosis of
HNPCC may not be suspected when the cancer was first diagnose

[Jass, 2004TABLE 2. Di¡erences and Similarities Between Lynch Syndrome

and

Sporadic MSI-HColorectalTumors
Lynch syndrome Sporadic MSI-H tumor
Morphology Lymphocytic in¢ltration Lymphocytic in¢ltration
Ploidy Diploid Diploid
MSI MSI-H MSI-H
IHC Protein absent for themutated
gene
MLH1absent
Methylation Nomethylation MethylationMLH1
promoter
BRAF No BRAFmutation BRAFmutation
Localization Right-sided 4left-sided Right-sided 4left-sided
Tumor Characteristics as
Precursor Adenoma Adenoma

an Analytic Tool for

Classifying Genetic Variants of Uncertain
Clinical
Significance
Robert M.W. Hofstra,1_ Amanda B. Spurdle,2 Diana Eccles,3 William D.
Foulkes,4 Niels de Wind,5
Nicoline Hoogerbrugge,6 and Frans B.L. Hogervorst,7 for the IARC
Unclassified Genetic VariantsWorking
Groupyz
1Department of Genetics, University Medical Center Groningen and University of Groningen,
Groningen, the Netherlands; 2Genetics and
Population Health Division, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia;
3Academic Unit of Genetic Medicine, University
of Southampton, Princess Anne Hospital, Southampton, United Kingdom; 4Program in Cancer
Genetics, Departments of Oncology and Human
Genetics, McGill University, Montreal, Quebec, Canada; 5Department of Toxicogenetics,
Leiden University Medical Center, Leiden,
the Netherlands; 6Department of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical
Centre, the Netherlands; 7DNA-Diagnostic
Laboratory of the Family Cancer Clinic, Department of Pathology, The Netherlands Cancer
Institute, Amsterdam, the Netherlands
For the Mutation Pathogenicity Special Issue

Cancer. 2008 Aug 15;113(4):733-42.

A review of the clinical relevance of mismatch-repair

deficiency in ovarian cancer.
Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA.
Department of Cancer Epidemiology and Genetics, H. Lee Moffitt Cancer
Center and Research Institute, Tampa, Florida 33612, USA.
tuya.pal@moffitt.org
Ovarian cancer ranks fifth in both cancer incidence and mortality among women
in the United States. Defects in the mismatch-repair (MMR) pathway that arise
through genetic and/or epigenetic mechanisms may be important etiologically in
a reasonable proportion of ovarian cancers. Genetic mechanisms of MMR
dysfunction include germline and somatic mutations in the MMR proteins.
Germline mutations cause hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC),
which is the third most common cause of inherited ovarian cancer after BRCA1
and BRCA2 mutations. An epigenetic mechanism known to cause inactivation
of the MMR system is promoter hypermethylation of 1 of the MMR genes,
mutL homolog 1 (MLH1). Various laboratory methods, in addition to clinical
and histopathologic criteria, can be used to identify MMR-deficient ovarian
cancers. Such methods include microsatellite instability analysis,
immunohistochemistry, MLH1 promoter hypermethylation testing, and germline
mutation analysis. In this review, the authors describe the existing literature
regarding the molecular, clinical, and histologic characteristics of MMR-
deficient ovarian cancers along with the possible effect on survival and
treatment response. By further defining the profile of MMR-deficient ovarian
cancers and their associated etiologic mechanisms, there may be a greater
potential to distinguish between those of hereditary and sporadic etiology. The
ability to make such distinctions may be of diagnostic, prognostic, and
therapeutic utility. 2008 American Cancer Society

Links

Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary

non-polyposis colorectal cancer families.
Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I.

The Danish HNPCC Register, Department of Gastroenterology 435, Hvidovre

University Hospital, Hvidovre, Denmark. a.boile@dadlnet.dk
OBJECTIVE: Women in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC)
families have an elevated risk of endometrial and ovarian cancer. The risk in
Lynch syndrome families with known mutations in mismatch repair genes
(MMR genes) seems to be higher than in familial colorectal cancer (CRC)
families. Data in the Danish HNPCC register on the frequency and lifetime risk
of gynecologic cancers were analyzed and the actual surveillance strategy
discussed in relation to the results. DESIGN: Register-based retrospective study.
METHOD: A total of 1,780 at-risk women were identified and epidemiological,
clinical and MMR gene mutation data were retrieved. RESULTS: In a total of
105 cases of endometrial cancer, there was no significant difference in MSH2,
MSH6 and MLH1 mutation carrier frequency. Compared to the general
population, mutation carriers had a 20 times increase in lifetime risk of
endometrial cancer. Lifetime risk was elevated four times in familial CRC
families. In these families, frequency was correlated to the pedigree phenotype,
with significantly higher frequency demonstrated in Amsterdam II families
compared to Amsterdam I families and families suspected of HNPCC. A total of
39 cases of ovarian cancer were identified with a lifetime risk of three to four
 times the general population. No significant correlation was found between the
frequency of ovarian cancer and MMR gene mutation status in the families.
CONCLUSION: The benefit of surveillance concerning gynecological cancers
seems to be less well founded in familial CRC families than in Lynch syndrome
families. Modifying the surveillance strategy may be relevant in the future, but
before changing existing guidelines concerning surveillance, further research is
recommended.
Cuando estudiamos screenning de tumores en general, en los que aparece
MSI (+) y también inmunohistoquímica para MMR, Laboratory predictors:

1. MSI high versus MSI stable.

2. MSI high and low versus MSI stable.

3. Suggestive IHC versus non suggestive IHC.

Clinical predictors specified a priori:

1. Amsterdam I criteria fulfilled versus not fulfilled.

2. Amsterdam II criteria fulfilled versus not fulfilled.

3. Modified Amsterdam criteria fulfilled versus not fulfilled.

4. Bethesda guidelines fulfilled versus not fulfilled.

5. Revised Bethesda guidelines fulfilled versus not fulfilled.

6. Young age of onset (<50 years) versus later age of onset .

7. Presence of CRC or HNPCC related cancer in first degree family versus

sporadic

CRC cases.

8. Presence of CRC or HNPCC related cancer in family (any definition) versus

sporadic

CRC cases (irrespectively of how they were selected).

Clinical predictors specified a posteriori:

9. Presence of multiple tumors in a CRC proband versus probands without

multiple

tumors.

10. Presence of young age of onset (<50 years) or suggestive family history
of cancer or

multiple tumors in a CRC proband (i.e., predictors #6 or #7 or #8) versus

absence of

all three characteristics.

We focused only on patients with CRC who received at least some form of
genetic testing to

minimize the effects of verification bias. Verification bias occurs when

patients with a negative

test result are not evaluated with the reference test.47 We generally did not
accept screening with

MSI or IHC as a substitute for genetic testing. A single exception pertained

to studies assessing

clinical predictors among newly diagnosed, unselected, non-referral CRC,

because this was of

particular clinical importance and there were few studies available for
analysis. For such studies

we accepted the authors’ assumption that patients who were not tested for
mutations based on

MSI and IHC test results were indeed mutation negative