Apoptosis (pron.: / ptoss / Tambin pron:.

. / ep ptoss /) [2] [3] es el proceso de la muerte celular programada (PCD) que puede ocurrir en los organismos multicelulares [4] Los acontecimientos bioqumicos llevan a los cambios celulares caractersticos (. morfologa) y la muerte. Estos cambios incluyen la aparicin de protuberancias, contraccin de la clula, la fragmentacin nuclear, la condensacin de la cromatina, y la fragmentacin del ADN cromosmico. (Vase tambin la fragmentacin del ADN apopttico.) En contraste con la necrosis, que es una forma de muerte celular traumtica que resulta de lesin celular aguda, la apoptosis generalmente confiere ventajas durante el ciclo de vida de un organismo. Por ejemplo, la diferenciacin de los dedos y de los pies en un embrin humano en desarrollo se produce porque las clulas entre los dedos apoptose; el resultado es que los dgitos estn separados. A diferencia de la necrosis, la apoptosis produce fragmentos de clulas llamados cuerpos apoptticos que las clulas fagocticas son capaces de fagocitar y eliminar rpidamente antes de que el contenido de la celda puede derramarse hacia fuera sobre las clulas circundantes y causar daos. [5] Entre 50 y 70 mil millones de clulas mueren cada da debido a la apoptosis en el adulto humano promedio. Para un nio promedio entre las edades de 8 y 14 aos, aproximadamente 20-30 billion clulas mueren al da. [6] Investigacin en y alrededor de la apoptosis ha aumentado considerablemente desde principios de 1990. Adems de su importancia como un fenmeno biolgico, defectuosos procesos de apoptosis han sido implicados en una amplia variedad de enfermedades. La apoptosis excesiva provoca la atrofia, mientras que una cantidad insuficiente resulta en la proliferacin celular incontrolada, tales como el cncer. El proceso de la apoptosis est controlada por una amplia gama de seales de la clula, lo que puede originar ya sea extracelularmente (inductores extrnsecos) o intracelularmente (intrnsecas inductores). Seales extracelulares pueden incluir toxinas, [13] hormonas, factores de crecimiento, xido ntrico [14] o citoquinas, que o bien debe cruzar la membrana plasmtica o transducen para efectuar una respuesta. Estas seales pueden positivamente (es decir, activacin) o negativamente (es decir, reprimir, inhibir o amortiguar) afectar a la apoptosis. (Gatillo Encuadernacin y posterior de la apoptosis por una molcula se denomina induccin positiva, mientras que la represin activa o la inhibicin de la apoptosis por una molcula se denomina induccin negativa.) Una clula inicia la sealizacin de apoptosis intracelular en respuesta a un estrs, lo que puede provocar suicidio de la clula. La unin de los receptores nucleares por los glucocorticoides, [15] calor, [15] la radiacin, [15] la privacin de nutrientes, [15] infeccin viral, [15] hipoxia [15] y el aumento de la concentracin de calcio intracelular, [16], por ejemplo, por dao a la membrana, todo puede desencadenar la liberacin de seales de apoptosis intracelulares por una clula daada. Un nmero de componentes celulares, tales como poli ADP ribosa polimerasa, tambin puede ayudar a regular la apoptosis. [17] Antes de que el proceso real de la muerte celular se precipit por las enzimas, las seales de apoptosis deben causar protenas reguladoras para iniciar la va de la apoptosis. Este paso permite que las seales apoptticas para causar la muerte celular, o el proceso a ser detenido, caso de que la clula ya no hay necesidad de morir. Varias protenas estn involucradas, pero se han identificado dos mtodos principales de regulacin: centrarse en la funcionalidad de la mitocondria o la transduccin de la seal directamente a travs de adaptador de protenas a los mecanismos de apoptosis. Otra va extrnseca para la iniciacin identificado en varios estudios de la toxina es un aumento en la concentracin de calcio dentro de una clula causado por la actividad de la droga, que tambin puede causar la apoptosis a travs de una unin del calcio a la calpana proteasa. Las mitocondrias son esenciales para la vida multicelular. Sin ellos, una clula deja de respiran aerbicamente y muere rpidamente. Este hecho constituye la base de algunas vas de apoptosis. Apoptticos protenas que se dirigen a las mitocondrias les afectan de diferentes maneras. Pueden causar hinchazn mitocondrial a travs de la formacin de poros de la membrana, o pueden aumentar la permeabilidad de la membrana mitocondrial y provocar efectores de apoptosis se escapen. [15] Estos son muy estrechamente relacionados con la va intrnseca, y los tumores se presentan con mayor frecuencia a travs de la va intrnseca que la va extrnseca debido a la sensibilidad. [18] Tambin hay un cuerpo creciente de evidencias que indica que el xido ntrico es capaz de inducir la apoptosis al ayudar a disipar el potencial de membrana de las mitocondrias y por lo tanto hacer que sea ms permeable al. [14] El xido ntrico tiene ha implicado en la iniciacin y la inhibicin de la apoptosis a travs de su posible accin como una molcula de seal de las vas posteriores que activan la apoptosis [19]. [cita requerida] Las protenas mitocondriales conocidas como SMACS (pequeo activador mitocondria derivada de las caspasas) se liberan en el citosol despus de un aumento de la permeabilidad. SMAC se une a protenas inhibidoras de la apoptosis (IAP) y los desactiva, evitando las IAP de detener el proceso de apoptosis y por tanto permitiendo apoptosis proceder. IAP tambin suprime normalmente la actividad de un grupo de cistena proteasas llamadas caspasas, [20] que llevan a cabo la degradacin de la clula, por lo tanto, las enzimas de degradacin reales pueden ser vistos a ser regulada indirectamente por la permeabilidad mitocondrial. El citocromo c tambin es liberado de las mitocondrias debido a la formacin de un canal, el canal de la apoptosis inducida por mitocondrial (MAC), en la membrana mitocondrial externa, [21] y sirve una funcin reguladora, ya que precede el cambio morfolgico asociado con la apoptosis. [15] Una vez que se libera el citocromo c se une con apopttica factor de proteasa activadora - 1 (Apaf-1) y el ATP, que luego se unen a pro-caspasa-9 para crear un complejo de protenas conocida como un apoptosoma. Los escinde apoptosoma la pro-caspasa a su forma activa de la caspasa-9, que a su vez activa el efector caspasa-3. MAC, tambin llamado "permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa poro" est regulada por varias protenas, tales como las codificadas por la familia Bcl-2 de mamfero de genes anti-apoptpicas, los homlogos del gen ced-9 encontraron en C. elegans. [22 ] [23] Bcl-2 protenas son capaces de promover o inhibir la apoptosis por accin directa sobre MAC / MOMPP. Bax y / o Bak forman el poro, mientras que Bcl-2, Bcl-xL o MCL-1 inhiben su formacin.

Transduccin de la seal directa Informacin general de las vas de transduccin de seales.

Panormica de TNF (izquierda) y Fas (derecha) de sealizacin de la apoptosis, un ejemplo de transduccin de seal directa. Dos teoras de la iniciacin directa de los mecanismos de apoptosis en mamferos se han sugerido: la inducida por el TNF (factor de necrosis tumoral) y el modelo mediada por ligando Fas-Fas, ambos receptores relacionados del receptor de TNF (TNFR) [24] acoplados a seales extrnsecas. ruta TNF TNF es una citoquina producida principalmente por macrfagos activados, y es el principal mediador de la apoptosis extrnseca. La mayora de las clulas en el cuerpo humano tienen dos receptores para TNF: TNF-R1 y TNF-R2. La unin del TNF al TNF-R1 se ha demostrado para iniciar la va que conduce a la activacin de caspasas a travs de la membrana de las protenas TNF dominio de muerte asociada al receptor de intermedio (TRADD) y protena del dominio de muerte asociado a Fas cIAP1 / 2 inhibir el TNF- sealizacin por la unin a TRAF2. FLIP inhibe la a ctivacin de la caspasa8 (FADD). [25] La unin de este receptor tambin puede conducir indirectamente a la activacin de factores de transcripcin implicados en la supervivencia celular y las respuestas inflamatorias. [26] El enlace entre el TNF y la apoptosis muestra por qu un anormal produccin de TNF juega un papel fundamental en varias enfermedades humanas, especialmente en las enfermedades autoinmunes. El receptor Fas (tambin conocido como Apo-1 o CD95) se une el ligando de Fas (FasL), una parte de la protena de transmembrana de la familia de TNF. [24] La interaccin entre Fas y FasL resultados en la formacin de la induce a la muerte complejo de sealizacin (DISC), que contiene el FADD, caspasa-8 y la caspasa-10. En algunos tipos de clulas (tipo I), procesa la caspasa-8 activa directamente a otros miembros de la familia de las caspasas, y provoca la ejecucin de la apoptosis de la clula. En otros tipos de clulas (tipo II), el Fas-disco comienza un bucle de realimentacin que se mueve en espiral en el aumento de liberacin de factores pro-apoptticos de la mitocondria y la activacin de la caspasa-amplificado 8. Los componentes comunes Despus de TNF-R1 y activacin de Fas en clulas de mamfero un equilibrio entre proapopttico (BAX, [28] BID, BAK, o BAD) y anti-apoptticos miembros de la familia Bcl-2 se establecidos (Bcl-2 y Bcl-XL). Este equilibrio es la proporcin de homodmeros de pro-apoptticos que se forman en la membrana externa de la mitocondria. Los homodmeros de pro-apoptticos estn obligados a hacer que la membrana mitocondrial permeable para la liberacin de activadores de caspasas, tales como citocromo c y SMAC. Control de las protenas pro-apoptticas en condiciones normales de la clula de las clulas nonapoptotic no se comprende, pero en general, Bax o Bak se activan por la activacin de BH3-slo las protenas, parte de la familia Bcl-2. Las caspasas Caspasa desempear un papel central en la transduccin de seales apoptticas DR. Las caspasas son protenas que estn altamente conservadas, proteasas cistena dependiente de la aspartato-especficos. Hay dos tipos de caspasas: caspasas iniciadoras, caspasa 8,10,9,2, y caspasas efectoras, caspasa 3,7,6. La activacin de caspasas iniciadoras requiere la unin a la protena especfica adaptador oligomrica. Caspasas efectoras se activan por estas caspasas iniciadoras activos a travs de la escisin proteoltica. Las caspasas efectoras activos se degradan proteolticamente a continuacin, una serie de protenas intracelulares para llevar a cabo el programa de muerte celular. Va apopttica caspasa-independiente Tambin existe una va de apoptosis independiente de caspasas que est mediada por AIF (factor inductor de apoptosis). [29] Ejecucin Muchos caminos y seales conducen a la apoptosis, pero slo hay un mecanismo que realmente causa la muerte de una clula. [Cita requerida] Despus de una clula recibe estmulos, se somete a la degradacin de los orgnulos celulares organizado por caspasas proteolticas activadas. Una clula de la apoptosis muestra una morfologa caracterstica: Contraccin de la clula y el redondeo se muestran debido a la ruptura del citoesqueleto proteico por caspasas. [30] El citoplasma aparece denso, y los orgnulos aparecen apretujada. La cromatina se somete a condensacin en parches compactos contra la envoltura nuclear (tambin conocido como el sobre perinuclear) en un proceso conocido como picnosis, un sello distintivo de la apoptosis. [31] [32] La envoltura nuclear se vuelve discontinua y el ADN en su interior se fragmenta en un proceso conocido como cariorrexis. El ncleo se rompe en varios rganos de la cromatina o unidades discretas nucleosomal debido a la degradacin del ADN. [33]

La membrana de la clula muestra brotes irregulares conocidos como vesculas. La clula se rompe en varias vesculas llamadas cuerpos apoptticos, que luego son fagocitados. La apoptosis progresa rpidamente y sus productos se retira rpidamente, por lo que es difcil de detectar o visualizar. Durante cariorrexis, la activacin de endonucleasa de hojas de fragmentos de ADN cortos, espaciados regularmente en tamao. Estos dan una apariencia caracterstica de "escalonada" en gel de agar despus de la electroforesis. Las pruebas de laddering de ADN diferenciar la apoptosis de la muerte celular isqumica o txicos. [34] [Editar] La eliminacin de las clulas muertas La eliminacin de las clulas muertas por clulas fagocticas vecinos se ha denominado efferocytosis. [35] Dying clulas que se someten a las etapas finales de la apoptosis de visualizacin molculas fagocticas, tales como fosfatidilserina, en su superficie celular. [36] La fosfatidilserina se encuentra normalmente en la superficie citoslica de la membrana plasmtica, pero se redistribuye durante la apoptosis a la superficie extracelular de una protena conocida como escramblasa. [37] Estas molculas marcan a la clula para la fagocitosis por clulas que poseen los receptores apropiados, tales como los macrfagos. [38] A partir del reconocimiento, el fagocito reorganiza su citoesqueleto para inmersin de la clula. La eliminacin de las clulas que mueren por los fagocitos se produce de una manera ordenada sin provocar una respuesta inflamatorio. Pathway knock-outs

Muchos knock-outs se han hecho en las vas de la apoptosis para probar la funcin de cada una de las protenas. Varios caspasas, adems de Apaf1 y FADD, se han mutado para determinar el nuevo fenotipo. Con el fin de crear un factor (TNF) nocaut de necrosis tumoral, un exn que contiene los nucletidos desde 3704 hasta 5364 se elimin a partir del gen. Este exn codifica una porcin del dominio TNF madura, as como la secuencia lder que es una regin altamente conservada necesaria para el procesamiento intracelular adecuado. TNF-/ - ratones desarrollan normalmente y no tienen anormalidades estructurales o morfolgicas macroscpicas. Sin embargo, tras la inmunizacin con SRBC (glbulos rojos de oveja), estos ratones mostraron una deficiencia en la maduracin de una respuesta de anticuerpos, sino que eran capaces de generar niveles normales de IgM, pero no podan desarrollar niveles de IgG especficos. Apaf-1 es la protena que activa la caspasa 9 por escisin para iniciar la cascada de caspasas que conduce a la apoptosis. Desde una - / - mutacin en el gen Apaf-1 es embriones letal, una estrategia trampa de genes se utiliz con el fin de generar una Apaf-1 - / - ratn. Este ensayo se utiliza para interrumpir la funcin del gen mediante la creacin de una fusin de genes intragnica. Cuando un-1 APAF trampa de genes se introduce en las clulas, se producen muchos cambios morfolgicos, como la espina bfida, la persistencia de telas interdigitales, y el cerebro abierto. Adems, despus de da embrionario 12,5, el cerebro de los embriones mostr varios cambios estructurales. Curiosamente, las clulas Apaf-1 estn protegidos de estmulos de apoptosis tales como la irradiacin. Un BAX-1 del ratn knock-out exhibe formacin normal del cerebro anterior y una disminucin de la muerte celular programada en algunas poblaciones neuronales y en la mdula espinal, lo que lleva a un aumento en las neuronas motoras. Las protenas caspasas son parte integral de la va de la apoptosis, por lo que se deduce que los knock-outs realizados tienen diferentes resultados perjudiciales. A la caspasa 9 knock-out conduce a una malformacin cerebral grave. A caspasa 8 pistas knock-out a la insuficiencia cardaca y la letalidad por lo tanto embrionaria. Sin embargo, con el uso de la tecnologa cre-lox, una caspasa 8 knock-out se ha creado que exhibe un aumento de clulas T perifricas, una respuesta de clulas T alterada, y un defecto en el cierre del tubo neural. Curiosamente, se encontr que estos ratones para ser resistentes a la apoptosis mediada por CD95, TNFR, etc, pero no es resistente a la apoptosis causada por la radiacin UV, frmacos quimioteraputicos, y otros estmulos. Por ltimo, una caspasa 3 knock-out se caracteriza por masas celulares ectpicos en el cerebro y caractersticas apoptticas anormales tales como formacin de ampollas en la membrana o la fragmentacin nuclear. Una caracterstica notable de estos ratones KO es que tienen un fenotipo muy restringido: Casp3, 9, Apaf-1 ratones KO tienen deformaciones de tejido neural y FADD y Casp 8 KO mostraron defectos en el desarrollo del corazn, sin embargo, en ambos tipos de KO otros rganos desarrollado normalmente y algunos tipos de clulas eran todava sensibles a los estmulos apoptticos lo que sugiere que existen vas proapoptticos desconocidos. Implicacin en la enfermedad Caminos defectuosos Los muchos tipos diferentes de las vas de apoptosis contienen una multitud de diferentes componentes bioqumicos, sin embargo, no muchos de ellos entiende [39] Como una va es ms o menos secuencial en la naturaleza, que es una vctima de la causalidad;. La eliminacin o modificacin de uno de los componentes conduce a un efecto en otro. En un organismo vivo que esto puede tener efectos desastrosos, a menudo en forma de enfermedad o trastorno. Una discusin de cada enfermedad causada por la modificacin de las diversas vas de apoptosis sera poco prctica, pero el concepto que cubre cada uno es el mismo: el funcionamiento normal de la va se ha visto alterada de tal manera como para poner en peligro la capacidad de la clula de someterse a la apoptosis normal. Esto da lugar a una clula que vive ms all de su "usar hasta la fecha" y es capaz de reproducir y transmitir cualquier maquinaria defectuosa a su progenie, lo que aumenta la probabilidad de que las clulas se conviertan en cancerosas o enfermas. Un ejemplo reciente de este concepto se describe en la accin se puede ver en el desarrollo de un cncer de pulmn llamado NCI-H460. [40] El inhibidor de la ligada al cromosoma X de la protena de la apoptosis (XIAP) se sobreexpresa en las clulas de la lnea celular H460. XIAPs se unen a la forma procesada de la caspasa-9, y suprimen la actividad apopttica de activador del citocromo c, por lo tanto, la sobreexpresin conduce a una

disminucin en la cantidad de agonistas de pro-apoptticos. Como consecuencia, el equilibrio de los efectores anti-apoptticas y pro-apopttico se molesta en favor de los primeros, y las clulas daadas continan replicar a pesar de estar dirigida a morir. [Editar] La desregulacin de la p53 La protena p53 supresor de tumores se acumula cuando el ADN est daado debido a una cadena de factores bioqumicos. Parte de esta va incluye interfern alfa-y beta-interfern, que inducen la transcripcin del gen p53 y el resultado en el incremento del nivel de protena p53 y la mejora de cncer de clulas contra la apoptosis. [41] p53 evita que la clula se replique al detener la clula ciclo en G1, o interfase, para dar tiempo a la clula a la reparacin, sin embargo, se induce la apoptosis si el dao es extensa y esfuerzos de reparacin de fallo. Cualquier interrupcin en la regulacin de los genes p53 o interfern dar lugar a alteracin de la apoptosis y la posible formacin de tumores. [Editar] La inhibicin La inhibicin de la apoptosis puede resultar en un nmero de cnceres, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, e infecciones virales. Se crey originalmente que la acumulacin asociada de las clulas era debido a un aumento en la proliferacin celular, pero ahora se sabe que tambin es debido a una disminucin en la muerte celular. La ms comn de estas enfermedades es el cncer, la enfermedad de proliferacin celular excesiva, que a menudo se caracteriza por una sobreexpresin de miembros de la familia IAP. Como resultado, las clulas malignas experimentan una respuesta anormal a la induccin de la apoptosis: los genes del ciclo de regulacin (tales como p53, ras o c-myc) estn mutados o inactivado en las clulas enfermas, y otros genes (por ejemplo, bcl-2) tambin modificar su expresin en los tumores. [Editar] clulas HeLa La apoptosis en las clulas HeLa se inhibe por las protenas producidas por la clula, estas protenas inhibidoras de destino protenas supresores de tumores del retinoblastoma. [42] Estas protenas supresores de tumores regulan el ciclo celular, pero se vuelven inactivos cuando se une a una protena inhibidora. [42] VPH E6 y E7 son protenas inhibidoras expresadas por el virus del papiloma humano, HPV es responsable de la formacin del tumor de cuello uterino de la que se derivan las clulas HeLa. [43] VPH E6 causas p53, que regula el ciclo celular, para convertirse en inactivo. [44] VPH E7 se une a las protenas de retinoblastoma supresores de tumores y los lmites de su capacidad para controlar la divisin celular. [44] Estas dos protenas inhibidoras son parcialmente responsables de clulas HeLa inmortalidad por la inhibicin de la apoptosis que se produzca. [45] CDV (virus del moquillo canino) es capaz de inducir la apoptosis a pesar de la presencia de estas protenas inhibidoras. Esta es una importante propiedad oncoltico de CDV, este virus es capaz de matar a las clulas de linfoma canino. Oncoprotenas E6 y E7 todava dejan p53 inactiva, pero no son capaces de evitar la activacin de las caspasas inducida por el estrs de la infeccin viral. Estas propiedades oncolticos proporcionan un vnculo prometedor entre CDV y apoptosis linfoma que puede conducir al desarrollo de mtodos alternativos de tratamiento, tanto para el linfoma canino y el linfoma no Hodgkin humano. Los defectos en el ciclo celular se cree que son responsables de ciertas clulas tumorales resistentes a la quimioterapia o la radiacin, por lo que un virus que puede inducir la apoptosis a pesar de los defectos en el ciclo celular es til para el tratamiento del cncer. [45] [Editar] Tratamiento El principal mtodo de tratamiento para enfermedades relacionadas con la sealizacin de la muerte se debe ya sea aumentando o disminuyendo la susceptibilidad de la apoptosis en las clulas enfermas, dependiendo de si la enfermedad es causada por cualquiera de la inhibicin de la apoptosis o exceso. Por ejemplo, los tratamientos tienen por objeto restablecer la apoptosis para el tratamiento de enfermedades con la muerte celular deficiente, y para aumentar el umbral de apoptosis para el tratamiento de enfermedades implicadas con la muerte celular excesiva. Para estimular la apoptosis, se puede aumentar el nmero de ligandos de receptores de muerte (por ejemplo, TNF o TRAIL), antagonizar la va antiapopttica Bcl-2, o introducir mimticos de Smac para inhibir el inhibidor (PAI). La adicin de agentes tales como Herceptin, Iressa o Glivec trabaja para impedir que las clulas de ciclismo y provoca la activacin de la apoptosis mediante el bloqueo de crecimiento y la supervivencia de sealizacin aguas arriba. Por ltimo, la adicin de p53-MDM2 complejos desplaza p53 y activa la ruta de p53, lo que lleva a la detencin del ciclo celular y la apoptosis. Muchos mtodos diferentes se pueden utilizar ya sea para estimular o inhibir la apoptosis en varios lugares a lo largo de la va de sealizacin de la muerte. [46] [Editar] apoptosis hiperactivo Por otro lado, la prdida de control de la muerte celular (que resulta en exceso de la apoptosis) puede conducir a enfermedades neurodegenerativas, enfermedades hematolgicas, y daos en los tejidos. La progresin del VIH est directamente relacionada con el exceso, la apoptosis no regulada. En un individuo sano, el nmero de linfocitos CD4 + est en equilibrio con las clulas generadas por la mdula sea, sin embargo, en los pacientes VIH-positivos, este equilibrio se pierde debido a la incapacidad de la mdula sea para regenerar las clulas CD4 +. En el caso del VIH, los linfocitos CD4 + mueren a un ritmo acelerado a travs de la apoptosis no controlada, cuando son estimuladas. [Editar] Tratamiento Los tratamientos con el objetivo de inhibir la apoptosis trabajo simultneamente para inhibir la expresin de factores proapoptticos y promover la expresin de factores anti-apoptticos. La apoptosis inducida por Fas puede ser bloqueada por el uso de FLIPs (protenas FLICE-inhibitorias, que inhiben las caspasas-8 y -10), Bcl-2 (que impide liberacin del citocromo c y la posterior activacin de la caspasa 9), y CrmA (respuesta de citoquinas Un modificador). El aumento de la concentracin de PAI funciona para bloquear caspasas especficos. Por ltimo, la protena quinasa Akt promueve la supervivencia celular a travs de dos vas. Akt fosforila e inhibe Bas (un miembro de la familia Bcl-2), causando Bas para interactuar con el 14-3-3

andamio, lo que resulta en Bcl disociacin y por lo tanto la supervivencia celular. Akt tambin activa IKK, que conduce a la activacin de NF-kappa B y la supervivencia celular. Activa NF-kappa B induce la expresin de genes anti-apoptticos tales como Bcl-2, lo que resulta en la inhibicin de la apoptosis. NF-kappa B se ha encontrado que desempear tanto un papel antiapopttico y papel proapopttico dependiendo de los estmulos utilizados y el tipo de clula. [47] [Editar] la progresin del VIH La progresin de la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana en el SIDA es debido al agotamiento de las clulas CD4 + principalmente linfocitos T auxiliares en una manera que es demasiado rpido para la mdula sea del cuerpo para reponer las clulas, que conducen a un sistema inmune comprometido. Uno de los mecanismos por los cuales las clulas T auxiliares se empobrecido es la apoptosis, que resulta de una serie de vas bioqumicas: [48] Enzimas del VIH desactivan anti-apopttica Bcl-2 Esto no causa directamente la muerte celular, pero los nmeros primos para la apoptosis la clula se deben recibir la seal adecuada. En paralelo, estas enzimas se activan proapopttico procaspasa-8, que no activan directamente los eventos mitocondriales de la apoptosis. El VIH puede aumentar el nivel de protenas celulares que pedir la apoptosis mediada por Fas. Protenas del VIH disminuyen la cantidad de glicoprotena CD4 marcador presente en la membrana celular. Partculas y protenas virales Lanzamiento presentes en el fluido extracelular son capaces de inducir la apoptosis en clulas auxiliares cercanos "espectador" T. VIH disminuye la produccin de molculas que participan en el marcado de la clula de la apoptosis, dando tiempo al virus para replicarse y continuar la liberacin de agentes apoptticos y los viriones en el tejido circundante. La infeccin de clulas CD4 + tambin puede recibir la seal de la muerte de una clula T citotxica. Las clulas tambin pueden morir como consecuencia directa de la infeccin viral. Expresin del VIH-1 induce G2 / M clulas tubulares detencin y la apoptosis [49] La progresin de VIH a SIDA no es inmediata ni necesariamente rpida,. Actividad citotxica del VIH a los linfocitos CD4 + se clasifica como el SIDA, una vez CD4 de un paciente determinado + recuento cae por debajo 200. [50] [Editar] La infeccin viral Induccin viral de la apoptosis se produce cuando una o varias clulas de un organismo vivo est infectado con un virus que conduce a la muerte celular. La muerte celular en los organismos es necesaria para el desarrollo normal de las clulas y la maduracin del ciclo celular. [51] Tambin es importante en el mantenimiento de las funciones y actividades regulares de clulas. Los virus pueden desencadenar la apoptosis de las clulas infectadas a travs de una serie de mecanismos, entre ellos: Unin al receptor. La activacin de la protena quinasa R (PKR). La interaccin con p53. La expresin de protenas virales acoplados a protenas MHC en la superficie de la clula infectada, lo que permite el reconocimiento por las clulas del sistema inmune (tales como clulas asesinas naturales y clulas T citotxicas) que inducen a continuacin, la clula infectada a la apoptosis. [52] Virus del moquillo canino (CDV) es conocido por causar la apoptosis en el sistema nervioso central y el tejido linfoide de los perros infectados in vivo e in vitro. [53] La apoptosis causada por CDV se induce tpicamente a travs de la va extrnseca, que activa las caspasas que alteran la funcin celular y eventualmente conduce a la muerte de las clulas. [42] En las clulas normales CDV activa la caspasa-8 primero que funciona como iniciador de la protena seguida de la protena verdugo caspasa-3. [42] Sin embargo, la apoptosis inducida por CDV en las clulas HeLa no implica la protena iniciadora caspasa-8. Apoptosis de las clulas HeLa causada por CDV sigue un mecanismo diferente que en lneas celulares Vero. [42] Este cambio en la cascada de caspasas sugiere CDV induce la apoptosis a travs de la va intrnseca, excluyendo la necesidad de que el iniciador de la caspasa-8. La protena se ejecutor en vez activada por los estmulos internos causados por la infeccin viral no una cascada de caspasas. [42]

El virus Oropouche (OROV) se encuentra en la familia Bunyaviridae. El estudio de la apoptosis provocada por Bunyaviridae se inici en 1996 cuando se observ que la apoptosis se indujo por el virus de La Crosse en las clulas de rin de hmsters bebs y en el cerebro de ratones recin nacidos. [54] OROV es una enfermedad que se transmite entre los seres humanos por el jejn (Culicoides paraensis). [55] Se conoce como un arbovirus zoontica y causa una enfermedad febril, caracterizada por la aparicin sbita de fiebre conocida como fiebre de Oropouche. [56]

El virus Oropouche tambin provoca la interrupcin en clulas cultivadas - las clulas que se cultivan en condiciones distintas y especficas. Un ejemplo de esto puede verse en las clulas HeLa mediante el cual las clulas comienzan a degenerarse poco despus de que estn infectadas. [54] Con el uso de la electroforesis en gel, se puede observar que OROV causa la fragmentacin del ADN en las clulas HeLa. Se puede interpretar mediante el recuento, medicin y anlisis de las clulas de la poblacin de clulas Sub/G1. [54] Cuando las clulas HeLa se infectaron con OROV, el citocromo C se libera de la membrana de la mitocondria, en el citosol de las clulas. Este tipo de interaccin muestra que la apoptosis se activa a travs de una va intrnseca. [51] A fin de que la apoptosis que se produzca dentro de OROV, prdida de la envoltura vrica, la internalizacin viral, junto con la replicacin de las clulas es necesario. La apoptosis en algunos virus se activa por estmulos extracelulares, sin embargo, los estudios han demostrado que la infeccin OROV causa apoptosis para ser activado a travs de estmulos intracelulares e implica la mitocondria. [54] La mayora de los virus codifican protenas que pueden inhibir la apoptosis. [57] Varios virus codifican homlogos virales de Bcl-2. Estos homlogos pueden inhibir las protenas pro-apoptticas tales como BAX y BAK, que son esenciales para la activacin de la apoptosis. Los ejemplos de protenas virales Bcl-2 incluyen la protena de Epstein-Barr BHRF1 del virus y la protena del adenovirus E1B 19K. [58] Algunos virus expresan inhibidores de caspasa que inhiben la actividad de la caspasa y un ejemplo es la protena de los virus de la viruela vacuna CrmA. Mientras que un nmero de virus puede bloquear los efectos de TNF y Fas. Por ejemplo, la protena M-T2 de los virus de mixoma puede unirse a TNF evitando que la unin del receptor de TNF y la induccin de una respuesta. [59] Adems, muchos virus expresan inhibidores de p53 que pueden unirse a p53 e inhibir su actividad de transactivacin transcripcional. Por consiguiente p53 no puede inducir la apoptosis ya que no puede inducir la expresin de protenas pro-apoptticas. La protena del adenovirus E1B-55K y la protena de la hepatitis B virus de HBx son ejemplos de protenas virales que pueden realizar una funcin de este tipo. [60] Curiosamente, los virus pueden permanecer intacta de la apoptosis particularmente en las ltimas etapas de la infeccin. Se pueden exportar en los cuerpos apoptticos que pellizcar de la superficie de la clula muere y el hecho de que son engullidos por los fagocitos impide la iniciacin de una respuesta del husped. Esto favorece la propagacin del virus. [59] [Editar] Plantas

La muerte celular programada en las plantas tiene un nmero de similitudes moleculares a la apoptosis animal, pero tambin tiene diferencias, en particular la presencia de una pared celular y la falta de un sistema inmune que elimina las piezas de la clula muerta. En lugar de una respuesta inmune, la clula que muere sintetiza sustancias a romperse hacia abajo y los coloca en una vacuola que se rompe como la clula muere. Si todo este proceso se asemeja a la apoptosis animales lo suficientemente cerca como para justificar utilizando el nombre de la apoptosis (en oposicin a la muerte celular programada ms general) no est clara. [61] [Editar] La caspasa independiente apoptosis

La caracterizacin de las caspasas permiti el desarrollo de inhibidores de caspasa que se pueden utilizar para determinar si un proceso celular implica caspasas activos. El uso de estos inhibidores se descubri que las clulas pueden morir mientras que exhibe una morfologa similar a la apoptosis sin activacin de la caspasa. [62] Ms tarde, estudios de este fenmeno ligado a la liberacin de AIF (factor de induccin de la apoptosis) de la mitocondria y su translocacin en el ncleo mediada por su NLS (seal de localizacin nuclear). Dentro de la mitocondria, FIA est anclada a la membrana interna. Con el fin de ser liberado de la protena se escinde por una proteasa calpana dependiente de calcio. [Editar] La apoptosis protena de prediccin de localizacin subcelular

En 2003, se desarroll un mtodo para predecir la localizacin subcelular de las protenas de la apoptosis [63] Posteriormente, se desarrollaron diversos modos de composicin de aminocidos seudo de Chou para la mejora de la calidad de la prediccin de la localizacin subcelular de las protenas de la apoptosis basndose nicamente en su informacin de la secuencia. Bcl-xL B-linfoma de clulas extra grande ( Bcl-XL ) es una molcula transmembrana en la mitocondria . Es un miembro de la familia Bcl-2 de protenas, y acta como una protena pro-supervivencia mediante la prevencin de la liberacin de los contenidos mitocondriales tales como el citocromo c, lo que conducira a la activacin de caspasas. Es un concepto bien establecido en el campo de la apoptosis que las cantidades relativas de pro-y anti-supervivencia de la familia Bcl-2 de protenas definen si la clula se someter a la muerte celular - si hay ms Bcl-XL est presente, los poros no son permeables y la clula sobrevive. Sin embargo, si Bax y Bak se activan y Bcl-XL

es secuestrado llevar por gatekeeper BH3-slo los factores (por ejemplo, Bim), causando un poro a la forma, el citocromo c es liberado conduce a la iniciacin de la caspasa en cascada que conduce a los eventos apoptticos. Funciones de Bcl-xL en el nivel de la va apopttica intrnseca, mientras que la va extrnseca (receptores de muerte Fas / TNF) conduce directamente a la activacin de caspasas.Existe una relacin entre las vas extrnseca e intrnseca, a travs de la escisin mediada por caspasa de la subasta, que funciona para activar la formacin de poros en la mitocondria. Bcl-XL knock-out animales mueren en el tero debido a la apoptosis neuronal y la anemia (eritroide apoptosis). Similares a Bcl-2, BclXL se ha implicado en la supervivencia de las clulas cancerosas. Bcl-XL se sabe que es sobre-expresado en trastornos hematopoyticos, tales como policitemia vera, donde las mutaciones Jak2 conducen a la sobre-activacin de molculas de sealizacin intracelular, tales como STAT5, que conducen a la transcripcin del gen Bcl-xL. En el linaje eritroide, Bcl-XL es un factor de supervivencia importante responsable de aproximadamente la mitad de la supervivencia total de proeritroblastos "seal" debe recibir con el fin de sobrevivir y convertirse en glbulos rojos.Promotor de Bcl-XL contiene GATA-1 y Stat5 sitios. Esta protena se acumula durante la diferenciacin, lo que garantiza la supervivencia de progenitores eritroides. Curiosamente, ya que el metabolismo del hierro y la incorporacin a la hemoglobina producen en / dentro de la mitocondria, Bcl-xL se sugiri que desempear funciones adicionales en la regulacin de este proceso en las clulas eritroid

El receptor Fas (FasR), tambin conocida como antgeno de la apoptosis 1 (APO-1 o APT), grupo de diferenciacin 95 (CD95) o factor de necrosis tumoral miembro de la superfamilia de receptores 6 (TNFRSF6) es una protena que en los humanos est codificada por el TNFRSF6 gen . [ 1 ] [ 2 ] El receptor Fas es un receptor de muerte en la superficie de las clulas que conduce a la muerte celular programada ( apoptosis ). Es una de las dos vas de la apoptosis, el otro es la va mitocondrial. [ 3 ] FasR se encuentra en el cromosoma 10 en los seres humanos y en ratones 19. Secuencias similares relacionados con la evolucin ( ortlogos ) [ 4 ] se encuentran en la mayora de los mamferos.

ene

Receptor de FAS se encuentra en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.1) en los seres humanos y en el cromosoma 19 en ratones. El gen se encuentra en el signo ms (Watson hebra) y es 25.255 bases de longitud organizados en 9 protenas que codifican los exones . [ edit ] Protein

En informes anteriores se han identificado hasta ocho variantes de empalme, que se traducen en siete isoformas de la protena. Receptor Fas que induce la apoptosis es apodado isoforma 1 y es un tipo 1 protena transmembrana . Muchas de las otras isoformas son raras haplotipos que se asocian generalmente con un estado de enfermedad. Sin embargo, dos isoformas, la unida a la membrana de induccin de apoptosis forma y la forma soluble, son productos normales cuya produccin a travs de splicing alternativo est regulada por la protena citotxica TIA1 . [ 5 ] La protena Fas madura tiene 319 aminocidos, tiene un peso molecular predicho de 48 kilodaltons y se divide en 3 dominios: un dominio extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio citoplsmico. El dominio extracelular tiene 157 aminocidos y es rica en residuos de cistena. Los dominios transmembrana y citoplasmtico tienen 17 y 145 aminocidos, respectivamente. Los exones 1 a 5 codifican la regin extracelular. El exn 6 codifica la regin transmembrana. Los exones 7-9 codifican la regin intracelular.

[ editar ] Funcin

Fas forma el complejo de sealizacin inductor de muerte (DISC) tras la unin del ligando. Anclada a la membrana del ligando Fas trmero en la superficie de una clula adyacente causa de trimerizacin del receptor Fas. Este caso tambin es imitado por la unin de un anticuerpo Fas agonstico, aunque algunas evidencias sugieren que la seal apopttica inducida por el anticuerpo no es fiable en el estudio de la sealizacin de Fas. Para este fin, se han empleado varias formas inteligentes de trimerizacin el anticuerpo para la investigacin in vitro. Tras subsiguiente dominio de muerte (DD) de agregacin, el complejo receptor se internaliza a travs del celular endosomal maquinaria. Esto permite que la molcula adaptadora FADD para enlazar el dominio de muerte de Fas a travs de su propio dominio de muerte. [ 6 ] FADD tambin contiene un dominio efector de muerte (DED) cerca de su extremo amino, [ 7 ] , que facilita la unin a la DED de FADD como interleucina-1 beta de la enzima convertidora (FLICE), ms comnmente conocida como la caspasa-8 . FLICE puede entonces auto-activar a travs de la escisin proteoltica en p10 y p18 subunidades, dos de cada uno de los que forman la enzima heterotetrmero activo. Activa la caspasa-8 se libera entonces desde el disco en el citosol, donde se escinde otras caspasas efectoras, llevando eventualmente a la degradacin del ADN, formacin de ampollas en la membrana, y otras caractersticas de la apoptosis. Recientemente, Fas tambin se ha demostrado para promover el crecimiento del tumor, ya que durante la progresin del tumor, a menudo es downregulated o clulas resistentes a la apoptosis son prestados. Las clulas de cncer en general, independientemente de su sensibilidad a la apoptosis Fas, dependen de la actividad constitutiva de Fas. Esta es estimulada por el cncer-producido ligando Fas para un crecimiento ptimo. [ 8 ] A pesar de Fas se ha demostrado para promover el crecimiento del tumor en los modelos de ratn arriba, el anlisis de la base de datos genmica del cncer humano revel que FAS no est significativamente focalmente amplifica a travs de un conjunto de datos de 3.131 tumores (FAS no es un oncogn), pero es significativamente suprimido focalmente a travs todo el conjunto de datos de estos tumores 3131, [ 9 ] lo que sugiere que FAS funciona como un supresor de tumores en los seres humanos. En clulas cultivadas, FasL induce diversos tipos de apoptosis de las clulas del cncer a travs del receptor Fas. En modelos de ratn sarcoma MCA inducidos por el carcinoma de colon y OMA-inducida por DSS, se ha demostrado que Fas acta como un supresor tumoral. [ 10 ] Adems, el receptor de Fas tambin media del tumor-especfica de linfocitos T citotxicos (CTL) anti-tumoral citotoxicidad. [ 11 ] [ editar ] Papel en la apoptosis

Algunos informes han sugerido que la va extrnseca Fas es suficiente para inducir la completa la apoptosis en ciertos tipos de clulas a travs de montaje de disco y la posterior activacin de la caspasa-8. Estas clulas se doblan clulas de tipo 1 y se caracterizan por la incapacidad de los miembros anti-apoptticos de la familia Bcl-2 (es decir, Bcl-2 y Bcl-XL) para proteger de la apoptosis mediada por Fas. Clulas caracterizadas Tipo 1 incluyen H9, CH1, SKW6.4 y SW480, todos los cuales son linajes de linfocitos, excepto la ltima, que es un adenocarcinoma de colon linaje. Sin embargo, las pruebas de diafona existe entre las vas extrnseca e intrnseca de la cascada de seales Fas.

En la mayora de tipos de clulas, la caspasa-8 cataliza la escisin de la pro-apopttica BH3-slo la protena Oferta en su forma truncada, tBid. BH-3 los nicos miembros de la familia Bcl-2 se dedican exclusivamente a los miembros anti-apoptticos de la familia ( Bcl-2 , Bcl-XL ), lo que permite Bak y Bax de trasladar a la membrana mitocondrial externa, as permeabilizar y facilitar la liberacin de pro protenas-apoptticos tales como citocromo c y Smac / DIABLO, un antagonista de los inhibidores de la apoptosis (IAPs protenas).

p53 (tambin conocida como protena de 53 o protena de tumor 53 ), es un supresor de tumores protena que en los humanos est codificada por el gen TP53 gen. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] p53 es crucial en organismos multicelulares , donde regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor tumoral que est implicada en la prevencin de cncer . Como tal, p53 ha sido descrito como "el guardin del genoma ", debido a su papel en la conservacin de la estabilidad mediante la prevencin de las mutaciones del genoma. [6] El nombre de p53 es en referencia a su aparente masa molecular : Se ejecuta como un 53 - kilodalton (kDa) de protenas en SDSPAGE . Pero, sobre la base de clculos de sus aminocidos residuos, la masa de p53 es en realidad slo 43,7 kDa. Esta diferencia se debe a la alta cantidad de prolina residuos en la protena, lo que ralentiza su migracin en SDS-PAGE , por lo tanto haciendo que parezca ms pesado de lo que realmente es. [ 7 ] Este efecto se observa con p53 a partir de una variedad de especies, incluyendo los seres humanos, roedores, ranas y pece.

Gene

En los seres humanos, p53 es codificada por el gen TP53 gen localizado en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13.1). [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] El gen abarca 20 kb, con un exn no codificante y 1 un tiempo muy largo primer intrn de la secuencia de codificacin de 10 kb.The contiene cinco regiones que muestran un alto grado de conservacin en los vertebrados, predominantemente en los exones 2, 5, 6, 7 y 8, pero las secuencias encontradas en los invertebrados muestran slo lejano parecido a TP53 de mamferos . [ 8 ] TP53 orthologs [ 9 ] han sido identificados en la mayora de los mamferos de los que se dispone de datos del genoma completo. En los seres humanos, una comn polimorfismo implica la sustitucin de una arginina por una prolina en el codn de la posicin 72. Muchos estudios han investigado un vnculo gentico entre esta variante y la susceptibilidad al cncer, sin embargo, los resultados han sido controvertidos. Por ejemplo, un meta-anlisis de 2009 no logr demostrar un vnculo para el cncer cervical. [ 10 ] Un estudio de 2011 encontr que el TP53 mutacin de prolina tuvo un profundo efecto sobre el riesgo de cncer de pncreas entre los hombres. [ 11 ] Un estudio de la mujer rabe encontr que la homocigosidad prolina en TP53 codn 72 se asocia con una disminucin del riesgo de cncer de mama. [ 12 ] Un estudio sugiri que TP53 codn 72 polimorfismos, MDM2 SNP309 , y A2164G colectivamente pueden estar asociados con la susceptibilidad al cncer no orofarngea y que MDM2 en SNP309 combinacin con TP53 codn 72 puede acelerar el desarrollo de cncer no orofarngea en las mujeres. [ 13 ] Un estudio de 2011 encontr que TP53 polimorfismo del codn 72 se asoci con un mayor riesgo de cncer de pulmn. [ 14 ] Meta-anlisis de 2011 no encontraron asociaciones significativas entre TP53 codn 72 polimorfismos y el riesgo tanto de cncer colorrectal [ 15 ] y el riesgo de cncer endometrial. [ 16 ] Un estudio de 2011 de una cohorte de nacimiento de Brasil encontr una asociacin entre la arginina mutante no TP53 y las personas sin una historia familiar de cncer. [ 17 ] Otro estudio de 2011 encontr que el genotipo homocigoto p53 (Pro / Pro) se asoci con un aumento significativo del riesgo de carcinoma de clulas renales. [ 18 ] ( Las cursivas se utilizan para indicar el TP53 genes nombre y distinguirlo de la protena que codifica.) [ editar ] Estructura

P53 humana es 393 aminocidos de largo y tiene siete dominios : un cido N-terminal de dominio de activacin de la transcripcin (TAD), tambin conocido como dominio de activacin 1 (AD1), que activa los factores de transcripcin : residuos 1-42. El extremo N-terminal contiene dos dominios complementarios de activacin transcripcional, con una de las principales en los residuos 1-42 y un menor de edad en los residuos 55-75, especficamente involucradas en la regulacin de varios genes pro-apoptticos. [ 19 ] dominio de activacin 2 (DA2) importante para apoptticos actividad: los residuos 43-63. Prolina dominio rico importante para la actividad apopttica de p53: residuos 64-92. el centro de ADN de dominio de unin central ( DBD ). Contiene un tomo de zinc y varias arginina aminocidos: los residuos 102-292. Esta regin es responsable de la unin al p53 co-represor LMO3 . [ 20 ] localizacin nuclear de sealizacin de dominio, los residuos 316-325. dominio homo-oligomerizacin (OD): residuos 307-355. Tetramerizacin es esencial para la actividad de p53 in vivo . C-terminal implicado en la regulacin negativa de unin al ADN del dominio central:. residuos 356-393 [ 21 ] Un tndem de dominios de transactivacin de nueve amino-cidos (9aaTAD) fue identificado en las regiones del factor de transcripcin p53 AD1 y AD2. [ 22 ] mutaciones KO y la posicin para la interaccin de p53 con TFIID se enumeran a continuacin. 9aaTADs median la interaccin de p53 con coactivadores generales - TAF9, CBP/p300 (los cuatro dominios KIX, Taz1, Taz2 e ibid), GCN5 y PC4, MDM2 protena reguladora y la protena de replicacin A (RPA). Las mutaciones que desactivan p53 en el cncer por lo general se producen en el DBD. La mayora de estas mutaciones destruir la capacidad de la protena para unirse a sus secuencias de ADN diana, y por lo tanto impide la activacin transcripcional de estos genes. Como tal, las mutaciones en el DBD son recesivos prdida de funcin de las mutaciones. Las molculas de p53 con mutaciones en el OD dimerise con el de tipo salvaje de p53, y les impiden la activacin de la transcripcin. Por lo tanto OD mutaciones tienen un efecto negativo dominante en la funcin de p53. Un ejemplo de una mutacin en el gen p53 es donde la arginina 248 se altera, a veces causando una interrupcin en el equilibrio y la toma de la protena incapaz de unirse con el ADN . P53 de tipo salvaje es un lbil protena , que comprende plegadas y regiones no estructurados que funcionan de una manera sinrgica. Funcin

p53 tiene muchos mecanismos de funcin contra el cncer, y juega un papel en la apoptosis, la estabilidad genmica, y la inhibicin de la angiognesis . En su papel contra el cncer, p53 funciona a travs de varios mecanismos: Se puede activar de reparacin del ADN en protenas de ADN ha sufrido daos. Se puede inducir el crecimiento de detencin mediante la celebracin del ciclo celular en el G 1 / S punto de regulacin en el reconocimiento de daos en el ADN (si se mantiene la clula aqu por mucho tiempo, las protenas de reparacin del ADN tendrn tiempo para reparar el dao y la clula se le permitir para continuar el ciclo celular). Se puede iniciar la apoptosis , la muerte celular programada, si el dao del ADN resulta ser irreparables. Activado p53 se une al ADN y activa la expresin de varios genes, incluyendo microRNA miR-34a, [ 27 ] WAF1/CIP1 codificacin de p21 y cientos de otros genes ro abajo. p21 (WAF1) se une a la G1 - S / CDK ( CDK2 ) y complejos de S / CDK (molculas importantes para la transicin G1 / S en el ciclo celular) inhibiendo su actividad.

Cuando p21 (WAF1) forma un complejo con CDK2 la clula no puede continuar a la siguiente etapa de la divisin celular. A p53 mutante ya no se unir ADN de una manera eficaz y, en consecuencia, la protena p21 no estar disponible para actuar como la "seal de parada" para la divisin celular. [ 28 ] Los estudios de clulas madre embrionarias humanas (hESCs) comnmente describir el eje funcional de la va de control G1 / S, con la consiguiente importancia de la regulacin del ciclo celular y la respuesta al dao del ADN (DDR) p53-p21. Es importante destacar que, p21 mRNA est claramente presente y upregulated despus de la DDR en hESCs, pero la protena p21 no es detectable. En este tipo de clulas, p53 activa numerosas microRNAs (como miR-302a, miR-302b, miR302c, y miR-302d) que inhiben directamente la expresin de p21 en hESCs. [ 29 ] La investigacin reciente tambin ha relacionado la p53 y RB1 vas, a travs de p14ARF, aumentando la posibilidad de que los caminos pueden regular entre s. [ 30 ] p53 mediante la regulacin de LIF se ha demostrado que facilita la implantacin en el modelo de ratn y, posiblemente, en los seres humanos. [ 31 ] la expresin de p53 puede ser estimulado por la luz UV, que tambin causa dao en el ADN. En este caso, p53 puede iniciar eventos que conducen a bronceado . [ 32 ] [ 33 ] Reglamento

p53 se activa en respuesta a la mirada de factores de estrs, incluyendo pero no limitado a daos en el ADN (ya sea inducida por UV , IR , o agentes qumicos tales como perxido de hidrgeno), el estrs oxidativo , [ 34 ] choque osmtico , el agotamiento de ribonucletido, y la expresin de oncogenes desregulado. Esta activacin est marcada por dos acontecimientos importantes. En primer lugar, la vida media de la protena p53 se incrementa drsticamente, dando lugar a una rpida acumulacin de p53 en clulas estresadas. En segundo lugar, un cambio conformacional fuerzas p53 para ser activado como un regulador de la transcripcin en estas clulas. El evento crtico que conduce a la activacin de p53 es la fosforilacin de su dominio N-terminal. El dominio de activacin transcripcional N-terminal contiene un gran nmero de sitios de fosforilacin y puede ser considerado como el objetivo principal para las protenas quinasas transductoras de seales de estrs. Las protenas quinasas que se sabe que apuntar a este dominio de activacin transcripcional de p53 se pueden dividir a grandes rasgos en dos grupos. Un primer grupo de quinasas de protenas pertenece a la MAPK familia (JNK1-3, ERK1-2, p38 MAPK), que se sabe que responder a varios tipos de estrs, tales como dao de la membrana, estrs oxidativo, choque osmtico, choque trmico, etc . Un segundo grupo de protenas quinasas ( ATR , ATM , CHK1 y CHK2 , ADN-PK , CAK, TP53RK ) est implicado en el puesto de control de la integridad del genoma, una cascada molecular que detecta y responde a varias formas de dao del ADN causado por el estrs genotxico. Los oncogenes tambin estimulan la activacin de p53, mediada por la protena p14ARF . En las clulas no acentuadas, los niveles de p53 se mantienen bajos a travs de una continua degradacin de p53. Una protena llamada Mdm2 (tambin llamado HDM2 en los seres humanos), que es en s mismo un producto de p53, se une a la p53, la prevencin de su accin y lo transporta desde el ncleo al citosol . Tambin MDM2 acta como ubiquitina ligasa y se conecta de forma covalente de ubiquitina a p53 y por lo tanto marca la degradacin de p53 por el proteasoma . Sin embargo, la ubiquitinacin de p53 es reversible. Una proteasa especfica de ubiquitina, USP7 (o HAUSP ), se puede escindir la ubiquitina de p53, lo que lo protege de la degradacin del proteasoma dependiente. Este es un medio por el cual p53 se estabiliza en respuesta a insultos oncognicos. USP42 tambin se ha demostrado que p53 y deubiquitinate puedan ser necesarios para la capacidad de p53 para responder al estrs. [ 35 ] La investigacin reciente ha demostrado que es un HAUSP principalmente localizada en el ncleo, aunque una fraccin de la que se puede encontrar en el citoplasma y las mitocondrias. Ms de expresin de los resultados HAUSP en la estabilizacin de p53. Sin embargo, el agotamiento de HAUSP no da lugar a una disminucin en los niveles de p53 sino ms bien aumenta los niveles de p53, debido al hecho de que se une HAUSP y deubiquitinates Mdm2. Se ha demostrado que HAUSP es un socio mejor unin a Mdm2 de

p53 en las clulas no estresadas. USP10 embargo, se ha demostrado que se encuentra en el citoplasma en las clulas no estresadas y deubiquitinates p53 cyptoplasmic, invirtiendo Mdm2 ubiquitinacin. Despus de dao en el ADN, USP10 transloca al ncleo y contribuye a la estabilidad de p53. Tambin USP10 no interacta con Mdm2. [ 36 ] La fosforilacin del extremo N-terminal de p53 por las mencionadas protenas quinasas interrumpe Mdm2 vinculante. Otras protenas, tales como la aguja 1, a continuacin, se reclutaron para p53 e inducen un cambio conformacional en p53, lo que impide Mdm2 de unin an ms. Fosforilacin tambin permite la unin de coactivadores transcripcionales, como p300 o PCAF , que luego acetylate el extremo carboxi-terminal de p53, exponiendo el dominio de unin al ADN de p53, lo que le permite activar o reprimir genes especficos. Enzimas histona, tales como SIRT1 y Sirt7 , pueden desacetilar p53, lo que conduce a una inhibicin de la apoptosis. [ 37 ] Algunos oncogenes tambin pueden estimular la transcripcin de las protenas que se unen a MDM2 e inhibir su actividad. Si el TP53 gen est daado, la supresin del tumor se reduce drsticamente. Las personas que heredan slo una copia funcional del gen TP53 genes ms probable es que el desarrollo de tumores en la edad adulta temprana, una enfermedad conocida como el sndrome de Li-Fraumeni . El TP53 gen tambin puede ser daado en las clulas por mutgenos ( productos qumicos , radiacin , o virus ), el aumento de la probabilidad de que la clula comenzar divisin descontrolado. Ms del 50 por ciento de los humanos tumores contiene una mutacin o delecin del gen TP53 gen. [ 38 ] El aumento de la cantidad de p53, que puede parecer inicialmente una buena manera de tratar tumores o prevenir su propagacin, es en realidad no es un mtodo til de tratamiento, ya que puede causar envejecimiento prematuro. [ 39 ] Sin embargo, la restauracin endgena funcin de p53 tiene un montn de promesas. La investigacin se ha hecho para demostrar que esta restauracin puede llevar a la regresin de ciertas clulas cancerosas sin daar otras clulas en el proceso. Las formas en que se producen regresin del tumor depende principalmente del tipo de tumor. Con la restauracin de la funcin de p53 endgena, linfomas muestran la apoptosis y el crecimiento celular se hace descender a los niveles normales. Por lo tanto, la reactivacin de p53 farmacolgico se presenta como una opcin de tratamiento del cncer viable. [ 40 ] [ 41 ] La prdida de p53 crea inestabilidad genmica que ms a menudo resultados en la aneuploida fenotipo. [ 42 ] Ciertos patgenos tambin pueden afectar a la protena p53 que el TP53 gen expresa. Un ejemplo de ello, el virus del papiloma humano (VPH), codifica una protena, E6, que se une a la protena p53 y lo inactiva. Esto, en sinergia con la inactivacin de otro regulador del ciclo celular, pRb , por la protena E7 de HPV, permite para la divisin celular repetida que se manifiesta en la enfermedad clnica de las verrugas . Ciertos tipos de VPH, en particular, los tipos 16 y 18, tambin pueden conducir a la progresin de una verruga benigna de bajo o alto grado de displasia cervical , que son formas reversibles de las lesiones precancerosas. La infeccin persistente del cuello uterino a travs de los aos puede causar cambios irreversibles que conducen a carcinoma in situ y cncer de cuello uterino invasivo con el tiempo. Esto es consecuencia de los efectos de los genes de HPV, en particular las que codifican E6 y E7, que son los dos oncoprotenas virales que son preferentemente retenidos y se expresan en los cnceres cervicales por la integracin del ADN viral en el genoma del husped. [ 43 ] En los seres humanos sanos, la protena p53 se produce continuamente y se degrada en la clula. La degradacin de la protena p53 es, como se ha mencionado, asociado con MDM2 vinculante. En un bucle de retroalimentacin negativa, MDM2 es en s inducida por la protena p53. Sin embargo, las protenas p53 mutantes menudo no inducen MDM2, por lo que son capaces de acumular en concentraciones muy altas. Peor an, la protena p53 mutante en s puede inhibir los niveles normales de protena p53. En algunos casos, las mutaciones de sentido errneo individuales en el gen p53 se han demostrado que alteran la estabilidad y la funcin de p53. El canal mitocondrial inducida por apoptosis (o MAC), es un marcador temprano de la aparicin de la apoptosis . [ 2 ] [ 3 ] Este canal inico se forma en la membrana mitocondrial externa en respuesta a ciertos estmulos apoptticos. [ 4 ] es la actividad MAC detectado por el parche de sujecin mitocondrias a partir de clulas apoptticas en el momento de citocromo c de liberacin. [ 5 ] Los miembros de la familia de protenas Bcl-2 regulan la apoptosis mediante el control de la formacin de MAC: los miembros proapoptticos Bax y / o Bak forma MAC, [ 1 ] [ 5 ] , mientras que los miembros anti-apoptticos tales como Bcl-2 o Bcl-XL evitar la formacin de MAC. Una vez formados, media la MAC de la liberacin de citocromo c al citosol, provocando el paso de compromiso de

la cascada de la apoptosis mitocondrial. El agotamiento de la actividad MAC se logra farmacolgicamente por los compuestos especficos, a saber, Bax Canal Inhibidores [ 6 ] y los inhibidores de MAC. [ 7 ] Ya sea por derribando principales componentes de MAC o por su inhibicin farmacolgica, el resultado final es la prevencin de la liberacin del citocromo c y la apoptosis. Un calpana ( pronunciada / klpen / ;
[1]

CE 3.4.22.52 , EC 3.4.22.53 ) es una protena perteneciente a la familia de calcio , no

dependientes de lisosomales cistena proteasas ( proteolticas enzimas ) expresin ubicua en mamferos y muchos otros organismos .Las calpanas constituyen la familia de la proteasa C2 del clan CA en el MEROPS base de datos. El sistema proteoltico calpana incluye las proteasas calpana, la pequea subunidad reguladora CAPNS1 , tambin conocidos como Capn4, y el inhibidor de calpana-especfica endgena, calpastatina . La historia de la calpana se origina en 1964, cuando se detectaron actividades proteolticas dependientes de calcio causadas por una "proteasa neutra activada por calcio" (CANP) en el cerebro , la lente del ojo y otros tejidos . A finales de la dcada de 1960 los enzimas se aislaron y caracterizaron de forma independiente tanto en cerebro de rata y msculo esqueltico . Estas actividades fueron causadas por una proteasa de cistena intracelular no asociado con el lisosoma y que tiene una actividad ptima a neutro de pH , lo que distingue claramente de la catepsina familia de proteasas. La actividad dependiente de calcio, la localizacin intracelular, junto con la limitada, especfica proteolisis en sus sustratos, pone de relieve el papel de la calpana como, en lugar de una proteasa digestiva reguladora. Cuando la secuencia de esta enzima se dio a conocer, [ 2 ] que se le dio el nombre de "calpana", para reconocerlo como un hbrido de dos protenas conocidas en ese momento, la protena de sealizacin regulada por calcio, calmodulina , y la proteasa cistena de papaya , la papana . Poco despus, se encontr que la actividad a ser atribuible a dos isoformas principales, dobladas ("mu")-calpana y m-calpana (tambin conocido como la calpana I y II), que diferan principalmente en sus requerimientos de calcio in vitro. Sus nombres reflejan el hecho de que son activados por micro-y casi milimolar concentraciones de Ca 2 + dentro de la clula, respectivamente. [ 3 ] Hasta la fecha, estas dos isoformas siguen siendo las mejores caracterizadas miembros de la familia de la calpana. Estructuralmente, estos dos heterodmeros isoformas compartir una pequea (28k) subunidad idntica ( CAPNS1 (anteriormente Capn4)), pero tienen grandes subunidades distintas (80k), conocidas como calpana 1 y calpana 2 (cada uno codificado por los CAPN1 y CAPN2 genes, respectivamente. La escisin especificidad

No se especfica de aminocidos secuencia se reconoce de forma nica por calpanas. Entre los sustratos proteicos, estructura terciaria elementos en lugar de secuencias primarias de aminocidos es probable responsable de dirigir la escisin de un sustrato especfico. Entre peptdicos y sustratos de molcula pequea, la especificidad ms reportado consistentemente es para pequeos, hidrfobos (por ejemplo, los aminocidos leucina , valina e isoleucina ) en la posicin P2, y aminocidos hidrfobos grandes (por ejemplo, fenilalanina y tirosina ) en la posicin P1. [ 4 ] Sin duda, la mejor actualmente disponible fluorogenic sustrato calpana es ( EDANS )-Glu-Pro-Leu-Phe = Ala-Glu-Arg-Lys-( DABCYL ), con la escisin se produce en el Phe = Ala fianza. Aunque el papel fisiolgico de calpanas an es poco conocido, que se han demostrado para ser participantes activos en procesos tales como la movilidad celular y el ciclo celular progresin, as como de clulas de tipo funciones especficas, tales como la potenciacin a largo plazo en las neuronas y las clulas de fusin en mioblastos . Bajo estas condiciones fisiolgicas, una afluencia transitoria y localizada de calcio en la clula activa una pequea poblacin local de calpanas (por ejemplo, aquellos cercanos a Ca 2 + canales), que luego avanzar en la va de transduccin de seal por catalizar la proteolisis controlada de su objetivo protenas. Otros papeles de calpanas son reportados en clulas funcin, ayudando a regular la coagulacin y el dimetro de los vasos sanguneos , y que juega un papel en la memoria . Calpains han sido implicados en la muerte celular apopttica , y parecen ser un componente esencial de la necrosis .

En el cerebro, mientras que -calpana se encuentra principalmente en el cuerpo celular y las dendritas de las neuronas y en menor medida en los axones y clulas gliales , m-calpana se encuentra en gla y una pequea cantidad en los axones. [ 8 ] La calpana es tambin implicado en la degradacin de protenas del msculo esqueltico debido al ejercicio y estados nutricionales alterados. [ 9 ] [ editar ] Importancia clnica

[ editar ] Patologa La diversidad estructural y funcional de las calpanas en la clula se refleja en su participacin en la patognesis de una amplia gama de trastornos. Al menos dos trastornos genticos bien conocidos y una forma de cncer se han relacionado con calpanas especficas de tejido. Cuando defectuoso, el mamfero calpana 3 (tambin conocido como p94) es el producto del gen responsable de la extremidad de la distrofia muscular de cinturas de tipo 2A, [ 10 ] [ 11 ] calpana 10 ha sido identificado como un gen de susceptibilidad para la diabetes mellitus tipo II, y calpana 9 ha sido identificado como un gen supresor tumoral para el cncer gstrico. Por otra parte, la hiperactivacin de calpanas est implicado en un nmero de patologas asociadas con la homeostasis del calcio alterada, tales como enfermedad de Alzheimer, y la formacin de cataratas, as como la degeneracin secundaria resultante de estrs celular aguda despus de la isquemia miocrdica, isquemia cerebral (neuronal), lesin cerebral traumtica y la lesin de la mdula espinal. Las cantidades excesivas de calpana pueden activarse debido a Ca 2 + afluencia despus de un accidente cerebrovascular (durante la cascada isqumica ) o algunos tipos de lesin cerebral traumtica , como una lesin axonal difusa . Aumento de la concentracin de calcio en la clula resulta en la activacin de la calpana, que conduce a la protelisis regulada de ambas protenas objetivo y no objetivo y el dao irreversible del tejido consecuente. Saltos de calpana excesivamente activos hacia abajo molculas en el citoesqueleto , tales como la espectrina , microtbulos subunidades, las protenas asociadas a los microtbulos , y neurofilamentos . [ 12 ] [ 13 ] Tambin puede daar los canales inicos , otras enzimas, molculas de adhesin celular , y los receptores de superficie celular . [ 8 ] Esto puede conducir a la degradacin del citoesqueleto y la membrana plasmtica . Calpain tambin puede romper los canales de sodio que han sido daados por una lesin axonal tramo, [ 14 ] dando lugar a una afluencia de sodio en la clula. Esto, a su vez, conduce a la neurona de la despolarizacin y la afluencia de ms Ca 2 + . Una consecuencia importante de la activacin de la calpana es el desarrollo de la disfuncin contrctil cardiaca que sigue a lesin isqumica al corazn. Tras la reperfusin del miocardio isqumico, se produce un desarrollo de la sobrecarga de calcio o exceso en la clula del corazn (cardiomiocitos). Este aumento en el calcio conduce a la activacin de la calpana. Bcl-2 ( linfoma de clulas B. 2 ), codificada por el BCL2 gen , es el miembro fundador de la familia Bcl-2 de protenas reguladoras que regulan la muerte celular ( apoptosis ).
[1][2]

Bcl-2 deriva su nombre de linfoma de clulas B 2 , ya que es el segundo miembro de una gama de protenas se describe inicialmente en translocaciones cromosmicas que involucran los cromosomas 14 y 18 en los linfomas foliculares . Bcl-2ortlogos
[3]

se han

identificado en numerosos mamferos para los cuales completos del genoma se dispone de datos. Las dos isoformas de Bcl-2, la isoforma 1, tambin conocida como 1G5M, y Isoforma 2, tambin conocido como 1G5O/1GJH, exhiben similar veces. Sin embargo, los resultados en la capacidad de estas isoformas de unirse a los BAD y BAKprotenas, as como en la topologa estructural y potencial electrosttico de la ranura de unin, sugieren diferencias en la actividad antiapopttica para las dos isoformas
[4]

[ editar ]Papel en la enfermedad El dao al gen Bcl-2 se ha identificado como una causa de un nmero de cnceres , incluyendo el melanoma , de mama ,de prstata , leucemia linfoctica crnica , y cncer de pulmn , y una posible causa de la esquizofrenia y la autoinmunidad .Tambin es una causa de la resistencia a tratamientos contra el cncer. El cncer se produce como resultado de una perturbacin en la homeosttico equilibrio entre el crecimiento celular y la muerte celular. El exceso de expresin de genes anti-apoptticos, y bajo-expresion de genes pro-apoptticos, puede resultar en la falta de muerte celular que es caracterstica del cncer. Un ejemplo se puede ver en los linfomas . La sobre-expresin de la protena anti-

apopttica Bcl-2 en los linfocitos s sola no causa cncer. Pero simultnea sobre-expresin de Bcl-2 y el proto-oncogen myc pueden producir agresivos de clulas B malignas, incluyendo linfoma.
[5]

En el linfoma folicular , unatranslocacin cromosmica se producen

normalmente entre el decimocuarto y el dcimo octavo cromosomas -t (14; 18 ) - que coloca el gen Bcl-2 al lado de la inmunoglobulina locus de la cadena pesada. Este gen de fusin est desregulado, que conduce a la transcripcin de niveles excesivamente elevados de Bcl-2.
[6]

Esto disminuye la propensin de estas clulas para ser sometidos a la apoptosis.

La apoptosis tambin juega un papel muy activo en la regulacin del sistema inmune. Cuando es funcional, puede causar falta de respuesta inmune a auto-antgenos a travs de la tolerancia tanto centrales como perifricos. En el caso de la apoptosis defectuoso, que puede contribuir a los aspectos etiolgicos de enfermedades autoinmunes.
[7]

La enfermedad autoinmune, la diabetes de tipo 1

puede ser causada por un defecto en la apoptosis, que conduce a la AICD aberrante de clulas T y la tolerancia perifrica defectuosa. Debido al hecho de que las clulas dendrticas son los ms importantesclulas presentadoras de antgeno del sistema inmune, su actividad debe ser estrechamente regulada por mecanismos tales como la apoptosis. Los investigadores han encontrado que los ratones que contienen las clulas dendrticas que son Bim - / -, por lo tanto incapaces de inducir la apoptosis eficaz, obtener enfermedades autoinmunes ms que las que tienen las clulas dendrticas normales.
[7]

Otros estudios han demostrado que la vida

[7]

til de las clulas dendrticas puede ser en parte controlado por un temporizador depende de anti-apopttica Bcl-2.

La apoptosis juega un papel muy importante en la regulacin de una variedad de enfermedades que tienen enormes impactos sociales. Por ejemplo, la esquizofrenia es una enfermedad neurodegenerativa que puede resultar de una relacin anormal de factores pro-y anti-apoptticos.
[8]

Existe alguna evidencia de que este apoptosis defectuosa puede resultar de la expresin anormal de Bcl-2 y
[8]

aumento de la expresin de la caspasa- 3.

La investigacin adicional en la familia de protenas Bcl-2 proporcionar una visin ms completa de cmo estas protenas interactan entre s para promover e inhibir la apoptosis
[ cita requerida ]

. Una comprensin de los mecanismos implicados puede ayudar a desarrollar

nuevas terapias para el tratamiento del cncer, enfermedades autoinmunes, y enfermedades neurolgicas.

La protena Bcl-2 X-asociado , o Bax es una protena de la Bcl-2 familia de genes. Se promueve la apoptosis por competir con Bcl-2 adecuado. [ 1 ] [ 2] ] Antecedentes El BAX gen fue el primero identificado pro- apoptticos miembro de la Bcl-2 familia de protenas [ 3 ] [ 4 ] . Bcl-2 miembros de la familia comparten una o ms de las cuatro caractersticas dominios de homologa titulado las Bcl-2 (BH) dominios de homologa (llamado BH1, BH2, BH3 y BH4), y pueden formar homodmeros hetero-o. [ 5 ] Bcl- 2 protenas actan como anti-o pro-apoptticos reguladores que participan en una amplia variedad de actividades celulares. Orthologs del BAX gen [ 6 ] se han identificado en la mayora de los mamferos de los que se dispone de datos del genoma completo. Ciertos miembros de BAX , tales como Bcl-2 , Bcl-XL y MCL1 son anti-apopttica, mientras que otros son pro-apopttica. BAX es una protena pro-apopttica Bcl-2 que contiene BH1, BH2 y BH3 dominios. [ editar ] Funciones En clulas de mamferos sanos, la mayora de BAX se encuentra en el citosol , pero al inicio de la apoptosis de sealizacin , Bax se somete a un cambio de conformacin. Tras la induccin de la apoptosis, BAX se convierte en orgnulo asociada a la membrana, y, en particular, la membrana mitocondrial asociada [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] . BAX se cree que interacta con, e inducir la apertura de la tensin mitocondrial dependiente del canal de aniones, VDAC . [ 12 ] . Alternativamente, la evidencia creciente sugiere que tambin activado BAX y / o Bak forman un poro oligomrico, MAC en la membrana externa [ 13 ] . Esto da como resultado la liberacin de citocromo c y otros factores pro-apoptticos de la mitocondria, refieren a menudo como mitocondrial permeabilizacin de la membrana externa, lo que lleva a la activacin de caspasas [ 14 ] . Esto define un papel directo para BAX en la permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa, una funcin comn a las protenas Bcl-2 que contienen el BH1, BH2 y BH3 dominios. [ editar ] Papel en Cncer La expresin de BAX es upregulated por el supresor de tumores protena p53 , y BAX se ha demostrado estar involucrados en la apoptosis mediada por p53. La protena p53 es un factor de transcripcin [ 15 ] que, cuando se activa como parte de la respuesta de la clula al estrs, regula muchos genes diana, incluyendo BAX . P53 de tipo salvaje ha sido demostrado para regular positivamente la transcripcin de un plsmido informador quimrico utilizando la secuencia del promotor consenso de BAX aproximadamente 50 veces ms de mutante de p53 [ 16 ] . As, es probable que p53 promueve la de BAX facultades apoptticas in vivo como un factor de transcripcin primaria. Sin embargo, p53 tambin tiene un papel en la transcripcin independiente de la apoptosis. En particular, p53 interacta con Bax, la promocin de su activacin, as como su insercin en la membrana mitocondrial. [ 17 ]

La unin de HA-MAL a la Bcl-XL y la interrupcin concomitante de Bax: Bcl-XL se encontr interaccin para revertir parte paclitaxel resistencia en humanos con cncer de ovario clulas. El promotor de la muerte de Bcl-2-asociado ( BAD ) protena es un pro-apoptticos miembro de la Bcl-2 familia de genes que est implicado en la iniciacin de la apoptosis . BAD es un miembro de la familia BH3-only , [ 1 ] una subfamilia de la familia Bcl-2 . No contiene un C-terminal de transmembrana de dominio para exterior membrana mitocondrial y la envoltura nuclear focalizacin, a diferencia de la mayora de los otros miembros de la familia Bcl-2 . [ 2 ] Despus de la activacin, es capaz de formar un heterodmero con protenas anti-apoptticas y prevenir ellos se detenga la apoptosis. Bax / Bak se cree que para iniciar la apoptosis mediante la formacin de un poro en la membrana mitocondrial externa que permite citocromo c a escapar en el citoplasma y activar la cascada de caspasas pro-apopttica. El anti-apoptticos de Bcl-2 y Bcl-xL protenas inhiben la liberacin de citocromo c a travs del poro mitocondrial y tambin inhiben la activacin de la cascada de caspasas por citocromo c citoplasmtico. [ 3 ] Formas BAD desfosforilado un heterodmero con Bcl-2 y Bcl-XL , inactivacin de ellos y por lo tanto permitiendo que Bax / Bak apoptosis desencadenada. Cuando el mal es fosforilada por Akt / protena quinasa B (provocada por PIP 3 ), forma el BAD-( 14-3-3 homodmero de la protena). Esto deja a Bcl-2 gratis para inhibir Bax apoptosis disparada. [ 4 ] fosforilacin BAD es tanto anti-apoptticos y desfosforilacin BAD (por ejemplo, por el Ca 2 + -estimulado calcineurina ) es pro-apoptticos. Este ltimo puede estar implicado en enfermedades neurales tales como la esquizofrenia. Un gen knockout (abreviatura: KO ) es una gentica tcnica en la que uno de un organismo 's genes se hace inoperante ("noqueado" del organismo). Tambin conocido como organismos knockout o simplemente knockouts , que se utilizan en el aprendizaje de un gen que ha sido secuenciado , pero que tiene una funcin desconocida o incompletamente conocida. Los investigadores sacar conclusiones a partir de la diferencia entre el organismo knockout y los individuos normales. El trmino tambin se refiere al proceso de creacin de tal organismo, como en "noquear" un gen. La tcnica es esencialmente lo opuesto a un knockin gen . Llaman a cabo dos genes simultneamente en un organismo que se conoce como un doble knockout ( DKO ). Del mismo modo, los trminos triples knockout ( KO tcnico ) y knockouts cudruples ( qko ) se utilizan para describir tres o cuatro genes noqueado, respectivamente