Trastornos del complemento y angioedema hereditario Rivera Elizondo David Emmanuel FMUAQ El complemento es un trmino que se introdujo originalmente

hace cien aos para definir un grupo de factores presentes en el plasma fresco que se activan por un anticuerpo especfico, que son capaces de matar microorganismos. Trabajos posteriores mostraron que las bacterias estudiadas estaban lisadas y que se moran en un principio por el calor. Ahora se define al complemento como un trmino colectivo para un grupo de cerca de 30 protenas conocidas y reguladores proteicos, algunos de los cuales se encuentran en la circulacin y otros en la unin de las membranas celulares. Las protenas del complemento juegan un papel importante en la defensa del husped y la inmunidad innata. Aunque todos los primeros estudios se centraron en el papel del complemento en la defensa del husped, en los ltimos aos, se aprendi que el complemento tambin es importante en la generacin de una respuesta inmune normal. Filogenticamente, las protenas del complemento son antiguas, sirven como una funcin de defensa del husped incluso en animales primitivos en ausencia de cualquier sistema inmune adaptativo. El sistema inmune adaptativo aparece en la evolucin a nivel de los peces, y para este punto en la evolucin, todas las protenas del complemento se distribuyen para producir sus funciones reguladoras y de defensa al husped. Se reconocen 3 vas de activacin del complemento (Fig. 1). La primera va se defini hace casi un siglo y, por esta razn, se denomina la va clsica. Esta va se activa usualmente por el anticuerpo y fue la primera va identificada debido a su capacidad para matar las bacterias sensibilizadas por anticuerpos. Una segunda va, que ahora se denomina la va alterna, se observ por primera vez en la dcada de 1950s pero se estudi con detalle en los aos 1970s y 1980s. La va alterna demostr ser filogenticamente ms antigua que la va clsica. No requiere anticuerpos para funcionar y se encuentra en organismos tan primitivos como los corales. Aunque no se requiere anticuerpo para su funcin, la presencia de anticuerpos por lo general permite que esta va funcione ms eficientemente. Una tercera va se describi en las ltimas 2 dcadas, la va de la lectina, an no se define en detalle. Esta va aparece en el desarrollo poco despus de la va alterna y tampoco requiere de anticuerpo para funcionar. Las 3 vas proceden por medio de una serie de protenas que se discuten a continuacin para la activacin y unin de la protena C3 plasmtica, que es fundamental para las 3 vas. Las vas proceden luego juntas mediante la unin de una serie adicional de protenas para la lisis y los pasos de promocin de la inflamacin en la accin del complemento. La mayora de revisiones se centran en las 3 principales funciones efectoras del complemento en la defensa del husped. En primer lugar, est la capacidad de lisar clulas, la segunda es la habilidad para opsonizar partculas (es decir, hacerlas fcil de engullir para los fagocitos), y la tercera es la capacidad de las protenas en la activacin de generar la escisin de fragmentos que tienen una actividad inflamatoria potente. Por ejemplo, el fragmento pequeo de C5, C5a, puede causar desgranulacin de los mastocitos y liberacin de histamina, como si estuviera recubierto con antgeno e IgE.

Puede causar migracin de las clulas fagocticas hacia el lugar donde el pptido se genera (es decir, inducir quimiotaxis) y puede causar liberacin de citocinas y pptidos activos biolgicamente de las clulas. La base biolgica de estas tres actividades efectoras del complemento se define a continuacin. Es raro encontrar pacientes con deficiencias de las protenas de la va clsica o alterna, aunque las deficiencias de algunas de las protenas de la va de la lectina son sorprendentemente ms comunes. En la mayora de los casos, cuando el complemento contribuye a la enfermedad acta apropiadamente (es decir, el sistema se activa, causa dao a los tejidos y muerte celular de una forma normal), pero con activacin inapropiada. As, por ejemplo, un paciente podra producir un anticuerpo anormal a la membrana basal del glomrulo. El anticuerpo puede unirse al glomrulo, activar al complemento y causar dao inflamatorio. En este caso el complemento se activ normalmente, es el anticuerpo el que es inapropiado. La Tabla 1 muestra algunos trastornos con deficiencia del complemento que se asocian con enfermedades clnicas. Debido a los muchos efectos adversos de la activacin inapropiada del complemento, hay muchas protenas de control que actan para regular a las protenas del complemento en cada paso de las varias cascadas de reaccin. La importancia de estas protenas es evitar daos no deseados a los tejidos y clulas propios. Aunque la ausencia de las protenas del complemento es inusual, la ausencia de protenas de control es ms comn y muchos de los pacientes que tienen ausencia de las protenas de control tienen enfermedad inflamatoria pobremente controlada. Por otra parte, como se menciona en la va de la lectina, hay un grupo importante de pacientes con variaciones alotpicas de la lectina que fija manosa (MBL) que conducen a niveles bajos de esta protena circulante. Aunque las funciones efectoras del complemento en la defensa del husped recibieron la mayor atencin a lo largo de los aos, ms recientemente, se encontr que el complemento tambin funciona en la induccin de la inmunidad adaptativa, pero aqu hay menos estudios, y con menos informacin disponible. Una razn de que esta informacin llegue lentamente a la luz es que hay pocos sujetos con deficiencia del complemento para estudiar. Con el advenimiento de la tecnologa gentica, fue posible desarrollar cepas mridas que falten en una o ms protenas del complemento o receptores del complemento, y se encontr que estos animales tienen defectos en el desarrollo de muchos aspectos de la respuesta inmune normal de mridos. LA VA CLSICA La va clsica se activa usualmente por anticuerpos. La IgM y las subclases de IgG, IgG1, IgG2 e IgG3 se unen al primer componente del complemento, C1, para iniciar la activacin de la va clsica. C1 existe en el suero como una molcula en 3 partes (C1q, C1r y C1s) que permanece unida en la presencia de calcio inico. C1q tiene un ncleo de protena central y 6 brazos radiales, cada uno termina en un dominio de la protena tipo-vaina que se puede unir al fragmento Fc de la IgG o IgM. Cada uno de los 6 brazos se compone de 3 cadenas entrelazadas, C1q A, B y C, y tiene una estructura de triple hlice como el colgeno, que proporciona flexibilidad. En el caso de la IgG, la unin de mltiples molculas de IgG a una superficie antignica permite la unin de mltiples brazos de C1q, cada uno a un fragmento Fc, con suficiente afinidad del C1q para permitir la activacin de C1. En el caso de la IgM, una sola molcula ligada a una superficie antignica por mltiples sitios de unin con la disponibilidad de mltiples fragmentos Fc dentro de esta nica molcula polimrica es suficiente para unir a C1q y

activar esta va. En la unin de C1q al anticuerpo, una distorsin de la molcula C1q se lleva a cabo y a su vez causa autoactivacin de C1r, lo que activa C1s. C1s, como C1r, adquiere actividad enzimtica y continua la secuencia de la cascada del complemento. C1 requiere calcio para autoasociarse, por lo que la va clsica requiere calcio para su iniciacin. La funcin de C1 activado es unir y escindir C4, la siguiente protena en la va clsica para activar la secuencia. C4 se rompe en un fragmento grande (C4b) y un fragmento pequeo (C4a). El fragmento grande contina la cascada del complemento y el fragmento pequeo, al igual que los fragmentos pequeos de C3 (C3a) y el fragmento pequeo de la siguiente protena (C5) en la secuencia (C5a), tiene actividad anafilotxica. Todos estos fragmentos son capaces de causar desgranulacin de los mastocitos, con la consiguiente liberacin de histamina. En la activacin de C4, se expone en C4b un sitio de unin que contiene tioster que permite la unin covalente de C4b a la clula blanco. La naturaleza del sitio de unin de C4 y C3 es similar y se discute con mayor detalle en la seccin de la va alterna. El sitio que ahora contiene C1 y C4 unido al objetivo permite a la siguiente protena, C2, unirse a C4b. En la unin de C2 al sitio C4b, C1s escinde tambin C2 en un fragmento grande y uno pequeo. Una vez ms, el fragmento grande se une al complejo de protenas de ensamble. La unin de C2 a C4 requiere la presencia de magnesio inico. El nuevo sitio que consta de C4b y C2 (C4b2a) ya no requiere la actividad de C1. La actividad enzimtica reside en el fragmento de C2. Este sitio se llama C3 convertasa de la va clsica, ya que puede unir la siguiente protena del complemento en la secuencia (C3) y, como en los pasos anteriores, escindirla en un fragmento grande (C3b) y un fragmento pequeo (C3a), que tambin tiene actividad inflamatoria. Al igual que en el caso de C4b, la C3b puede unirse covalentemente al blanco de ataque. En muchos casos, se une directamente a C4b en el blanco. Como se mencion anteriormente, C3 es el componente central de las 3 vas del complemento y est presente en una elevada concentracin en el suero, alrededor 1.2 mg/mL. Una funcin importante del complemento es la capacidad para opsonizar partculas, lo que significa que las cubre con fragmentos de protenas derivadas del complemento que permite que se fagociten fcilmente. Las clulas fagocticas tienen en su superficie receptores especficos para pptidos derivados del complemento, a menudo escinden fragmentos de C3. Cuando estos fragmentos se depositan sobre los microbios, pueden vincular el microbio a los receptores de los fagocitos, la adhesin facilita el proceso de la fagocitosis. En la adicin de C3b al sitio C4bC2, se crea un sitio nuevo de unin que puede fijar C5, la siguiente protena en la secuencia. Otra vez, C5 se escinde en un fragmento grande y un fragmento pequeo. El fragmento grande, C5b, contina la cascada del complemento, aunque no forma un enlace covalente con el blanco y permanece asociado con C3b. El fragmento pequeo liberado, C5a, es uno de los pptidos inflamatorios ms potentes liberados por la activacin del complemento y tiene fuerte actividad de agregacin de neutrfilos y es una anafilotoxina excelente. La inyeccin suficiente de C5a purificada en un animal puede causar anafilaxia y la muerte por la agregacin de neutrfilos en la circulacin y liberacin masiva de histamina. La cascada del complemento contina despus de la unin C5b con la unin de C6, C7, C8 y C9. Una molcula de C6 y C7 se unen cada una a C5b en la superficie del blanco. Si esta unin se lleva a cabo en la superficie de una clula o un microbio, la

introduccin de C7 al sitio de unin da lugar a un aumento de la hidrofobicidad del complejo C5-7 y la insercin del complejo en la membrana citoplasmtica lpida de la clula. Bajo estas circunstancias, la clula es el blanco para la lisis. Con la unin de una molcula de C8 al complejo C5-7, aparece una fuga lenta de clulas como los eritrocitos, y con la unin de hasta 16 molculas de C9, se forma un cilindro o estructura tipo dona, que contiene todas las protenas de C5b a C9, y penetra la membrana celular. El interior tipo poro de la dona permite la libre transferencia de fluidos y destruye la capacidad para mantener su equilibrio osmtico, y la lisa. Las clulas se protegen as mismas del ataque del complemento en una variedad de formas. La mayora de las protenas de control del complemento se discutirn en mayor detalle a continuacin, pero tambin el complejo ltico C5b-9 se puede propagar desde la superficie de algunas clulas o internalizarse y destruir como la clula acta para protegerse contra el dao. Clulas como los eritrocitos con poca maquinaria sinttica de protena intracelular que ayude a reparar sus membranas confan en las protenas de control para proteccin. Clulas como los macrfagos y las clulas endoteliales tienen estos mecanismos extras para limpiar sus membranas del depsito de protenas del complemento. LA VA DE LA LECTINA La va de la lectina, a diferencia de la va clsica, no requiere anticuerpos para funcionar y su desarrollo es ms primitivo que la va clsica. Es bastante similar en funcin a la va clsica. En la va clsica ms evolucionada, la molcula de reconocimiento que ve al antgeno extrao con gran especificidad e induce la activacin del complemento es el anticuerpo. La va de la lectina no utiliza el anticuerpo pero tiene su propia molcula de reconocimiento ms primitiva. La va se inicia por la protena plasmtica MBL o por las protenas relacionadas, las ficolinas. La MBL tiene una estructura muy similar a C1q, con un ncleo central y una serie de brazos radiales compuestos por una triple hlice flexible, cada uno termina en una estructura de unin. A diferencia de C1q, en MBL la hlice contiene 3 copias de una sola cadena. En el caso de C1q, la estructura de unin en el extremo de los brazos reconoce el fragmento Fc de la inmunoglobulina y el anticuerpo es la protena de reconocimiento que desencadena la secuencia de activacin. En el caso de MBL, hay 3 sitios de unin a la lectina al final de cada uno de los brazos de la MBL. Cada sitio de unin a la lectina tiene baja afinidad por los azcares como la manosa, pero con la unin de mltiples brazos de la MBL, cada uno con los 3 puntos de unin, por ejemplo, la repeticin de los polisacridos en la superficie de una bacteria, la asociacin se estabiliza y se activa la va del complemento. Por tanto, la protena que reconoce la estructura extraa no es un anticuerpo especfico, pero s MBL. La MBL circula como una serie de multmeros y puede tener 2, 4 6 brazos. En general, se piensa que predomina la estructura de 4 brazos. Asociadas con la MBL en la circulacin estn las protenas llamadas serina proteasa asociada con lectina unida a la manosa (MASPS). La estructura funcional de nuevo se parece al C1 debido al C1q, la subunidad con brazos como el colgeno, que se une al anticuerpo, tambin se asocia a la serina proteasa, C1r y C1s. En el caso de MBL, las serina proteasas se asocian con MASP1, MASP2 y MASP3, as como algunas otras molculas relacionadas. Un trabajo reciente demuestra la similitud de la va clsica y la de la lectina. Se report que C1r y C1s tienen alguna afinidad por la MBL, y las MASPS tienen afinidad por CIq. Se cree que MASP2 es la principal serina proteasa que

participa en la continuacin de la cascada del complemento, con MASP1 tambin activa. La funcin de MASP3 an est en exploracin, pero podra tener un papel en la activacin de la va alterna. En la actualidad, se piensa que el camino principal de la activacin despus de la unin de MBL es mediante la activacin de C4 por MASP2. As la activacin de la va de la lectina es mucho ms parecida a la activacin de la va clsica. En la va clsica el anticuerpo es la molcula de reconocimiento. Se une a C1, la cual se activa y escinde a C4. En la va de la lectina, la molcula de reconocimiento es MBL, y MASP2 es la molcula tipo C1q que escinde a C4 en C4a y C4b. C4b se une a C2, el C2 se escinde por MASP2, y la va continua a C9, al igual que en la va clsica. LA VA ALTERNA La va alterna es probablemente la ms antigua de las vas del complemento en trminos filogenticos y es ms difcil de entender, ya que opera por medio de un mecanismo que es fundamentalmente diferente y ms primitivo que la de la va clsica y de la lectina. En estos ltimos dos casos, la va es especficamente activada por una molcula de reconocimiento que se une al blanco de ataque y activa una serina de proteasa que activa el resto de la secuencia del complemento. En la va alterna C3 es en s la molcula de reconocimiento y la activacin de la va es ineficiente. La C3 es una molcula de 2 cadenas, y , con un tioster en el interior que se une a la cistena en la posicin 988 con una glutamina en la posicin 991 en la columna vertebral de la cadena . La configuracin terciaria de la molcula protege el tioster interno de la escisin causada por un ataque nucleoflico por el agua, pero aun as, se somete a hidrlisis lenta en la circulacin. Cuando el agua penetra en el enlace tioster, el enlace se hidroliza, y deja un sulfhidrilo libre en la posicin 988 y un in carboxilo hidratado en la posicin 991. Este se asocia con un cambio marcado en la estructura terciaria, y la molcula viene a parecerse a C3b. La C3 hidrolizada, como la C3b en s misma, es capaz de unir al factor B, una protena de la va alterna muy parecida al C2 de la va clsica. En la unin a C3 hidratada o C3b, el factor B se puede escindir por una serina proteasa, muy parecida a C1s de la va clsica, llamada factor D. As, un complejo proteco se forma consistente de C3 hidratada o C3b y el fragmento grande de la escisin del factor B, denominado Bb, con la liberacin del pequeo fragmento Ba. Este complejo es la C3 convertasa de la va alterna. Puede fijar una nueva molcula de C3 y escindirla en C3a y C3b. La mayor diferencia entre la C3 convertasa (enzima que escinde C3) de la va alterna y la C3 convertasa de la va clsica y de la va de la lectina es que no hay C4b convertasa en la va alterna. La C3b por s misma toma el lugar de C4b, con el factor B que acta como C2 y el factor D que acta como C1. Una segunda diferencia es que el factor D, la molcula que se asemeja a C1s de la va clsica y MASP2 de la va de la lectina, no se une fsicamente al sitio activo, pero acta como una enzima de fase lquida. En resumen, la va alterna inicia en C3 convertasa (C3 [H2O], Bb), que se puede formar lenta y espontneamente en la circulacin, que puede unirse y escindir a otra molcula de C3. Cuando C3a se escinde de C3 para formar C3b, el tioster empieza a estar disponible inmediatamente. Si esta escisin se produce cerca de la superficie de la clula o microbio, el carboxilo del C3b generado puede formar una unin de ster o amida con la superficie de la clula o microbio. Esta unin del C3b al blanco puede aceptar otra molcula del factor B, y en presencia del factor D, puede escindir ms C3 en C3a y C3b, con ms C3b como blanco de unin. En el caso de la va clsica y de la

va de la lectina, el complejo de C42 es inestable y se desintegra lentamente. En el caso de la va alterna, el complejo C3bBb tambin es inestable. Rpidamente se desintegra y se estabiliza en la circulacin por otra protena llamada properdina. La properdina une C3b, y recientemente se sugiri que la properdina unida a un substrato puede tambin unir C3b e iniciar el ataque por la va alterna. Al igual que la convertasa de la va clsica, la convertasa de la va alterna requiere de iones de magnesio para funcionar. Presumiblemente, la primera va a desarrollarse en el sistema del complemento, en trminos de desarrollo filogentico, fue la va alterna. Debido a que la iniciacin de la va no se dirige y requiere el cambio de hidrlisis de un C3 cercano al blanco de destruccin, su unin, y la unin de C3 adicional al blanco es muy ineficiente. Se cree que la va de la lectina evolucion para reconocer el objetivo de manera ms directa por la unin de los grupos de azcar en su superficie. Con el aspecto de anticuerpo, el objetivo podra ser incluso identificado ms especficamente. La C3b depositada sobre un objetivo por la va clsica o de la lectina puede tambin atraer las protenas de la va alterna para ampliar an ms la disposicin de C3. La C3b se somete a una secuencia de complejo de pasos degradacin, donde cada producto de degradacin tiene diferentes actividades biolgicas. Debido a que estos pasos son regulados por molculas de control, se consideran en las siguientes secciones. RECEPTORES DEl COMPLEMENTO Y MOLCULAS DE CONTROL DEL COMPLEMENTO. Por definicin, los receptores de complemento reconocen y unen varias protenas y fragmentos del complemento. Como con otros receptores, eso puede causar activacin celular. Sin embargo, a diferencia de la mayora de los receptores celulares, algunos de los receptores del complemento tambin actan como molculas de control e interactan con la molcula a la que se unen para permitir una mayor degradacin del fragmento unido. En el desempeo de esta funcin, los receptores actan como molculas de control del complemento que regulan la degradacin de las protenas del complemento para controlar su funcin biolgica. Estos muchos receptores y molculas de control se discuten a continuacin. Virtualmente en cada paso de la cascada del complemento, los puntos de control se establecen para regular a la baja la posibilidad de activacin desfavorable del complemento. Algunas de las molculas de control relacionadas con la enfermedad se enumeran en la tabla II. Control de actividad del C1 y MASPs. En la va clsica la activacin de C1 con la escisin de C4 se subregula por el C1 inhibidor (C1-INH) .14 Esta molcula de cadena simple es una serpina (inhibidor de la serina proteasa). Los inhibidores de la enzima de esta clase presentan una secuencia de seuelo para que el enzima se inhiba y se vea como el substrato de la enzima. Cuando una enzima esciende el inhibidor en el lugar de la secuencia de seuelo (aminocido 444 del C1-INH), el inhibidor de resorte brinca aparte, y descubre un sitio altamente reactivo que forma un enlace covalente con el sitio activo en la enzima. El C1-INH inhibe C1r y C1s de la va clsica y MASPS 1 y 2 de la va de la lectina. El C1-INH se llama un inhibidor suicida ya que se utiliza durante el proceso de inhibicin. Durante el proceso de inhibicin de C1, la molcula de C1 se toma aparte, C1r y C1s se remueven y se deja C1q unido al sitio del anticuerpo. Como se discuti en una seccin posterior, C1-INH inhibe enzimas en una serie de otras vas de mediadores en el plasma, como la va de generacin de la cinina, y pacientes con

anomalas incluso en uno de los genes normales del C1-INH tienen angioedema hereditario (HAE), un trastorno de la inflamacin. Control de la actividad de C4 y C2. Los prximos pasos en las vas del complemento clsica y de la lectina, la interaccin de C4 y C2, tambin estn bajo el control de una protena circulante, C4 unida a protena. Esta protena se une a C4b, evita su interaccin con C2 y acelera la decadencia de C4b, el sitio C2 una vez formado. Tambin es capaz de unirse a C3b cuando estos reactantes estn presentes en alta concentracin. Como se discuti, el C4b, el sitio C2 se controla an ms, debido a que est sujeto a la degradacin espontnea con el tiempo, con lo que pierde su actividad. La prdida de actividad se acompaada de liberacin del C2 en el sitio C4b. El sitio C4b puede aceptar otro C2 y, en la presencia de C1, puede regenerar el sitio C4b/2. Molculas de control y receptores celulares que interactan con C3. Como un componente esencial en la va ltica, C3 funciona en las vas clsica, de la lectina y alterna. C3b unido a un objetivo puede no slo continuar la cascada del complemento, sino tambin actuar como una opsonina potente por unirse a su receptor CD35, de los fagocitos, lo que ayuda al proceso de la fagocitosis. Debido a que C3b, si se deposita en las clulas de los tejidos, puede convertirse en un foco de dao tisular, su formacin y degradacin estn bajo regulacin estricta. Es ms simple describir los pasos de la degradacin en el plasma y luego el efecto de los receptores (Fig. 2). Hay un nmero de protenas circulantes y receptores de superficie celular que pueden interactuar con C3b, y los resultados de la interaccin pueden variar de acuerdo al conjunto de protenas de control con el cual interactan. Prcticamente todas las clulas normales tienen estas molculas de control. Dos protenas de plasma, factores H e I, son reguladores crticos de C3b en plasma y en cierta medida en varias clulas, como eritrocitos. Cuando se genera C3b, se unir el factor H, y el complejo de C3b y H puede ser atacado por la enzima del complemento factor I en la circulacin, que puede escindir la cadena de C3b, lo que lleva a la formacin de C3b inactivado (iC3b). El iC3b ya no funciona como C3 o C5 convertasa, pero sigue en la clula y permanece como una opsonina potente. Los pacientes raros que carecen del factor I tienen niveles bajos de C3 en la circulacin debido a que la va alterna se mantiene activa y escinde C3, y estos pacientes tambin tienen una mayor incidencia de infeccin. Es interesante que el sistema del complemento pueda discriminar lo normal de lo anormal para minimizar el dao tisular no deseado. El C3b depositado en uno de nuestros tejidos o clulas es a menudo cerca de un cido silico que est presente en relativamente grandes cantidades en los tejidos normales y los carbohidratos de la membrana celular. El Factor H unido y activado es facilitado por el cido silico. Cualquier C3b depositado en una de nuestras clulas por lo tanto tiende a escindirse por el factor I, previene futura activacin del complemento. La mayora de las superficies de los microorganismos no son ricas en cido silico. La funcin del Factor H no se facilita. El C3b permanece en la superficie del organismo, y la C3 convertasa de la va alterna contina el depsito adicional de C3b sobre el microbio para promover la fagocitosis. Muchos patgenos desarrollaron mecanismos para incorporar cido silico en las estructuras de la superficie para protegerse a s mismos en parte del ataque del complemento. Por ejemplo, Escherichia coli K1 desarroll cpsulas que contienen cido

silico para imitar la superficie de la clula normal y proteger as a la bacteria de la destruccin. Cinco receptores celulares diferentes son importantes en la unin y la fagocitosis de partculas recubiertas por C3. CD35 (tambin llamada CR1) reconoce C3b, recientemente descrito como receptor, que est presente en las clulas de Kupffer y algunos monocitos, denominados CRIg. Las 2-integrinas (CD11b/CD18, que tambin se llaman CR3 y CD11c/CD18, que tambin se llama CR4) reconocen iC3b unida a blancos, el producto formado por la accin de factores H e I acta en C3b, y media la fagocitosis. Los receptores para iC3b estn presentes en todos los fagocitos y clulas dendrticas, aunque no estn presentes en los linfocitos. Las 2-integrinas son molculas con 2 cadenas (una cadena y ). La cadena (CD11b o CD11c) proporciona el ligando de reconocimiento, y la cadena (CD18) se requiere para el transporte del complejo de 2 cadenas a la superficie celular. Los pacientes con deficiencia de adhesin leucocitaria tienen un defecto en la habilidad para expresar estas molculas en la superficie celular y son altamente susceptibles a la infeccin. CD11c/CD18 es el receptor de firma utilizado en la identificacin de clulas dendrticas monocticas. Presumiblemente este receptor, al actuar mediante la unin del complemento al antgeno, es de importancia crtica en el procesamiento del antgeno para la presentacin al sistema inmunolgico. El receptor de C3b, CD35 (CR1) est presente en eritrocitos, fagocitos, clulas dendrticas, y todas las clulas B. Como se mencion, la unin de una partcula a la superficie de los fagocitos es por ayuda del CD35 en el proceso de fagocitosis. Sin embargo, si se forma un complejo inmune en la circulacin y se une a C3b, ms a menudo se unir no a la superficie de un fagocito, sino a la superficie de un eritrocito por medio del eritrocito CD35 debido al gran nmero de eritrocitos en la circulacin. El complejo inmune, que se une a la superficie de los glbulos rojos, est efectivamente fuera de la circulacin y no abandonar fcilmente el espacio intravascular para depositarse en tejidos, tales como los riones. Como el eritrocito circula a travs del hgado y el bazo, el complejo inmunolgico entra en contacto con los fagocitos fijos en sinusoides de estos rganos y se elimina de la superficie de glbulos rojos y lo fagocitan. El glbulo rojo sale del hgado o bazo libre del complejo y contina con la supervivencia normal. Durante este proceso, algunos de los CD35 se retiran de los glbulos rojos como el complejo inmune se retira. La infusin de hemates normales en pacientes con lupus eritematoso sistmico activo con complejos inmunes circulantes es seguida por eritrocitos que pierden gradualmente su CD35 como el CD35 en la infusin de eritrocitos unidos a los complejos inmunes circulantes y los trasporta al hgado y bazo. CD35 acta por s mismo como una protena cofactor para la degradacin de C3, pero su funcin es diferente de las protenas enumeradas anteriormente. Al igual que C3b se une al factor H, C3b unido a CD35 puede escindirse por el factor I, pero la escisin da lugar a un patrn diferente de fragmentacin. La escisin de la cadena lleva primero a la formacin de iC3b, pero el proceso no se detiene en este paso. La escisin futura de la cadena lleva a la liberacin del C3b unido al blanco de la parte ms grande de iC3b, C3c, con retencin de un fragmento de 40 kd de la cadena de iC3b, C3dg, el cual se une al blanco. Este fragmento puede posteriormente recortarse por proteasas a C3d. C3dg y C3d no se unen a CD35 o a las 2-integrinas, pero se unen a CD21 (CR2), que est presente en todas las clulas B, un subconjunto de clulas T y clulas dendrticas

foliculares. Debido a que las 2-integrinas no se encuentran en las clulas B y CD21 no est presente en la mayora de los fagocitos, el patrn de fragmentacin de C3 mediado por las diferentes protenas cofactor puede dirigir blancos de ataque o antgenos para fagocitosis, clulas presentadoras de antgenos o clulas B. Un grupo de otras molculas de control del complemento en la membrana de las clulas normales tambin acta para frenar la actividad de C3 si se deposita accidentalmente. Esta protena cofactor de membrana (MCP; CD46) acta como un cofactor para la escisin de C3b por el factor I, al igual que lo hace el factor H. Otra molcula presente en la mayora de las clulas, que se une a las clulas por un enlace de fosfatidilinositol, factor de aceleramiento-deterioro (CD55), que interacciona con ambas vas tanto clsica como alterna en la C3 convertasa para incrementar el rango de degradacin de la convertasa, y destruye su actividad. Es interesante que estas dos molculas, las cuales se distribuyan ampliamente en las clulas del cuerpo, juntas tienen mucho de la actividad de CD35 en las clulas inmunes y fagocitos. CD35 tiene tanto aceleramiento-deterioro y actividad de cofactor en el mismo receptor de molcula y esas actividades se separan y cambian ligeramente en CD46 y CD55. Segn lo discutido, el sistema del complemento est presente en la mayor parte de la evolucin de los mamferos, y los microorganismos desarrollaron mecanismos para usar estas protenas como sitios de entrada en las clulas. As MCP mostr ser un sitio de acoplamiento para el virus de sarampin, varios adenovirus, y para algunas especies de Neisseria; CD21 es un sitio de acoplamiento para VEB. Cada ao, crece la lista de las molculas de control que se consideran como sitios de acoplamiento para varios virus o bacterias. Varios de los receptores del complemento se cree que ayudan directamente en la activacin o la inhibicin celular. CD35 se discuti anteriormente como un facilitador para la fagocitosis. Las 2-integrinas CD11b y c/CD18 son los principales receptores de iC3b y, como CD35, proporcionan una seal para la fagocitosis. Estos receptores estn presentes en todos los fagocitos y las clulas asesinas naturales. Como se mencion, CD11c/CD18 se usa para identificar marcadores de las clulas dendrticas. Las clulas dendrticas foliculares, las clulas B y algunas clulas T tienen CD21 (CR2) en su superficie. Este receptor reconoce C3d, C3dg e iC3b polimerizado. Se cree que los antgenos con C3d en su superficie pueden cruzar CD21 con el receptor de clulas B, lo que aumenta la capacidad de los antgenos para activar clulas B tanto como mil veces. Como se mencion anteriormente en este captulo, los defectos hereditarios en las molculas de control son ms comunes que los defectos hereditarios en las protenas del complemento por s mismos. Se reportaron anomalas del factor H en dos importantes situaciones mdicas. La falta de actividad normal del factor H juega un papel crtico en el desarrollo del sndrome urmico hemoltico, familiar, atpico, este es el sndrome urmico hemoltico que puede ocurrir espontneamente y no asociarse con infecciones bacterianas o diarrea. En efecto, investigaciones muestran que 3 diferentes molculas, cada una de las cuales juega un papel en la degradacin de C3, pueden ser anormales en varios grupos de esos pacientes. Las 3 protenas son el factor H, el factor I, y MCP. Los defectos en las protenas pueden estar presentes tanto en el estado heterocigoto u homocigoto, lo que probablemente refleja el hecho de que la mitad del nmero normal de las molculas de control C3 no es suficiente para proteger contra la activacin inmunolgica desfavorable. Una forma de pensamiento acerca de la patognesis de este

sndrome es que una toxina entra en la circulacin y se deposita en las clulas endoteliales, particularmente en el rin, y en los eritrocitos. A medida que el sujeto hace una respuesta inmune a la toxina, en ausencia de suficientes molculas de control, el anticuerpo se une a la toxina, y las clulas con la toxina y el anticuerpo se destruyen por la activacin del complemento pobremente regulada. En verdad, nadie demostr que este es mecanismo de la enfermedad, pero da lugar a la enfermedad en un marco que permita a la fisiopatologa tener sentido. Tambin se report recientemente que el mayor factor de riesgo en el desarrollo de la degeneracin macular en los ancianos es una alteracin del aminocido en la posicin 402 en el factor H de una tirosina a una histidina. Se cree a partir de estudios estadsticos de secuencias de ADN de las genealogas de las familias con degeneracin macular asociada a la herencia que aproximadamente el 50% de los casos se asocian con esta alteracin en un aminocido, aunque el alelo del factor H con histidina en posicin 402 es bastante comn en la poblacin y otros factores deben estar implicados. Receptores para las anafilotoxinas C3a, C4a y C5a De las anafilotoxinas, C5a se estudia con mayor detalle. Es un factor quimiotctico potente que causa la migracin dirigida de los fagocitos. Contrae las clulas del msculo liso y causa la desgranulacin de los mastocitos en ausencia de anticuerpos IgE. Hace que los neutrfilos se adhieran entre s y al endotelio en los vasos. Desempea claramente un papel en el dao observado durante el curso de la enfermedad pulmonar inmunolgica. Los ratones con defecto en el receptor de C5a no experimentan todas las manifestaciones de enfermedad pulmonar inmunolgica o alrgica. Es probable que ms informacin est disponible acerca de este importante receptor en el desarrollo de asma. Hay menos informacin disponible sobre C4a y C3a. El receptor de membrana para C3a es claramente diferente de C5a y puede desencadenarse a causa de la secrecin de moco en las vas respiratorias, pero su papel en la enfermedad de las vas areas inmunolgicas es todava especulativo. Control de los pasos finales en la cascada del complemento Los pasos finales en la cascada del complemento tambin estn bajo control estricto. El sitio compuesto de la C3 convertasa con la unin de C5 decaer si no se une rpidamente con C6, y hay una serie de molculas que subregulan la actividad tarda de las protenas tanto en suero como en las clulas. La protena-S, una protena del plasma, interacta con C7 como las formas complejas de C5, C6, y C7 y se convierte en hidrofbica. En la unin de la protena-S, este complejo se neutraliza y puede no unirse ms a las superficies celulares. Similarmente, clusterina, otra protena plasmtica, se une a la formacin del complejo C5-9 e impide su activacin y finalizacin. La mayora de las clulas del cuerpo tienen CD59 unido a membranas, que interacta con el sitio C5b-8, disminuye la unin de C9 y previene la polimerizacin de C9. Protege a las clulas al impedir la formacin de poros eficaces. Todas estas molculas de control son importantes en el mantenimiento de la homeostasis, la prdida de las molculas de control lleva a menudo a la enfermedad. CD59, como CD55, est ligada a las membranas celulares por un sistema de fosfatidilinositol. Al no tener un dominio transmembrana, la protena es libre de moverse rpidamente en el plano hidrofbico graso de la membrana celular para interceptar la formacin de C5b-9 y prevenir la lisis

celular. Casi todos los pacientes con la enfermedad hemoglobinuria paroxstica nocturna (PNH) tienen un defecto adquirido en la mdula sea en el cual ellos tienen una mutacin en las clulas madre de mdula sea del gen PIGA (glicano fosfatidilinositol clase A), la primera enzima en el desarrollo del fosfatidilinositol. Se report un solo paciente con deficiencia gentica de CD59 y este paciente tambin tuvo HPN. Este gen est presente en el cromosoma X, y un defecto sencillo en el gen de las clulas madre de la mdula sea conduce a una incapacidad de sintetizar el primer intermediario en esta va de vinculacin y por lo tanto a no contar con las protenas fosfatidilinositol unidas a la membrana celular. Un fracaso para generar clulas hematopoyticas con CD59 causa que todas las clulas hematopoyticas de la mdula sea se originen derivadas de una clona anormal y sean fcilmente lisadas por el complemento. Como se mencion, las protenas de la va alterna en la circulacin se someten a la activacin lenta; CD59 es fundamental para la neutralizacin de las protenas de ataque de membrana cuando se unen a nuestras propias clulas. En pacientes con HPN, este mecanismo es defectuoso, y los pacientes tienen anemia hemoltica, a menudo trombocitopenia, y muchas veces recuento bajo de neutrfilos. Recientemente el eculizumab, una protena monoclonal humanizada anti-C5, se aprob para el tratamiento de PNH. Este anticuerpo une a C5 y previene la lisis mediada por el complemento al tiempo que permite la opsonizacin que se produce en el paso anterior a C3 para continuar. Este es el primer medicamento que mejora la supervivencia celular en este grupo de pacientes con una enfermedad que generalmente tiene un pronstico sombro. El papel del complemento en la generacin de enfermedad pulmonar inmunolgica es de particular inters. Durante muchos aos, se tom como un evangelio que el complemento no participa en la enfermedad pulmonar mediada por IgE o asma. Trabajos recientes sugieren que esto podra no ser el caso. El complemento puede jugar una serie de funciones interesantes en la generacin de la patologa pulmonar. En primer lugar, se sugiere que el complemento funciona importantemente en direccin de la respuesta inmune hacia TH1 o TH2. La inmunidad TH1 en general, se considera ms importante en la prevencin infecciones y la inmunidad Th2 se asocia con asma y otras enfermedades alrgicas. Se cree que la activacin de C5 y la generacin de C5a son importantes en dirigir la respuesta inmune hacia un fenotipo TH1, y la falta de C5 desva por lo tanto el sistema hacia la generacin de la inmunidad T H2. Por otra parte, una vez que se establece la inmunidad o alergia, se cree que C5a pueda producirse durante las respuestas inmunolgicas en el pulmn y, actuar como una anafilotoxina, podra causar desgranulacin de mastocitos, contraccin del msculo liso, y as sucesivamente, contribuir a la respuesta asmtica. COMPLEMENTO EN LA RAMA AFERENTE DE LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA En aos recientes, la atencin se volvi hacia el papel del complemento en el desarrollo de inmunidad. Esta discusin se centr hasta ahora en la rama eferente de la respuesta y cmo se produce o controla el dao tisular por el complemento. Como se mencion al principio del captulo, el sistema del complemento es filogenticamente ms antiguo que el sistema inmune adaptativo, y muchas de las protenas del complemento existan como el sistema inmune adaptativo evolucionado. Por lo tanto no es sorprendente que los elementos del sistema del complemento se incorporaron en el sistema inmune adaptativo y esos elementos ahora empiezan a identificarse lentamente. Como se

mencion en una seccin anterior, la unin del complemento a un antgeno que permite el entrecruzamiento de CD21 y los receptores de clulas B incrementa la antigenicidad hasta 1000 veces. En este caso el complemento aumenta la respuesta inmune. Tambin se sabe que sujetos con deficiencia del complemento, aunque poco frecuente, a menudo tienen defectos mayores en la inmunidad adaptativa. Los animales deficientes en C1q, C4, C3 y CR1/2 hacen una respuesta inmune pobre, particularmente a antgenos dependientes de clulas T; tienen formacin pobre de centros germinales; y tienen memoria inmunolgica pobre. El complemento ayuda en la localizacin y la retencin de antgenos dentro del centro germinal, y se cree que esta localizacin de antgeno al centro germinal facilita una respuesta inmunitaria en curso. Tal vez sorprendentemente, los pacientes con deficiencia de C1, C4, y en menor grado de C2, tienen una propensin alta hacia el lupus eritematoso sistmico. De hecho, de los relativamente pocos sujetos con deficiencia de C1q descritos, 96% tienen lupus sistmico. De los relativamente pocos sujetos con deficiencia de C4 descritos, el 75% tuvo lupus. Incluso la heterocigosidad de los genes de C4 predispone a los sujetos al desarrollo de lupus. Esta propensin a causar lupus eritematoso sistmico parece ser independiente de la localizacin gentica de C4, C3 y factor B en el locus del complejo mayor de histocompatibilidad como los genes clase III y por lo tanto su vinculacin al MHC. Adems, en los animales, particularmente aquellos con deficiencias en C1q y C4, no desarrollan buena tolerancia, aunque los animales deficientes en C3 y CR1/2 no parecen tener este defecto. Aunque estos hallazgos son intrigantes y se reportaron en muchos laboratorios, todava no est completamente claro cmo funciona el complemento en la rama aferente de la respuesta inmune adaptativa. Es muy probable que esta pregunta se aclare en los prximos aos. DEFICIENCIA DEL COMPLEMENTO Y ENFERMEDADES CLNICAS En los prrafos anteriores se mencionaron muchas enfermedades asociadas con defectos en la activacin o control del complemento. Aunque investigaciones recientes demuestran que el AEH no es una enfermedad cuyas manifestaciones clnicas se deban a defectos en la activacin del complemento, tpicamente se considera en este grupo. Debido a progresos enormes hechos en cuanto a la definicin, patognesis y tratamiento, se realiza un examen ms detallado. AEH es una enfermedad hereditaria causada por niveles bajos de la protena de control plasmtica del complemento C1-INH. Los pacientes tienen ataques episdicos espontneos de angioedema o inflamacin profunda localizada, por lo general de una mano o un pie, que inician durante la infancia y se vuelven ms graves durante la adolescencia. El edema es sin fvea y sin prurito y no se asocia con urticaria. Los pacientes suelen tener un prdromo, una sensacin de opresin u hormigueo en el rea que se va a inflamar, con una duracin ms frecuente de varias horas, seguido por el desarrollo de angioedema. La inflamacin tpicamente es ms severa alrededor de 1 das y se resuelve alrededor del mismo perodo de tiempo. En algunos pacientes los ataques son precedidos por el desarrollo de un exantema eritematoso no palpable y no pruriginoso: eritema marginado. El segundo sntoma principal sealado por los pacientes son los ataques severos de dolor abdominal causado por el edema de la mucosa de cualquier parte del tracto gastrointestinal. La intensidad del dolor puede aproximarse a la de un abdomen agudo, a menudo resulta en una intervencin quirrgica innecesaria. El edema gastrointestinal generalmente sigue el mismo tiempo de curso a la resolucin como los ataques cutneos.

El edema larngeo es la complicacin ms temida del AEH y puede causar obstruccin respiratoria completa. Aunque los ataques que amenazan la vida son poco frecuentes, ms de la mitad de los pacientes con AEH tienen afectacin larngea en algn momento de sus vidas. El trabajo dental con la inyeccin de un anestsico tpico en las encas es un factor comn precipitante, pero el edema larngeo es a menudo espontneo. El cuadro clnico puede deteriorarse rpidamente, progresar de una molestia leve hasta obstruccin completa de la va area durante un perodo de horas. El edema de tejidos blandos puede ser difcil de ver cuando involucra la laringe. Si la inflamacin progresa a dificultad para tragar las secreciones o a un cambio en el tono de la voz, esto debe considerarse una emergencia y podra requerir intubacin de emergencia o incluso traqueotoma para asegurar una va area adecuada. Otras presentaciones son menos comunes, pero la inflamacin genital a veces se observa en pacientes masculinos y femeninos. En la mayora de los casos se desconoce la causa del ataque, pero algunos pacientes notan que el trauma o el estrs emocional precipitan los ataques. En algunos pacientes femeninos la menstruacin tambin con regularidad induce los ataques y los estrgenos aumentan la frecuencia de los ataques. La frecuencia de los ataques vara mucho entre los sujetos afectados y en momentos diferentes en el mismo sujeto, ya que algunos experimentan episodios semanales, mientras que en otros pueden pasar aos entre los ataques, y los ataques pueden comenzar a cualquier edad. Como se seal anteriormente, C1-INH es un serpina que desactiva su objetivo mediante la formacin de un complejo estable uno a uno con la enzima que se inhibe. Aunque los hepatocitos son la fuente primaria de C1-INH, la protena tambin se sintetiza por los monocitos. La regulacin de la produccin de protenas no se entiende totalmente, pero debido a que los pacientes responden clnicamente a los andrgenos atenuados con aumento de los niveles sricos de C1-INH, se cree que estos andrgenos pueden estimular la sntesis de C1-INH. El AEH es una enfermedad autosmica dominante, hasta el 25% de los pacientes no tienen historia familiar. Presumiblemente, la mayora de estos casos son causados por mutaciones genticas nuevas. Debido a que todos los pacientes con deficiencia de C1-INH son heterocigotos para este defecto gentico, se cree que la mitad del nivel normal de C1-INH no es suficiente para prevenir los ataques. Aunque llamado por su accin en el primer componente del complemento (C1 esterasa), C1-INH tambin inhibe las protenas de las vas fibrinolticas, de la coagulacin, y de las cininas (Fig.3). Especficamente, C1-INH inactiva el factor Hageman activado por la plasmina (factor XII) y sus fragmentos, factor XI activado, activador tisular del plasmingeno y calicrena. Dentro del sistema del complemento, C1-INH bloquea la activacin y la actividad de C1 de la va clsica y MASPS 1 y 2 de la va de la lectina. Sin C1-INH, la activacin incontrolada del complemento provoca la escisin de las protenas de C4 y C2 en la secuencia del complemento, y los pacientes suelen tener niveles bajos de estas protenas. Los niveles de la siguiente protena en la cascada del complemento, C3, son normales. Se sabe ahora que el principal factor responsable de la formacin del edema es la bradicinina, un importante mediador nonapptido que puede provocar fugas de vnulas postcapilares. La bradicinina se deriva de la escisin del ciningeno, protena circulante de alto peso molecular, por la enzima plasmtica calicrena, cuya actividad se controla por C1-INH.

Hay 2 tipos genticos de la deficiencia de C1-INH que resultan esencialmente en la misma expresin fenotpica. El gen serpina 1 del C1-INH se encuentra en el cromosoma 11 en la regin p11-q13. La herencia es autosmica dominante con penetrancia incompleta. El tipo 1 es la forma ms comn y representa aproximadamente el 85% de los casos. La sntesis o la secrecin de C1-INH se bloquean en el sitio de un alelo defectuoso pero se produce en el alelo normal. El resultado es la transcripcin de la protena normal, concentraciones sricas cuantitativas flexibles de C1-INH que son aproximadamente del 10% al 40% de los valores normales. El tipo 2 del AEH representa aproximadamente el 15% de los casos. Las mutaciones cerca del sitio activo del inhibidor llevan a sntesis y secrecin de protena no funcional de C1-INH. Estos pacientes tambin tienen un alelo funcional normal. Los pacientes con AEH tipo II tienen ya sea concentraciones normales o aumentadas de la protena. Se describi un sndrome clnico similar a AEH llamado AEH tipo 3 que afecta principalmente a las mujeres. En esta condicin no se describen anormalidades del complemento o de C1-INH, pero se encontr que un tercio de los pacientes tiene un aumento de la anormalidad en la funcin del factor de coagulacin XII, y parece que muchos de los otros pacientes con enfermedad tipo III tienen defectos en las protenas que causan la degradacin normal de la bradicinina. En los Estados Unidos estn disponibles tres regmenes de tratamiento para la profilaxis, y en los ltimos meses la Administracin de Alimentos y Frmacos (FDA) aprob tratamientos para los ataques de angioedema agudo. Andrgenos dbiles, como el inhibidor de la gonadotropina: danazol, se encuentra que previenen ataques en forma confiable en la gran mayora de los pacientes. Los andrgenos dbiles o impedidos tienen muchos efectos secundarios que, aunque suelen ser leves, se oponen a su uso en algunos pacientes y no son eficaces en cualquiera. En nios pueden causar el cierre prematuro de las epfisis seas, y no se usan en mujeres embarazadas. El cido aminocaproico inhibidor de la fibrinlisis tambin es eficaz en la prevencin de ataques y se utiliza a menudo en nios, pero su uso es con supervisin por el desarrollo de fatiga severa y debilidad muscular con el tiempo. Recientemente, el C1-INH purificado, preparado a partir del plasma humano (Cinryze, ViroPharma EE.UU.), se aprob para la profilaxis de AEH, pero la vida media de esta protena es corta, en el orden de 40 horas. En los ensayos clnicos se administr por va intravenosa (1000 U) 2 a 3 veces por semana. Una segunda preparacin de C1-INH plasmtico (Berinert, CSL Behring, Australia) a 20 U/kg se aprob recientemente por la FDA para el tratamiento agudo de ataques. C1-INH recombinante (Rhucin) tambin est en desarrollo. Kalbitor, Dyax EE.UU. (Ecallantide) un antagonista de los 60 aminocidos de calicrena por va subcutnea se aprob recientemente para el tratamiento de ataques agudos, y tambin se report la eficacia de un antagonista tipo 2 del receptor de la bradicinina (Firazyr, Shize, EE.UU.) en el tratamiento de ataques agudos en estudios preliminares doble ciego y se encuentran en diversas etapas de solicitud de autorizacin de la FDA. As que es probable que el tratamiento se modifique en gran medida con la disponibilidad de estos nuevos agentes en los prximos aos. Tanto los pacientes como los animales deficientes en los factores de la va clsica y C3 tienen una mayor propensin a la infeccin, en particular con las bacterias patgenas de alto grado, como los neumococos, a diferencia de los virus (Tabla I). Los pacientes con

defectos del componente tardo, como del C5-9, tienen una propensin a las infecciones sistmicas con especies de Neisseria con Neisseria gonorrhoeae o Neisseria meningitidis. No est claro porqu la opsonizacin, la cual slo requiere del complemento por medio de C3, no es suficiente para proteger contra estos 2 grupos de organismos, pero las infecciones repetidas con cualquiera de estos dos organismos es a menudo una excelente advertencia para el clnico, de que est presente la deficiencia de las protenas finales del complemento. Los defectos en la va alterna son ms raros, y de hecho, nunca se ha descrito deficiencia de factor B. Los escasos pacientes con deficiencia de factor D tambin son propensos a infeccin, pero no se observ autoinmunidad en animales o pacientes con defectos en esta va. Los defectos en la va de la lectina estn actualmente en definicin. Como se mencion anteriormente en este captulo, MBL tiene un ncleo central y una serie de brazos radiales que terminan en los sitios de unin de la lectina. Los brazos radiales tienen la estructura del colgeno y, como el colgeno, se componen de tres cadenas entrelazadas, sin embargo, a diferencia del colgeno, las cadenas son idnticas. Se observ que los defectos de un solo gen que afectan a estas cadenas pueden conducir a la torsin inadecuada de las cadenas una sobre las otra durante la formacin de la protena, lo que lleva a niveles bajos de MBL. Esta protena est presente normalmente en niveles muy bajos, 2ng/mL, y los pacientes, comnmente con uno de los 3 defectos genticos en el gen MBL, an cuando se presenten en el estado heterocigoto, tienen un apareamiento ineficiente de cadenas y tan poco como una dcima parte del nivel normal de MBL. Por otra parte, se demostr que los defectos en la regin promotora del gen, pueden llevar a niveles bajos de MBL en algunos pacientes. Se inform en Europa que los nios con estos defectos tienen una frecuencia alta de infeccin, aunque pocos estudios en Amrica confirmaron este hallazgo. Se inform que se incrementa la incidencia de otras enfermedades infecciosas raras en este grupo de pacientes. Tambin se report que sujetos con alteraciones de MBL mueren a menudo tempranamente durante el curso de fibrosis qustica. Dado que los pacientes con fibrosis qustica suelen tener ttulos altos de anticuerpos para sus organismos, no se sabe porqu el dficit de MBL debera conducir a una muerte temprana. Tambin se sugiri que las deficiencias de MBL facilitan la patognesis de las enfermedades reumticas. Todas estas observaciones son intrigantes, y todas requieren considerablemente ms estudio antes de entender tanto las observaciones como su significado. Debe quedar claro de esta breve revisin que las protenas del complemento son capaces de tener efectos biolgicos importantes y pueden influir en la expresin de una amplia variedad de enfermedades autoinmunes y alrgicas. Considera el autor que a medida que se desarrolle ms claramente la comprensin de las complejas interacciones involucradas en la patognesis, se desarrollar un enfoque mucho ms profundo en el tratamiento de estas importantes enfermedades.