LESION INDUCIDA POR RADICALES LIBRES Como se ha mencionado en la exposicin de la reperfusin tras la isquemia, la lesin inducida por los

radicales libres, en especial la debida a radicales activados del oxgeno, es un mecanismo importante de lesin celular. El dao por radicales libres explica tambin la lesin debida a sustancias qumicas y radiacin, la toxicidad por oxgeno y otros gases, el envejecimiento celular, la destruccin de los microbios por las clulas fagocticas, la lesin celular inflamatoria, la destruccin de tumores por los macrfagos y otros procesos lesivos. Los radicales libres son elementos qumicos con nico electrn desemparejado en una rbita externa. Estos estados qumicos son muy inestables y reaccionan rpidamente con sustancias qumicas orgnicas o inorgnicas; cuando se generan en las clulas, atacan con avidez y descomponen los cidos nucleicos y otras molculas de membrana. Adems, los radicales libres inician reacciones autocatalticas; las molculas que reaccionan con ellos se convierten a su vez en radicales libres, propagando as la cadena de lesin. Los radicales libres se generan en las clulas por: Reacciones de reduccin-oxidacin (redox) que ocurren durante procesos fisiolgicos normales. Por ejemplo, en la respiracin normal, el oxgeno molecular se reduce secuencialmente en la mitocondria mediante la adicin de cuatro electrones para generar agua. En este proceso se producen pequeas cantidades de sustancias toxicas intermedias, que comprenden los radicales superoxido (o2-), el perxido de hidrogeno (H2O2) y OH-. Adems, ciertas oxidasas intracelulares (como la xantina oxidasa) generan radicales superoxido como consecuencias directa de su actividad. Los metales de transicin, como el cobre y el hierro tambin aceptan o donan electrones libre durante determinadas reacciones intracelulares y, por tanto, catalizan la formacin de radicales libres, como suceden en la reaccin de Fenton (Fe++ + H2O2 Fe+++ + OH+ + OH-). Dado que casi todo el hierro libre intracelular se encuentra en la forma frrica (Fe+++), primero debe reducirse a su forma ferrosa (Fe++) para participar en la reaccin de Fenton. Este paso de reduccin esta catalizado por el ion superoxido, por lo que el hierro y el superoxido actan de forma sinrgica para provocar una lesin oxidativa mxima. xido ntrico (NO), un importante mediador qumico sintetizado, en condiciones normales, por distintos tipos celulares. Puede actuar como radical libre o formar derivados de nitrito muy reactivos. Absorcin de energa radiante (p. ej., luz UV, rayos X). La radiacin ionizante puede hidrolizar el agua en los radicales libres (OH-) e hidrogeno (H+) Metabolismo enzimtico de sustancias qumicas exgenas (p. ej., tetracloruro de carbono)

-Peroxidacin lipdica de las membranas. Los dobles enlaces de los lpidos pliinsaturados de la membrana son vulnerables al ataque de los radicales libres derivados del oxgeno. La interaccin lpido-radical produce perxidos, que por s mismos son inestables y reactivos, y sobreviene una reaccin autocataltica en cadena. -Fragmentacin del ADN. Las reacciones de los radicales libres con la timina del ADN nuclear y mitocondrial produce roturas monocatenarias. Esta lesin del ADN parece participar tanto en la muerte celular como en la transformacin maligna de las clulas. -Formacin de enlaces cruzados en las protenas. Los radicales libres favorecen la formacin de enlaces cruzados mediados por el sulfridilo en las protenas, con un aumento de la velocidad de degradacin o una prdida de la actividad enzimtica. Las reacciones de los radicales libres tambin pueden ser una causa directo de la fragmentacin de los polipptidos. Adems de ser consecuencia de la lesin qumica y por radiacin, la generacin de radicales libres tambin constituye una parte normal de la respiracin y de otras actividades habituales

de la clula, tales como la defensa antimicrobiano. Por fortuna, los radicales libres son inestables intrnsecamente y, en general, se descomponen de forma espontnea; por ejemplo, el superxido se descompone con rapidez en presencia de agua para formar oxgeno y perxido de hidrgeno. No obstante, las clulas han desarrollado varios sistemas enzimticos y no enzimticos para inactivar los radicales libres. La velocidad de degradacin espontnea aumenta de manera significativa por la accin de las superxido dismutasas (SOD) presentes en muchos tipos de clulas (catalizadoras de la reaccin 2O2+ 2H H2O2 + O2). La glutatin peroxidasa (GSH) tambin protege contra la lesin, pues cataliza la degradacin de los radicales libres (2OH- + 2GSH 2H2O + GSSG [glutatin homodmero]). El cociente intracelular entre glutatin oxidado (GSSG) y glutatin reducir (GSH) refleja el estado de oxidacin de la clula y es un aspecto importante de su capacidad para catabolizar los radicales libres. La catalasa, presenta en los peroxisomas, dirige la descomposicin del perxido de hidrgeno ( 2H2O2 O2 + 2H2O). Los antioxidantes endgenos o exgenos (p.ej. vitaminas E, A y C y - caroteno) pueden bloquear la formacin de radicales libres o eliminarlos una vez formados. Aunque el hierro y el cobre ionizados libres pueden catalizar la formacin de radicales reactivos del oxgeno, suelen encontrarse secuestrados en protena de depsito o transporte (p. ej., transferrina, ferritina, ceruloplasmina)