INTRODUO

O paracetamol e um frmaco vendido sem prescrio mdica bastante utilizada por possuir propriedades farmacolgicas antipirticas e analgsicas de grande eficcia. Entretanto, o mesmo pode ser muito txico se for usado indevidamente ultrapassando as dose teraputicas recomendadas. E utilizado nas seguintes formas de apresentao: cpsula, comprimidos, gotas, xaropes e injetveis. Atualmente e um dos analgsicos mais utilizados, porem e altamente perigoso para o fgado devido ao seu alto potencial hepatotxico, no devendo ser utilizadas mais que 4000mg dirias (8 comprimidos de 500mg).(Alves,2003) Faz parte da composio de uma serie de medicamentos usados contra a constipao comum e sintomas de gripe. As doses recomendadas so bastante seguras, mas o seu baixo preo e a sua grande facilidade de aquisio pelos doentes tm provocado o aparecimento de alguns casos de sobredosagem, embora em pequenos nmeros. Nas doses indicadas, o paracetamol no afeta a mucosa gstrica, no altera a coagulao sangunea e no causa nefropatias. (Carvalho, Adriano). Difere dos analgsicos opiide, porque no provoca euforia nem altera o estado de humor do doente. Da mesma forma que os antiflamatorios no esteroides (AINEs), no causam problemas de dependncia, tolerncia e sndrome de abstinncia.

OBJETIVO

Este trabalho tem por objetivo estudar as leses, toxicidades que podem ser provocadas pelo paracetamol no mbito farmacolgico, isto , analisar seus efeitos txicos e manifestaes clinica quando o mesmo administrado de forma imprpria.

PARACETAMOL

Caracterstica do uso do Paracetamol

O N-acetil-p-aminofenol conhecido como paracetamol ou acetaminofen, um p cristalino de cor branca, sem odor e hidrossolvel, obtido da destilao da fenacetina atravs da acetilao do P-aminofenol. Suas indicaes clnicas so como analgsico, antitrmico e antiinflamatrio nas doses teraputicas de 500mg 1g via oral de 4 em 4 horas ou de 6 em 6 horas, com um mximo de 4g por dia em adultos, e em crianas na dose de 10 a 15 mg por kg de peso por dose.via orla de 4 em 4, ou 6 em 6 horas. Atualmente, os medicamentos tm o potencial de conferir grandes benefcios populao, principalmente para aliviar sintomas comuns como dor e febre, no entanto, estes medicamentos podem proporcionar consequncias nocivas para a sociedade, especialmente em decorrncia do uso inadequado em alguns casos de automedicao. O paracetamol um medicamento de venda livre bastante utilizado pela populao, por possuir propriedades farmacolgicas analgsicas e antitrmicas. Porm, quando administrado de forma racional e com sua indicao correta um medicamento eficaz e seguro, mas que necessita de maiores cuidados quanto dose a ser administrada, como qualquer medicamento, a fim de evitar o risco de intoxicao. As propriedades analgsicas e antitrmicas do paracetamol favorecem a automedicao, principalmente durante este perodo do ano onde ocorrem tantos casos de dengue e outras viroses. O risco de intoxicao acometido pelo uso indiscriminado, abusivo, ou mesmo sem uma correta indicao, propiciando uma srie de reaes adversas indesejveis de grande importncia clinica. A sobredosagem pelo uso indiscriminado e excessivo desse frmaco pode provocar uma srie de complicaes, resultando em intoxicao grave, afetando principalmente o sistema heptico, podendo causar falncia heptica aguda. O paracetamol tem sido a maior causa de insuficincia heptica aguda e morte, associada a medicamentos nos EUA e Reino Unido e a Associao Americana de Centros de Controle de Intoxicaes lista o paracetamol como o maior responsvel isolado por mortes referidas aos centros desde 1994. Aqui no Brasil no temos o nmero to grande ou casos to graves como nos EUA, provavelmente pela apresentao do medicamento que no exterior pode ser encontrado embalagens com 100 ou 200 comprimidos, enquanto que aqui no Brasil so apresentados como blisters individuais com 4 at 20 comprimidos. Porm nos ltimos anos observamos um aumento no nmero de casos e tambm em sua gravidade no nosso pas.

Mecanismo de Ao paracetamol

O paracetamol um analgsico antipirtico que atua bloqueando indiretamente o centro ativo da enzima ciclooxigenase, levando-a a uma forma oxidada, cataliticamente inativa em nvel de hipotlamo, diminuindo a produo de prostaglandinas e AMP cclico em nvel cerebral, renal e tambm no endotlio vascular, consequentemente diminuindo as dores e a febre (ROBERTS e MARROW, 2003, p.530). Aonde se tm elevados nveis de perxidos, o paracetamol atua como um inibidor fraco da enzima COX, o que explica sua pouca atividade anti-inflamatria, visto que os locais de inflamao, em geral, contm concentraes elevadas de perxidos produzidos pelos leuccitos. Como o sistema nervoso central apresenta baixas concentraes de perxidos, justificam-se os efeitos analgsicos e antipirticos do paracetamol, atravs de uma ao direta no sistema nervoso central (KUMMER e COELHO, 2002, p.501). O efeito analgsico e antipirtico do paracetamol se d atravs da ciclooxigenase, que atua em uma grande parte do corpo humano.

Toxicidade do Paracetamol

O paracetamol em dose teraputica um produto relativamente seguro, onde os efeitos nocivos so raros, porm em doses excessivas o produto tem uma hepatotoxicidade e uma nefrotoxidade importante e dose dependente. As doses txicas so nos adultos, de 6 a 7,5 g, porm existe descrio de dano heptico aps consumo dirio de 5g. Em crianas doses acima de 150 mg/kg de peso (ou maiores de 200 mg/Kg em crianas at 6 anos). bitos so descritos com doses de 15 g, o que corresponde para uma apresentao de 750mg, a ingesto macia de 20 comprimidos. Os efeitos mais graves provocados pela superdosagem do paracetamol so: necrose heptica, necrose tubular renal e coma hipoglicmico. O mecanismo pelo qual a dosagem excessiva de paracetamol pode acarretar leses hepatocelulares e morte envolve sua converso num metablito txico (n-acetil-para-benzoquinonimina), conforme explicado no capitulo 2.3. As vias secundrias de eliminao do paracetamol incluem conjugao com glicurondeo e sulfato, sendo que a principal via de metabolizao atravs do citocromo P450. Todavia, em casos de superdosagem pelo paracetamol, ocorre depleo dos nveis hepatocelulares de glutation. Como a glutationa um importante fator de defesa antioxidativa, os hepatcitos tornam-se altamente suscetveis a leso oxidativa, e sua depleo pode permitir as ligaes covalentes do intermedirio reativo a macromolculas celulares, resultando em disfuno do sistema enzimtico (ROBERTS e MORROW, 2003, p.530).

A via txica um processo de N-hidroxilao dependente do citocromo P450. O cido hidroxmico formado e conjugado com glutation (GSH), e o conjugado resultante , ento, excretado na urina como cido mercaptrico, que o produto final de um potente mecanismo de detoxificao celular, sendo, portanto, considerado um bom indicador de que ocorreu exposio a substncias qumicas ambientais. Uma diminuio do GSH heptico leva a uma ligao covalente, isto , ligao do metablito do acetaminofeno a macromolculas em clulas; os metablitos txicos do acetaminofeno podem induzir leso celular no fgado e nos rins. Consequentemente, o acetaminofeno se concentra na papila renal durante a desidratao, e isto esgota o GSH dos tecidos. O paracetamol, ento, se liga de forma covalente a protenas tissulares, e o tecido perde a proteo normalmente fornecida pelo GSH, resultando em inativao dos sistemas enzimticos essenciais e em morte celular (necrose heptica e renal).

Hepatotoxicidade do Paracetamol

A gravidade de uma intoxicao depende da dose, do intervalo de tempo em que o frmaco foi administrado. Em uma dose de 10-15 g, pode ocorrer hepatotoxicidade, e doses entre 20-25 g podem levar a pessoa ao bito. Os sintomas que surgem nos primeiros dois dias de intoxicao aguda por paracetamol so nuseas, vmitos, diarria, diaforese e dor abdominal, podendo persistir durante uma semana ou mais. As indicaes clnicas comeam a aparecer caso haja alguma complicao heptica provocada pela dose txica, elevando os nveis de aminostransferases plasmticas, e em alguns casos, aumentando tambm a bilirrubina. Nos casos em que os pacientes no recebem o tratamento adequado, os rins e o fgado ficam comprometidos, sendo necessrio que se faa uma bipsia de ambos. Em casos menos graves, as leses so reversveis no decorrer do tratamento, sem que haja complicaes heptica e renal (CALLAI, 2007, p.3). Em casos de necrose heptica, reaes adversas podem aparecer, podendo ser previstas atravs da meia-vida do paracetamol no organismo da pessoa. Nos casos mais graves, as concentraes plasmticas de paracetamol so superiores a 300 mg/ml em 4 horas. Os valores acima de 4 horas indicam a ocorrncia de uma necrose, enquanto que valores acima de 12 horas sugerem a probabilidade de coma heptico (ROBERTS e MORROW, 2003, p.531). O quadro clnico de intoxicao por paracetamol apresenta, geralmente, trs perodos bem definidos, podendo chegar a um quarto, resolutivo: Primeira fase tem incio nos primeiros minutos aps a ingesto do medicamento e pode durar entre 12 e 24 horas, quando o paciente normalmente apresenta irritabilidade gastrointestinal, nuseas, vmitos, anorexia e diaforese. Alguns pacientes podem no ter manifestaes clnicas neste perodo; Segunda fase - O paciente apresenta toxicidade heptica clnica e laboratorial, podendo ter sintomatologia mais evidente. Frequentemente, apresentam dor no

hipocndrio direito, elevao de enzimas hepticas e bilirrubinas, prolongamento do tempo de protrombina (TP), trombocitopenia, funo renal alterada, manifestaes cardacas, podendo, portanto, ocorrer morte sbita sem motivo aparente (FERRO e ALMEIDA, 2005, p.186 a 189); Terceira fase Ocorrem manifestaes clnicas de hepatotoxicidade aguda, que lembram hepatites virais sem reaes txicas representadas pela febre. Pode-se ter alteraes da coagulao sangunea, com manifestao de sangramentos, ictercia, nuseas, vmitos, insuficincia renal, alteraes cardacas (principalmente em segmento ST e onda T), encefalopatia heptica, alteraes urinrias, diminuio do nvel de conscincia, coma, e finalmente, bito (ROBERTS e MORROW, 2003, p. 522 e 523); Quarta fase - Est associada recuperao, ou ento, para a morte por falncia heptica completa, ocorrendo entre cinco e dez dias aps o incio do quadro. O paciente pode apresentar depresso do sistema nervoso central, choque, hiponatremia e acidose metablica (CALLAI, 2007, p.7).

Diagnstico Laboratorial O mtodo laboratorial de maior importncia na intoxicao pelo paracetamol a dosagem sangunea do medicamento, pois com ela, pode-se utilizar o nomograma de Rumack-Matthew para avaliar e calcular o risco toxicolgico do paciente. Normalmente, a primeira dosagem feita na quarta hora aps a ingesto do produto para medir o nvel plasmtico aps completa absoro e distribuio do medicamento. Se o tempo de ingesto desconhecido, normalmente faz-se uma dosagem na entrada e repete-se em 2 e 4 horas aps a ingesto. Poderemos encontrar nessa medio concentraes teraputicas de 10 20 g/mL em 4 horas. Se encontrarmos 120 g/mL em 4 horas ou 30 g/mL em 12 horas significa dano heptico mnimo ou ausente; se encontrarmos 300 g/mL em 4 horas ou 45 g/mL em 15 horas significa que temos concentraes txicas letais, podendo levar ao bito.

Figura - Nomograma de Rumack-Matthew: Tempo de toxicidade provocada pelo paracetamol aps a ingesto.

Tratamento Aps medidas iniciais, devemos diminuir a exposio do paciente ao paracetamol atravs de descontaminao gastrointestinal, feita por lavagem gstrica. Esta tem importncia fundamental se for realizada nas primeiras 4 horas aps a ingesto, j que nesse perodo que ocorre a absoro do medicamento.

Antdoto A N-acetilcistena o antdoto especfico do paracetamol, e age como um doador de grupo sulfidrila, substituindo o glutation heptico e fazendo com que uma menor quantidade do metablito txico seja produzida. A administrao de Nacetilcistena tem indicao quando os nveis de paracetamol esto acima da linha de toxicidade (diagonal) do nomograma de Rumack-Matthew ou quando os nveis plasmticos de paracetamol no forem disponveis. Esta conduta teraputica tem maior benefcio se iniciado at 8 horas aps a exposio ao frmaco, levando-se em considerao o tempo de meia-vida do paracetamol, inclusive quando j h dano heptico. Em casos graves, indicado inici-la mesmo depois de 24 horas de evoluo. O tratamento pode ser suspenso se as dosagens seriadas de paracetamol sanguneo mostrarem nveis abaixo da linha de toxicidade (PEREIRA et al, 2004).

Concluso

Este estudo teve o intuito de mostrar os riscos da toxicidade do paracetamol, um frmaco amplamente utilizado, mas que pode levar insuficincia renal e heptica, caso seja utilizada de forma inadequada e sem prescrio mdica. Atravs da pesquisa realizada, observa-se que a maior parte dos quadros de intoxicao por paracetamol so acometidas por pessoas que fazem o uso irracional do medicamento. Quando se ingere altas concentraes de frmacos como o paracetamol, so altos os riscos heptico e renal, pois uma parcela do frmaco metabolizada pelo citocromo P450, que forma um metablito txico intermedirio altamente reativo.

UNICE ENSINO SUPERIOR CURSO DE GRADUAO EM FARMCIA DISCIPLINA DE PATOLOGIA

LESES PROVOCADA POR PARACETAMOL

ALUNA: ANA MARIA DE LIMA SOARES

(FORTALEZA, 01/03/2013)