PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FRMACOS (FASE I)

Metabolismo de frmacos: eliminacin (detoxificacin) de molculas pequeas (xenobiticos). Para favorecer la eliminacin hay que incrementar la hidrofilia . Hay dos tipos de reacciones metablicas: Reacciones "de fase I" son reacciones de oxidacin, reduccin o hidrlisis en las que se crean grupos altamente hidrfilos (-COOH, OH, NH2). Reacciones aprovechados para "de fase II", los grupos creados son

conjugacin

con

biomolculas

hidrfilas

(azcares, aminocidos,etc).

FASE I: reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis. -Hidroxilacin sobre C -Epoxidacin Microsomales (cit. P-450) Oxidaciones -Oxidac. de alcoholes y aldehidos No microsomales-Aromatizacin de ciclos -Desaminacin por la MAO -Oxidacin en N y S -Desulfuracin -Desaminacin

-Nitroderivados Reducciones -Azoderivados -Deshalogenacin -Aldehidos y cetonas Hidrlisis: -steres y amidas

FASE II: reacciones de conjugacin: Con cido glucurnico

Con sulfato Con acetato Con aminocidos y pptidos (Glicina, glutation) Metilaciones

A.- REACIONES DE OXIDACIN

1.- Mecanismos generales

a) La mayor parte de ellas son llevadas a cabo en el hgado. El sistema enzimtico que las lleva a cabo se llama "citocromo P-450", y es una familia de enzimas relacionadas presentes en la llamada "fraccin microsomal" del hgado (membranas del retculo endoplasmtico liso de los hepatocitos). Por ello suele hablarse de "oxidaciones microsomales". El citocromo P-450 utiliza oxgeno molecular como agente oxidante, pero slo uno de los dos tomos de oxgeno se incorpora al sustrato ( monooxigenasa), mientras que el otro tomo forma una molcula de agua.

La mayor parte de estas oxidaciones son hidroxilaciones. Su mecanismo es complejo, y depende de la coordinacin del oxgeno molecular al tomo de hierro del grupo hemo, presente como grupo prosttico.

b) El otro mecanismo importante de oxidacin el debido a flavinamonooxigenasas, que tambin incorporan una molcula de O2.

Las flavina-monooxigenas se destinan, fundamentalmente, a reacciones de N-oxidacin y de S-oxidacin.

2.- Hidroxilacin de carbonos sp3

La lleva a cabo el citocromo P-450. a) CADENAS: se hidroxilan en el ltimo carbono ( ) o en el penltimo (-1).

Reactividad: C terciario > C secundario > C primario Posiciones donde la hidroxilacin es especialmente favorable: Posiciones vecinas a un doble enlace (ALLICAS) (BENCLICAS) Posiciones vecinas a un grupo carbonilo Posiciones vecinas a un anillo aromtico

Esta mayor reactividad puede atribuirse a la estabilizacin del radical intermedio. (hipoglucemiante). b) CICLOS: suelen hidroxilarse en 3 o 4 respecto al grupo que lleve unido el ciclo: Bromexina y Ambroxol (expectorantes). Perhexilina (vasodilatador coronario) Pentobarbital (hipntico) y tolbutamida

3.- Oxidacin de alquenos El alqueno pasa a epxido y ste se hidroliza a -diol o reacciona con alguna macromolcula del organismo: Carbamazepina (antiepilptico):

4.- Oxidacin de hidrocarburos aromticos

a) Hidroxilacin

- Va a las posiciones ms favorecidas en la sustitucin electrfila. - En sistemas con un solo sustituyente, la reaccin va a p- respecto a ste.

- En sistemas con metilos o halgenos en p- respecto a un grupo se dan transposiciones:

Mecanismo: la reaccin inicial es una epoxidacin (ver mecanismo en pgina anterior). La transformacin del epxido en fenol sigue el siguiente mecanismo ("transposicin NIH"):

Pueden producirse tambin transposiciones de halgenos o metilos que se encuentren en posicin p-. Ejemplo: metabolismo de la pcloroanfetamina:

La naturaleza de los grupos situados sobre el anillo aromtico influye en la reaccin de hidroxilacin. As, los grupos donadores la favorecen (estabilizan el catin intermedio) y los aceptores la dificultan. Ejemplos de sistemas aromticos no hidroxilables debido a la existencia de grupos aceptores electrnicos:

Probenecida Tetraclorodibenzodioxano (TCDD, "dioxina")

b) Reacciones que pueden acompaar a la hidroxilacin

La funcin de estos enzimas es inactivar los epxidos y evitar la reaccin de stos con macromleculas ( toxicidad). Se vern algunos casos de carcinognesis debidos al fallo de estos mecanismmos de detoxificacin. 5.- Oxidacin de compuestos nitrogenados

a) Oxidacin en el nitrgeno Aminas primarias Se pueden formar nitrosoderivados y N-hidroxiderivados: H2O R-NH2 R-NH-OH R-N=O

Aminas secundarias amidas):

N-hidroxiderivados (tambin

 Aminas terciarias N-xidos:

Mecanismo:

estas

reacciones

las

realizan

las

flavin-

monooxigenasas (ya visto), aunque tambin existen ejemplos de oxidacin por citocromo P-450, especialmente sobre tomos de nitrgeno no bsicos (amidas) o de poca basicidad (aminas aromticas).

b) Desaminacin oxidativa

- Se da en aminas primarias o secundarias que tengan hidrgenos en . - Consiste en la prdida del nitrgeno, oxidndose el C a aldehido o cetona.

Mecanismo: Hay dos posibilidades: 1) Reaccin microsomial (P-450) o catalizada por flavinmonooxiganasas. Oximas y cetonas son "productos laterales" de la ruta de desaminacin oxidativa, que se aslan tambin como metabolitos de aminas primarias. (Silverman, p. 303).

2) Monoamino-oxidasa (MAO). Es tambin una flavoenzima, responsable de la desaminacin oxidativa de los neurotransmisores (adrenalina, dopamina, etc.). supone dos etapas de transferencia Su mecanismo de actuacin

de un electrn radicales intermedios.

c) Desalquilacin. - Suele eliminarse el grupo de menor tamao. Ejemplo:

* Mecanismo: hidroxilacin en el grupo que se va a eliminar, seguida de deshidratacin e hidrlisis:

- Si no hay hidrgenos en el carbono vecino, no es posible la hidroxilacin. Un ejemplo: eliminacin del tBu.

6.- Oxidacin de compuestos oxigenados

a) O-Desalquilacin Se da cuando el oxgeno est unido a cadenas alifticas cortas (CH3, CH2-CH3); para cadenas largas, predomina la hidroxilacin 1 en la cadena: -O- CH3 -O- CH2-CH2-CH2-CH3 CH3 OH Ejemplos: * * -OH -1 -OCH2-CH2-CH-

Fenacetina

Paracetamol

Codeina

Morfina

* Mecanismo: similar a la N-desalquilacin:

b) Oxidacin de alcoholes y aldehidos

R-CH2OH Alcohol-deshidrogenasa R-CHO Aldehidodeshidrogenasa R-COOH

Son enzimas no microsomiales, presentes en el hgado pero tambin en otros orgnos. Utilizan NAD(P)+ como cofactor.

7.- Oxidacin de compuestos con azufre

a) S-Desalquilacin

b) Oxidacin directa del S

SULFXIDO

SULFONA

* Mecanismo: estas reacciones dependen del citocromo P-450:

c) Desulfuracin

Mecanismo desconocido.

B.- REACIONES DE REDUCCIN

1.- Grupos carbonilo

La reduccin de aldehidos es poco frecuente, porque es ms rpida la oxidacin a cido. Las cetonas son reducidas tambin por alcohol deshidrogena, con NADH o NADPH como coenzima:

CUIDADO! Un derivado de cido nunca se reduce de esta forma (steres, amidas, cidos):

2.- Grupos nitro Se pueden aislar varios metabolitos derivados de la reduccin de grupos -NO2, nitrosoderivados, hidroxilaminas y aminas.

R-NO2

R-NO

R-NH-OH

RNH2

Si R = aromtico, la amina resultante suele acetilarse (conjugacin). * Mecanismo: esta reaccin la lleva a cabo el citocromo P-450 (en condiciones anaerobias, ya que el O2 inhibe la reaccin; ver ms adelante) en presencia de NADPH. Tambin otras enzimas lo hacen: nitroreductasas de bacterias en el tracto gastrointestinal, xantina oxidasa, aldehido oxidasa, etc.

3.- Grupos azo

Se reducen como sigue: R-N=N-R'

R-NH2 +

R'-NH2

Enzimas: tambin el citocromo P-450 (inhibida por oxgeno), y otras "azorreductasas" no sensibles al O2. * Mecanismo:

C.- REACCIONES DE HIDRLISIS.

steres

Amidas

Es mas fcil la hidrlisis de steres, que la de amidas. La formacin de steres quede servir para incrementar la absorcin de cidos o

alcoholes que sean demasiado hidrfilos; una vez absorbido, el ster se metaboliza a la forma activa. (Ver profrmacos).

Las esterasas y amidasas son enzimas inespecficas, presentes en el plasma, hgado, rin e intestino.

5.2.- PRINCIPALES REACCIONES DEL METABOLIMO DE FRMACOS: REACCIONES DE CONJUGACIN (FASE II)

Son reacciones con molculas endgenas pequeas y polares, que ocurren directamente sobre el frmaco, o bien sobre metabolitos de la fase I (ms habitual). Tienen dos finalidades: 1) Incrementar an ms la polaridad ( eliminacin) 2) En el caso de la conjugacin con glutation, atrapar metabolitos altamente reactivos y evitar toxicidad.

Las principales reacciones de conjugacin son: 5.2.1.- Con cido glucurnico 5.2.2.- Con sulfato 5.2.3.- Con aminocidos 5.2.4.- Con glutation 5.2.5.- Acetilaciones 5.2.6.- Metilaciones

5.2.1.- Conjugacin con cido glucurnico

cidos urnicos: los que vienen de la oxidacin de las aldosas en C-6. (Glucosa-c. Glucurnico) La "forma activada" del glucurnico es el UDPG (cido uridina-5difosfato-D-glucurnico). Reaccionan con molculas que contengan grupos -OH, -SH, -NH2

5.2.2.- Conjugacin con sulfato

La forma activa del anin sulfato es la 3'-fosfoadenosina-5fosfosulfato (PAPS). Reacciona con alcoholes, fenoles y arilaminas.

5.2.3.- Conjugacin con aminocidos Afecta a los cidos carboxlicos. Deben ser previamente activados por transformacin en sus tiosteres. Principales aminocidos implicados: glicina y glutamina .

5.2.4.- Conjugacin con glutation

Glutation: tripptido Glutamico-Cisteina-Glicina. Su grupo mercapto reacciona como nuclefilo frente a especies altamente electrfilas (txicas), como epxidos, lactonas, haluros de alquilo, sulfatos, compuestos carbonlicos ,-insaturados. La enzima se llama Glutation-S-transferasa. Apertura de epxidos: Pueden ocurrir transposiciones. Un caso es el de los epxidos procedentes de naftaleno. Los productos de conjugacin con glutation no suelen eliminarse como tales por orina, sino que continan su metabolismo, por hidrlisis de los dos enlaces peptdicos y dan derivados de Nacetilcisteina ("cido mercaptrico"). Estas reacciones se consideran a veces como la "fase III" del metabolismo.

5.2.5.- Acetilaciones

Se dan sobre aminas primarias. El agente acetilante es el acetilCoA: Ejemplos: aminocidos, aminas primarias aromticas, sulfamidas, hidracinas, etc.

5.2.6.- Metilaciones

Es una reaccin poco importante en el metabolismo de frmacos, pero muy importante en la biosntesis de neurotransmisores (ej: adrenalina) y en su degradacin. La principal enzima es la catecol O-metil transferasa (COMT). El donador del metilo es la S-adenosilmetionina.

5.3.- TOXICIDAD DE FRMACOS DEBIDA A SU METABOLISMO

1) TOXICIDAD DEBIDA A EPOXIDACIONES.

Los hidrocarburos aromticos policclicos (por ejemplo, el benzo[a]pireno) son cancerigenos. Estn presentes en el carbn y el holln y tambin en los productos de combustin (incluido el humo del tabaco). Estos hidrocarburos se unen covalentemente a cidos nucleicos, causando mutaciones. El primer epxido que se forma se hidroliza sin toxicidad, pero una vez abierto, el otro doble enlace se epoxida a su vez y ste es el carcingeno. Afecta fundamentalmente al higado por ser el citocromo el que forma el epxido. Un mecanismo similar es el responsable de la hepatotoxicidad de las aflatoxinas (carcingenos hepticos presentes en los frutos secos almacenados largo tiempo, como por ejemplo, los cacahuetes en mal estado).

2) TOXICIDAD DE AMINAS AROMTICAS.

a) Las aminas aromticas son metahemoglobinizantes. Esto se debe a su oxidacin a nitrosoderivados, siendo uno de los oxidantes que produce este paso la hemoglobina, que al reducir el tomo central de hierro no es capaz de combinarse con el oxgeno.

b) Las aminas aromticas tambin forman enlaces covalentes con grupos nuclefilos de biomolculas (por ejemplo, protenas).

3) TOXICIDAD DE AMIDAS AROMTICAS.

La N-oxidacin de amidas origina tambin especies electrfilas, que se unen covalentemente a cidos nucleicos y otras macromolculas. Una enzima que participa en estos procesos es la N,O-aciltransferasa heptica. Un caso especial es el de la toxicidad del paracetamol (acetaminofenol). Las dosis teraputicas son inofensivas, pero dosis altas causan necrosis hepticas graves, como consecuencia de la depleccin del glutation heptico (mecanismo de proteccin) por reaccin con una especie electrfila que genera el paracetamol. Cuando ya no hay glutation esta especie reacciona con macromolculas.

El mecanismo por el que se forma es discutido, sin embargo, actualmente se cree que intervienen transferencias monoelectrnicas (radicales libres).