Mecanismos de toxicidad del etanol El etanol una vez dentro del cuerpo, produce una gran diversidad de alteraciones

en los diferentes rganos, aparatos y sistemas que lo conforman, las cuales han sido ampliamente documentadas (e.g., 4,5). Sin embargo, no estn completamente identificadas todas las alteraciones moleculares subyacentes a los efectos txicos del etanol. En un principio se le dio gran importancia a la substitucin de nutrientes esenciales debido a la exagerada ingestin de etanol, la desnutricin resultante y sus consecuencias explicaran la accin txica del compuesto (6). Desde la dcada de los 50 se demostr que el exceso en la ingestin de etanol de manera consuetudinaria, per se , produce severas alteraciones en los tejidos de los mamferos, an si recibe una dieta balanceada, e incluso enriquecida con protenas, vitaminas y minerales. Por consiguiente, se investigaron en diferentes tejidos los efectos txicos del etanol, de los productos de su metabolismo y las alteraciones ocasionadas en distintas vas al ser degradado. Actualmente se identifica al acetaldehdo, primer producto de la oxidacin celular del etanol, como uno de los efectores primarios que desencadena parte de los efectos txicos (7-9). Esta molcula altamente reactiva es capaz de inactivar a los grupos sulfhidrilo de enzimas, adems de producir aductos con protenas y fosfolpidos de la membrana, alterando su estructura y por ende, su funcin. Sin embargo, a pesar de conocer con bastante detalle los efectos txicos del acetaldehdo, no se tiene la certeza de que este metabolito, por s slo, sea el responsable de la totalidad de los efectos txicos del etanol en hgado, ya que las concentraciones de ste dentro de la clula nunca exceden el rango micromolar, concentracin generalmente 1,000 veces por debajo de la que alcanza el etanol. Otro mecanismo alternativo a la toxicidad ejercida directamente por el acetaldehdo, y que explica parcialmente los efectos txicos inducidos por la ingestin y metabolismo del etanol, se basa en la formacin de procesos de lipoperoxidacin (10), que son inducidos por un aumento en la generacin de radicales libres durante el metabolismo del etanol y el acetaldehdo (e.g., 11,12). Sin embargo, no es claro a la fecha, el origen de los radicales libres producidos durante el metabolismo del etanol. Se ha sugerido, que estos pueden ser producidos directamente a partir del acetaldehdo (13,14), a travs de la NADPH oxidasa (11), o bien, como una consecuencia derivada de la hipoxia inducida en las zonas centrilobulares del hgado (15). Tambin se ha sugerido la participacin de las clulas de Kupffer, a travs de la induccin de procesos inflamatorios en hgado, mediados por la cascada del cido araquidnico (16-18), en donde tambin est ampliamente documentada la participacin de radicales libres y la NADPH oxidasa. Inclusive se ha sugerido tambin que los cambios en el estado redox de la clula (modificado durante

el metabolismo del etanol) pueden tambin favorecer la reduccin directa del oxgeno en microsomas, y por ende la produccin de radicales libres derivados del oxgeno (12). Las explicaciones hasta aqu mencionadas, participantes indudables en las manifestaciones txicas del etanol, son insuficientes para entender la gran diversidad de efectos deletreos inducidos por el etanol. As, las malformaciones durante el desarrollo embrionario, por ejemplo, estn relacionadas a la inhibicin por etanol en la sntesis del cido retinoico (19-21); las alteraciones conductuales y sus efectos como anestsicos son atribudas a perturbaciones en la estructura y permeabilidad de las membranas (22,23); y la incordinacin motora inducida por el etanol se considera que est mediada por la liberacin de adenosina en el sistema nervioso (24). Estos ltimos datos, no hacen ms que subrayar la existencia de mltiples mecanismos de toxicidad del etanol que operan de manera simultnea, afectando diferentes rganos y procesos metablicos. Por extensin, dada la gran diversidad de alteraciones inducidas por el abuso en el consumo de etanol, es posible que haya otros mecanismos de toxicidad adicionales an no descritos. Inhibicin del metabolismo de sustratos endgenos: un nuevo mecanismo de toxicidad del etanol En este sentido, uno de estos posibles mecanismos adicionales podra estar relacionado al hecho de que las enzimas responsables de metabolizar el etanol, participan tambin en la sntesis y degradacin de diversos reguladores endgenos del metabolismo y la diferenciacin celular (3). De hecho, en un trabajo previo ( op cit. ) hemos presentado evidencias que muestran que las enzimas responsables del metabolismo del etanol (7 isoenzimas de alcohol deshidrogenasas dependientes de zinc y 11 isoenzimas de aldehdo deshidrogenasas), participan con una alta eficiencia cataltica en la sntesis y oxidacin de importantes metabolitos endgenos, como por ejemplo retinoides, serotonina, dopamina, norepinefrina, cidos biliares, leucotrienos, GABA, poliaminas, histamina y productos de lipoperoxidacin de lpidos. Todos estos sustratos endgenos son metabolizados con ms eficiencia que el etanol mismo, lo cual no hace ms que subrayar que probablemente el etanol es oxidado en vertebrados solo de forma incidental por enzimas cuya funcin principal es la de sintetizar o degradar moduladores del metabolismo celular. La ingesta de etanol en mamferos, excepto el hombre, es un evento excepcional, de tal manera que el etanol que esta presente de manera natural en mamferos slo proviene de las pequeas cantidades que alcanzan a formarse durante la fermentacin intestinal, y que no justifican de ninguna manera, la presencia de todo un complejo sistema enzimtico para oxidarlo.

Evolucin de las alcohol deshidrogenadas Es importante sealar que la enzimognesis de las alcohol deshidrogenasas (ADHs) dependientes de zinc, se desarroll en forma paralela a la evolucin de los vertebrados (25). Se han descrito a la fecha en vertebrados de 6 a 8 clases diferentes de isoenzimas dentro de las ADHs dependientes de zinc. De esta manera, en invertebrados encontramos slo hay una clase de ADHs, pero en peces ya encontramos dos; en anfibios cuatro, y en mamferos encontramos ya 6 clases diferentes de ADHscon poco ms de una decena de isoenzimas distintas (3,25,26). Posible papel fisiolgico de las ADHs En este punto, es difcil entender cul es la razn por la cul los mamferos presentan un sistema enzimtico tan complejo para la oxidacin del etanol, con diferentes isoenzimas expresadas en diferentes tejidos, siendo que ste, como ya se menciono antes, es un metabolito que se produce en cantidades mnimas dentro de los vertebrados, y que no es necesario para el metabolismo normal de estos organismos, razn por la cual se ha especulado mucho sobre el posible papel fisiolgico real de este sistema de enzimas en mamferos. Inicialmente, fue sugerido por Krebs y Perkins (27), que esta actividad es necesaria para metabolizar la produccin endgena de etanol, formado principalmente por la actividad de la flora intestinal, aunque tambin en forma posterior, se reconoci su participacin en el metabolismo de los retinoides (1921), en la deshidrogenacin de esteroides y la sntesis de cidos biliares (28), e inclusive en la ? -oxidacin de los cidos grasos (29). Adems, por su amplio espectro de posibles sustratos, alcoholes de cadena larga, ya sean primarios, secundarios, ramificados o cclicos (30), las ADHs han sido relacionadas con funciones de detoxificacin de xenobiticos (31). Todo este amplio espectro de funciones, nos ha llevado a considerar al sistema de las alcohol deshidrogenasas dependientes de zinc, como un sistema multifuncional que participa en numerosas actividades necesarias para el desarrollo normal de estos organismos. De hecho, es importante sealar que la expresin de las ADHs esta finamente regulada por glucocorticoides, cido retinoico, hormonas tiroideas y andrgenos entre otros; es decir, los mismos moduladores sobre los cuales las ADHs participan en su metabolismo (3). Esto refuerza la idea de que dichos metabolitos endgenos son su sustrato fisiolgico real y no el etanol.

Corolario Despus del tabaco, el alcohol es la substancia txica de uso ms difundido en casi todo el mundo, y a pesar de tratarse de una molcula cuya ingestin excesiva produce habituacin y un conjunto de efectos deletreos, su uso est permitido por la mayora de gobiernos y religiones. El identificar mejor los mecanismos moleculares responsables del dao promovido por la ingestin excesiva y consuetudinaria de etanol es una informacin necesaria para disear esquemas ms racionales de tratamiento para prevenir el alcoholismo y sus consecuencias. As, debemos considerar que parte de los efectos txicos de la ingestin aguda de etanol, se deben a las elevadas concentraciones que alcanza en lquidos y tejidos, y que son suficientes para modificar la actividad de enzimas responsables de controlar las concentraciones fisiolgicas de importantsimos moduladores de diversas acciones celulares. Por ello, es importante visualizar a los sistemas de alcohol deshidrogenasas y aldehdo deshidrogenasas como sistemas enzimticos que evolucionaron en respuesta a las necesidades propias de las clulas, y que incidentalmente, son capaces de oxidar tambin el etanol.