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UNIVERSIDAD DE MALAGA Facultad de Medicina Departamento de Medicina

EVALUACIN DE CAUSALIDAD EN HEPATOTOXICIDAD. COMPARACIN DE LA OPERATIVIDAD DE UNA ESCALA GENERAL, ESCALA DE NARANJO, CON LA ESCALA ESPECFICA DE CIOMS.

Tesis Doctoral presentada por D. MIREN GARCA CORTS

Dirigida por Dr. D. RAL J. ANDRADE BELLIDO (Dpto. Medicina) Dra. Da. MARIA ISABEL LUCENA GONZALEZ (Dpto. Farmacologa, Fisiologa y Pediatra).

MALAGA 2006

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AUTORIZACIN DEL DIRECTOR DE TESIS

D.

RAL

J.

ANDRADE

BELLIDO,

PROFESOR

TITULAR

DEL

DEPARTAMENTO DE MEDICINA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE MLAGA Y FACULTATIVO ESPECIALISTA DE REA DE APARATO DIGESTIVO DEL SERVICIO DE APARATO

DIGESTIVO DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA DE MLAGA.

CERTIFICA:

Que la memoria que lleva por ttulo Evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad. Comparacin de la operatividad de una escala general, escala de Naranjo, con la escala especfica de CIOMS., presentada por Doa Miren Garca Corts con DNI 44127385-E, para optar al grado de Doctor en Medicina, ha sido realizada bajo mi direccin. Una vez finalizada, autorizo su presentacin para ser juzgada por el tribunal correspondiente.

Mlaga, Agosto de 2006

Fdo Ral J. Andrade Bellido

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AUTORIZACIN DEL DIRECTOR DE TESIS

DA. MARIA ISABEL LUCENA GONZLEZ, PROFESORA TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGA, FISIOLOGA Y PEDIATRA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE MLAGA Y FACULTATIVO ESPECIALISTA DE REA DE FARMACOLOGA CLNICA DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA DE MLAGA.

CERTIFICA:

Que la memoria que lleva por ttulo Evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad. Comparacin de la operatividad de una escala general, escala de Naranjo, con la escala especfica de CIOMS., presentada por Doa Miren Garca Corts con DNI 44127385-E, para optar al grado de Doctor en Medicina, ha sido realizada bajo mi direccin. Una vez finalizada, autorizo su presentacin para ser juzgada por el tribunal correspondiente.

Mlaga, Agosto de 2006.

Fdo.: Mara Isabel Lucena Gonzlez

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Dedicado a Juan.

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AGRADECIMIENTOS

Quiero agradecer y dedicar este trabajo a las personas que han contribuido a la realizacin del mismo, especialmente a los Doctores Maria Isabel Lucena Gonzlez y Ral J. Andrade Bellido directores de esta tesis y creadores del Registro de Hepatotoxicidad.

A Ketevan Pachkoria, por su participacin directa en el presente estudio, al Doctor Ramiro Alcntara Bentez por su colaboracin en el diseo del trabajo y a Ramn Hidalgo por su inestimable ayuda en la elaboracin estadstica del mismo.

A mis padres, cuyo ejemplo hizo nacer en m la vocacin mdica e investigadora y sin cuyo esfuerzo nada de esto hubiera sido posible.

Al personal mdico, de enfermera y auxiliar del Servicio de Aparato Digestivo del Hospital Universitario Virgen de La Victoria no slo por su colaboracin en la prctica clnica diaria sino tambin por su ayuda y apoyo en el camino del aprendizaje de la especialidad.

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Agradecer por ltimo a todos los profesionales que forman parte del Grupo de Estudio para las Hepatopatas asociadas a Medicamentos (GEHAM) por su colaboracin en la recopilacin y envo de casos de hepatotoxicidad al Registro.

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ABREVIATURAS

AAS: Acido acetil-saliclico. AINES: Antiinflamatorios no esteroideos. AUDC: Acido Ursodesoxiclico. CIOMS: Council for Internacional Organizations of Medical Sciences. CMV: citomegalovirus. CYP 450: Citocromo P 450. HLA: Complejo mayor de histocompatibilidad. HTX: Hepatotoxicidad. IBP: Inhibidor de la bomba de protones. RAH: Reacciones adversas hepticas. RUCAM: Russel Uclaf casusality assessment method. VHB: Virus de la hepatitis B. VHC: Virus de la hepatitis C. VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana.

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INDICE
Paginas

CAPTULO I: JUSTIFICACIN. 1-3 CAPTULO II: INTRODUCCIN... 4-79 I. II. III. IV. V. VI. VII. EPIDEMIOLOGA.. 6-10 ETIOPATOGENIA. 10-14 FACTORES DE RIESGO.. 14-22 TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA... 22-28 MANIFESTACIONES CLNICO-PATOLGICAS.. 28-30 DIAGNSTICO.. 30-71 HISTORIA NATURAL Y PRONSTICO... 71-74

VIII. TRATAMIENTO.. 74-76 IX. PREVENCIN EN HEPATOTOXICIDAD.. 76-79

CAPTULO III: OBJETIVOS . 80-81 CAPTULO IV: MATERIAL Y MTODOS.. 82-100 I. II. III. IV. SELECCIN DE CASOS.. 82-94 SISTEMA DE PUNTUACIN.. 95-96 ANLISIS ESTADSTICO 96-99 SOFTWARE.... 99-100

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CAPTULO V: RESULTADOS... 101-131 CAPTULO VI: DISCUSIN.. 132-147 CAPTULO VII: CONCLUSIONES.. 148-149 CAPTULO VIII: BIBLIOGRAFA 150-173

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Justificacin
Los efectos adversos hepticos son un problema de salud pblica importante cuya incidencia est aumentando debido a la introduccin en el mercado de nuevos productos farmacolgicos, a la polimedicacin y al aumento de la esperanza de vida de la poblacin general. Es ms, la hepatotoxicidad es una de las causas ms frecuentes de retirada de frmacos del mercado, restriccin de indicaciones y constituye una causa frecuente de muerte inducida por medicamentos.1

El diagnstico de las reacciones adversas en general y hepticas en particular, puede llegar a ser muy difcil y en ocasiones con un gran componente de subjetividad debido a la ausencia de marcadores especficos para su deteccin. Con el fin de objetivizar y mejorar la valoracin de los efectos adversos a medicamentos se han desarrollado diversos instrumentos de evaluacin de causalidad en las ltimas dcadas. Estos mtodos se componen de tablas de decisin, algoritmos y escalas que derivan en categoras de probabilidad. Entre los sistemas no rgano-especficos desarrollados para la valoracin de efectos secundarios en general, destacan el algoritmo de Karch y Lasagna, el mtodo de Kramer y la escala de Naranjo.2-4 Por otro lado, los instrumentos

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rgano-especficos concebidos para la valoracin de efectos adversos hepticos son la escala de Striker, la escala de CIOMS/RUCAM (Council for Internacional Organizations of Medical Sciences/Russel Uclaf casusality assessment method) y la de Mara y Victorino.5-7 Consecuentemente parecera lgico que las reacciones hepatotxicas fueran evaluadas mediante estos ltimos mtodos ms especficos, de los cuales el que ha demostrado mayor validez y reproducibilidad es la escala de CIOMS/RUCAM derivada de una reunin internacional de expertos en la materia.8

Hoy da, todava hay revistas cientficas internacionales que solicitan la aplicacin de la escala de Naranjo (general) entre los requerimientos para la publicacin de casos de efectos adversos a frmacos. Nuestro grupo de trabajo observ que los resultados derivados de la aplicacin de dicho mtodo diagnstico por los autores y los revisores de la revista internacional Annals of Pharmacotherapy en tres casos de hepatotoxicidad secundaria a bencilpenicilina y lansoprazol fueron diferentes derivando ello en distintos grados de probabilidad del efecto adverso.9,10 Esto llev a la reevaluacin de los casos descritos mediante la aplicacin de otro mtodo diagnstico ms especfico para los efectos adversos hepticos, la escala de CIOMS/RUCAM y la consiguiente comparacin nos hizo concluir que los resultados obtenidos con este ltimo eran ms acordes con la opinin de los profesionales encargados de la valoracin de casos de hepatotoxicidad.11 Debido a esta observacin se decidi realizar un estudio comparativo entre los dos mtodos de evaluacin de efectos adversos farmacolgicos, la

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escala de Naranjo no rgano especfica y la escala de CIOMS/RUCAM especfica para lesiones hepticas, mediante su aplicacin a casos reales de hepatotoxicidad.

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Introduccin
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao heptico causado por la exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos.12 El trmino reaccin medicamentosa adversa se designa a la aparicin de efectos deletreos no intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos.13 Las reacciones medicamentosas adversas que afectan al hgado son ms difciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por reuniones de consenso e incluye al menos una de las siguientes alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos: 1) Aumento de alanino aminotransferasa ms de dos veces el lmite alto de la normalidad; 2) Aumento de la concentracin de bilirrubina directa srica ms de dos veces el lmite alto de la normalidad; 3) Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa Alcalina (FA) y la concentracin total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de dos veces el lmite alto de la normalidad.14

Los avances cientficos y tecnolgicos conllevan la mejora del diagnstico y tratamiento de muchas patologas, pero tambin estn aumentando la incidencia de enfermedades yatrognicas. Dado que el hgado es el principal rgano implicado en el metabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiticos potencialmente txicos que -4-

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deben atravesarlo antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros tejidos, este hecho lo hace particularmente susceptible a los fenmenos de toxicidad qumica. Es ms, el nmero de sustancias ajenas al organismo con actividad biolgica capaces de inducir enfermedad heptica es muy amplio, habiendo sido incriminados en la actualidad ms de 1100 frmacos en episodios de hepatotoxicidad excluyendo drogas de abuso y remedios de herboristera-.15-16

Aunque las reacciones adversas hepticas (RAH) se consideren relativamente raras en el conjunto de las reacciones adversas (4-10%), tienen una especial trascendencia clnica debido a su potencial gravedad (hasta un 5% de mortalidad segn las series).17-20 Es ms, la hepatotoxicidad representa un problema sanitario de primer orden en aumento en las ltimas dcadas, dado que es una de las principales causas de muerte secundaria a medicamentos y supone la principal causa de retirada, suspensin de comercializacin y restriccin de las indicaciones de productos farmacolgicos del mercado farmacutico en Europa y en Estados Unidos.1,16,21 Un ejemplo reciente de la importancia de las reacciones adversas hepticas es el caso de la troglitazona, antidiabtico oral nuevo que tuvo que ser retirado del mercado a los tres aos de su comercializacin debido a casos de lesin heptica severa con resultado de transplante heptico e incluso muerte en algunos pacientes.22 Otros ejemplos de frmacos retirados recientemente del mercado por su potencial hepatotxico son la ebrotidina, la tolcapona, la nefazodona, el tetrabamato, la nimesulida y el trovafloxacino.

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I.

EPIDEMIOLOGA

A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el efecto txico de los frmacos en el hgado es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est aumentando de forma paralela a la introduccin de nuevos agentes en el mercado, al aumento de la esperanza de vida, a la polimedicacin y al uso cada vez ms extendido de productos herbales.23

El desconocimiento de la incidencia real de esta patologa es debido a varias causas.16,20,24 En primer lugar, la mayora de los datos disponibles hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan de las observaciones de casos aislados o de series publicadas en la literatura, de la comunicacin espontnea de incidencias a las agencias estatales de frmacovigilancia y alguna informacin adicional obtenida de programas de vigilancia postcomercializacin o de monitorizacin de poblaciones especficas. En segundo lugar, existe una infranotificacin de casos por parte del personal sanitario en probable relacin con el bajo ndice de sospecha por parte del personal facultativo; y finalmente hay que tener en cuenta que al no disponer de marcadores especficos de hepatotoxicidad, obtener un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar a ser sumamente difcil. Todo lo expuesto explica que la notificacin de casos de HTX no supere en la prctica el 10% de las que realmente acontecen.

Un estudio prospectivo poblacional de incidencia de HTX publicado en los ltimos aos realizado en una regin francesa analizando casos de dao heptico -6-

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secundario a frmacos durante un periodo de tres aos, recoge una tasa de incidencia anual de 13,9+/-2,4 casos de HTX por cien mil habitantes, con una incidencia estandarizada global de 80 casos por milln de habitantes y ao, de los cuales el 12 % precisaron hospitalizacin y el 6% fallecieron.25 Los autores del estudio extrapolaron dichos resultados al resto de la poblacin francesa calculando una incidencia de 8000 casos de hepatotoxicidad nuevos al ao entre los cuales habra 500 fallecimientos por dicho motivo. Es importante sealar que estos resultados suponan un nmero de casos de HTX 16 veces mayor de los que se notifican a las autoridades sanitarias francesas, corroborando la existencia del problema de la infranotificacin previamente expuesto.

En Espaa, Ibez y colaboradores realizaron un estudio prospectivo en Catalua, cuyo resultado obtuvo una incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica aguda severa secundaria a frmacos por milln habitantes y ao con una mortalidad de 0,8 por milln y ao.26 A diferencia de este estudio, la incidencia calculada por nuestro grupo en Mlaga fue mayor; resultando una incidencia anual cruda del 34,2+/-10,7 casos por milln siendo la incidencia de enfermedad heptica seria del 16,6+/-6,7 casos por milln de habitantes y ao.27 La razn por la que dicha incidencia sigue siendo menor que la hallada en Francia probablemente responde a que en el estudio local slo se incluyeron los pacientes del centro hospitalario sin contar los casos estudiados y seguidos en atencin primaria y los pacientes peditricos. Por ltimo, un estudio casocontrol poblacional retrospectivo realizado utilizando una base de datos Britnica estim una incidencia de enfermedad heptica seria idioptica posiblemente relacionada con frmacos en 2,4 casos por 100000 habitantes y ao.28 -7-

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Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a 1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y se estima que los frmacos son responsables del 2-5% de los casos de ictericia que ingresan en un hospital, de aproximadamente un 10% de los casos de hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de insuficiencia heptica fulminante.29-32 En Espaa, la hepatitis txica constituye el 14% de los casos de lesin heptica que ingresan en un hospital (valorada como elevacin de transaminasas por encima de 400 UI/dl).33

Otro dato importante, es que los frmacos han alcanzado el primer puesto como causa de fallo heptico fulminante (FHF) tanto en Estados Unidos como en Europa.34,35 Un estudio prospectivo multicntrico del grupo cooperativo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG) valorando los ingresos consecutivos de pacientes con fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Estados Unidos, seala los medicamentos (incluyendo los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%) como la causa ms frecuente de fallo heptico agudo, superando incluso a las producidas por los virus de hepatitis A y B.34 Es ms, el porcentaje de casos de fallo heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad de tipo idiosincrsico vara de un 7% a un 16% segn estudios realizados en distintos pases.36-41 No obstante, todava una proporcin sustancial de casos de insuficiencia heptica aguda grave permanecen sin clasificar tras una evaluacin exhaustiva. La deteccin de aductos paracetamol-protena (marcador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo de pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre la responsabilidad de los frmacos en al menos una parte de los casos de fallo heptico idioptico.42

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Aunque es importante tener presente que cualquier frmaco o sustancia ajena al organismo puede ser susceptible de provocar lesin heptica, existe una gran variabilidad en el potencial hepatotxico de los distintos medicamentos. Dicho potencial lesivo o frecuencia con la que un agente medicinal induce toxicidad heptica es tambin desconocido en la prctica, ya que aunque para ciertos medicamentos pueda calcularse con relativa precisin el nmero de casos de dao heptico (numerador), es imposible determinar el total de sujetos expuestos (denominador). La mayora de las estimaciones sitan la prevalencia de las reacciones adversas hepticas idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000 exposiciones para la mayora de los frmacos.5,13,20 En la actualidad, los frmacos comercializados que presentan mayor prevalencia de hepatotoxicidad (alrededor de un 1%) son la isoniazida, la clorpromacina y la tacrina.43

Adems de lo expuesto, la frecuencia de los frmacos imputados en eventos de toxicidad heptica cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En los aos 60, la causa ms frecuente de ictericia producida por frmacos era la clorpromacina siendo sustituida por el halotano en la dcada de los 70-80.19,29 Estos frmacos han sido sustituidos hoy da por otros con menor potencial hepatotxico pero mayor nmero de prescripciones, por lo que en la actualidad los grupos farmacolgicos ms frecuentemente incriminados en la aparicin de reacciones hepatotxicas idiosincrsicas son los anti-infecciosos incluyendo los antituberculosos, los frmacos del sistema nervioso central y los msculoesquelticos.26,27,34 Y al contrario, hay frmacos de uso comn como la insulina, la digoxina o la teofilina que no han sido imputados de forma consistente en RAH.44

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En cuanto a la diferencia geogrfica, el paracetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es imputado como causa de HTX en el Reino Unido y en Estados Unidos.34,35,45 En cambio, en nuestro mbito el frmaco que de forma independiente mayor nmero de casos de HTX produce es el antibitico amoxicilina-cido clavulnico (14 % de todos los casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad).46

Por ltimo, otras sustancias que estn ganando importancia en las reacciones hepatotxicas son las drogas de abuso como el xtasis y los derivados anfetamnicos, los productos herbales y los excipientes de las formulaciones de los frmacos.20,40,47,48

II.

ETIOPATOGENIA

Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e idiosincrsica. La HTX intrnseca o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con una minora de frmacos. Mientras algunas de estas hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo ms caracterstico es el paracetamol. Otros ejemplos de hepatotoxicidad intrnseca son los producidos por el cido acetil-saliclico, la intoxicacin por setas (amanita phaloides) y las alteraciones hepticas producidas por productos industriales como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrsica en cambio, ocurre de modo impredecible, no se relaciona con la dosis y no es reproducible en animales de experimentacin. Esta ltima a su vez se divide en idiosincrasia metablica e inmunoalrgica.20 - 10 -

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FASE II Frmaco lipoflico Conjugacin (glucurnido, sulfato, acetato) FASE I Metabolito estable

FASE II Metabolito hidroxilado

Excreccin

Metabolito reactivo

FASE III Detoxificacin Glutation

Unin covalente a macromolculas

Estrs oxidativo

Aductos Frmaco-protenas

Necrosis celular Idiosincrsica metablica

Apoptosis Idiosincrsica metablica

Lesin inmune Idiosincrsica metablica

Figura 1: Metabolismo de los frmacos en el hgado.

El metabolismo de los frmacos en el hgado se produce fundamentalmente en dos fases (figura 1). Las reacciones de fase I consisten en reacciones de oxidacin y reduccin que modifican o crean nuevos grupos funcionales, as como reacciones de hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas y liberan tambin nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excrecin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son reacciones de conjugacin en las que el frmaco o un metabolito derivado del mismo se acoplan con substratos endgenos como el cido glucurnico, actico o sulfrico, que

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nuevamente generan metabolitos ms solubles en medios hdricos facilitando de esta forma su excrecin.

La mayora de los mecanismos celulares implicados en la lesin heptica txica idiosincrsica siguen siendo desconocidos. La hiptesis ms plausible es la generacin de metabolitos reactivos durante las reacciones de biotransformacin heptica de fase I gobernadas por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de enzimas microsomales bajo control gentico. La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios CYP determinara, bien la inactivacin del compuesto original (txico) o bien la formacin de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metablica).49 El resultado de ste proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electroflicos que depleccionan el glutation de las clulas, se unen covalentemente a protenas, lpidos o cidos nuclicos o inducen peroxidacin lipdica.

La lesin citotxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La necrosis es consecuencia directa de la peroxidacin de los lpidos de membrana, dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citoslicos al espacio extracelular. La apoptosis en cambio se caracteriza por la condensacin progresiva de la cromatina nuclear, descrita sobre todo en relacin con la toxicidad por cidos biliares y mediada por un mecanismo dependiente de Fas (protena receptora de la familiar de receptores del factor de necrosis tumoral alfa). El exceso de cidos biliares en el citosol heptico ocasiona una traslocacin del Fas citoslico a la membrana, unindose a su ligando fisiolgco (FasL), lo cual desencadena la cascada de caspasas que culmina en la - 12 -

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apoptosis celular.50 Sin embargo, el efecto citotxico tambin puede ser secundario al estrs oxidativo que se genera durante el metabolismo de las toxinas. En situacin de estrs oxidativo se produce una deplecin de ATP, la oxidacin de grupos sulfidrilo de las protenas, trastornos en la hemostasis inica y un aumento sostenido en la concentracin intracelular de Ca++. Todo esto conduce en ltima instancia a la prdida de la integridad celular.51

En una minora de casos el metabolito reactivo presumiblemente forma aductos con protenas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado comportndose como un neoantageno. Estos neoantgenos formados a nivel del citosol, migran hacia la membrana celular bien va vesicular o unindose a molculas HLA de membrana desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las clulas hepticas originando as las reacciones idiosincrsicas inmunoalrgicas o por hipersensibilidad.51,52

En raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrsica sobreviene por un fallo genticamente condicionado en los sistemas enzimticos de detoxificacin (reacciones de fase II) encargados de neutralizar los metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados sndromes como la colestasis, al inhibir transportadores especficos de la bilis, o a la esteatosis microvesicular y esteatohepatitis al alterar la oxidacin mitocondrial.

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En resumen, los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidacin lipdica, la apoptosis, el estrs oxidativo, la formacin de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunolgicas o autoinmunes, y las alteraciones de la funcin mitocondrial (Figura 2).

NECROSIS CELULAR

APOPTOSIS

COLESTASIS

Peroxidacin lipdica

Depsito de cidos grasos Estmulo receptor Fas Cascada de caspasas

Alt transportadores canaliculares (MRP3)

HEPATOCITO

Alteracin DNA celular

Inhibicin beta-oxidacin Mitocondrial

Formacin aductos frmaco-protena

TUMORES

ESTEATOSIS

CITOLISIS

Figura 2: Esquema de los principales mecanismos patognicos que conllevan el desarrollo de alteraciones hepatotxicas.

III. FACTORES DE RIESGO

La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de factores tanto genticos como adquiridos. Dichos factores actuaran presumiblemente mediante la induccin o inhibicin del CYP, o mediante la interferencia con los - 14 -

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sistemas enzimticos detoxificadores. Los factores de riesgo comnmente relacionados con las reacciones adversas hepticas son los factores genticos, la edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes.

Factores genticos: La variabilidad gentica es posiblemente el factor de riesgo ms importante en hepatotoxicidad dado que el polimorfismo gentico tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los medicamentos y sustancias ajenas al organismo.53,54 Los factores genticos determinan no slo la actividad de las vas de metabolizacin de frmacos y otras sustancias xenobiticas, sino tambin la efectividad de los factores protectores del husped como los antioxidantes y la regulacin de la respuesta inmunolgica (Tabla I).

Los ejemplos documentados de HTX relacionados con una predisposicin familiar son escasos e involucran al halotano y la fenitona.55,56 Adems, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un factor de riesgo para las RAH debidas a cido valproico.57

La existencia de polimorfismos genticos del complejo enzimtico citocromo P450 y de otras enzimas hepticas provoca una variabilidad individual en el metabolismo de los medicamentos que puede favorecer o producir reacciones de hepatotoxicidad. El ejemplo ms caracterstico es la asociacin entre el dficit de CYP 2D6 y la HTX secundaria a perhexilina.58 Tambin se ha observado una asociacin entre el dficit de - 15 -

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CYP 2C19 con la HTX secundaria al tetrabamato (Atrium o Sevrium), combinacin de febarbamato, difebarbamato y fenobarbital y la producida por la troglitazona o el polimorfismo del CYP 2E1 y la HTX por frmacos antituberculosos.59-61 La disminucin de la capacidad de acetilacin debido a la reduccin del N-acetil

transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos, se ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o isoniacida.53,62,63 Por ltimo, se ha relacionado la reduccin de la capacidad de glucuronizacin en pacientes con sndrome de Gilbert y la toxicidad por irinocetan.64

Actualmente existe controversia respecto a si variaciones genticas en molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA II) determinaran cierta predisposicin a las RAH debido al papel que desempean en la respuesta inmunolgica. Sin embargo, s se ha observado una influencia gentica del HLA II en la expresin bioqumica de la lesin heptica colestsica o mixta (relacin directa con los alelos HLA-DRB1*15 y HLA DQB1*06 e inversa con la expresin de los alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicara la posibilidad de producir distintos tipos de lesin por un mismo frmaco.65 Adems, dichos hallazgos sugieren que una parte importante de casos de HTX de tipo colestsico/mixto podra tener un origen inmunoalrgico determinado genticamente.66

Finalmente, parece existir una mayor predisposicin de RAH en los individuos con antecedentes familiares de hepatotoxicidad inmunoalrgica y en pacientes con

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antecedentes personales de atopia, aunque dichas afirmaciones estn pendientes de comprobacin.

Variabilidad gentica CYP-450 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2E1 Dficit NAT2 Df. epoxido hidrolasa Df. glutation sintetasa Df. sulfoxidacin HLA-II DRB1*15 DRB1*06 DRB1*1501 DRB5*0101 DQB1*0602 DRB1*07 DQB1*02 Interleuquinas IL-10 IL-6 TNF-alfa CAR-beta

Frmacos Antidepresivos, perhexilina, AINEs, Leflunomida IBPs Troglitazona, Tetrabamato Antituberculosos INH, sulfonamidas, hidralacina Fenitoina, carbamacepina Paracetamol D-penicilamina, clorpromacina

Efecto

Relacin tipo lesin col/mixta Relacin tipo lesin col/mixta Amoxi-clavulnico Amoxi-clavulnico Amoxi-clavulnico Protector Protector

AINEs Diclofenaco

>severidad HTX por paracetamol Modula toxicidad por paracetamol

Tabla I: Resumen de los factores de riesgo de hepatotoxicidad de origen gentico.

Edad: La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad, est siendo cuestionado en los ltimos aos. Esta predisposicin parece ms evidente para frmacos como la isoniazida, el halotano o la nitrofurantona y parece ser debido a un conjunto de eventos como una capacidad metablica reducida, cambios en el flujo sanguneo heptico y en la respuesta inmune tisular, la disminucin del aclaramiento renal y la

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polimedicacin a la que estn expuestos. Sin embargo, la toxicidad heptica inducida por aspirina (sndrome de Reye) y el cido valprico son ms frecuentes en la edad infantil.67,68 Por otro lado, la edad no solo influye en la incidencia de reacciones adversas sino tambin en el pronstico de las mismas, como ocurre en el caso de la intoxicacin por paracetamol en la que la edad mayor de 40 aos se ha identificado como factor de riesgo independiente para el desarrollo de fallo heptico fulminante y mortalidad.69

Sexo: Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepatitis crnica o la toxicidad producida por determinados frmacos como el halotano, la alfa-metildopa, la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco. En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina parece ser ms frecuente en el sexo masculino.34 Sin embargo, una publicacin reciente no demuestra diferencias significativas en la incidencia de hepatotoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un predominio del sexo masculino en edades avanzadas y una mayor frecuencia del sexo femenino en pacientes con fallo heptico fulminante.27,70,71

Factores metablicos y hormonales: Algunos factores metablicos y hormonales como la obesidad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por algunos frmacos.14 Ejemplo de lo expuesto es el aumento del riesgo de HTX secundaria a - 18 -

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halotano y metotrexate en pacientes obesos y/o con otros factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis no alcohlica. En cambio, la malnutricin aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol en probable relacin con la deplecin de glutation.

Alcohol: El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotxico de medicamentos como el metrotexate, la isoniazida, el halotano, la cocana y el paracetamol, El mecanismo es complejo y podra combinar la induccin de la isoforma CYP 2E1 involucrada en el metabolismo de estas sustancias, el agotamiento intracelular de

glutation (resultado de la inhibicin directa de su sntesis) y la malnutricin que suele acompaar al alcoholismo crnico.

Frmacos: Las interacciones entre frmacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad tanto por induccin de determinados isoenzimas del CYP aumentando as la tasa de produccin de metabolitos reactivos como por inhibicin del mismo. Este hecho est bien ilustrado por el mayor potencial hepatotxico de la asociacin de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la inhibicin microsomal del metabolismo estrognico puede precipitar la aparicin de colestasis. Es ms, un

estudio poblacional de casos-control demostr que la combinacin de dos o ms frmacos con potencial hepatotxico aumentaba el riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 6.28 - 19 -

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Enfermedades asociadas: La presencia de determinadas enfermedades asociadas puede aumentar el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por ejemplo, los pacientes con infeccin por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son ms susceptibles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor de toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y estn ms predispuestos a la hepatotoxicidad con salazopirina que los aquejados de enfermedad inflamatoria intestinal.72

En general, la presencia de enfermedad heptica subyacente no parece ser es un factor de riesgo de HTX excepto para determinadas situaciones especficas como el metrotexate en la hepatopata alcohlica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la administracin de rifampicina como tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados contradictorios en los ltimos estudios realizados), el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crnica C o el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad venooclusiva heptica secundaria al tratamiento mieloablativo en estos mismos pacientes.7379

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FACTOR DE RIESGO Edad

FARMACOS Paracetamol, Isoniacida, Halotano AAS, Ac. Valprico Metildopa, Nitrofurantoina Diclofenac Paracetamol, AAS Tetraciclina, Tacrina, Isoniazida

RELEVANCIA CLNICA Adultos ms susceptibles. Nios ms susceptibles Mujeres ms susceptibles FHF y hepatitis crnica Riesgo proporcional a niveles plasmticos Idiosincrasia-metablica con cierta dosis-dependencia Dosis total, frecuencia y duracin: Dosis diaria > toxicidad que semanal Mayor riesgo en embarazo Va oral es raramente txica Casos aislados de reaccin cruzada

Sexo

Dosis

Duracin / dosis total Intervalo

Metotrexate, Vitamina A

Va administracin H previa frmacos reacciones a

Tetraciclina iv Eritromicina-Amoxi/Clavulnico Halotano-Enflurano Diclofenac-Ibuprofeno-acecoflenaco Amoxicilina-Amoxi/Clavulmico Ac Valproico y otros antiepilpticos ACO y Troleandromicina Paradetamol,Isoniacida, fenitoina Isoniacida y Rifampicina Paracetamol Metotrexate, Isoniacida

Interaccin farmacolgica

>riesgo hepatotoxicidad >riesgo de colestasis >riesgo hepatotoxicidad Ms hepatotxico que solos No superar dosis 2 g/d >riesgo hepatotoxicidad Dficit actividad CYP-2D6 Dficit actividad CYP-2C19 Df act N-Acetiltransferasa-2 Dficit sulfoxidacin Dficit de glutation sintetasa Df act epxido-hidrolasa HLA A11 HLA DR6 HLA DR6 y DR2 HLA DR1* 1501, DRB5* 0101 y DQB1* 0602 > riesgo dao heptico > riesgo dao heptico > riesgo dao heptico > riesgo dao heptico > riesgo fibrosis heptica > riesgo dao heptico > riesgo dao heptico > riesgo toxicidad vascular > riesgo dao heptico

Consumo alcohol

Factores genticos Perhexilina Tetrabamato Sulfonamidas, Hidralazina, INH D-Penicilamina, Clorpromazina Paracetamol Difenilhidantoina, Carbamacepina Modulacin Inmunolgica: Halotano, Antidepresivos tricclicos, Diclofenac Clorpromazina Nitrofurantoina Amoxicilina/Clavulnico Enfermedad subyacente: SIDA SIDA y hepatitis C Hepatitis C Diabetes y obesidad Deterioro funcin renal Ayuno prolongado Transplante de rganos Enfermedad de Still Trimetropin-Sulfametoxazol Dapsona Antirretrovirales Antituberculosos Ibuprofeno Metotrexate Tetraciclinas, Alopurinol Paracetamol Azatioprina, Busulfan Acido Acetilsaliclico

Tabla II: Factores de riesgo de hepatotoxicidad. - 21 -

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Independientemente de las situaciones concretas descritas, el uso de frmacos con potencial hepatotxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX en pacientes con enfermedad heptica subyacente sigue siendo un tema controvertido.80 En cualquier caso, un episodio hepatotoxicidad ser de mayor gravedad en un paciente con enfermedad heptica de base, fundamentalmente cuando existe una disminucin de la reserva funcional heptica.81

Los factores de riesgo de hepatotoxicidad expuestos se resumen en la tabla II.

IV. TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA

Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del efecto txico de los medicamentos sobre el hgado y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad (90% de los casos), cualquier clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar daada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad heptica conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender fundamentalmente de la clula heptica predominantemente afectada (Figura 3). 24

La lesin de los hepatocitos puede producir hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o tumores.

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El dao de los colangiocitos desembocara en la aparicin de colangitis aguda o crnica o ms raramente colangitis esclerosante. La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra ser causa de enfermedad venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o incluso del desarrollo de un angiosarcoma. El ataque de las clulas estrelladas (clulas de Ito) puede causar fibrosis heptica.

Figura 3.- Clulas involucradas en la lesin celular inducida por frmacos. (Larrey, 2000)24.

HIGADO

Hepatocito
Hepatitis aguda Colestasis Hepatitis crnica Cirrosis Esteatosis Hepatitis granulomatosa

Colangiocito
Colangitis aguda y crnica Colangitis esclerosante

Clula endotelial
Enfermedad venooclusiva Dilatacin sinusoidal Peliosis hepatitis Sndrome de BuddChiari

Clula de Ito
Fibrosis perisinusoidal

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A. LESIN HEPTICA AGUDA: Las lesiones hepticas agudas se definen como las alteraciones con evolucin menor de 3 meses. A pesar de que la histologa heptica es la herramienta ms apropiada para la definicin del patrn de lesin heptica, desde un punto de vista prctico y debido a que en muchas ocasiones no se dispone de esta informacin, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso propuso no slo una serie de definiciones con el fin de unificar el lenguaje de las reacciones adversas hepticas sino tambin la clasificacin del tipo de dao heptico sobre la base de criterios de laboratorio en ausencia de biopsia heptica como se describe a continuacin.14

1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se caracteriza por un incremento aislado de ALT mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre ALT/FA expresada en mltiplos del lmite superior de la normalidad mayor de 5. Los sntomas suelen ser inespecficos simulando

generalmente una hepatitis viral aguda. Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo intrnseco (paracetamol) como idiosincrsico. La biopsia heptica suele mostrar grados variables de inflamacin y necrosis de predominio centrolobulillar. En ocasiones puede derivar en una hepatitis aguda fulminante con una mortalidad sin transplante heptico cercana al 90%. El factor pronstico ms importante para dicha evolucin es la continuacin del tratamiento tras el desarrollo de ictericia. La recuperacin suele darse de 1-3 meses tras la suspensin del tratamiento.

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2. La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de FA mayor mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre ALT/FA menor de 2. Dicho tipo de lesin puede ser de dos tipos:

Colestasis blanda, pura o canalicular (bland cholestasis): Este tipo de lesin es poco frecuente y se caracteriza por la aparicin de ictericia y prurito con transaminasas normales o mnimamente alteradas en ausencia de signos de hipersensibilidad. La biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria y canalculos biliares dilatados con trombos de bilis pero sin evidencia de necrosis o inflamacin. El pronstico de este tipo de lesin es bueno siguindose de una recuperacin completa y sin secuelas. Los medicamentos asociados a esta clase de alteraciones son los esteroides sexuales, la citarabina y la azatioprina.

Hepatitis Aguda Colestsica o variedad hepatocanalicular: Se manifiesta clnicamente por un cuadro de dolor a nivel del hipocondrio derecho que puede simular una patologa de la va biliar extraheptica acompandose frecuentemente de manifestaciones de hipersensibilidad. Los hallazgos histolgicos incluyen inflamacin portal y ductal y necrosis hepatocitaria junto a colestasis prominente de predominio centrolobulillar. La evolucin natural de este cuadro es la resolucin espontnea a los 3 meses de la suspensin del frmaco aunque ocasionalmente puede cronificarse debido a la destruccin de los conductillos biliares conocido como Ductupenia o - 25 -

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sndrome de la desaparicin de de consuctos biliares (vanishing bile duct sndrome). Entre los frmacos que han sido involucrados con este tipo de lesin los ms destacados son la amoxicilina-clavulnico, los antibiticos macrlidos y las fenotiazinas.

3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA entre 2 y 5. Las manifestaciones clnico-patolgicas incluyen datos tanto de lesin hepatocelular como colestsica e incluye tambin en este grupo las lesiones granulomatosas. Se asocia frecuentemente a sntomas de hipersensibilidad y el pronstico es generalmente bueno.

Dicha clasificacin es aplicable nicamente a sndromes de toxicidad heptica aguda (menos de tres meses de evolucin) y tiene una correspondencia aproximada con la lesin hepatocelular, colestasis canalicular y hepatocanalicular respectivamente.

B. LESIN HEPTICA CRNICA: Las RAH se definen como crnicas cuando las anormalidades bioqumicas persisten ms all de tres meses. La persistencia del dao heptico puede ser debida a una exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos se han considerado responsables de menos de un 1% de los casos de afectacin heptica crnica y cirrosis, estudios recientes demuestran que esta cifra es mayor.82-84 Las lesiones crnicas pueden ser - 26 -

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necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar a la autoinmune), colestsicas, esteatsicas, por fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones vasculares, granulomatosas o neoplsicas.

En la tabla III se exponen los distintos tipos de dao heptico segn el tipo de clula afectada y la evolucin y los frmacos que con mayor frecuencia lo producen.

Tipo de clula afectada

Cuadro clnico-patolgico Hepatitis Aguda Hepatocelular

Hepatitis colestsica/mixta aguda Lesin hepatocitos Hepatitis Granulomatosa

Hepatitis Crnica

Esteatosis-Esteatohepatitis

Adenoma/adenocarcinoma heptico Colangiocito Colestasis aguda Colestasis crnica Colangitis esclerosante Enfermedad venooclusiva Dilatacin sinusoidal Peliosis heptica Sndrome Budd-Chiari Fibrosis perisinusoidal

Ejemplos Paracetamol Halotano Isoniacida Diclofenac Sulfamidas Trazodona Nefazodona Troglitazona Amoxicilina/Ac.clavulnico Macrlidos (Eritromicina) Clorpromacina Difenilhidantona Alopurinol Sulfamidas Diltiazem Nitrofurantoina Diclofenac Metildopa Bentazepan Amiodarona Tetraciclinas Metotrexate Acido Valproico Inhibidores Transcriptasa inversa Corticoides / Estrgenos Tamoxifeno Antagonistas del calcio Anticonceptivos orales Andrgenos Anabolizantes Estrgenos Clorpromacina Azatioprina Acido nicotnico Agentes quimioterpicos (ciclofosfamida) Anticonceptivos orales/anablicos Metotrexate Vitamina A

Clula Endotelial

Clulas estrelladas (Ito)

Tabla III: Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada y ejemplos de frmacos que la producen.

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V. MANIFESTACIONES CLNICO-PATOLGICAS

Debido a la enorme variedad de sndromes producidos por las RAH, la expresin clnico-patolgica de las lesiones es extraordinariamente variada pudiendo causar desde alteraciones asintomticas y reversibles de las enzimas hepticas hasta necrosis heptica masiva e insuficiencia heptica fulminante.20,43,85

La mayora de las reacciones hepatotxicas cursan de forma asintomtica o con sntomas inespecficos, por lo que se descubren habitualemte mediante la aparicin en de una elevacin de los niveles de transaminasas (alanino aminotranferasa-ALT y aspartato aminotransferasa-AST) o de las enzimas de colestasis (Gamma glutamiltranspeptidasa-GGT y fosfatasa alcalina-FA) en la analtica sangunea. Los sntomas ms frecuentes cuando aparecen son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a nivel del hipocondrio derecho y la ictericia. Otros sntomas y signos como la fiebre, el exantema cutneo y la eosinofilia en sangre perifrica son datos sugestivos de inmunoalergia que aparecen en un 20-25% e los casos de HTX.26,27

El incremento bioqumico aislado de la enzima heptica gamma-glutamil transpeptidasa es la reaccin heptica a frmacos ms frecuente y traduce un fenmeno de "induccin enzimtica microsomal" sin repercusin patolgica. Este hallazgo es especialmente comn con la medicacin antiepilptica (difenilhidantona y

fenobarbital), pero muchos otros frmacos como la rifampicina y las benzodiazepinas - 28 -

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pueden tambin causarla. En cambio, el aumento de transaminasas (alanito aminotransferasa-ALT y aspartato aminotransferasa-AST), se produce por muerte de los hepatocitos y es una medida semicuantitativa sensible de lesin heptica. Como se ha descrito previamente, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso defini el dao heptico como la elevacin de la ALT o bilirrubina total el doble del lmite superior a la normalidad, o la elevacin combinada de AST, FA o bilirrubina total, siempre que una de ellas supere el doble del lmite superior a la normalidad.14 Como regla general niveles 3 veces mayores al lmite superior de la normalidad son considerados como una seal sensible aunque poco especfica de dao heptico significativo dado que dicho grado de elevacin slo se da en un 0.2-1% de los controles sanos. En cambio, un aumento bioqumico menor de dichas enzimas acompaado de niveles normales de bilirrubina indica la presencia de una alteracin de carcter leve.86 Es ms, hay ocasiones en las que la elevacin de enzimas hepticas no slo no se acompaa de patologa heptica significativa sino que puede disminuir o incluso normalizarse a pesar de la continuacin del tratamiento responsable del mismo debido a la adaptacin y tolerancia que desarrolla el tejido heptico.87 Ejemplos caractersticos de lo previamente expuesto son la isoniazida y la tacrina.88,89

Tal y como indic en 1978 Hy Zimmerman y se ha confirmado en estudios posteriores, la lesin hepatocelular asociada a ictericia presenta una mayor mortalidad, del 10 al 50% dependiendo del frmaco culpable de la lesin, por lo que la combinacin de un aumento significativo del nivel de transaminasas por encima de 3 veces el lmite superior de la normalidad acompaado de ictericia con una bilirrubina mayor de 2-3 - 29 -

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mg/dl o mayor de dos veces el lmite superior de la normalidad es indicativo de una mayor riesgo de desarrollar una lesin heptica severa.27,90,91 Dicha regla es referida como la Ley de Hy (Hys rule).92 Esta regla ha sido incorporada por la FDA para la valoracin del riesgo de hepatotoxicidad en los frmacos de nuevo desarrollo.93,94

En cuanto a la histologa, aunque no existen patrones patonogmnicos de HTX, ciertos patrones patolgicos sugieren la etiologa medicamentosa como son la necrosis centrolobulillar, la esteatosis microvesicular y las lesiones mixtas. Otros hallazgos que orientan hacia este diagnstico son la presencia de lesiones necrticas

desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico del paciente, lesiones destructivas de los conductos biliares, la presencia de neutrfilos y eosinfilos y los granulomas.

VI. DIAGNSTICO

VI. 1. DIAGNSTICO DE HEPATOTOXICIDAD

Es de vital importancia el diagnstico correcto y temprano de las reacciones adversas hepticas tanto para prevenir la evolucin a formas ms graves o su cronificacin como para evitar la recurrencia del evento.83 Es ms, un diagnstico errneo de HTX puede impedir o retrasar el diagnstico etiolgico correcto y por consiguiente tambin su tratamiento. Las principales razones que explican la dificultad diagnstica en este tipo de patologa se enumeran en la tabla IV.31 La hepatotoxicidad - 30 -

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no solo es una enfermedad infradiagnosticada debido en gran parte al bajo nivel de sospecha existente, sino tambin mal diagnosticada ya que un estudio reciente demostr que casi un 50% de los casos de reacciones adversas hepticas remitidas a un comit de frmacovigilancia no estaban realmente relacionados con el frmaco incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de dicha valoracin.95-98 Adems, dado que los ensayos clnicos precomercializacin no incluyen suficiente nmero de pacientes para la deteccin de frmacos con potencial hepatotxico, el diagnstico precoz y correcto de HTX puede hacer que el tiempo entre la introduccin de un medicamento en el mercado y su retirada se acorte, con la evidente reduccin del riesgo de exposicin para el resto de la poblacin. Por lo tanto, es fundamental la sospecha clnica inicial de HTX ante cualquier cuadro de disfuncin heptica as como su posterior estudio y confirmacin diagnstica.99

Principales dificultades en el diagnstico de hepatotoxicidad


Caractersticas clnicas inespecficas. Ausencia de parmetros especficos. Enfermedad heptica crnica previa. La enfermedad para la que se prescribe el frmaco sospechoso tambin puede producir alteraciones hepticas. Toma de varios frmacos hepatotxicos (ejemplo: combinacin de frmacos antituberculosos y antirretrovirales). Compuestos que se consideran seguros como los productos de herboristera. Dificultad en el anlisis de los medicamentos ingeridos por automedicacin, compuestos ilegales, olvido o medicamentos comprados por la red. Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja tiempo de evolucin cronolgica y no permite una valoracin de los frmacos ingeridos.

Tabla IV: Principales dificultades en el diagnstico de hepatotoxicidad. (Farrel) 31 - 31 -

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La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad heptica aplicables en la prctica clnica parece an lejana. Es ms, las tcnicas de laboratorio disponibles hoy da para el diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles en casos especficos y en su mayora en el mbito de la investigacin como se describe a continuacin: Demostracin de niveles txicos del frmaco en sangre perifrica. De utilidad en los casos de toxicidad intrnseca por sobredosificacin como ocurre en los casos de intoxicacin por paracetamol, cido acetil-saliclico o vitamina A. Determinacin de metabolitos del frmaco en hgado. Niveles perifricos de IgE total. La demostracin de aductos de paracetamol-protena en suero, presenta alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico de la hepatotoxicidad por paracetamol y podra en el futuro una tcnica a aplicar no slo en las intoxicaciones por sobredosis por dicho frmaco sino tambin en los casos de enfermedad heptica de causa desconocida.42 Demostracin de la presencia de anticuerpos circulantes contra el frmaco como los anticuerpos contra fracciones del citocromo-P450, slo aplicable a un nmero limitado de compuestos, en su mayora retirados del mercado y que se realiza nicamente en el mbito de la investigacin con escasa utilidad en la prctica clnica habitual. (AMA (M6)-Iproniacida, AntiLKM2-Acido tienlico, Anti-CYP1A2-Dihidralacina, Anti CYP 2E1-Halotano, Antimicrosomas hepticos-carbamacepina y anti epxido hidrolasa antimicrosomal-germander).

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El test de transformacin linfocitaria in Vitro se ha testado y usado en un intento de evidenciar casos de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste en exponer las clulas mononucleares o linfocitos de sangre perifrica del paciente al frmaco o sustancia sospechosa y la posterior determinacin de la proliferacin linfocitaria mediante timidina radio. Aunque una respuesta positiva ha sido considerada como una evidencia especfica de que el frmaco es el responsable del dao heptico, tal respuesta puede reflejar nicamente una exposicin previa al mismo, es decir una sensibilizacin previa.100 Y al contrario, un resultado negativo no excluye la presencia de alergia al compuesto. Adems, dichas pruebas son difciles de estandarizar, son poco reproducibles entre distintos laboratorios y no han alcanzado aceptacin clnica por lo que es usado en pocos pases.101,102 A pesar de las limitaciones expuestas, Kaplowitz anima a la investigacin en este campo para conseguir una mayor estandarizacin de este test, ya que podra ser de utilidad en los casos en los que hay ms de un frmaco sospechoso y en los que el medicamento es de reciente comercializacin.86,100

Debido a la ausencia de criterios clnicos o marcadores especficos en la mayora de los casos, el diagnstico constituye un verdadero desafo para los profesionales basado en el juicio clnico.103,104 Esto implica que el establecimiento de causalidad se realice mediante un proceso secuencial paso a paso que requiere un alto ndice de sospecha clnica y que est basado en la evidencia circunstancial de la exposicin a un agente con potencial hepatotxico, la exclusin de otras causas alternativas de dao heptico y la presencia de criterios positivos que apoyan el diagnstico de HTX (figura 4).44 - 33 -

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ENFERMEDAD HEPTICA HISTORIA CLNICA

SOSPECHA DE HEPATOTOXICIDAD

RELACIN CRONOLGICA

Incompatible

POTENCIAL HEPATOTXICO DEL COMPUESTO

DESCARTAR CAUSAS ALTERNATIVAS

CRITERIOS POSITIVOS Datos de Hipersensibilidad: exantema, fiebre, eosinofilia. Respuesta a la retirada del frmaco Respuesta a la readministracin Hallazgos anatomo-patolgicos y caractersticas analticas (Firma del frmaco)

Figura 4: Algoritmo diagnstico en la valoracin paso a paso de los casos de enfermedad heptica con sospecha de hepatotoxicidad. (Andrade et al44)

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A. Evidencia de exposicin a frmacos y evaluacin del potencial hepatotxico:

El primer paso para el diagnstico de HTX tras la sospecha clnica, es la realizacin de una anamnesis general y farmacolgica minuciosa que tenga en cuenta todos los productos de prescripcin o de libre dispensacin consumidos en los meses previos, no olvidando los analgsicos como el paracetamol, los productos de herboristera as como las drogas de abuso. No hay reglas claras para la imputacin de un determinado frmaco en la aparicin de un episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios medicamentos sospechosos tomados de forma simultnea. En estos casos se debe prestar especial atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses, fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de mayor potencial hepatotxico. Tambin es importante apuntar la presencia de factores de riesgo y si han existido reacciones txicas a medicamentos en el pasado.

Aunque prcticamente cualquier frmaco comercializado ha sido involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos.15 Por ejemplo, medicamentos como la digoxina, la teofilina y la estreptomicina se han venido utilizando durante dcadas sin aparecer datos de HTX. Por el contrario, sustancias como la isoniacida, el diclofenac o la amoxicilina-cido clavulnico han sido los compuestos ms frecuentemente implicados en enfermedad heptica secundaria a medicamentos en las ltimas dcadas.27

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La informacin acerca de la probabilidad de causar lesin heptica es escasa o ambigua para la mayora de los compuestos, as en la ficha tcnica del producto son corrientes frases poco tiles como pueden producir un incremento transitorio de las transaminasas o puede causar hepatitis en raras ocasiones. Con el fin de conocer y recabar informacin sobre el potencial hepatotxico de un medicamento en concreto, se puede recurrir a las bases de datos de frmacos hepatotxicos como HEPATOX, las listas de los textos de referencia o la utilizacin de una base de datos actualizada como Medline-PubMed de la Nacional Library of Medicine, donde se puede obtener informacin al introducir las palabras hepatotoxicity, hepatitis, Drug induced hepatotoxicity, Drug induced liver disease o simplemente liver si los previos no han sido productivos.5,15,20,31,105

Los medicamentos con potencial hepatotxico pueden tener caractersticas especficas propias o Firma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y las manifestaciones clnicas que producen, por lo tanto, aunque existe gran variabilidad interindividual, el conocimiento de estos datos es importante a la hora de la evaluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos.98,106 Por otro lado, tambin debe tenerse en cuenta que existen excepciones a dicha regla como ocurre por ejemplo con la Troglitazona cuya lesin ms frecuente es de tipo hepatocelulcar y sin embargo se han descrito casos de alteracin colestsica.107 Otro ejemplo de este fenmeno es lo que ocurre con el antibitico amoxicilina-cido clavulnico cuyo patrn ms caracterstico es el colestsico aunque tambin se han descrito casos de lesin hepatocelular e insuficiencia heptica aguda.46 Esto demuestra lo abierta y alerta que - 36 -

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debe estar la mente del profesional clnico a la hora de evaluar pacientes con sospecha de hepatotoxicidad.

B. Secuencia temporal compatible:

Dentro de la historia farmacolgica es importante hacer hincapi en la relacin temporal entre la exposicin al agente sospechoso y la aparicin de la lesin heptica y la mejora o desaparicin de la misma tras su suspensin. En primer lugar y de forma obvia se debe determinar si el tratamiento se instaur antes de la aparicin del sndrome clnico. Este punto es en ocasiones difcil dado que con frecuencia el cuadro comienza con sntomas generales inespecficos no identificados, de hecho el agente sospechoso puede haber sido prescrito para el tratamiento de dichos sntomas iniciales.44

El perodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparicin del sndrome heptico es variable, siendo ms frecuente que ocurra entre una semana y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90 das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrnsecas.14,16 Un periodo mayor de 3 meses es menos habitual pudiendo darse en el caso de frmacos que producen una hepatotoxicidad por acumulacin gradual de metabolitos txicos. Si bien la hepatitis aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12 meses de exposicin, s puede darse en otras variedades de alteracin heptica crnica como la esteatohepatitis, la hepatitis crnica y la fibrosis o en el caso de lesiones vasculares y tumorales.108-111 A la inversa, un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es compatible siempre que el paciente se - 37 -

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haya "sensibilizado" por una exposicin previa al compuesto en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica. Por ltimo, un hecho inusual pero que desafa el proceso de imputacin de un frmaco, es la aparicin del sndrome heptico varias semanas tras la interrupcin de un curso teraputico como puede ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavulnico, el trovafloxacino o la midecamicina.46,112-114

C. Exclusin de causas alternativas de lesin heptica:

La carencia de especificidad clnica y de laboratorio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la realizacin de pruebas serolgicas de los virus hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM antiVHA, IgM anti-HBc, Anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos en los que haya sntomas de infeccin bacteriana, la determinacin de marcadores de autoinmunidad (Anticuerpos antinucleares-ANA, anticuerpos anti mitocondriales-AMA, Anticuerpos anti-msculo liso AML y anticuerpos antimicrosomas del hgado y rin de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores metablicos (Ceruloplasmina, ndice de saturacin de transferrina, alfa-1antitripsina).14,24,44 Conviene sealar que la presencia de autoanticuerpos y especialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado que existen reacciones que se acompaan de alteraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos casos estara indicada la realizacin de una biopsia heptica para realizar el diagnstico diferencial entre ambas entidades. Tambin - 38 -

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conviene sealar si han existido episodios de hipotensin o sepsis previo al comienzo del evento lo que podra indicar el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo multiorgnico respectivamente.

Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultrasonografa,

la colangio-

resonancia magntica, el TAC de abdomen y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar, de las cuales la ms utilizada es la ecografa abdominal por su menor coste y riesgo.

La realizacin de exploraciones o estudios adicionales depender del mbito clnico y de la presencia de sntomas particulares. Por ejemplo, la realizacin de serologa de sfilis cuando existe un aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina o en pacientes con antecedentes de prcticas de riesgo.

D. Criterios positivos:

Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad heptica, la probabilidad diagnstica de HTX puede reforzarse analizando la presencia de manifestaciones de hipersensibilidad y otros criterios clnicos positivos, evaluando la evolucin del cuadro tras la suspensin del agente causal, la presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de lesiones anatomopatolgicos compatibles y la identificacin de la firma farmacolgica particular en el patrn biolgico de lesin. - 39 -

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La presencia de manifestaciones extrahepticas como lesiones cutneas (exantema, sndrome de Lyell o Sndrome de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematolgicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia hemoltica) y afectacin de otros rganos (rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de hipersensibildiad a frmacos.20,115,116 Sin embargo, dado que estos signos ocurren en una minora de casos (23 % de los casos del Registro Espaol de hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy baja.27

La evolucin del cuadro tras la supresin del agente sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de igual modo, al establecimiento de la causalidad. La rpida mejora clnica y del perfil heptico es la regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o AST durante los primeros 30 das (particularmente si ocurre durante la primera semana) tras la suspensin constituye una evidencia de peso a favor del frmaco.14 La colestasis txica, por su parte, tiene una resolucin habitualmente ms lenta que la hepatocelular, pudiendo persistir alteraciones analticas hasta un ao tras la retirada del medicamento.9,117 Notables excepciones que impiden evaluar el efecto de la retirada son la progresin del episodio de hepatitis aguda a una insuficiencia heptica fulminante, el transplante heptico, el exitus o los casos que evolucionan a la

cronicidad.118 A la inversa, un fenmeno de adaptacin cuya consecuencia es la mejora a pesar de la continuacin del tratamiento es frecuente con algunos agentes como las estatinas.119 - 40 -

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La reexposicin positiva (rechallenge) al agente sospechoso con la consiguiente recidiva del dao heptico es considerado como el gold Standard en la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un incremento del doble de los valores de ALT y FA tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o colestsica respectivamente. La recidiva clnica del cuadro es especialmente probable cuando el episodio ndice se asoci con manifestaciones de hipersensibilidad. A la inversa, para casos de RAH por mecanismo metablico un corto perodo de exposicin (unas pocas dosis) puede ser insuficiente para generar una concentracin crtica de metabolitos txicos, dando lugar a falsos negativos. Es ms, la dosis y duracin necesarias para provocar la recidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por razones ticas obvias, resulta inaceptable realizar la readministracin de un frmaco sospechoso de producir HTX de forma no accidental debido al riesgo de precipitar un cuadro heptico grave. La nica indicacin de su realizacin sera en los casos de imputacin poco probable en los que no haya medicamentos alternativos para el tratamiento de enfermedades graves.

No obstante, frecuentemente puede haber una historia de exposicin previa que requiere cierta pericia para reconocerla. En tales casos el primer episodio tras la administracin del frmaco pudo manifestarse de forma inespecfica sin acompaarse de ictericia pasando de forma inadvertida.

Las lesiones debidas a frmacos pueden simular cualquier enfermedad heptica conocida.120 Este hecho hace que la biopsia heptica rara vez proporcione el diagnstico - 41 -

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definitivo y por lo tanto no es imprescindible para la evaluacin de causalidad en HTX.121 Las indicaciones para su realizacin estn restringidas a los casos en los que la etiologa txica es menos probable y deban excluirse otras causas alternativas, cuando el frmaco sospechoso no haya sido previamente imputado en reacciones hepatotxicas con el fin de caracterizar el patrn de lesin que produce y con fines pronsticos (por ejemplo evaluar la fibrosis residual o la presencia de ductupenia).24,83,122

Aunque los resultados anatomopatolgicos no son patonogmnicos, los hallazgos histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar (rea de mayor actividad del CYP), esteatosis microvesicular particularmente si es zonal y asociada a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis), infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos, granulomas, lesiones destructivas de los ductos biliares y colestasis periportal y lesiones vasculares.16,20 La presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico asociado tambin orientan hacia la posibilidad de una causa medicamentosa.13 En los casos de intoxicacin por vitamina A se puede apreciar el depsito de una sustancia con autofluorescencia verdosa caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la cianamida (Colme) se ha asociado con la aparicin de cuerpos de inclusin similares a los hallados en el sndrome de LaFora en el tejido heptico.123-125

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1. SOSPECHA CLNICA

2. HISTORIA CLNICA: RELACIN TEMPORAL


Intervalo entre el comienzo del tratamiento y la aparicin del dao heptico. Regresin de las lesiones hepticas tras la suspensin del tratamiento. Reaparicin de la alteracin heptica tras la readministracin del tratamiento. Manifestaciones de hipersensibilidad: Fiebre, exantema y eosinofilia.

3. EXCLUSIN DE CAUSAS ALTERNATIVAS


Serologa viral IgM anti-VHA, anti-VHE HBsAg, IgM anti-HBs Anti-VHC, ARN-VHC (PCR) VIH, IgM-CMV, IgM-VEB, IgM-VHS Serologa bacteriana: segn contexto clnico (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) Autoanticuerpos (ANA, AMA, ASMA, anti-LKM-1) Ceruloplasmina (en pacientes< 40 aos). Alfa-1 Antitripsina IST (en hipertransaminasemia anictrica) Datos clnicos de enfermedad isqumica Etilismo (AST>ALT) Tcnicas de Imagen ECO, TAC, Colangioresonancia, ERCP Hepatitis virales

Hepatitis bacterianas Hepatitis autoinmune, CBP Enfermedad de Wilson Dficit de Alfa-1 AT Hemocromatosis Hepatitis isqumica Hepatopata alcohlica Enfermedad neoplsica Obstruccin biliar

4. BIOPSIA HEPTICA
Indicaciones: Exclusin otras causas, Pronstico, Caracterizacin tipo de lesin de frmacos nuevos Hallazgos histolgicos: Esteatosis microvesicular Infiltracin eosinfilos Hepatitis granulomatosa Necrosis centrolobulillar Lesiones mixtas Dao conductos biliares Depsito del frmaco (vitamina A), cuerpos de inclusin (cianamida)

5. ESCALAS DIAGNSTICAS
Tabla V: Puntos clave en el diagnstico de hepatotoxicidad. CMV: citomegalovirus; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: Herpes virus simple; ANA: anticuerpos antinucleares; AMA: anticuerpos antimitocondriales; ASMA: anticuerpos antimusculatura lisa; anti-LKM-1: anticuerpos antimicrosomas de hgado y rion tipo 1; CBP: Cirrosis biliar primaria; Alfa-1AT: Alfa-1 Antitripsina; ERCP: endoscopia retrgada colangiopancretica.

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VI.2. METODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD

El factor crtico en el diagnstico de una reaccin adversa es el establecimiento de una relacin causal entre el frmaco sospechoso y el evento clnico analizado. La valoracin de causalidad de los efectos adversos basada en la impresin diagnstica del clnico presenta variaciones y diferencias de opinin considerables, lo cual deriva en una baja reproducibilidad y validez en los resultados.126 Para obviar este problema y en un intento de asignar un valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se han desarrollado ms de 20 mtodos para la evaluacin de causalidad de los efectos adversos secundarios a frmacos.127 Estos mtodos se pueden dividir en tres categoras: el juicio clnico de expertos en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas de aproximacin probabilstica (basada en el teorema de Bayes).

La imputacin de causalidad basada en el juicio clnico de expertos en la materia no es un mtodo estandarizado y por lo tanto presenta problemas de subjetividad similares al diagnstico clnico. Es ms, en diferentes estudios el acuerdo alcanzado entre expertos en la valoracin de casos de reacciones adversas no llegaba al 50%.128-133 A pesar de sus limitaciones, hoy en da la mayor parte de las valoraciones de efectos adversos se realiza mediante la aplicacin del juicio clnico individual.
134

Es ms,

parece que la valoracin de expertos mediante el mtodo de introspeccin global de la OMS est ganando adeptos en los ltimos aos.

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En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples sistemas de imputacin de causalidad compuestos por algoritmos, tablas de decisin y escalas diagnsticas, los cuales pretenden posibilitar resultados ms vlidos y reproducibles independientemente del entrenamiento y la calidad de conocimientos que posea la persona encargada de su interpretacin.135,136 Adems, estos sistemas tambin ofrecen una gua para la valoracin sistemtica de los casos en los que se sospecha la aparicin de una reaccin adversa.137 Los requisitos que deben tener los sistemas de imputacin de causalidad son validez y reproducibilidad. Adems de disminuir el desacuerdo entre distintos asesores o intraobservador, deben clasificar la relacin de probabilidad en categoras semicuantitativas amplias y deben permitir la valoracin de notificaciones individuales. Estos sistemas se pueden clasificar a su vez en generales o no rgano-especficos y rgano especficos (Tabla VI).
Mtodos de imputacin de causalidad de reacciones adversas a frmacos ms representativos: Mtodos inespecficos: Karch y Lasagna (1977) Kramer (1979) Naranjo (1981) Jones (1982): Mtodo de FDA. Begaud (1984): Mtodo francs. Arimone (2006) Striker (1992) CIOMS/RUCAM (1993) Maria y Victorino (1997)

Mtodos especficos hepatotoxicidad:

Tabla VI: Clasificacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.27,127,138,139

Los criterios que atribuyen causalidad son comunes para la mayora de estos mtodos: la relacin cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la confirmacin de

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la relacin mediante la realizacin de un test in vitro o in vivo y la presencia de informacin previa sobre eventos similares atribuidos al medicamento o a otros frmacos del mismo grupo teraputico. La mayora de las escalas diagnsticas consisten en un sistema de puntuacin en el que cada parmetro valorado recibe un valor cuantitativo de acuerdo a su presumible importancia para el diagnstico de la reaccin cuya suma corresponde a distintos niveles de certeza.

A. MTODOS GENERALES DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD:

En 1966 Seidl y sus colaboradores clasificaron la probabilidad de las reacciones adversas a frmacos como asociacin entre droga-efecto definitiva, probable, posible o dudosa.140,141 Desde entonces se han publicado ms de 20 mtodos para la valoracin de efectos adversos.142 El primer mtodo fue creado en 1972 atribuido a Irey y colaboradores.143 Posteriormente, los instrumentos creados que han sido ms representativos y ms utilizados en la prctica son el mtodo publicado por Karch y Lassagna en 1977, el mtodo de Kramer, la escala de Naranjo, la escala de Jones y el mtodo francs.2-4,138,139 Por ltimo, recientemente se ha publicado un nuevo mtodo cuyos criterios y su ponderacin se ha realizado utilizando un mtodo estadstico.127

Escala de Karch y Lasagna: El mtodo de Karch y Lasagna est representado por un algoritmo diagnstico no cuantitativo basado en tablas de decisin.2 La primera tabla de dicho mtodo (Tabla VII-2) identifica eventos clnicos que estn potencialmente relacionados con el uso de - 46 -

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frmacos, descartando los relacionados con abuso de alcohol y otras drogas, sobredosis accidental o con intencin suicida, o mal uso del frmaco, as como casos en los que el frmaco se administr antes del evento en estudio. Todos los dems casos se remiten a la segunda tabla (Tabla VII-2) para su evaluacin, la cual atribuye la certeza de relacin entre el evento y el frmaco. Dicha relacin se clasifica como definida, probable, posible, condicionada o no relacionada. Los criterios de evaluacin que se incluyen para establecer dicha probabilidad son los siguientes: a) una apropiada secuencia temporal entre la administracin del frmaco y el inicio del evento; b) curso clnico consistente con un efecto conocido del frmaco; c) curso clnico consistente con un efecto conocido de cualquier enfermedad concurrente u otros tratamientos no farmacolgicos (p.e., radioterapia); y d) efectos de la retirada del frmaco y de la reexposicin. Por ltimo, la tercera tabla (tabla VII-3) examina las causas del evento identificado en la tabla 2: alcohol, drogas ilegales, frmacos experimentales, mala prescripcin, error en la medicacin, interaccin farmacolgica, analizando la situacin del paciente terminal de forma separada. Tal y como se muestra en la tabla VIII, este mtodo de karch y Lasagna fue posteriormente modificado con el fin de simplificarlo por Frick y colaboradores.144

Para evaluar la precisin de este mtodo se compararon los resultados derivados de la misma con el diagnstico de un grupo de farmaclogos clnicos en 60 eventos adversos, llegando a un acuerdo total en el 71% de los casos. A pesar de haber reducido la valoracin de los efectos adversos a una serie de pasos a seguir con el fin de obtener un mtodo operacional (es decir, que provea un resultado reproducible,

independientemente de quin realice el anlisis), se apreci que varios de estos pasos - 47 -

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precisaban del juicio clnico del operador. Adems, otro inconveniente que presentaba este mtodo era la falta de utilidad en la valoracin de los primeros casos de un efecto secundario medicamentoso no descritos previamente, los cuales se clasificaban como condicionados.2

Tabla VII-1: Tabla I del mtodo de Karch y Lasagna. (Karch y Lasagna, 1977)2.
Evento adverso Evento debido a: Frmaco administrado previo al evento No ADR Toxicidad accidental Intento suicidio Incumplimiento Ir a tabla II X N X X X X S Toxicidad accidental S Intento suicidio S S Otros N S X S Incumplimiento -

Intervalo apropiado entre agente-evento Reaccin conocida al agente Evento razonablemente explicado por el estado clnico u otras terapias Retirada Mejora tras retirada Reexposicin negativa Reexposicin positiva Definitivo Probable Posible Condicionado No relacionado Ir a tabla III

N -

S N S -

S N N -

S S S S

S S S N

S S N N N

S S N S N -

S S N S S N -

S S N S S S N

S S N S S S S X

X X X X X X X X

X X

X X X X X

Tabla VII-2: Tabla II del mtodo de Karch y Lasagna. (Karch y Lasagna, 1977)2.

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Tabla VII-3: Tabla III del mtodo de Karch y Lasagna. (Karch y Lasagna, 1977)2.

AGENTE ES

ALCOHOL

DROGA ILEGAL -

FARMACO EXPERIMENTAL -

OTRO

Cumplimiento caprichoso Dosis prescrita > rango Teraputico Frmaco apropiado a enfermedad Tratamiento de enfermo terminal Interaccin farmacolgica Error en la medicacin Alcohol Reaccina droga ilegal RAM experimental RAM enfermo terminal RAM por mal cumplimiento RAM por mala prescripcin RAM / interaccin farmacolgica Error medicacin RAM

S -

N S

N N

N N

N N

N N

N N

N -

S S -

S N S -

S N N S

S N N N

X X X X X X X X X

Definida Secuencia temporal Respuesta al frmaco conocida Presencia de una explicacin alternativa Mejora tras retirada Reaparece al reintroducirlo Si Si No Si Si

Probable Si Si

Posible Si Si

Condicional Si No

No

Si

No

Si ?

Si o no ?

Si o no ?

Tabla VIII: Algoritmo de Karch y Lasagna modificado (Frick et al)144.

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Escala de Kramer (Escala de Yale): En 1979 Kramer, Hutchinson y sus colaboradores desarrollaron un algoritmo diagnstico considerado el ms largo de los creados con 56 preguntas basadas en seis criterios: experiencia previa con el frmaco, ausencia de causas alternativas, cronologa del evento, niveles farmacolgicos y evidencia de sobredosis, la respuesta a la retirada y a la readministracin del medicamento.3 La suma de las puntuaciones derivadas de la valoracin se traduce en distintas categoras de probabilidad: definitivo, probable, posible e improbable. El resumen de este mtodo se muestra en la tabla IX.3

La comprobacin de la validez de dicho mtodo se realiz mediante su aplicacin en 30 casos de sospecha de reacciones adversas a frmacos por tres observadores no expertos y por dos expertos en la materia llegando a un acuerdo del 67% entre no expertos, del 63% entre los expertos, el cual aumentaba al 80% de concordancia entre los no expertos aplicando el algoritmo y el consenso entre los expertos. El kappa ponderado calculado a partir de los resultados derivados de la valoracin por los expertos aument de 0.26 a 0.57 tras la aplicacin del algoritmo. Los autores concluyen que la eficacia en la valoracin de los casos de reacciones adversas mejoraba con la aplicacin del algoritmo.131 Los desacuerdos en la valoracin de los eventos mediante este mtodo se detectaron en el punto referente a la exclusin de causas alternativas, en el conocimiento previo de la reaccin, en la pregunta de si la enfermedad de base puede ser la causa del evento y la temporalidad.145,146 Tambin se detect que pequeos desacuerdos no significativos en cuestiones individuales daban

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lugar a discrepancias importantes en el resultado final. Por ltimo, otro inconveniente de este mtodo es su complejidad, lo cual limita su aplicabilidad en la prctica clnica diaria.

ITEMS

Preguntas

Puntuacin

I. Experiencia previa con el frmaco. II. Exclusin de otras causas III. Secuencia temporal IV. Niveles plasmticos y sobredosis V. Respuesta tras retirar el frmaco VI. Readministracin

Preguntas de 1 a 4 Preguntas de 5 a 13. Preguntas de 14 a 17 Preguntas de 18 a 23 Preguntas de 24 a 46 Preguntas de 47 a 56

-1 a 1 -1 a 2 -2 a 1 -1 a 1 -1 a 1 -1 a 1

Interpretacin: Dudoso: 7 a 1. Posible: 0 a +3. Probable: +4 a +5. Definido: +6 a +7.

Tabla IX: Algoritmo de Kramer resumido.132

Escala de Naranjo: Con la intencin de crear un mtodo menos complejo y fcil de usar en la prctica clnica diaria, Naranjo y sus colaboradores desarrollaron en 1981 una escala para el diagnstico de reacciones adversas ms simple (Tabla X).4 Se trata de un cuestionario con 10 preguntas que son puntuadas segn tres posibles respuestas diferentes y excluyentes de fcil cumplimentacin.

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Estos autores validaron dicho mtodo diagnstico utilizando como elemento comparativo la opinin consensuada de tres expertos en 63 eventos adversos publicados y en 28 nuevos casos. Obtuvieron una alta reproducibilidad mediante un alto grado de acuerdo entre los diferentes observadores tras la aplicacin de la escala aumentando el porcentaje de acuerdo del 38-63% al 83-92%. Tal y como ocurra en el mtodo de Kramer, las mayores discrepancias entre los autores correspondieron a la pregunta nmero 5 referente a la exclusin de causas alternativas dadas las diferentes y complejas situaciones clnicas y la diferencia en el grado en entrenamiento de los observadores.4,147

CUESTIONES 1. Ha sido comunicada en la literatura esta reaccin? 2. Apareci la reaccin tras administrar el frmaco? 3. Mejor la reaccin tras suspender el frmaco o administrar el antdoto especfico? 4. Reaparecin la reaccin tras readministrar el frmaco? 5. Existen otras causas que pudieran haber causado la reaccin? 6. Reapareci la reaccin tras administrar un placebo? 7. Se detect el frmaco en sangre o fluidos a concentracin txica conocida? 8. Fue la reaccin ms severa al aumentar la dosis, o menos severa al disminuirla? 9. Ha tenido el paciente una reaccin similar en una exposicin previa al mismo o similar frmaco? 10. Fue la reaccin adversa confirmada por alguna evidencia objetiva?

SI +1 +2 +1 +2 -1 -1 +1 +1 +1 +1

NO 0 -1 0 -1 +2 +1 0 0 0 0

NO CONOCE 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Categoras de probabilidad: Definitiva: > o igual que 9; probable: 5-8; posible: 1-4; dudosa: < o igual que 0.

Tabla X: Mtodo de Naranjo para determinar la probabilidad de reaccin adversa a un frmaco.4

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Algoritmo de Jones (FDA): En 1982, Jones public un algoritmo ms simplificado si cabe incluyendo temporalidad, retirada y readministracin y causas alternativas (Figura 5).138 Este mtodo se basa en una valoracin cualitativa que deriva en resultados de probabilidad similares al resto de los mtodos de valoracin de causalidad. Este sistema se utiliza por la Food And Drug Administration (FDA) para la evaluacin de reacciones adversas a frmacos.

Secuencia temporal razonable ------------------- No ------------------ Causalidad remota

Dechallenge o Retirada -------------------------- No ------------------ Posible

Mejora con la retirada --------------------------- No ----------------- Posible

Reexposicin positiva ----- No ------ Enfermedad de base --------- Posible No enfermedad base -------- Probable S ----------------------------------------- Altamente probable

Figura 5: Algoritmo de Jones utilizado por la FDA.138

Mtodo de Begaud (Sistema de Farmacovigilancia Francs): En 1984 se public un sistema de imputacin de causalidad que ha sido ampliamente utilizado por las autoridades reguladoras francesas y que consiste en un proceso de tres fases basadas en criterios de temporalidad, datos clnicos del evento y

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una combinacin de ambas (Tabla XI). Tambin se valora informacin o publicaciones previas del efecto adverso de forma separada.139

Criterios de valoracin

Puntuacin Temporalidad exposicin Efecto de la retirada del frmaco Reexposicin Sntomas Factores de riesgo Causas alternativas Datos de laboratorio 0-3

1.Criterios cronolgicos

2.Criterios Clnicos

1-3

3.Datos bibliogrficos Resultados: I0: excluido I1: dudoso I2: posible I3: probable I4:muy probable

Tabla XI: Mtodo de Begaud en uso por el Sistema de farmacovigilancia Francs.139

Nuevo mtodo de evaluacin de causalidad de Arimone: Recientemente se ha publicado un nuevo mtodo de evaluacin de causalidad basado en el clculo estadstico del peso a otorgar a cada criterio de la evaluacin utilizando como base la opinin de expertos, su comparacin y validacin con la gua diagnstica descrita por la Organizacin Mundial de la Salud (Tabla XII).127,148 La ventaja de este mtodo respecto a los previos es que la ponderacin de las variables que lo componen ha sido realizada bajo una base cientfica reduciendo as la subjetividad en la valoracin de casualidad. Adems, existe la posibilidad futura de estar disponible en un formato informtico con el fin facilitar y simplificar su aplicacin en la prctica clnica diaria.

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Criterios Relacin temporal inicio Incompatible No sugestiva Desconocida Compatible Altamente sugestiva Efecto de la retirada del frmaco Incompatible No conclusiva o desconocida Sugestiva Readministracin Negativa No realizada o no interpretable Positiva Causas alternativas Otras causas altamente probables No investigado o posibles Causas alternativas descartadas Factores de riesgo Ausentes Presentes Reaccin en el lugar de aplicacin o test de laboratorio compatible Ausente o no disponible Presente o positivo Publicaciones previas del evento adverso y clnica compatible Reaccin no publicada No disponible Reaccin descrita e incluida en el prospecto

Puntos -4 STOP -1 0 0,5 1

Suma de puntos

Probabilidad de causalidad

-4,5 -4

1% 2% 3% 5% 8% 12% 18% 27% 38% 50% 62% 73% 82% 88% 92% 95% 97% 98% 99%

-0,5 0 0,5

-3,5 -3 -2,5

-0,5 0 0,5

-2 -1 -1 -0,5 0 0,5 1

-2 0 1

0 0,5

1,5 2 2,5

0 0,5

3 3,5 4

-0,5 0 0,5

4,5

Tabla XII: Nueva escala de evaluacin de causalidad de efectos adversos a medicamentos de Arimone y colaboradores.127

B. MTODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD ESPECFICOS PARA HEPATOTOXICIDAD:

El primer mtodo desarrollado especficamente para la valoracin de casos de hepatotoxicidad fue el esquema diagnstico de Striker en 1992, seguido de la escala de

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CIOMS/RUCAM (Council for International Organizations of Medical Sciences/ Roussel Uclaf Causality assessment Method) en 1993 y la escala de Mara y Victorino en 1997.5-7

rbol de decisin de Striker: El rbol de decisin de Striker est basado en un esquema analtico con tres puntos principales: la especificidad del patrn clnico-patolgico y su evolucin, la relacin temporal entre la administracin del producto y la aparicin de la lesin y la exclusin de causas alternativas de alteracin heptica (Figura 6).5 Este modelo ordena los resultados en distintos niveles de la A a la G, de mayor a menor fiabilidad y seguridad de diagnstico. Este mtodo resulta complejo, no es cuantitativo, es subjetivo y precisa actualizaciones regulares de acuerdo con los avances en la materia por lo que no se recomienda su uso habitual en la prctica clnica diaria.

Escala diagnstica de CIOMS/RUCAM: El mtodo que ha mostrado ser ms eficaz hasta el momento en la valoracin de reacciones adversas hepticas es el denominado escala de CIOMS o RUCAM fruto del consenso de un grupo internacional de expertos reunidos en Francia en 1990 gracias a la compaa farmacutica Roussel Uclaff (Tabla XIII).6,14 Dicha escala proporciona un sistema de puntuacin estandarizado, en el cual los lmites y contenidos de la mayora de los criterios fueron decididos por expertos en la materia sobre la base de caractersticas especficas de rgano.

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Patrn/curso CP altamente especfico

Definido

B
Reexposicin Reexposicin positiva Clara relacin temporal

Definido

Reexposicin no realizada

Reexposicin negativa Posible / improbable

Posible / probable

Lesin heptica aguda, principalmente colesttica Lesin heptica aguda, principalmente parenquimatosa

PatrnCP especfico

Clara / consistente relacin temporal

Probable

Clara / consistente relacin temporal

+
Otras posibles causas excluidas

Probable

Otras posibles causas excluidas

+
Posible

Inclasificable

Colestasis crnica Intraheptica HCA / HCP

Desaparicin tras retirada

Probable

Otras posibles causas excluidas

Posible

Inclasificable

Lesin Vascular

Venas hepticas

Sd Budd-Chiari

Enfermedad Veno-oclusiva Trombosis de venas hepticas principales

Probable

Posible

Dilatacin sinusoidal Sinusoides Peliosis heptica Fibrosis perisinusoidal Venas portales + ramas Esclerosis hepato-portal Relacin temporal compatible

Tumores

Posible

Imposible

Figura 6: Arbol de decisin de Striker.

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La escala de CIOMS/RUCAM pondera segn un baremo predeterminado las siguientes siete variables: la relacin temporal entre el consumo del frmaco y la aparicin de la lesin heptica, el efecto de la supresin del tratamiento sobre el perfil heptico, la ausencia o presencia de factores de riesgo, la exclusin de causas alternativas de lesin heptica, la existencia de tratamientos concomitantes, el conocimiento del potencial hepatotxico del agente bajo investigacin (prospecto farmacolgico o publicaciones en la literatura) y el efecto producido por la readministracin del medicamento.149 La suma de las puntuaciones conlleva a un resultado final entre -8 a 14 puntos que se traduce en las siguientes categoras de probabilidad: altamente probable o definitivo, probable, posible, improbable o excluido. Una caracterstica interesante de este mtodo de valoracin es la distincin y diferente valoracin cronolgica entre los diferentes tipos de lesin heptica (hepatocelular, colestsico o mixto), debido a que las alteraciones colestsicas y mixtas pueden producirse tras un periodo de latencia ms largo, incluso tras la interrupcin del tratamiento y su recuperacin puede ser ms lenta. Adems proporciona un listado de las causas alternativas que deben ser excluidas para el diagnstico de HTX y diferentes puntuaciones dependiendo de la importancia de las que hayan sido valoradas.

Este mtodo se valid originalmente utilizando 49 casos publicados de HTX reales con reexposicin positiva y 28 controles, resultando ser eficaz tanto con la aplicacin de los datos previos a la reexposicin como en los casos en los que haba otros tratamientos concomitantes. Demostr ser lo suficientemente sensible para identificar una posible HTX farmacolgica desconocida previamente (ensayos clnicos - 58 -

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con nuevos frmacos) y lo bastante especfica como para evitar errores flagrantes, recomendando su aplicacin en el diagnstico de las lesiones hepticas secundarias a medicamentos.150

Escala clnica diagnstica o de Mara y Victorino: En el ao 1997, Maria y Victorino presentaron una escala clnica tambin denominada Escala Clnica Diagnstica (ECD) ms simplificada compuesta por 5 items a los que se otorga una puntuacin cuya suma puede variar entre -6 y 20 puntos, lo cual se traduce a su vez en distintas categoras de probabilidad tal y como se refleja en la tabla XIV.7 Los criterios de valoracin de este mtodo son la relacin temporal, la exclusin de causas alternativas, las manifestaciones extrahepticas, la respuesta a la reexposicin y publicaciones previas sobre el evento.

Este mtodo demostr tener un alto grado de validez aplicada sobre casos reales y ficticios de hepatotoxicidad de mecanismo inmunoalrgico mediante la utilizacin como elemento comparativo la opinin de tres expertos (84% de acuerdo) y la posibilidad de realizacin de pruebas inmunolgicas en los casos reales. La reproducibilidad del mtodo fue abalada por un alto grado de acuerdo entre distintos observadores en los distintos puntos excepto en el apartado de exclusin de causas alternativas de patologa heptica. Estos autores tambin realizaron un estudio comparativo entre su escala y el rbol de decisin de Striker en 50 casos de hepatotoxicidad sin encontrar grandes discrepancias pero con un mayor poder discriminativo entre diferentes niveles de probabilidad para su escala. - 59 -

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TIPO HEPATOCELULAR
TIEMPO DESDE INICIO RA Incompatible Reaccin ocurre antes de la ingesta del frmaco, o > 15 das despus de finalizar (excepto para frmacos de metabolismo lento)

TIPO COLESTASICO O MIXTO

EVALUACION

Reaccin ocurre antes de la ingesta del frmaco, o > 30 das despus de finalizar (excepto para frmacos de metabolismo lento).

Sin relacin

Desconocido

Cuando la informacin no est disponible para calcular el tiempo desde el inicio

Insuficiente Documentado Tratamiento subsiguiente

Tratamiento inicial -Con inicio del tratamiento Sugestivo Compatible -Con final del tratamieno Compatible

Tratamiento subsiguiente

Tratamiento inicial

PUNTUACION
+2 +1 +1

5-90 das <5 o >90 das </= 15 das

1-15 das >15 das </= 15 das

5-90 das <5 o > 90 das </= 30 das

1-90 das > 90 das </= 30 das

EVOLUCION
Despus de cesar la ingesta Altam sugestivo Sugestivo Compatible Inconclusivo En contra tipologa del frmaco Si continua tomado el frmaco Inconclusivo

Diferencia entre el pico de ALT (SGPT) y el lmite superior de valores normales

Diferencia entre el pico de FA (o TB) y el lmite superior de valores normales

Disminucin >/= 50% en 8 das Disminucin >/= 50% en 30 das No aplicable No informacin o disminucin >/= 50% despus del da 30 Disminucin </= 50% despus del da 30 o incremento recurrente En todas las situacines Etanol

No aplicable Disminucin >/= 50% en 180 das Disminucin < 50% en 180 das Persistencia o aumento o no informacin No situacin. No aplicable

+3 +2 +1 0 -2

En todas las situaciones Etanol o embarazo

FACTORES DE RIESGO
Presencia Ausencia Edad >/= 50 aos Edad < 50 aos

+1 0 +1 0

TRATAMIENTO CONCOMITANTE No o no informacin o tratamiento concomitante con incompatibilidad desde inicio del tratamiento Tratamiento concomitante compatible o sugestiva con el inicio de tratamiento Tratamiento concomitante conocido como hepatotxico y con compatibilidad o sugestivo con el inicio del tratamiento Tratamiento concomitante con evidencia para este efecto (positivo rechalenge o test validado) 0 -1 -2 -3

BUSQUEDA DE CAUSAS NO RELACIONADAS CON FARMACOS Grupo 1 (6 causas)


Reciente infeccin viral con VHA (IgM antiVHA) o VHB (IgM anti VHB) o VHC (antiVHC y test no A noB); Obstruccin biliar (ecografa); Alcoholismo (AST/ALT >/= 2); Historia reciente de hipotensin aguda (particularmente si hay enfermedad cardaca) Todas las causas (grupo I y II) razonablemente descartadas Las 6 causas del grupo I razonablemente descartadas 4 5 causas del grupo I razonablemnte descartadas Menos de 4 causas del grupo 1 razonablemnte descartadas Causas no farmacolgicas altamente probable +2 +1 0 -2 -3

Grupo II
Complicaciones de enfermedad subyacente; Clnica y/o biolgico Contexto sugerente de infeccin por CMV, EBV o Herpes virus

INFORMACION PREVIA DE HEPATOTOXICIDAD DEL FARMACO


Reaccin identificada en la ficha tcnica del producto Reaccin publicada pero no identificada en la ficha tcnica Reaccin desconocida +2 +1 0

RESPUESTA A LA READMINISTRACION
Positiva Compatible Negativa No dada o no interpretable Duplica ALT con el frmaco a solas Duplica ALT con los frmacos juntos Dados al mismo tiempo en la primera introduccin Incremento de ALT pero menor que en las mismas condiciones para la primera administracin Otras situaciones Duplica FA (o TB) con el frmaco a solas Duplica FA (o TB) co n los frmacos juntos Dados al mismo tiempo en la primera introduccin Incremento de FA (o TB) pero menor que en las mismas condiciones para la primera administracin Otras situaciones +3 +1 -2 0

Total (Suma de las puntuaciones marcadas)

Tabla XIII: Escala de CIOMS/RUCAM.

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La definicin de los criterios cronolgicos en la escala de M&V es ms estricta en cuanto al intervalo entre el cese de la ingesta y el inicio de la reaccin, restando puntos si este periodo sobrepasa los 15 das y es menos precisa en cuanto al curso evolutivo. Esto ltimo hace que las principales limitaciones reseadas por los propios autores de este mtodo diagnstico es la pobre valoracin de los casos en los que el periodo de latencia es largo y en los casos con evolucin a la cronicidad tras la retirada del agente causal.7 Adems, los criterios de exclusin de causas alternativas de lesin heptica son menos precisos que los de la escala de CIOMS y se restan puntos en la valoracin de lesiones secundarias a frmacos que llevan ms de 5 aos en el mercado sin evidencia de reacciones previas. Por otro lado, proporciona un valor elevado a las manifestaciones extrahepticas de hipersensibilidad, por lo que resulta difcil la

correcta valoracin de los casos de reacciones HTX no inmunoalrgicas.

C. MTODO BAYESIANO DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD:

Adems de los mtodos expuestos, se ha desarrollado una estrategia diagnstica basada en la aproximacin estadstica Bayesiana (teorema de Bayes).151,152 Este instrumento consiste en calcular la probabilidad de lesin por un frmaco basndose en datos epidemiolgicos previos (casos publicados y ensayos clnicos) y datos del caso clnico bajo evaluacin.153,154 Este mtodo ha sido previamente validado y ha sido aplicado en varios tipos de reacciones adversas entre las cuales hay casos de hepatotoxicidad.155-159

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SALIR

I. RELACION TEMPORAL ENTRE LA INGESTA DEL FARMACO Y EL INICIO DEL CUADRO CLINICO A. Tiempo desde ingesta hasta inicio de primera manifestacin clnica o de laboratorio: 4 das a 8 semanas ( o menos de 4 das en reexposicin) Menos de 4 das o ms de 8 semanas B. Tiempo desde la retirada del frmaco hasta el inicio de manifestacin 0 a 7 das 8 a 15 das Ms de 15 das C. Tiempo desde la retirada del frmaco hasta la normalizacin de los valores de laboratorio (por debajo de dos veces el lmite superior normal) Menos de 6 meses (patrn mixto-colestsico) o < 2 meses ( hepatocelular) Ms de 6 2 meses II. EXCLUSION DE CAUSAS ALTERNATIVAS. Hepatitis viral ( HAV, HBV, HCV, CNV, EBV), enfermedad alcohlica, obstruccin biliar, enfermedad heptica preexistente, otras. ( segn cada caso). Exclusin completa Exclusin parcial Causa alternativa posible detectada Causa alternativa probable detectada III. MANIFESTACIONES EXTRAHEPATICAS. Rash, fiebre, artralgias, eosinofilia ( >6%), citopenia. 4 o ms 23 1 Ninguna IV. REEXPOSICION INTENCIONADA O ACCIDENTAL AL FARMACO. Test de reexposicin positivo Test de reexposicin negativo o ausente 3 0

3 1 3 0 -3

3 0

3 0 -1 -3

3 2 1 0

V. CASOS DE REACCION ADVERSA HEPATICA CON EL FARMACO PUBLICADOS PREVIAMENTE S No ( comercializada en los 5 aos previos) No ( comercializada ms de 5 aos previos) Categoras de probabilidad: Definitiva: > 17; Probable: 14-17; Posible: 10-13; Dudosa: 6-9; Excluida: <6. 2 0 -3

Tabla XIV: Escala Clnica Diagnstica de Mara y Victorino.

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Informacin necesaria para la elaboracin del mtodo Bayesiano: 1. Informacin basal: Derivada de los casos publicados y de la opinin de expertos. Condiciones mdicas: Efecto o evento. Criterios diagnsticos del evento adverso. Lista de causas secundarias a drogas. Lista de causas no secundarias a drogas.

2. Clculo del prior odds: Basado en casos publicados, opinin de expertos y case de datos de referencia. Secuencia temporal. Riesgo atribuible al frmaco. Riesgo no atribuible al frmaco.

3. Informacin del caso a valorar: Basado en casos publicados y en la opinin de expertos. Informacin completa del caso incluyendo el diagnstico diferencial. Historia y factores de riesgo que pueden alterar el prior odds. Temporalidad. Caractersticas: sntomas nicos. Efecto de la retirada y la readministracin.

Las

principales

ventajas

de

este

mtodo

son

la

flexibilidad,

la

reproducibilidad, el equilibrio y la de permitir el clculo de la probabilidad de lesin para cada uno de los frmacos que toma el paciente polimedicado en el que existe duda - 63 -

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de qu producto es el responsable de la reaccin.152 Se considera el mtodo ms apropiado para la valoracin de reacciones adversas raras o severas. Sin embargo, existen ciertos inconvenientes dado que tanto la imposibilidad en su aplicacin en los casos de HTX de nueva aparicin en los que no existe informacin previa al respecto, como la complejidad para su utilizacin en la prctica clnica diaria limitan su uso fuera de programas de investigacin.99,160 Para mejorar su aplicabilidad se estn desarrollando programas informticos que simplifican su utilizacin.161,162

D. LA INFORMTICA EN EL DIAGNSTICO DE LAS REACCIONES HEPATOTXICAS:

La aplicacin de la informtica en la evaluacin de causalidad de las reacciones adversas es un campo en continuo desarrollo. Hasta la fecha se han introducido sistemas informticos basados en algoritmos diagnsticos, mtodos estadsticos de clculo de probabilidad (Bayesiano) y en sistemas de inteligencia artificial.153,162,163

E. ESTUDIOS

COMPARATIVOS

ENTRE

DISTINTOS

MTODOS,

LIMITACIONES Y PROPUESTAS DE MODIFICACIONES DE LOS SISTEMAS DE EVALUACIN DE CASUALIDAD.

Hasta la fecha se han realizado numerosos estudios comparativos entre distintos mtodos generales de evaluacin de causalidad de eventos adversos (tabla XV). En resumen, los estudios publicados concluyen que dichos mtodos obtienen resultados - 64 -

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ms objetivos y reproducibles que la evaluacin mediante el juicio clnico. Adems, la caracterstica ms importante de estos sistemas es la de servir como esquema de la informacin que debe ser recogida en la valoracin de una reaccin adversa medicamentosa.137 Entre estos instrumentos, los que mayor acuerdo entre escalas y observadores han obtenido son el mtodo de Jones, el de Kramer y la escala de Naranjo, siendo esta ltima la de mayor aplicabilidad en la prctica clnica debido a su simplicidad y rapidez de aplicacin.

Sin embargo, los mtodos de evaluacin de causalidad publicados presentan una serie de limitaciones, entre las cuales se encuentra la subjetividad en la valoracin de ciertos criterios incluidos en los sistemas, fundamentalmente en lo referente a la exclusin de causas alternativas y los diferentes pesos otorgados de forma no cientfica a los tems bajo valoracin. Por estas razones y debido a la baja especificidad demostrada por estos sistemas, no se ha encontrado un mtodo de referencia para ser aplicado de forma generalizada.

La desventajas expuestas se han intentado subsanar en la nueva escala publicada por Arimone y colaboradores, donde la valoracin de cada apartado dentro de la escala y su peso se ha desarrollado mediante un mtodo estadstico.127 Por otro lado, en los ltimos aos se ha descrito una mejora en la evaluacin de las reacciones adversas mediante la valoracin clnica realizada por un panel de expertos utilizando un esquema predeterminado (mtodo de introspeccin global de la OMS) comparado con distintos algoritmos diagnsticos.170-172 - 65 -

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Estudios Karch & Lasagna2 Hutchinson131

Mtodos valorados K&L

N 60

Comparaciones K&L vs consenso expertos No expertos Opinin Expertos Algoritmo expertos Algoritmo Expertos-no expertos Entre obs sin escala Entre obs con escala Entre obs Naranjo Entre obs Kramer Naranjo-kramer Entre observadores. Estudio discrepancias

% acuerdo 71%

Kw

Limitaciones No identifica el 1er caso de un Frmaco nuevo.Subjetividad. Exclusin de otras causas

Kramer

30

67% 47% 63% 80-83%

0.26 0.57

Naranjo4 Busto164

Naranjo

63

38-63% 83-92% 0.96 0.86 0.82 66%

0.21-0.40 0.69-0.86 Kramer ms complicada

Kramer y Naranjo

63

Hutchinson 132

Kramer

42

0.45

Desacuerdos en conocimiento previo de la RA, enf de base como causante del efecto y en temporalidad. Discrepancias en temporalidad, efecto de la retirada y la exclusin de causas alternativas.

Pere165

Kramer Begaud Naranjo Dreis K&L E&S Kramer

1134

Kramer-Naranjo Begaud-Dreis Dreis- K&L Begaud-K&L Begaud-Kramer

65% 54% 57% 59% 50%

0.51 0.51 0.48 0.41 0.40

Schmidt166

80

Juicio clinico obs Kramer obs Juicio Clnico-kramer Kramer-Naranjo Kramer-Jones Naranjo-Jones Mtodo francs-juicio clnico

81% 69% 50% 67% 67% 64% 6%

0.41 0.62

Polifarmacia Tipo de efecto adverso.

Michel y Knodel167

Kramer, Naranjo y Jones

28

0.43 0.48 0.28

Kramer requiere ms tiempo.

Miremont168

Mtodo francs (Begaud)

75

Lanctot160

Naranjo-BARDI

106

Naranjo obs Naranjo-BARDI

0.79 0.45

Naranjo no til para efectos adversos idiosincrsicos. Naranjo no discrimina.

Frick 144 Arimone 133 Benahmed169 Macedo170

Karch y Lasagna Kramer Opinin expertos Begaud, Jones y Kramer Algoritmos Panel expertos

200

K&L vs kramer

41%

30 120 Jones-Naranjo Begaud-Jones Begaud-Naranjo Algoritmos vs introspeccin global

0.20 1 0,12 21-56% 0,26 Reacciones de HS.

200

Panel expertos: Introspeccin global por el mtodo de la OMS.

Tabla XV: Estudios de validez y comparativos de los mtodos generales de evaluacin de causalidad. Abreviaturas: BARDI: Mtodo Bayesiano; E & S: Emanueli and Sacchetti; HS: Hipersensibilidad; K&L: Karch and Lasagna; N: nmero de casos; Obs: observadores.

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Dado que existen mltiples tipos de reacciones adversas, la valoracin de las mismas mediante un mtodo general uniforme hara disminuir de forma importante la validez y reproducibilidad de dicha evaluacin. Por lo tanto, se ha sugerido la necesidad de desarrollar distintos mtodos o sistemas para la valoracin especfica de las reacciones adversas ms importantes o severas, mtodos especiales para casos con mltiples medicamentos sospechosos y casos con periodos de latencia largos.166 Un ejemplo caracterstico son las reacciones de hepatotoxicidad, donde las escalas no rgano-especficas no discriminan segn el tipo de dao heptico por lo que no tienen en cuenta las caractersticas cronolgicas particulares de cada uno de ellos y no ofrecen un listado de causas alternativas que deben ser excluidas por lo que la valoracin mediante dichos mtodos va a depender del entrenamiento y experiencia que posea el observador.

En cuanto a estos mtodos especficos para la valoracin de las reacciones adversas hepticas, el primer estudio comparativo fue el de Mara y Victorino en cual se comparaba su escala con el algoritmo de Striker en casos de HTX inmunoalrgica, obteniendo un grado de acuerdo entre ambos mtodos del 84% con un Kw de 0.90.7 Posteriormente, se compar la escala clnica diagnstica con la de CIOMS aplicando ambos mtodos en 215 casos reales de hepatotoxicidad valorados previamente por tres expertos en la materia.8 El grado de concordancia absoluta entre las escalas fue del 18% con un kappa ponderado del 0.28. La mejor correlacin entre ambos mtodos se obtuvo en casos de mecanismo inmunoalrgico y la peor en casos de colestasis, curso fulminante o exitus. En todos los casos en los que existi desacuerdo, la escala CIOMS - 67 -

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atribuy mayor nivel de certeza que la de M&V. Otro problema que presentaba la escala de M&V era la valoracin de los casos con largo perodo de latencia (mayor de 15 das), que podan resultar excluidos (por ejemplo, amoxicilina-clavulnico). Igualmente, el perodo hasta la normalizacin de las alteraciones hepticas tras la retirada del frmaco (hepatitis fulminante, muerte o cronicidad) aumentaba la dificultad de evaluacin por ambas escalas, pero de forma ms acentuada en la escala de M&V. Adems, la escala de M&V exculpaba los frmacos que llevaban ms de 5 aos en el mercado sin haberse asociado o relacionado con hepatotoxicidad. Los autores de este estudio concluan que la escala de CIOMS consegua resultados ms acordes con el juicio clnico de los especialistas, especialmente en los casos de HTX con periodos de latencia largos (por ejemplo los secundarios a amoxicilina/cido clavulnico), los casos que evolucionan a la cronicidad tras la suspensin del agente causal como ocurre en los casos de colestasis prolongada y tambin en los pacientes con fallo heptico fulminante y muerte.

De forma paralela Aithal y sus colaboradores evaluaron el uso de la escala de Mara y Victorino aplicada a 135 casos de HTX comparndolo con una clasificacin cualitativa derivada de los criterios del consenso internacional para el diagnstico de las reacciones adversas hepticas pero sin aplicar la escala cuantitativa de

CIOMS/RUCAM.173 Estos autores concluyen que la escala de Mara y Victorino constituye una buena herramienta en la valoracin de casos de HTX en la prctica clnica habitual consiguiendo una buena correlacin con los criterios del consenso. Seala que los casos clasificados por M&V con ms de 9 puntos son secundarios a drogas en un 86-98% de los casos, en cambio los clasificados por debajo de 9 puntos - 68 -

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son secundarios a otras causas en el 75-93% de los pacientes por lo que precisan una valoracin ms amplia de causas alternativas de lesin heptica.

Posteriormente, en una editorial sobre el trabajo de Aithal, Lee comenta que los autores del estudio no han realizado una comparacin con detalle de ambos mtodos diagnsticos y que la escala de M&V no parece aportar ningn valor adicional al mtodo del grupo de consenso internacional.174 Por otro lado, Larrey comenta que en ausencia de un gold standard y ante las discordancias entre ambos estudios, continan las dificultades diagnsticas no decantndose por ninguno de los dos mtodos.16 Kaplowitz sin embargo, en su editorial a propsito del artculo de Lucena y colaboradores, hace una reflexin acerca del problema del diagnstico de hepatotoxicidad y concluye que la escala de CIOMS presenta una estimacin de probabilidad de causalidad ms alta que la de M&V, la cual subestima dicha probabilidad en un porcentaje importante de casos.99

Finalmente, las escalas diagnsticas especficas de HTX mejoran la valoracin de estos casos, pero tambin presentan ciertos inconvenientes, por lo que se han sugerido una serie de modificaciones de la escala de CIOMS con el fin de aumentar la validez y reproducibilidad de la misma. Kaplowitz sugiri la modificacin del apartado de factores de riesgo de la escala de CIOMS, buscando una mayor flexibilidad y adaptacin a contextos concretos (SIDA y sulfonamidas, cido valproico en edad joven), as como la posibilidad de una versin modificada que permita una evaluacin inicial sin la limitacin que supone la falta de datos sobre la evolucin de evento. Por - 69 -

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otro lado, Takikawa y colaboradores propusieron ciertas modificaciones de la escala de CIOMS incluyendo variables como datos de hipersensibilidad (eosinofilia o el test de estimulacin linfocitaria) con el fin de mejorar la valoracin de los casos de origen inmunoalrgico, no excluyendo los casos en los que la temporalidad no entra dentro de los lmites establecidos previamente y eliminando el apartado de medicamentos concomitantes para no infravalorar los casos en los que hay ms de un frmaco sospechoso; a la escala derivada de estos cambios realizados la denominaron DWW-J (Digestive Disease Week-Japan).175-177

Un trabajo publicado por Lee y Senior, exponan las limitaciones y los criterios errneos que componen los mtodos diagnsticos existentes hoy da como la escala de CIOMS/RUCAM. Indicaban por ejemplo que la inclusin de la edad y el alcohol como factores de riesgo de hepatotoxicidad no son adecuadas, que la relacin temporal entre la toma del frmaco y la aparicin del evento y su evolucin posterior son muy variables, habiendo casos en los que el comienzo se produce tras la suspensin del mismo y que en ocasiones la readministracin del frmaco no conlleva la reaparicin de la lesin.178

Como conclusin de la imputacin de causalidad en hepatotoxicidad, se puede decir que los mtodos de evaluacin especficos parecen presentar mayor validez y reproducibilidad que la valoracin mediante el juicio clnico o mediante la aplicacin de las escalas generales no rgano-especficas, aunque este punto no se ha confirmado mediante ningn estudio comparativo.179 Entre los mtodos especficos, el que parece - 70 -

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demostrar mayor capacidad diagnstica es la escala derivada de la reunin de consenso (CIOSM/RUCAM), aunque precisara ciertas modificaciones para aumentar su precisin.

Estudios

Mtodos valorados

N casos HTX

Grado de acuerdo y validez

Caractersticas

Maria & Victorino7 Lucena8

M & V y Striker

50

M&V-Striker 84% y KW 0.90 Entre obs 86% y KW 0.90 CIOMS y M&V 18% y KW 0.28 M & V: S 37%, E 100%, VPP 100% y VPN 25%.

M & V ms simplificada. Datos de Hipersensibilidad. Mayor acuerdo en casos de HS. Peor acuerdo en colestasis, hepatitis fulminante, muerte o THO y p de latencia largo Concluyen mejor CIOMS. Concluyen que existe buena correlacin entre M & V y los criterios derivados de la reunin de consenso. Las escalas de DDW-J y CIOMS resultan superiores a M&V. DDW-J aumenta la sensibilidad pero reduce la especificidad.

CIOMS/RUCAM M &V

215

Aithal173

M & V y criterios derivados de la reunin de consenso DDW-J scale CIOMS M&V

135

S 88% E 92%

Watanabe177

127

DDW-J CIOMS Kw 0,03 CIOMS-M & V Kw 0,35

Tabla XVI: Estudios de validez y comparativos de los mtodos de imputacin de causalidad en hepatotoxicidad. Abreviaturas: CIOMS: Council for internacional organizatin of medical sciences; DDW-J: the digestive disease week-Japan; E: Especificidad; Kw: kappa ponderado; M &V: Mara y Victorino; S: sensibilidad; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo.

VII. HISTORIA NATURAL Y PRONSTICO

La enfermedad heptica inducida por frmacos se considera grave si origina hospitalizacin prolongada, incapacidad permanente o muerte, o si se acompaa de al menos uno de los siguientes hechos: ictericia, encefalopata o actividad de protrombina

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<50%. El pronstico inmediato de las reacciones hepatotxicas depende de la extensin de la necrosis parenquimatosa. Por ello, las lesiones hepticas de carcter hepatocelular conllevan un peor pronstico que las colestsicas. A la inversa, una evolucin fulminante es excepcional en la hepatitis colestsica, pero en algunos de estos pacientes la destruccin de ductos biliares conduce a un sndrome similar a la cirrosis biliar primaria.

El desarrollo de un fallo heptico agudo se asocia con mayor frecuencia a la HTX de tipo hepatocelular particularmente si se acompaan de ictericia (que traduce una extensa necrosis hepatocitaria) en cuyo caso la mortalidad resultante global es de un 10%-50%.178 Dicho hallazgo ya fue descrito por Hy Zimmermann en el ao 1978 por lo que comnmente se ha referido como La Ley de Hy.92 El riesgo de evolucin de una hepatitis aguda ictrica secundaria a frmacos a un fallo heptico fulminante es del 20%, mayor a la posibilidad de dicha evolucin de las hepatitis agudas ictricas de origen viral (1%).180 Adems del tipo de lesin hepatocelular y la bilirrubina, otros factores que han sido asociados a una mala evolucin son el sexo femenino, los niveles sricos de aspartato aminotransferasa, la esteatosis microvesicular, el frmaco causante de la lesin y la continuacin del tratamiento con el agente responsable una vez iniciada la ictericia.27,91,181 Los frmacos que se han relacionado con mayor frecuencia con mala evolucin son los antibiticos y los analgsicos.181

El pronstico de la insuficiencia heptica fulminante de origen txico que no derivan en transplante es variable, con una mortalidad de 32-50% en los casos debidos - 72 -

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a intoxicacin por paracetamol y una mortalidad del 75-90% para el resto de frmacos.20,24,34 La mortalidad en los pacientes con HTX que derivan en transplante heptico es mayor en pacientes con niveles altos de bilirrubina srica.91

La historia natural de la enfermedad heptica txica es habitualmente hacia la resolucin del cuadro clnico y de las anomalas bioqumicas tras la supresin del agente causal. Salvo descripciones anecdticas de casos clnicos o series de casos, existe poca informacin sobre la evolucin a largo plazo de las reacciones de HTX.109,182 Se calcula que el 6.5% de los casos de hepatitis crnica confirmada histolgicamente son secundarios a drogas.83 La evolucin crnica de las RAH es definida como la persistencia de la alteracin biolgica durante ms de 3 meses para el dao de tipo hepatocelular y de 6 meses para el tipo colestsico/mixto. Aunque histricamente se han considerado los frmacos como una causa rara de enfermedad heptica crnica (1% de las hepatitis crnicas), en un estudio reciente de carcter retrospectivo se ha detectado una elevacin persistente de las transaminasas y en algunos casos lesiones residuales de fibrosis y ductupenia hasta en una tercera parte (39%) de los pacientes examinados aos despus de un episodio de hepatitis aguda txica.82,83 Debido a que dicho estudio est realizado de forma retrospectiva, podra sobreestimar la prevalencia real de este tipo de evolucin. Recientemente un estudio prospectivo basado en datos de un Registro de Hepatotoxicidad con 493 pacientes revel una alteracin persistente del perfil heptico en un 5,7% de los casos de RAH de tipo idiosincrsico.84

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La persistencia de las alteraciones hepticas depende de varios factores como el tipo de lesin heptica o el frmaco culpable de la misma. En el estudio prospectivo comentado, la evolucin a la cronicidad de una reaccin hepatotxica idiosincrsica ocurra con mayor frecuencia cuando la expresin de la lesin heptica era colestsica o mixta y los grupos farmacolgicos ms involucrados con dicha evolucin fueron el grupo cardiovascular (hipolipemiantes, los inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina y los ARA-II) y los frmacos del sistema nervioso central (bentazepam).84 Todo lo descrito previamente, podra sugerir que una parte no desdeable de casos de cirrosis criptogentica podran tener su origen en episodios de hepatotoxicidad.

VIII. TRATAMIENTO DE LOS EPISODIOS DE HEPATOTOXICIDAD

Salvo raras excepciones como la N-acetilcistena en la intoxicacin por paracetamol por su efecto precursor del glutation, o la administracin de L-carnitina intravenosa en la lesin mitocondrial producida por el cido valprico, no existe una terapia especfica para el tratamiento de la enfermedad heptica txica.16,183,184 Por lo tanto, el manejo de los pacientes con HTX consiste en la rpida retirada del agente causal, en la aplicacin de medidas sintomticas y de soporte y en el seguimiento estrecho del paciente.185

El factor de riesgo ms importante en la evolucin a corto y largo plazo de los episodios de HTX es la continuacin del tratamiento con el frmaco sospechoso y/o la - 74 -

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reexposicin al mismo, bien de forma consciente o accidental.186-188 Por lo tanto, la actuacin teraputica ms importante en el manejo de estos pacientes es el reconocimiento y suspensin precoces del frmaco culpable de una reaccin hepatotxica.83 Sin embargo, en ocasiones la enfermedad puede estabilizarse, progresar o llegar a producir incluso una cirrosis a pesar de la retirada del agente causal.12,189 Como norma, un frmaco de indicacin reciente debe ser retirado cuando aparece o se produce una elevacin de transaminasas por encima del triple del lmite superior de la normalidad y/o bilirrubina mayor de 2 mg/dl en pacientes con valores previos normales.190

Las medidas sintomticas incluyen la administracin de resincolestiramina para el tratamiento del prurito y los suplementos parenterales de vitaminas liposolubles para el dficit de absorcin de estos elementos, circunstancias que frecuentemente suceden en los casos de colestasis.191 Aunque sin evidencia cientfica slida, pueden ensayarse los corticoides si la hepatotoxicidad aparece en el contexto de un sndrome de hipersensibilidad.73 Con idntica reserva, el cido ursodeoxiclico ha sido utilizado con aparente beneficio y ha sido recomendado crnica.24,122 en casos de ductopenia y colestasis

En los casos de fallo heptico fulminante el tratamiento de eleccin es el transplante heptico. Por lo tanto, el paciente que presente datos de encefalopata o coagulopata deber ser trasladado a un centro hospitalario con programa de transplante. No existen estudios sobre la supervivencia a largo plazo de los pacientes transplantados - 75 -

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debido a HTX, los datos disponibles corresponden a la mortalidad post-transplante que es del 9,2% con una supervivencia a las 3 semanas del 90 % en los casos de intoxicacin por paracetamol y del 53 % para el resto de medicamentos.34,91 Por ltimo, la aplicacin de sistemas de soporte heptico como la dilisis con albmina (MARS: molecular absorbent recirculating system) podra ser una alternativa de tratamiento pendiente de validar en la fase aguda o en el periodo de espera al transplante heptico.192

IX. PREVENCIN EN HEPATOTOXICIDAD

La prevencin y deteccin de la hepatotoxicidad comienza en el periodo de precomercializacin y sigue tras la salida del agente al mercado farmacutico (Tabla XVII). Los avances en el proceso de desarrollo de los medicamentos no han conseguido reducir la incidencia de hepatotoxicidad. La razn principal es que los estudios previos a la comercializacin carecen de la suficiente sensibilidad para detectar fenmenos de toxicidad heptica al realizarse sobre un nmero insuficiente de pacientes. Por ello, las reacciones hepatotxicas idiosincrsicas comienzan a detectarse tpicamente en los dos primeros aos tras su comercializacin, cuando decenas de miles de pacientes han sido expuestos al medicamento.

En cuanto a las estrategias de deteccin de las reacciones adversas hepticas, la monitorizacin de las transaminasas (ALT) sricas es una posible va para reducir la - 76 -

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incidencia de HTX idiosincrsica, cuya base racional es que los casos de toxicidad subclnica y reversible son mucho ms frecuentes que los de enfermedad clnicamente aparente, y que la interrupcin del tratamiento en esta fase podra prevenir un evento de mayor gravedad. Sin embargo, dicha estrategia no es aplicable a frmacos que produzcan lesin heptica por un mecanismo de hipersensibilidad ya que en estos casos el perodo de latencia es usualmente muy breve y la progresin rpida hacia la aparicin de clnica.193

Tabla XVII: Estrategias para prevenir la hepatotoxicidad y mejorar su prediccin


1.- Fase de comercializacin. Precauciones de prescripcin No readministrar frmacos de la misma familia que el agente sospechoso (reacciones cruzadas). Evitar la administracin conjunta de inductores o inhibidores del citocromo P450. Mayor precaucin en pacientes susceptibes: ancianos, alcohlicos, desnutridos, HIV +. Introduccin contralada de frmacos nuevos en el mercado, y de su disponibilidad. Monitorizacin de transaminasas durante los primeros 6 meses ante frmacos: a) nuevos que pertenezcan a una familia incriminada en reacciones hepatotxicas, b) que presenten una estructura qumica novedosa, y c) en los que en la realizacin de ensayos clnicos hayan mostrado seales de potencial txico (0.5% pacientes con elevacin de transaminasas mayor 5N). 2.- Fase de desarrollo clnico Conocimiento previo del curso temporal del frmaco en el organismo, con especial nfasis en las vas de eliminacin. Factores genticos que condicionaran alteracin de su farmacocintica. Estudio fenotpico/genotpico de los polimorfismos de las vas metablicas (CYP2D6/CYP2C19). Alertas qumicas, evitar grupos funcionaes reconocidos como hepatotxicos (anillo tricclico,anillo bromobenzeno, anillo tiofeno). Perfeccionamiento de los mtodos de cribado de hepatotoxicidad a nivel celular. Estudios in vivo y modelos in vitro para dilucidar el papel de los metabolitos txicos.

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De mayor importancia es la educacin sanitaria y la informacin tanto de los profesionales encargados de la prescripcin de medicamentos como de los propios pacientes, con el fin de poder aplicar el tratamiento correcto en el plazo ms breve de tiempo posible tras la aparicin de los primeros sntomas que en el caso de la HTX es la retirada del agente causal. En la tabla XVIII se enumeran los puntos ms importantes en el reconocimiento y prevencin de las RAH.

Puntos clave en el reconocimiento y prevencin en Hepatotoxicidad

No ignorar los sntomas. Recoger una historia clnica minuciosa. Retirar el agente sospechoso de la lesin. Tener presente la ley de Hy: La asociacin de lesin hepatocelular e ictericia es un signo de severidad y empeora el pronstico. Notificar el evento.

Tabla XVIII: Puntos clave en el reconocimiento y prevencin de las reacciones adversas hepticas.12

La utilizacin de compuestos hepatoprotectores puede ser una medida importante en el futuro. Por ejemplo, la administracin de silimarina mejora analtica e histolgicamente las alteraciones hepticas producidas por el tratamiento

antituberculoso con rifampicina, isoniacida y piracinamida.194

Finalmente, los avances en el estudio de los polimorfismos genticos y su relacin con los efectos adversos hepticos, adems de contribuir a la comprensin de la

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fisiopatologa y los mecanismos de lesin heptica secundaria a medicamentos, podra en el futuro permitir la valoracin pre-tratamiento de la susceptibilidad gentica individual para el desarrollo de hepatotoxicidad con el fin de evitar efectos adversos o de disminuir su frecuencia.

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Objetivos
La hepatotoxicidad es un problema de salud pblica de difcil diagnstico debido a la ausencia de pruebas o marcadores especficos, por lo que se han venido desarrollando distintos mtodos de atribucin de causalidad en un intento de objetivizar y mejorar la evaluacin de las reacciones adversas inducidas por frmacos y otras sustancias xenobiticas. Dichos mtodos se dividen en generales, creados para la valoracin de todo tipo de reacciones adversas y especficos de rgano. Entre estos ltimos se encuentran los sistemas desarrollados para el estudio de los casos de hepatotoxicidad.

La existencia de revistas mdicas internacionales que exigen la aplicacin de la escala de Naranjo (no rgano especfica) en la valoracin de todas las reacciones adversas a medicamentos para su publicacin, ha llevado a la observacin del hecho de que en reacciones de HTX la categora de probabilidad obtenida por los autores y los revisores y entre estos ltimos presenta una amplia variabilidad. Un anlisis detallado de esta observacin puso en entredicho la validez de la escala de Naranjo en la valoracin de este tipo de eventos adversos.

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El objetivo del estudio es la evaluacin de la validez y reproducibilidad de la escala de Naranjo en la valoracin de una serie amplia de casos reales de enfermedad heptica secundaria a frmacos y otros compuestos ajenos al organismo incluidos en un registro de Hepatotoxicidad. Adems se ha querido comparar una escala general, la escala de Naranjo y un mtodo diagnstico especfico heptico, la escala de CIOMS/RUCAM, en la atribucin de causalidad de efectos adversos hepticos.

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Material y Mtodos
I. SELECCIN DE CASOS

Se han recogido 225 casos consecutivos de toxicidad heptica remitidos al Registro Espaol de Hepatopatas asociadas a medicamentos entre los aos 1996 y 2004. Dicho Registro est en funcionamiento desde 1994 y es dirigido por profesionales de la Unidad de Hepatologa y Farmacologa Clnica del Hospital Universitario y la Facultad de Medicina de Mlaga. Esta base recoge informacin de casos de hepatotoxicidad procedentes de unidades de hepatologa y de aparato digestivo de hospitales localizados tanto en Andaluca como en otras comunidades autnomas por el denominado Grupo de Estudio para las Hepatopatas Asociadas a Medicamentos (GEHAM).

Los datos se obtienen conforme a un protocolo estructurado con criterios uniformes e internacionalmente aceptados para el establecimiento de causalidad y de clasificacin de las lesiones hepatotxicas (pginas 87-94). Dicho protocolo consiste en un cuestionario estructurado que incluye variables demogrficas y clnicas del paciente, factores de riesgo, caractersticas relacionadas con el tratamiento imputado en la reaccin adversa y la enfermedad de base para la que se indica, enfermedades y

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tratamientos concomitantes, curso evolutivo del episodio y hallazgos complementarios incluyendo la exclusin de otras causas de hepatopata.

Los protocolos son remitidos al centro coordinador situados en el Hospital Universitario Virgen de La Victoria y la Facultad de Medicina de Mlaga. Tras ser recibidos, los casos son nuevamente evaluados por tres expertos independientes para valorar la idoneidad de los mismos y comprobar que la informacin obtenida es suficiente. Los criterios de evaluacin incluyen: una secuencia temporal adecuada desde la administracin del frmaco hasta el inicio de los sntomas; un curso clnico no coincidente con los efectos de otra enfermedad concomitante; comprobar la ausencia de otro frmaco o terapia no farmacolgica que pudieran ser responsables del cuadro; la mejora clnica y bioqumica tras la retirada del compuesto imputado en la reaccin y la existencia de casos previos de hepatotoxicidad secundaria a ese frmaco. Posteriormente se aplica la escala de causalidad de CIOMS/RUCAM y se incluyen en el registro los episodios que resultan reacciones definidas, posibles y probables. Finalmente, estos casos son introducidos en un programa informtico especfico de entrada de datos en Acces.

Segn la cronologa, los casos se consideran fiablemente relacionados con hepatotoxicidad si la sintomatologa o las alteraciones de laboratorio ocurren dentro de los 15 das desde las suspensin del frmaco en el dao hepatocelular o dentro de los 30 das en casos de dao colestsico/mixto. En principio no se requiere de un tiempo especfico de exposicin para establecer la responsabilidad a un agente determinado, el - 83 -

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frmaco sospechoso podra haber sido administrado durante ms de tres meses. Si se registra una exposicin a varios frmacos, se considera ms probablemente relacionado el ltimo introducido o el de mayor potencial hepatotxico. En este ltimo caso y en situaciones donde se consume una combinacin de frmacos de forma simultnea la reaccin es imputada a todos los frmacos sospechosos. En el centro de coordinacin las combinaciones de frmacos se reevalan en relacin al potencial de interaccin farmacocintico y de interacciones dinmicas.

La exclusin de causas alternativas se realiza mediante la valoracin de la ausencia de infecciones virales recientes tanto por virus hepatotropos (virus de la hepatitis A, B y C), como por otros virus como el de Epstein-Barr, el citomegalovirus y el herpes virus, marcadores de autoinmunidad (ANA, AMA, Anti-LKM1, AML), marcadores metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin de trasnferrnia, alfa-1antitripsina) y la realizacin de pruebas de imagen para descartar lesiones neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar (Ecografa, TAC, colangio-resonancia, colangiopancreatografa retrgrada endoscpcia). Tambin se valora si han existido episodios isqumicos, de bajo gasto cardaco o hipotensin previos a la aparicin de la lesin heptica.

Los casos en los que existe falta de informacin o dudas en cuanto a alguna de las caractersticas del episodio, se contacta con el centro hospitalario originario con el fin de aclarar dichas dudas. Si esto no es posible o no se obtiene informacin complementaria, se excluye el paciente del registro. - 84 -

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La bsqueda de la existencia o no de casos previos descritos se realiza mediante la revisin de la ficha tcnica y el compendio de farmacologa Martindale para cada especialidad farmacutica sospechosa de ser responsable de la reaccin con el fin de comprobar si se recogen advertencias sobre tal eventualidad.195 Adems se realiza una bsqueda bibliogrfica por Internet mediante la utilizacin de Medline-pubmed para comprobar si existen casos previos publicados en la literatura.

De acuerdo con el International Consensus Meeting, el dao heptico se define como la elevacin de los niveles sricos de transaminasa glutmico-pirvica (GPT) o bilirrubina conjugada dos veces por encima del lmite superior de la normalidad (LSN); o la combinacin del incremento de transaminasa glutmico oxalactica (GOT) y bilirrubina total siendo una de ellas mayor del doble del LSN.14 La alteracin heptica se clasifica en ausencia de biopsia heptica en lesin hepatocelular, colestsica y mixta, segn el patrn de alteracin enzimtica sea principalmente de citolisis, colestasis o mixto respectivamente, tal como viene reflejado en el protocolo.14 Se intenta as mismo establecer el mecanismo de lesin clasificando las reacciones en intrnsecas o idiosincrsicas y stas en mecanismo inmunoalrgico o metablico segn estn presentes o no datos clnicos de hipersensibilidad como fiebre, rash, eosinofilia o trombopenia o hallazgos histolgicos compatibles como granulomas o eosinfilos en la biopsia heptica.

Se define como grave un episodio de hepatotoxicidad cuando origina hospitalizacin prolongada, incapacidad permanente o muerte, o cuando presenta al - 85 -

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menos uno de los siguientes datos: ictericia, encefalopata o actividad de protrombina <50%. La evolucin fatal se refiere a los casos que derivan en transplante heptico o en la muerte del paciente. La evolucin crnica es definida como la persistencia de las alteraciones analticas ms all de 3 meses para el dao de tipo hepatocelular y 6 meses para el dao colestsico/mixto. La readministracin positiva viene definida por un incremento del doble del lmite superior de la normalidad de los valores de ALT (lesin hepatocelular) y FA (lesin colestsica) tras la reexposicin al frmaco.

La biopsia heptica se realiza en los casos en los que el diagnstico de hepatotoxicidad no es seguro con el fin de descartar otras causas de enfermedad heptica o con fines pronsticos (valorar la presencia de lesiones residuales o crnicas que determinen la evolucin del paciente). En sta los hallazgos patolgicos se codificaron en 9 diagnsticos bsicos para intentar aumentar la uniformidad entre los distintos centros. Los resultados histolgicos se consideran compatibles con el diagnstico de hepatotoxicidad si presentan necrosis centrolobulillar, lesiones mixtas, presencia de eosinfilos o granulomas y esteatosis microvesicular.

La catalogacin de los compuestos imputados en los grupos farmacolgicos correspondientes se realiza siguiendo las directrices de la Clasificacin AnatmicoTeraputica (ATS) recomendada por la Organizacin Mundial de la Salud en Europa.196

El protocolo del estudio fue aprobado por el comit tico del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Mlaga. - 86 -

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UNIDAD DE HEPATOLOGA SERVICIO DE APARATO DIGESTIVO HOSPITAL UNIVERSITARIO. MLAGA Telfono : 952.134242, 951032076 E-mail :andrade@uma.es

FARMACOLOGIA CLNICA HOSPITAL UNIVERSITARIO. MALAGA Telfono : 952 131572, 951 032058 FAX : 952.13.15.68 E-mail : lucena@uma.es

PROTOCOLO DE ESTUDIO DE HEPATOPATAS ASOCIADAS A MEDICAMENTOS __________________________________________________________ N Historia Clnica ................................................................................... Nombre, Apellidos ... Edad(aos)..................................................Sexo: 1. Hombre 2. Mujer Peso (kg) ...................................................................................................................... Tallla (cm)...................................................................................................................... Procedencia: 1. Hospital 2. Asistencia Primaria ................................. Localidad: 1 Almera 2. Cdiz 3. Crdoba 4. Granada 5. Huelva 6. Jan 7. Mlaga 8. Sevilla MEDICAMENTO(S) SOSPECHOSO(S) DE CAUSAR LA REACCIN (principio activo) ESPECIALIDAD FARMACUTICA (nombre comercial) Dosis diaria total (mg) ..................................................................... Intervalo (h) ................................................................................................................. Va administracin: 1. Oral 2. I.V. 3. I.M. 4. Sublingual 5. Rectal 6. Aerosol 7. Otros Indicacin que motiv su prescripcin: Fechas del tratamiento: desde: (da / mes/ ao) .................................................... hasta: (da/ mes/ ao) ..................................................... Duracin del tratamiento (das) ................................................................................... Dentro de este periodo Cundo apareci la reaccin? ................ Desapareci la reaccin al suspender la medicacin? 1.S 2.No 3.No procede Reapareci al reemprender el medicamento? 1.S 2.No 3. No procede Tiempo de resolucin de la reaccin (das)

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DESCRIPCIN DE LA(S) REACCIN(ES) ADVERSA(S) (incluyendo resultados relevantes de exploracin o de laboratorio) y signos/sntomas extrahepticos)

Ictericia : 1. S 2. No

Rash : 1. S 2. No

Eosinofilia : 1. S 2. No

MEDICAMENTOS CONCOMITANTES PRESCRITOS O POR AUTOMEDICACIN (excluyendo los usados para tratar la reaccin adversa) Preparado Dosis Va Indicacin Duracin diaria __________________________________________________________________ ___________ ________ ______ ___________ ___________ ________ ______ ___________ ___________ ________ ______ ___________ ___________ ________ ______ ___________ ___________ ________ ______ ___________ desde hasta desde hasta desde hasta desde hasta desde hasta ............... ............... ............... ............... ............... ............... ............... ............... ............... ...............

DATOS IMPORTANTES DE LA HISTORIA CLNICA (alergias, embarazo ...)

PRUEBAS DIAGNSTICAS (ECG, TAC, colangiografa, etc..)

BIOPSIA (descripcin y fecha de su realizacin)

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DESENLACE DE LA REACCIN (seale lo que proceda)

Resolucin espontnea Requiri tratamiento

..................................................................................... ..................................................................................... ......................................

Persistencia de la reaccin adversa Necesidad de hospitalizacin

....................................................... ...............................

Necesidad de prolongar hospitalizacin previa Incapacidad permanente o significativa Recuperacin

.......................................

................................................................................................ ....................................

La vida del paciente ha estado en peligro Fallecimiento

................................................................................................

Otros datos de inters sobre el desenlace

Mdico notificador ...................................


Fecha ...................................................

Firma ...................................................

Telfono contacto ...................................................

Fax /e-mail ...................................................

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ANTES (fecha)

INICIAL (fecha)

EVOLUCION (fecha)

EVOLUCION (fecha)

AL ALTA (fecha)

DATOS BIOQUIMICOS Glucosa Urea Creatinina Protenas totales Albmina alfa-1 (g/L) alfa-2 Beta Gammaglobulinas Bilirrubina total Bilirrubina directa AST (rango ALT (rango GGT (rango F.Alcalina (rango Hierro Transferrina Cobre Ceruloplasmina Inmunoglobulina M Inmunoglobulina G Inmunoglobulina A Hematies Hemoglobina Hematocrito VCM VSG Plaquetas Actividad protrombina Leucocitos PMN Linfocitos Monocitos Eosinfilos Basfilos - 90 -

) ) ) )

HEMOGRAMA

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INICIALES (fecha) EVOLUCION (fecha)

ALTA (fecha)

MARCADORES IgM anti HVA HBsAg Anti HBc Anti HCV : ELISA Anti HCV : RIBA Anti HCV : PCR Anti HEV CMV Ig M VEB Ig M Otros AUTOANTICUERPOS ANA AML AMA Anti LKM-1 Factor reumatoide Celulas LE

INGESTA ALCOHOL
BEBIDA, TIPO:......................................................................................................... CANTIDAD (conversin del volumen de bebida en gramos)197 - caa cerveza ... (200 cc) - tubo cerveza ... (300 cc) - quinto cerveza . (200 cc) - tercio cerveza .. (330 cc) - vaso de vino.... (200 cc) - vasito de vino... (100 cc) - copa de licor.... (45 cc) = = = = = = = 5.12 gr. alcohol 7.7 gr. " 5.12 gr. " 8.5 gr. " 14.4 gr. " 7.2 gr. " 12.6 gr. "

DURACION (meses)...............................................................................................

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EXCLUSION DE OTRAS CAUSAS


1) Infecciones vricas: Hepatitis A, B, C. SIDA. Mononucleosis infecciosa. Otras. 2) Infecciones bacterianas: Sepsis. 3) Parasitosis. 4) Enfermedades hepticas: Antecedentes de hepatitis txicas. Enfermedades sistmicas que alteran la funcin heptica: 9 Enfermedad Inflamatoria Inestinal. 9 Artritis Reumatoide. 9 Otras enfermedades autoinmunes: SLE y Poliarteritis nodossa. 9 Linfoma. 9 Insuficiencia cardiaca. 9 Disfuncin tiroidea. 9 Traumatismo severo con mltiples transfusiones. 9 Hipotensin aguda. 9 Otras enfermedades hepticas, infiltrado difuso por neoplasia, granulomatoso. 5) Antecedentes de intervenciones quirrgicas: Anestesia. 6) Antecedentes de exploraciones radiolgicas: pielografa, angiografa, etc. 7) Enfermedades neoplsicas (Hodgkin). 8) Embarazo. 9) Tatuajes. 10) Transfusiones. 11) Txicos: Txicos laborales.

Drogadiccin. Hbito alcohlico.

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TERMINOLOGA

DE

REACCIONES

ADVERSAS

HEPTICAS

SEGN LAS ANORMALIDADES DETECTADAS EN LAS PRUEBAS DE LABORATORIO14 _______________________________________________________________ 1) DAO HEPTICO Si hay aumento superior a 2N en ALT un aumento superior a 2N en BC un aumento superior a 2N en: AST,y FA, y BT. 2) DAO HEPATOCELULAR Si hay un aumento superior a 2N en ALT si R es mayor o igual a 5 3) DAO HEPTICO COLESTSICO Si hay un aumento superior a 2N en FA, o si R es menor o igual a 2. 4) DAO HEPTICO MIXTO Si hay un aumento superior a 2N en ALT y en FA y R es superior a 2 e inferior a 5 _______________________________________________________________ N = Lmite superior del valor normal. ALT = alanin-aminotransferasa o glutmico-pirvico transaminasa (SGPT) AST = aspartato-aminotransferasa o glutmico-oxalactico transaminasa (SGOT) BC = Bilirrubina conjugada FA = Fosfatasa alcalina BT = Bilirrubina total R = relacin actividad srica de ALT / actividad srica de FA.

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Clasificacin anatomopatolgica de las descripciones de las biopsias hepticas en pacientes con una sospecha de hepatotoxicidad por medicamentos.

CODIGO 1 11 12 13 14 2 21 22 3 4 41 42 43 5 51 52 53 6 61 62 7 71 72 73 74 8 81 82 83 84 9

DESCRIPCION NECROSIS HEPATOCELULAR NECROSIS FOCAL NECROSIS EN PUENTE NECROSIS ZONAL NECROSIS MASIVA ESTEATOSIS HEPTICA CAMBIOS ESTEATSICOS AGUDOS ESTEATOHEPATITIS REACCIN GRANULOMATOSA COLESTASIS AGUDA COLESTASIS SIN HEPATITIS COLESTASIS CON HEPATITIS COLESTASIS CON LESIN DE DUCTUS COLESTASIS CRNICA COLESTASIS PROLONGADA DUCTOPENIA ("VANISHING BILE DUCT) COLANGITIS ESCLEROSANTE HEPATITIS CRNICA HEPATITIS CRNICA ACTIVA FIBROSIS Y CIRROSIS HEPATICA ALTERACIONES VASCULARES DILATACIN SINUSOIDAL Y PELIOSIS HIPERTENSIN PORTAL NO CIRROTICA OBSTRUCCIN AL FLUJO VENOSO OTROS TUMORES HEPTICOS ADENOMA HEPATOCELULAR CARCINOMA HEPATOCELULAR OTROS CARCINOMAS ANGIOSARCOMA CAMBIOS INESPECFICOS

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II.

SISTEMA DE PUNTUACIN

La valoracin de causalidad se realiz mediante la aplicacin de dos mtodos de diagnstico de reacciones adversas medicamentosas distintos: la escala de Naranjo (tabla X) y la escala de CIOMS/RUCAM (tabla XIII) La aplicacin de ambos sistemas se realiz en todos los casos remitidos al Registro de Hepatopatas asociadas a medicamentos en el periodo de tiempo reflejado previamente (n 225) por dos observadores independientes y con distinto entrenamiento previo, ya que el observador I era mdico general dedicado a la investigacin y el observador II era mdico especialista de aparato digestivo. En los casos que tenan ms de un medicamento sospechoso se realiz una valoracin independiente para cada frmaco imputado.

Las categoras de probabilidad de ambas escalas son distintas dado que el mtodo de CIOMS tiene una categora extra, por lo tanto, en dicha escala se han unido la categora de improbable y la de excluido con el fin de poder equiparar los resultados de ambos mtodos.

NARANJO Definido Probable Posible

CIOMS/RUCAM Definido Probable Posible Improbable

Improbable Excluido

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III. ANLISIS ESTADSTICO

El mayor requerimiento de un test diagnstico es la validez, es decir, que el mtodo utilizado refleje de forma veraz el fenmeno en estudio. Para establecer dicha validez es necesario compararlo con un gold standard. Dado que no existe una prueba de referencia para la medicin de los efectos adversos a frmacos, se utiliz la escala de CIOMS como estndar externo. Por lo tanto, la evaluacin de validez de la escala de Naranjo se realiz comparando los resultados derivados de la aplicacin de dicho mtodo con los derivados de la escala de CIOMS reflejados en una tabla 2x2. Para ello se dividieron los resultados de ambas escalas en Definido/Probable considerado como resultado positivo y Posible/Excluido como resultado negativo con el fin de obtener una prueba dicotmica. Los puntos de corte fueron distintos, 6 puntos en la escala de CIOMS y 5 puntos en la de Naranjo para poder equiparar los resultados.

Test diagnstico:Naranjo Resultado + Resultado Naranjo > 5 Naranjo < 5 Definido/Probable Posible/Improbable Enfermo CIOMS >6 Definido/Probable Sano CIOMS <6 Posible/Improbable VP FN

FP

VN

VP: Verdadero positivo; VN: Verdadero negativo; FP: falso positivo; FN: Falso negativo. - 96 -

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Dicho anlisis permiti el clculo de las propiedades intrnsecas de la escala de Naranjo (sensibilidad y especificidad) y de propiedades dependientes de la prevalencia de la enfermedad (valor predictivo positivo y negativo).198

Sensibilidad (S): Probabilidad de resultar positivo para la prueba bajo la condicin de estar enfermo, es decir diagnosticar un episodio de hepatotoxicidad cuando realmente lo es. (Capacidad de captacin de la prueba). S= VP VP + FN

Especificidad (E): Probabilidad de resultar negativo para la prueba bajo la condicin de estar sano, es decir descartar el diagnstico de hepatotoxicidad cuando no lo es. (Capacidad de discriminacin de la prueba). E= VN VN + FP

Valor predictivo positivo (VPP): Probabilidad de que un individuo que resulta positivo a la prueba est enfermo. VPP = VP VP + FP

Valor predictivo negativo (VPN): Probabilidad de que un individuo que resulta negativo para la prueba est sano. VPN = VN VN + FN

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La reproducibilidad es la capacidad de una prueba diagnstica para producir resultados consistentes cuando se repite en las mismas condiciones y se interpreta sin conocer los resultados previos. La concordancia interobservador se refiere a la consistencia entre dos observadores distintos cuando evalan una misma medida en un mismo individuo. Por ltimo, la concordancia entre mtodos de medicin, estudia hasta qu punto los resultados obtenidos con ambos instrumentos son equivalentes.

En primer lugar, se calcul la correlacin entre los

resultados numricos

(variables cuantitativas) de cada escala entre los observadores mediante la utilizacin del Coeficiente de Correlacin de Pearson (r). Dicho test estadstico no se pudo aplicar a la correlacin entre mtodos diagnsticos debido a que los resultados numricos de los mismos son diferentes y por lo tanto no comparables.

Los niveles de concordancia de las categoras de probabilidad entre ambos mtodos diagnsticos y entre observadores se valoraron mediante el clculo de los valores de Kappa ponderado, es decir, el ndice de acuerdo corregido por azar para variables cualitativas ms utilizado en los anlisis de concordancia. El sistema kappa mide en qu medida estn de acuerdo o difieren dos observadores independientes o dos mtodos diferentes en la clasificacin de unos resultados ms all del esperado por efecto del azar arrojando un coeficiente que puede fluctuar entre 0 (acuerdo por azar) y 1 (acuerdo perfecto). Para ello incorpora en su frmula una correccin que excluye la concordancia debida exclusivamente al azar relacionada con las distribuciones

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marginales. La principal ventaja de este mtodo es que permite la posibilidad de cuantificar los diferentes grados de desacuerdo. El kappa con pesos o ponderado, cuantifica la importancia relativa entre los desacuerdos asignando unos pesos para cada discrepancia. Empleamos un sistema de ponderacin cuadrtica que da ms peso a las discrepancias mayores entre los evaluadores. Los valores de kappa se interpretaron siguiendo los criterios de Landis y Koch como sigue: 0=escaso; 0,10-0,20=leve; 0,210,40=regular, 0,41-0,60=moderado, 0,61-0,80=considerable o fuerte y 0,81-1=alto.199201

Por ltimo, para la valoracin de la significacin estadstica de las diferencias entre distintos kappa se utiliz el Test Z que incluye en su frmula los resultados de dos kappa ponderados y sus desviaciones estndar, por lo que se ha utilizado los resultados de los kappa ponderados lineales. El resultado de Z es estadsticamente significativo (p< 0.05) si el valor supera 1. 96.165,202

Z= (Kw1 Kw2)/

12 + 22

Donde Kw1 y kw2 son los resultados del test estadstico kappa para los observadores 1 y 2 respectivamente y 1 y 2 son las desviaciones estndar derivadas de cada una de ellas.

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IV. SOFTWARE

La base de datos en la que se ha recopilado y analizado la informacin ha sido creada usando el gestor de base de datos Access integrado en Office 2000 Microsoft, del cual el departamento de Farmacologa posee una licencia de uso individual.

El manejo de los datos y el anlisis estadstico se realiz mediante el sistema SPSS (14.0) (SPSS, Illinois, USA) para el sistema windows, del cual la Universidad de Mlaga tiente una licencia de Campus.

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Resultados
Se analizaron 225 casos de hepatotoxicidad remitidos de forma consecutiva al Registro Espaol de Hepatopatas asociadas a medicamentos con base en Mlaga entre los aos 1996 y 2004. Los casos considerados como episodios de hepatotoxicidad fueron 193 dado que 32 casos de los 225 remitidos al registro para su valoracin fueron desestimados y no fueron finalmente incluidos en el mismo por no cumplir los criterios necesarios, sin embargo s se utilizaron en el presente estudio como grupo control. Las causas de exclusin fueron las siguientes: el incumplimiento de los criterios de temporalidad tanto en el inicio de la reaccin como en la evolucin en 7 casos, la falta de informacin en dos pacientes y la presencia de otras causas alternativas de lesin heptica sugestivas de haber producido la reaccin (cirrosis biliar primaria-3 casos; colangiocarcinoma-3 casos; esteatosis heptica-3 casos; colecistopata, hepatitis viral y hepatitis autoinmune en dos casos cada uno; coledocolitiasis, hipotiroidismo, shock sptico, enfermedad de Wilson, hepatopata etlica, hepatitis isqumica, rabdomiolisis y un caso de hgado de extasis).

De los 193 pacientes incluidos en el Registro, 24 tenan dos medicamentos sospechosos de haber producido la reaccin, por lo que se consider la existencia de - - 101 - -

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217 eventos y frmacos. En total se generaron un total de 249 eventos o valoraciones finales tal y como se describe en la figura 7.

225 casos de HTX Remitidos al Registro

193 casos incluidos

32 casos no incluidos controles

24 casos: dos frmacos imputados Doble valoracin 217 eventos

249 VALORACIONES

Figura 7: Descripcin de los casos remitidos al Registro de Hepatotoxicidad.

Varios de los casos incluidos en el presente estudio haban sido previamente publicados en revistas cientficas bien como casos clnicos aislados, bien como series de casos.113, 203-209

En las tablas XIX y XX se describen las principales caractersticas clnicas y demogrficas de los casos del Registro de hepatotoxicidad incluidos en el estudio. La edad media fue de 53 + 18 aos (rango 13-87 aos) y no se apreciaron diferencias - - 102 - -

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significativas en cuanto al sexo, 102 eran hombres (53%) y 91 mujeres (47%). El periodo de latencia medio entre el comienzo del tratamiento y la aparicin de la enfermedad fue de 17+ 13 das (rango de 6-168 das) con una duracin media del evento de 108+271 das. En cuanto a los datos de laboratorio, la bilirrubina total media al inicio del cuadro fue de 8,25 mg/dl (0,10-38,5 mg/dl), la alanino aminotransferasa estaba aumentada 19,49 veces sobre el lmite superior a la normalidad (0,6-98,84) y la

fosfatasa alcalina estaba elevada en una media de 2,19 veces el lmite superior a la normalidad (0,29-32,69).

Caractersticas clnicas de los pacientes del estudio Edad media 53 +/-18 aos Sexo 53 % hombres Periodo de latencia 103 das Duracin del evento 108 +/- 271 das Mecanismo Intrnseco 3% Idiosincrsico 97% Datos hipersensibilidad 21% Tipo de lesin Hepatocelular 59% Colestasis 19% Mixto 22% Readministracin positiva 7% (14 pacientes ) Evolucin fatal Exitus 4% (7 pacientes) Transplante heptico 2% (4 pacientes) Evolucin cronicidad 3% (6 pacientes) ALT media al inicio 19,49 (xLSN) FA media al inicio 2,19 (xLSN) Bilirrubina total al inicio 8,24 mg/dl

Tabla XIX: Caractersticas clnicas principales de los pacientes del estudio incluidos en el Registro Espaol de hepatotoxicidad. Ocho pacientes de la serie presentaban infeccin basal crnica por el virus de la Hepatitis C, uno de los cuales estaba coinfectado por el virus de la inmunodeficiencia humana y tres casos eran portadores inactivos del virus de la hepatitis B.

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Tabla XX: Datos demogrficos, frmacos imputados y caractersticas clnicas principales de los pacientes del estudio incluidos en el registro de Hepatopatas asociadas a medicamentos.

Sexo Edad

Compuesto

Latencia (das) 6 243 2425 60 112 12 0 234 24 732 21 8 15 5 10 25 30 7 300 39 2 30 4 60 4 24

Duracin (das) 7 183 2425 32 123 4 1 274 72 730 16 14 32 5 8 32 43 8 305 40 9 8 8 62 5 24

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 4.1 37 0.5 18.1 15.1 6.23 0.9 3.37 12.7 0.32 6.66 7.5 5.14 1.64 17.95 0.6 3.05 31.98 21 10.55 2.35 44.35 62.8 2.85 0.73 Alergia a Rifampicina. 2.44 Biopsia heptica compatible. 0.93 Microgranulomas en biopsia heptica. 2.46 1.31 Biopsia heptica compatible. 1.36 Cambios inespecficos en la biopsia. 0.29 Infeccin VHC subyacente. 1.44 Biopsia heptica compatible.Reexposicin. 1.52 Biopsia heptica compatible. 0.52

F/32 RIP+INH+PIZ F/21 Etinilestradiol M/40 Organofosforados M/13 Famotidina M/65 Ebrotidina M/59 Ebrotidina+Piroxican F/37 Paracetamol F/46 Irbesartan M/62 Ebrotidina F/75 Tetrabamato203 F/63 Gemfibrocil M/52 Azatioprina M/83 Ibuprofeno F/27 Amoxicilina F/61 Amoxi-clavulanico F/46 Paroxetina F/78 Tiamazol M/51 Ciprofloxacino M/79 Flutamida M/79 Isoniazida F/62 RIP+INH M/68 Trovafloxacino204 F/59 Amoxi-clavulanico M/52 RIP+INH+PIZ M/77 Ibuprofeno M/38 Captopril

11.65 11.13 Colestasis crnica. 2.15 4.98 23.28 7.5 95.88 7.05 1.28 1.17 20 semanas de gestacin. 5.1 1.56 3.6 2.07 3.56 Exitus. 01 Exitus.Cirrosis VHC subyacente.

17.9 2.11

2.45 8.75 2.8 7.1

3.5

26.58 64.95

1.73 Fallo heptico agudo. 1.89 Biopsia heptica compatible. 1.88 0.95 Tuberculosis renal. 3.54 4.97 Datos de hipersensibilidad.

3.5 5.6

21.28 56.75 8.25

28.1

13.43

- - 104 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 40 21 5 20 21 30 465 46 33 1096

Duracin (das) 43 32 15 11 30 9 472 46 33 1096

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 5.58 51.68 1.6 5.6 3.5 64.97 1.03 1.82 Exitus. AP:Necrosis severa. Etilismo. 1.07

F/73 RIP+INH+PIZ F/79 Clometiazol205 M/22 Amoxi-clavulanico M/68 Roxitromicina F/63 Carbamazepina M/63 Amoxicilina F/45 AAS F/49 Isoniazida M/74 Enalapril F/38 Paroxetina

21.68 32.69 Cronificacin. Biopsia compatible. 18.72 57.95 4.94 1 0.78 1.07 3.63 1.16 Biopsia heptica compatible. AntiLKM1+. Anemia hemoltica. THO. Biopsia 3.93 compatible. Publicado. 2.74 0.6 1.12 Reexposicin. Esteatosis en biopsia. 0.78 1.16 Portador inactivo VHB. AutoAcs 1.35 1.58 Eosinofilia. Portador inactivo VHB. 0.46 Infeccin VHC subyacente. 1.84 0.89 Reexposicin. Melanoma. 1.34 2.33 Ductupenia en biopsia. 2.52 Biopsia heptica compatible 1.12 1.5 0.36 1.13 Infeccin VHC subyacente. 0.96 0.43 Biopsia heptica compatible.

2.95 2.8

27.45 46.83 02

38.5

51.53

F/63 Nimesulida206 F/73 Verapamilo M/48 Fenofibrato F/27 Estradiol M/39 Itraconazol F/71 Sulfametizol M/76 Diclofenac M/62 Leflunomida M/50 Amlopidina M/77 Clopidogrel M/25 Interferon M/50 Pravastatina F/56 Amoxi-clavulanico F/56 Amoxi-clavulanico F/30 Estradiol combinacin F/44 Olanzapina+Zolpidem F/57 Fluvoxamina M/57 Ibuprofeno M/25 Paracetamol F/43 Risperidona

210 6 87 190 12 4 25 74 80 253 6 200 63 38 200 400 150 50 0 16

261 13 89 195 10 11 36 74 93 258 7 540 32 29 227 397 175 31 1 21

33.9 06 1.1 0.6 15.9 8.8 9.9 6.5 0.6 10.4 1.8

3.58 6.45 3.28 5.08 53.18 9.65 43.8 27.8 2.65 19.65 27.83 1.95

8.3 6.74 13.56 0.43

10.43 11.3 57.33 1.55 3.7 30.36

2 0.37

5 3.13

- - 105 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 3 0 62 33 485 5 116 40 45 20 300 150 7 240 70 7 76 1432 5 7 550 5 35 8 19 5 25 75 25 8

Duracin (das) 6 2 62 8 994 7 116 77 6 134 305 151 16 216 106 1 76 1432 17 21 550 5 8 8 19 16 37 93 2 5

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 6.11 3.45 0.94 14 0.57 5.3 11.63 1.11 20.58 9.3 26.9 24.2 16.65 0.5 3.5 4.34 0.56 3.24 11.4 36.9 0.75 7.6 3.57 1.2 0.2 0.66 2.8 0.6 0.37 0.4 18 38.95 18.94 85.47 4.2 8.95 25.78 21.43 5.65 48.3 51.4 15.38 1.23 3.45 8.58 19.3 7.5 1.18 83.54 5.92 0.98 14.17 11.39 37.22 3.49 13.08 2.3 2.73 3.7 3.58 1.09 Hepatitis crnica colestsica. 0.98 Reexposicin. Signos de hipersensibilidad. 0.79 Publicado. 2.02 0.57 Hipotiroidismo en tt. Publicado. 3.12 1.63 Publicado. 1.98 2.87 Eosinofilia. Biopsia heptica compatible. 1.24 1.88 Coagulopata. 3.09 3.54 Eosinofilia. 0.81 8.13 2.21 1.58 3.12 1.67 Publicado. 9.68 Colestasis centrozonal en biopsia. 1.53 Eosinofilia 4.65 3.15 Eosinofilia 1 4.45 Biopsia heptica compatible. 1.08 Exitus. Reexposicin. 1 0.5 Eosinofilia. 0.96 1.07 Etilismo.

M/54 Omeprazol F/46 Propafenona M/44 Citalopram207 M/73 Midecamicina+Ciproflox M/70 Tetrabamato203 M/65 Amoxi-clavulanico F/42 Tetrabamato203 F/55 Sertralina+Amox-clavulanico M/70 Amoxi-clavulanico F/51 Bentazepam F/18 Flutamida M/64 Flutamida F/70 Amoxi-clav+Diclofenac F/15 Flutamida M/67 Ketorolaco F/48 Zolmitriptan M/64 Cinitaprida M/60 Atenolol F/27 Camellia sinensis208 AmoxiF/65 clavul+Carbamazepina F/59 Nimesulida F/58 Amoxi-clavulanico M/17 Amoxi-clavulanico F/30 Amoxi-clavulanico F/49 Paroxetina M/71 Pirazinamida M/43 Ibuprofeno M/79 Diltiazem F/51 Amoxi-clavulanico M/53 Paracetamol+claritromicina

- - 106 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 82 0 25 6 0 93 33 30 9 15 10 2 15

Duracin (das) 82 1 29 9

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 0.6 3.72 7.69 7.8 35.9 5.95 29.42 11.28 1.69 35.4 4.45 6.98 7.24 4.12 41.34 21.22 5.2 4.83 13.36 0.8 2.88 THO. 1.61 1.11 Eosinofilia. Biopsia heptica compatible. 1.38 FHF. THO. Biopsia: Cirrosis y colestasis. 14.19 Eosinofilia. 1.53 Exitus por causas no hepticas. 1.4 4.69 1.62 1.87 1.77 1.92 Infeccin VHC subyacente.

F/49 Amitriptilina M/28 Paracetamol M/56 Ticlopidina F/71 Amox-clavu+Ibuprofeno M/18 Extasis F/73 Telmisartan+Rofecoxib M/78 Clopidogrel M/50 Amox-clavulanico M/72 Cloxacilina F/56 Montelukast F/37 Ciprofloxacina F/68 Amoxi-clavulanico M/66 Piroxicam Ibuprofeno+Metronidazol+es M/43 piramic F/64 Amoxi-clavulanico M/68 Amoxi-clavulanico M/57 Bentazepam F/67 Repaglinida+Metformina F/67 Ciclobenzaprina F/37 Metotrexate M/80 Amoxi-clavulanico M/82 Amoxi-clavulanico M/63 Amoxi-clavulanico F/62 Amoxi-clavulanico F/83 Amoxi-clavulanico F/80 Diclofenaco F/25 Azitromicina

118 33 7 9 15 10 3 42

0.98 5.67 2.1 14.9 7.4

12 22 18 20 8 750 180 11 18 33 5 29 171 4

8 14 11 22 20 780 183 8 4 23 8 9 171 4

3.39 10.6 14.8 0.96 0.38

8.19 2.78 9.45 16.46 01 5.13

1.32 Cambios inespecficos en biopsia. 1.87 Biopsia heptica compatible. 1.84 Biopsia heptica compatible. 0.65 3.84 Eosinofilia 2.3 0.6 Portador inactivo de VHB. 3.38 1.77 0.43 Biopsia heptica compatible. 1.88 7.86 Reexposicin. 1.92 0.63

0.44 10.3 1.37 9.5 12.39 9.45 4.9 3.1

5.34 3.08 4.45 57.95 21.28 8.43 37.9 14.23

M/52 Amox-clavulanic+Naproxeno M/31 Cefaclor+Naproxeno

12 3

6 3

7.54 04

4.64 3.33

3 1.54

- - 107 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 0 0 5 19 13 10 4 7 2 63 78 30 121 63 20 36 31 17 66 75 25 2 26 14 11 10 3 1 15 30

Duracin (das) 12 1 5 185 13 10 31 7 16 65 65 10 121 63 25 40 31 22 66 93 32 3 32 15 10 8 4 23 40 29

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 15.16 01 7.87 0.1 0.3 3.6 1.02 15.68 2.4 26 11.75 2.73 3.33 10.7 5.46 6.19 3.5 10.71 2.41 3.48 15.9 17.39 21.73 16.6 7.15 0.26 23.68 3.12 11.6 13 20.9 6.11 0.56 6.5 1.4 4.8 32.58 2.52 5.2 01 0.76 46.4 56.15 2.69 35.78 23.75 86.38 9.03 10.16 27.35 3.3 62.37 14.58 13.93 13.7 73.75 60.49 4.4 3.8 4.22 1.15 2.76 Datos de hipersensibilidad (rash). 0.6 0.77 Eosinofilia 2.6 1.19 2.98 0.9 1 1.4 FHF. MARS. Exitus.Etilismo. 1.01 1.14 Reexposicin. Biopsia heptica compatible. 0.84 2.19 1.49 Biopsia heptica compatible. 0.93 Hepatitis autoinmune dosis dependiente. 1.34 2.19 0.62 1.56 Biopsia heptica compatible. 0.43 1.74 1.83 Elevacin IgE. Reexposicin. Citopenia. 1.57 0.96 0.99 Reexposicin. 0.45 Reexposicin. Biopsia heptica compatible. 0.65 0.54 LES

M/75 Estramustina F/19 Paracetamol F/78 Eritromicina F/31 Paroxetina F/66 Cefuroxima M/38 Cefuroxima F/63 Amitriptilina M/75 Cloxacilina M/81 Clopidogrel M/43 Simvastatina Carbimide F/42 calcium+Venlaxamina209 M/29 Claritromicina+Amoxicilina F/26 Camellia sinensis F/44 Cascara sagrada F/51 Olanzapina M/48 Disulfiram F/39 Bosentan M/36 RIP+INH+PIZ M/30 Ibuprofeno M/78 Flutamida F/69 Lovastatina M/23 Minociclina M/41 Isoniazida M/16 Amoxi-clavulanico M/33 Dextropropoxifeno. M/22 Amox-clavulanico M/48 Amiodarona F/24 Ac valproico F/48 Fenofibrato M/44 Diclofenac

- - 108 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 5 20 5 330 16 7 10 10 20 75 40 826 2 1 25 14 74 4 2 31 300 1312 7 59 366

Duracin (das) 8 32 7 335 27 15 15 7 34 75 40 826 2 1 25 15 71 5 2 31 274 1372 3 62 366

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 9.35 20.23 06 1.89 0.2 17.53 6.66 18.61 5.1 13.02 6.78 4.6 2.5 4.23 15.21 11.07 5.49 7.49 12 6.28 11.36 33.39 12.11 4.02 2.6 12.95 8.8 51.5 2.43 3.5 98.84 12.53 32.6 21.08 4.17 38.35 6.69 88 13.6 4.5 1.88 7.5 10.98 1.73 16.93 18.5 13.63 7.39 13.96 1.39 4.56 1.52 0.73 Esteatosis/colestasis. Reexposicin. HTP. 1.5 2.45 3 0.88 2.9 2 1.68 2.42 Biopsia heptica compatible. HTP. 1.03 1 1.98 FHA, evolucin cirrgena. THO. 1.67 Biopsia. Toxicodermia 2 fenofibrato. 1.38 9.5 3.68 2.62 1.38 0.97 1.88 5.81 Infeccin por VHC y cncer de colon. 2.27 Cirrosis en biopsia. Datos HS. AML+. Reexposicin positiva.

M/35 Amox-clavulanico M/62 Amox-clavulanico F/38 Ketoconazol F/44 Tamoxifeno M/72 Carbamazepina M/68 Clorpromazina+Fluconazol M/48 Azitromicina M/72 Amox-clavulanico M/42 Tiamazol M/78 Flutamida F/Mirtazapina

M/60 Atorvastatina+Alopurinol M/22 Eritromicina F/61 Fluvastatina M/25 Retinol F/60 Fenofibrato+Raloxifeno210 F/39 Diazepam F/73 Ac valproico+Fenitoina F/74 Alopurinol F/35 Tiamazol M/34 Estanozolol F/23 Etinilestradiol F/41 Ibuprofeno M/70 Trandolapril+Doxazosina F/69 Ebrotidina Claritromicina+Ciprofloxacin M/69 o F/83 Amox-clavulanico M/35 Indometacina+Amitriptilina M/73 Flutamida M/60 Clopidogrel+Atorvastatina

30 8 216 62 126

16 7 216 62 129

17 0.82 1.8 1.11 6.92

13.07 5.19 21 29.91 47.95

3.47 0.43 Biopsia heptica compatible 0.78 Biopsia heptica compatible 0.82 2.52

- - 109 - -

MEN

SALIR

Edad Sexo

Compuesto

Latencia (das) 9 135 23 78 34 25 7 8 15 96 15 15 45 21 20 15 1 24

Duracin (das) 4 147 31 77 22 17 8 6 31 96 43 37 93 30 10

Br ALT FA (mg/dl) (LSN) (LSN) Comentarios 7.61 4.6 0.53 15.64 12.7 14.2 6.8 0.4 11.6 35.56 3.21 8.67 3.7 54.43 12.48 3.96 3.67 18.4 9.1 4.8 1.2 25 15.9 18 58.23 03 1.97 3.26 2.45 1.53 2.28 0.53 0.58 HTX previa 2 flutamida. 1.1 Infeccin VHC subyacente. 0.58 Infeccin VHC y VIH subyacente. 2.23 0.9 1.02 0.95 Biopsia heptica compatible 0.34 1.44 1.03 Exitus. Biopsia heptica compatible 1.37 Biopsia heptica compatible. 5.38 Reexposicin.Biopsia heptica compatible.

M/66 Amox-clavulanico M/63 Flutamida F/52 Fitosoja M/79 Ciproterona F/48 Estradiol, combinacin F/36 Cascara sagrada M/28 Amox-clavulanico F/74 Amox-clavulanico F/28 Fenitoina M/74 Metformina M/74 RIP+INH+PIZ F/60 Amox-clavulanico F/71 Amiodarona M/69 Amox-clavulanic+Diclofenac M/54 Amoxicilina F/87 Amox-clavulanico M/48 Fluvastatina M/76 Gentamicina

1 9

11 19.67

4.89 50.22

2.46 Reexposicin.Colestasis en biopsia. 2.23

Los resultados bioqumicos (bilirrubina total, alanino aminotransferasa y fosfatasa alcalina) son los obtenidos al inicio del cuadro. Los datos de hipersensibilidad se refieren a la aparicin de fiebre, exantema, eosinofilia, citopenia y la presencia de eosinfilos o granulomas en el anlisis anatomopatolgico. La biopsia heptica compatible con hepatotoxicidad hace referencia a los siguientes hallazgos: necrosis centrolobulillar, lesiones mixtas, presencia de eosinfilos o granulomas y esteatosis microvesicular. Abreviaturas: ALT: alanino aminotransferasa; AML: Anticuerpos anti msculo liso; Anti-LKM1: anticuerpos antimicrosomas de hgado y rin tipo 1; AP: anatoma patolgica; Br: bilirrubina total; F: femenino; FA: fosfatasa alcalina; FHA: Fallo heptico agudo; HS: Hipersensibilidad; HTP: Hipertensin portal; HTX: Hepatotoxicidad; M:Femenino; LES: Lupus eritematoso sistmico; LSN: lmite superior a la normalidad; MARS: Molecular absorbent recirculating system; RIP+INH+PIR: Rifampicina, isoniacida y piracinamida; VHC: virus de la hepatitis C; VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; THO: transplante heptico ortotpico

- - 110 - -

MEN

SALIR

El tipo de dao hepatocelular fue el ms frecuente con un 59 % de los casos de HTX procedentes del registro, un 19 % corresponda a dao colestsico y un 22 % era de tipo mixto. En cuanto al mecanismo de lesin, el ms prevalente fue de tipo idiosincrsico con un 97 % de los casos de la serie. El mecanismo de tipo intrnseco se apreci en el 3% restante y fue debido a intoxicacin por paracetamol (3 casos), retinol, xtasis, bosentan y compuestos rganofosforados. Un 21% de los casos de la serie presentaron signos y sntomas de hipersensibilidad.

En cuanto a la gravedad y la evolucin del cuadro, 109 pacientes (56%) precisaron hospitalizacin siendo el resto estudiado y seguido de forma ambulatoria. Se objetiv una recuperacin completa en el 91% de los casos.

Se produjo un desenlace fatal (muerte o transplante heptico) en el 6 % de los casos (once pacientes), de los cuales un 70% presentaba una alteracin de tipo hepatocelular, un 20% de tipo mixto y un 10% de tipo colestsico. El fallecimiento se produjo en siete pacientes, seis de ellos como consecuencia de la enfermedad heptica y un caso debido a otras causas no relacionadas con la hepatotoxicidad. Los frmacos relacionados con los casos de exitus fueron flutamida, isoniazida, clometiazol, pirazinamida, la asociacin de carbimida clcica-venlaxamina y amiodarona. De estos pacientes, el que present hepatotoxicidad por isoniazida, estaba diagnosticado previamente de cirrosis heptica compensada causada por el virus de la hepatitis C; y los debidos a clometiazol y carbimida clcica-venlaxamina presentaban etilismo activo

- - 111 - -

MEN

SALIR

para el que fue prescrito el tratamiento. Conviene destacar que el paciente que falleci a consecuencia de dao heptico secundario al tratamiento con pirazinamida fue un caso de reexposicin positiva, dado que haba presentado previamente una reaccin adversa heptica secundaria al tratamiento antituberculoso combinado en el que se inclua dicho frmaco. Los compuestos responsables de los cuatro pacientes que precisaron la realizacin de un transplante heptico ortotpico fueron retinol, paracetamol, nimesulida y extasis; los tres primeros presentaban una lesin de tipo hepatocelular y el caso debido a xtasis fue de tipo colestsico.

Aunque la mayora de los pacientes incluidos en el estudio presentaron una recuperacin completa del cuadro, se objetivaron seis casos de evolucin hacia la cronicidad, cinco de los cuales presentaban una lesin de tipo colestsico/mixto y uno hepatocelular. Los frmacos imputados en dichos episodios fueron omeprazol, gemfibrocil, roxitromicina, amoxicilina-cido clavulnico, fenofibrato-raloxifeno y la ebrotidina.

Se produjo una readministracin del frmaco culpable de una reaccin hepatotxica en 14 casos. La causa principal de la reexposicin fue la falta de sospecha clnica o diagnstico correcto del primer episodio de hepatotoxicidad, lo cual se produjo en 10 casos de la serie. Slo en 3 casos el medicamento readministrado se consideraba imprescindible o mejor alternativa de tratamiento de la enfermedad de base. En un caso debido a cido valproico la readministracin se produjo por falta de informacin al paciente y ausencia de un informe mdico completo y claro. - - 112 - -

MEN

SALIR

En esta serie se aprecia una amplia variedad de frmacos imputados siendo los anti-infecciosos el grupo ms frecuentemente implicado (35%), seguido de los frmacos del sistema nervioso (18%), del aparato locomotor (12%) y del sistema cardiovascular (11%). El frmaco que de forma individual mayor nmero de casos ha producido es la amoxicilina-cido clavulnico con un total de 38 casos (17%), seguido muy lejos de flutamida e ibuprofeno con 8 casos respectivamente. En la Tabla XXI se enumeran los frmacos implicados en los episodios de hepatotoxicidad de nuestra serie enumerados por orden de frecuencia y con el nmero de eventos imputado a cada uno de ellos.

Frmacos implicados en + de 2 eventos

N casos

Frmacos con 2 eventos de HTX Acido valproico Alopurinol

Frmacos con 1 evento de HTX

Frmacos con 1 evento de HTX

Frmacos con 1 evento de HTX Mirtazapina Montelukast Moxifloxacino Omeprazol Plaguicidas Pravastatin Propafenona Piracinamida Raloxifeno Repaglinida Retinol RIF+INS Risperidona Rofecoxib Roxitromicina Sertralina Sinvastatina Estanozolol TMP/SMX Tamoxifeno

Frmacos con 1 evento HTX

AAS Amlopidine Atenolol Azatioprina Bosentan Captopril Carbimide Cefaclor Ciclobenzaprina Cinitapride Citalopram Clometiazol Ciproterona Clorpromacina Dextropropoxifeno Diazepam Diltiacen Disulfiran Doxazosina Enalapril

Estradiol Estramustine Extasis Famotidina Fitosoja Fluconazol Fluvoxamina Gemfibrocil Indometacina Interferon Irbesartan Itraconazol Ketoconazol Ketorolac Leflunomida Lovastatina Metotrexate Metro+espiramicina Midecamicina Minociclina

Telmisartan Ticlopidina Trandolapril Trovafloxacino Venlaxamina Verapamil Zolmitriptan Zolpidem

Amoxi-clavuln Flutamida Ibuprofeno RIF+ISN+PIR Diclofenac Paracetamol Ciprofloxacino Clopidogrel Ebrotidina Paroxetina Amitriptilina Amoxicilina Carbamacepina Claritromicina Fenofibrato Isoniazida Tetrabamato Tiamazol

38 8 8 5 5 5 4 4 4 4 3 3 3 3 3 3 3 3

Amiodarona Atorvastatina Azitromicina Bentazepam Camelia Sinensis Cascara sagrada Cefuroxima Cloxacilina Fenitoina Naproxeno Eritromicina Estradiol, comb Etinilestradiol Fluvastatina Metformina Nimesulide Olanzapina Piroxicam

Tabla XXI: Relacin de frmacos implicados en las reacciones de hepatotoxicidad.

- - 113 - -

MEN

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VALIDEZ DE LA ESCALA DE NARANJO:

Ante la ausencia de un gold standad, la validez de la escala de Naranjo se calcul comparndola con la escala de CIOMS/RUCAM, el mtodo que ha demostrado mayor validez hasta ahora. Se dividieron los resultados en positivos (probables y definidos) y negativos (posibles e improbables) y se elabor una tabla 2x2 para el clculo de los parmetros de validez (tabla XXII). Se obtuvieron una sensibilidad del 54%, una especificidad del 88%, un valor predictivo positivo del 95% y un valor predictivo negativo del 29%. La precisin global del mtodo de Naranjo fue del 60%. Es decir, tanto la probabilidad de que la escala de Naranjo de un resultado positivo o diagnostique una enfermedad heptica secundaria a un medicamento, como la probabilidad de que un individuo que resulta negativo est realmente sano resultan bajas.
Naranjo > 5 Definido/Probable CIOMS CIOMS >6 Definido/Probable CIOMS <6 Posible/Improbable Total 220 189 409 NARANJO Naranjo < 5 Posible/Improbable

Total

11

78

89

231

267

498

Sensibilidad: 54 % Especificidad: 88 % Valor predictivo positivo: 95 % Valor predictivo negativo: 29%

Tabla XXII: Tabla 2x2 comparando los resultados de todas las valoraciones realizadas por los dos observadores del estudio mediante la escala de Naranjo y la de CIOMS. - - 114 - -

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CONCORDANCIA INTER-OBSERBADOR:

El grado de acuerdo entre los resultados derivados de la aplicacin de cada escala diagnstica por los dos observadores independientes se calcul mediante el coeficiente de correlacin de Pearson para variables cuantitativas (resultados numricos) y el test estadstico kappa para variables cualitativas (categoras de probabilidad).

El coeficiente de correlacin de Pearson (r) entre los dos observadores fue del 0.21 cuando se aplic la escala de Naranjo y del 0.6 para el mtodo CIOMS/RUCAM. Ambos resultados fueron estadsticamente significativos (p<0.005).

Por otro lado, el grado de acuerdo entre los resultados por categoras de probabilidad de los observadores en la valoracin de los casos mediante la escala de Naranjo fue del 44% (acuerdo total en 99 casos) con un Kappa ponderado lineal de 0.17 y un Kappa ponderado cuadrtico de 0.23 (Tabla XXIII). El desacuerdo de un nivel fue del 53%, la mayora entre las categoras probable-posible. El grado de acuerdo entre observadores obtenido tras la aplicacin de la escala de CIOMS/RUCAM fue del 73% (acuerdo total en 165 casos) con un Kappa ponderado lineal de 0.74 y un Kappa ponderado cuadrtico del 0.87 (Tabla XXIV). El desacuerdo de un nivel fue de 27% sin apreciar discrepancias de ms de un nivel. Al unificar los acuerdos absolutos y las discrepancias de un nivel concernientes a las categoras definido-probable (relacin

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positiva) derivadas de la aplicacin de la escala de CIOMS, el porcentaje de concordancia se elevaba al 94% (211/225).

Tabla XXIII: Concordancia entre observadores al aplicar la Escala de Naranjo. NARANJO


Observador I Improbable/Excluido Posible Probable Definitivo Total 5 56 Improbable/ Excluido 2 3 Posible Observador II Probable Definitivo Total

4 49 3 115 48 1 164

6 167 51 1 225

Acuerdo total del 44%. Resultado Kp lineal de 0.17 y un Kp cuadrtico del 0.23.

Tabla XXIV: Concordancia entre observadores al aplicar la escala de CIOMS. CIOMS/RUCAM


Observador II Observador I Improbable/ Excluido 31 Posible Probable Definido Total

Improbable/Excluido Posible Probable Definido Total

1 3 6 7 64 20 26 67 93

32 10 96 87 225

31

10

91

Acuerdo total del 73% Resultado Kp lineal de 0.74 y un Kp cuadrtico del 0.87

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CONCORDANCIA ENTRE MTODOS DIAGNSTICOS:

La relacin entre ambos mtodos diagnsticos (escala de Naranjo y escala de CIOMS) fue valorada en primer lugar tomando los resultados de cada observador de forma independiente y posteriormente valorando la totalidad de la muestra mediante la inclusin de todas las valoraciones realizadas por los dos observadores del estudio (N = 498).

El grado de concordancia entre ambos mtodos valorados por el observador I fue del 15% (37 eventos) con un Kappa ponderado lineal de 0,09 y cuadrtico del 0,17 (Tabla XXV). El desacuerdo de un nivel fue del 62% y de dos niveles fue del 23%. El acuerdo entre escalas valorado por el observador II fue de 34% (85 valoraciones) con un kappa ponderado lineal de 0,24 y cuadrtico de 0,47 (Tabla XXVI). Las discrepancias de un nivel se dieron en el 64% y de dos niveles en el 2% de las valoraciones realizadas.

Al analizar todos los resultados conjuntamente se lleg a un acuerdo total en 122 observaciones (24 %) con un Kappa ponderado lineal de 0,15 y un kappa ponderado cuadrtico del 0,29 (Tabla XXVII). Las discrepancias de un nivel se dieron en 313 valoraciones (63%) y se apreciaron desacuerdos de dos niveles en 63 valoraciones (13%).

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Tabla XXV: Comparacin de las dos escalas por el observador 1.


OBSERVADOR I Improbable/ Excluido Posible NARANJO Probable Definitivo Total

CIOMS

Improbable/Excluido Posible Probable Definitivo Total

26 10 95 58 3 20 30 53 1 1

32 13 115 89 249

189

Acuerdo total del 15% Resultado Kp lineal de 0,09 y un Kp cuadrtico del 0,17.

Tabla XXVI: Comparacin de las dos escalas por el observador 2


OBSERVADOR II Improbable/ Excluido Posible NARANJO Probable Definitivo Total

CIOMS

Improbable/Excluido Posible Probable Definitivo Total

4 1

27 4 31 5 8 77 92 177

31 13 108 97 249

67

Acuerdo total del 34% Resultado Kp lineal de 0,24 y un Kp cuadrtico del 0,47.

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Tabla XXVII: Correlacin entre las dos escalas diagnsticas en todas las valoraciones realizadas por ambos observadores.
NARANJO Improbable/ Excluido CIOMS Posible Probable Definitivo Total

Improbable/Excluido Posible Probable Definitivo Total

10 1

53 14 126 63 11 97 122 230 1 1

63 26 223 186 498

11

256

Acuerdo total del 24% Resultado Kp lineal de 0,15 y un Kp cuadrtico del 0,29.

En la tabla XXVIII

se exponen los grados de concordancia entre los

observadores para cada escala y entre las escalas, donde se puede apreciar un mayor acuerdo entre observadores al aplicar la escala de CIOMS (Kp 0,87: grado de acuerdo alto) comparado con el derivado de la aplicacin de la escala de Naranjo (Kp 0,23: grado de acuerdo regular). Se calcul el test estadstico Z para valorar las diferencias entre los distintos coeficientes Kappa obtenidos, resultando ser dichas diferencias

estadsticamente significativas con un valor de Z de 11,46 (p<0,05).

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Concordancia

Porcentaje de correlacin

Kappa ponderado

Z test

Indice de correlacin

Entre observadores NARANJO CIOMS/RUCAM 44% 73% 0,23 0,87 11,46 (p<0,05) 0,21** 0,6**

Entre escalas: -Observador 1 -Observador 2 -Todas las observaciones 15% 34% 24% 0,17 0,47 0,29

Tabla XXVIII: Resumen de los principales resultados de concordancia entre observadores aplicando cada escala y entre las escalas.

Todo lo descrito previamente lo podemos observar de forma simplificada en la tabla XXIX y en la figura 8, en las cuales no solo se aprecia el alto grado de acuerdo entre los observadores al analizar los casos mediante la escala de CIOMS comparado con el bajo grado de concordancia con la aplicacin del mtodo de Naranjo, sino tambin las diferencias entre ambas escalas. Una observacin aadida que ya se vislumbraba durante la aplicacin de las escalas es el hecho de que la escala de Naranjo valora la mayora de los casos de forma intermedia, es decir la mayora de los resultados son probables o posibles dependiendo del observador, con un escaso nmero de resultados definidos (un caso en total) o excluidos (11 casos entre los dos observadores)..

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CIOMS

NARANJO

Obs I Improbable /Excluido Posible Probable Definitivo Total

Obs II

Total

Obs I

Obs II

Total

32 13 115 89 249

31 13 108 97 249

63 26 223 186 498

6 189 53 1 249

5 67 177 0 249

11 256 230 1 498

Tabla XXIX: Resumen de todos los resultados divididos en categoras de probabilidad derivados de la aplicacin de las dos escalas en estudio por ambos observadores.

CORRELACIN ENTRE LOS RESULTADOS DE 2 OBSERVADORES APLICANDO LAS ESCALAS DE CIOMS Y NARANJO CIOMS 250 200 150 100 50 0 1
Obs 1

NARANJO

Definite Probable Possible Unlikely

2
Obs 2

3
Obs 1

4
Obs 2

OBSERVADORES

Figura 8: Resumen de todos los resultados divididos en categoras de probabilidad derivados de la aplicacin de las dos escalas en estudio por ambos observadores.

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CONCORDANCIA EN LOS CASOS CON REEXPOSICIN POSITIVA:

Dado que la reaparicin de la reaccin hepatotxica tras la readministracin del frmaco se considera una prueba definitiva de causalidad, es interesante la valoracin de los catorce casos con reexposicin positiva de nuestro estudio (6% de la muestra).

Se obtuvo un acuerdo absoluto entre observadores en el 71% con un Kp de 0,24 con la escala de CIOMS y slo en el 36% con un Kp de 0 al aplicar la escala de Naranjo. La concordancia entre los dos mtodos fue del 6% y del 7 % para los distintos observadores y el grado de acuerdo entre las dos escalas diagnsticas en el total de valoraciones (n 28) fue del 11 % con un kp de 0,21..

Trece de estos casos fueron clasificados como definidos y uno como probable por la escala de CIOMS y todos fueron valorados como probables por la escala de Naranjo por el observador II. En cambio, el observador I clasific 9 casos como definidos y 5 probables por la escala de CIOMS, de los cuales uno fue valorado como definido, 4 como probables y de forma inesperada 8 casos fueron clasificados como posibles por la escala de Naranjo. Cuando se unieron todas las valoraciones realizadas por ambos observadores (n=28) se obtuvieron los siguientes resultados: la escala de CIOMS puntu 79% de los casos como definitivos y 21% como probables, en cambio la escala de Naranjo evalu slo el 4% de los casos como definidos, 68% como probables y 29% como posibles. - - 122 - -

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Aunque los resultados derivados de la aplicacin de la escala de CIOMS son ms acordes con la valoracin clnica de estos casos que el mtodo general, llama la atencin el pobre resultado del coeficiente kappa alcanzado entre observadores al aplicar dicho sistema, el cual es probablemente debido al escaso nmero de casos en este subgrupo de pacientes.

ANLISIS DE CONCORDANCIA SEGN EL TIPO DE LESIN:

El grado de acuerdo entre observadores en la valoracin de los casos de dao hepatocelular se alcanz en el 44% de los casos con un Kp de 0,16 para la escala de Naranjo y del 100% con un Kp de 0,98 cuando se utiliz la escala de CIOMS. La concordancia entre escalas fue del 66% con un Kp de 0,07 (Figura 9).

En los casos de dao colestsico se encontr un acuerdo entre observadores del 41% con un Kp de 0,11 utilizando la escala de Naranjo y del 87% con un Kp de 0,79 mediante la aplicacin del mtodo CIOMS. La concordancia entre las dos escalas fue del 27 % con un kp de 0,14 (Figura 10). Llamaba la atencin que de 21 casos clasificados como definidos por CIOMS, 19 eran probables y dos eran posibles por la escala de Naranjo.

Por ltimo, en los casos de lesin mixta el acuerdo entre observadores fue del 38% con un Kp de 0,11 con el mtodo de Naranjo y del 94% con un Kp de 0,9 para la

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escala de CIOMS. La concordancia entre escalas en este tipo de lesin fue de 20% con Kp de 0,13 (Figura 11).

El anlisis de concordancia de los resultados de los distintos tipos de lesin heptica no encontr diferencias importantes respecto a la valoracin general, persistiendo las diferencias encontradas entre las dos escalas valoradas. nicamente se aprecian discretas diferencias en el acuerdo alcanzado por los dos observadores al aplicar la escala de CIOMS, llegando a un resultado de kappa mayor en los tipos hepatocelular (kp 0,98) y mixto (kp 0,9), es decir un grado de acuerdo alto, que en el colestsico (kp 0,79), grado de acuerdo considerable.

Lesin Hepatocelular
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 Obs II Obs I Observadores 4 Obs II Definido Probable Posible NARANJO

Figura 9: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en el tipo de dao hepatocelular. - - 124 - -

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Lesin Colestsica
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 4 Obs II Obs II Obs I Observadores Definido Probable Posible NARANJO

Figura 10: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en el tipo de dao colestsico.

Lesin Mixta
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 Obs II Obs I Observadores 4 Obs II Definido Probable Posible NARANJO

Figura 11: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en el tipo de dao mixto. - - 125 - -

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ANLISIS DE CONCORDANCIA SEGN EL MECANISMO PATOGNICO:

Los mecanismos de lesin se dividen en intrnseco e idiosincrsico. Este ltimo se considera producido por un mecanismo de hipersensibilidad si aparecen datos de inmunoalergia y se asume que el resto de los casos presenta un mecanismo metablico. La mayora de los casos incluidos en esta serie presentaban un mecanismo idiosincrsico, ms frecuentemente de tipo metablico (75%). El grado de concordancia entre las escalas en estos pacientes fue de 26% (Kp 0,02). Un 21 % de los pacientes incluidos presentaba datos de hipersensibilidad entre los cuales el acuerdo entre mtodos se produjo en 24% (Kp 0,015). Finalmente el grado de concordancia en los casos con hepatotoxicidad intrnseca (3 % de la serie) fue de 29% ((Kw 0,23). El acuerdo entre observadores al aplicar la escala de Naranjo fue de 44% ((Kp 0,16) para el mecanismo metablico, 35% ((Kp 0,07) para el inmunoalrgico y del 57% (Kp 0,27) para la hepatotoxicidad dosis dependiente. El grado de concordancia entre observadores con la utilizacin del mtodo CIOMS/RUCAM fue de 94% (Kp 0,91) en el dao metablico, de 93% (Kp 0,92) para los casos con datos de hipersensibilidad y de 86% (Kp 0,58) para el tipo de toxicidad intrnseca. (Figuras 12-14).

Como era de esperar, el grado de acuerdo entre ambas escalas fue mayor en el tipo de dao intrnseco (variando de relacin leve a media), apreciando adems una discreta mejora en la concordancia entre observadores en la valoracin de estos casos por la escala de Naranjo y un menor acuerdo cuando se aplicaba la escala de CIOMS. - - 126 - -

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Mecanismo intrinseco
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 4 Obs II Obs II Obs I Observadores Definido Probable Posible NARANJO

Figura 12: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en los casos con hepatotoxicidad intrnseca.

Mecanismo Hipersensibilidad
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 Obs II Obs I Observadores 4 Obs II Definido Probable Posible NARANJO

Figura 13: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en casos con datos de hipersensibilidad.

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Mecanismo Metablico
CIOMS 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 1 Obs I 2 3 4 Obs II Obs II Obs I Observadores Definido Probable Posible NARANJO

Figura 14: Resultados derivados de la aplicacin de las escalas de Naranjo y CIOMS por ambos observadores en los casos con mecanismo metablico.

ANLISIS

DE CONCORDANCIA DE LOS CASOS CON

EVOLUCIN TRPIDA:

La evolucin hacia la muerte o el transplante heptico se produjo en once casos, uno de ellos no relacionado con la RAH. En estos casos, la concordancia entre las dos escalas se produjo en un 33% para el observador I (kp 0,56), 0% para el observador II (kp0) y en 17% en el conjunto de todas las valoraciones (kp 0).

El acuerdo entre observadores fue del 56% para la escala de Naranjo (kp 0) y del 89% para la escala de CIOMS (Kp 0,61). Conviene sealar que independientemente de - - 128 - -

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los grados de concordancia entre observadores y entre escalas, la clasificacin de los casos con evolucin fatal fue baja por ambos mtodos, apreciando que la escala de Naranjo clasific como posibles el 78% de los casos y la aplicacin de CIOMS deriv en slo 3 casos definidos.

ANLISIS DE CONCORDANCIA DE LOS CASOS CON BIOPSIA HEPTICA:

De los 193 pacientes incluidos en el registro de hepatotoxicidad, 41 casos tenan una biopsia heptica realizada, de los cuales 7 tenan una doble valoracin de causalidad por presentar dos frmacos sospechosos de haber provocado la alteracin heptica. El hallazgo anatomo-patolgico ms frecuente fueron la colestasis, la hepatitis aguda colestsica y la necrosis centrolobulillar.

Para el clculo de concordancia entre observadores y entre escalas en los pacientes con histologa heptica compatible, se descartaron dos casos en los que los cambios anatomopatolgicos eran inespecficos, lo cual deriv en 46 valoraciones de 39 pacientes. La concordancia entre escalas fue del 28 % con un Kp de 0.047, el acuerdo entre observadores fue del 46% con un Kp de 0.14 para la escala de Naranjo y del 87% con un Kp de 0.77 para la escala de CIOMS.

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ANLISIS DE LOS RESULTADOS DE LOS DISTINTOS TEMS QUE COMPONEN LA ESCALA DE NARANJO:

El anlisis detallado punto por punto de los resultados obtenidos en cada pregunta de la escala de Naranjo hizo apreciar que las mayores discrepancias entre observadores se detectaron en las preguntas nmero 5 referida a la exclusin de causas alternativas y la pregunta nmero 10 correspondiente a la confirmacin de la reaccin por alguna prueba objetiva.

Las diferencias en la exclusin de causas no farmacolgicas se debieron fundamentalmente a la ausencia de especificacin de las exploraciones a realizar y las patologas que se deben descartar en este criterio. En este punto el observador I dio una puntuacin mxima en 10 casos, mientras que el observador 2 lo hizo en 165 casos; por lo tanto, el acuerdo total entre observadores en la exclusin de otras etiologas se dio nicamente en el 33% de las valoraciones.

En cuanto a la confirmacin del evento mediante pruebas objetivas, las discrepancias se debieron a que el observador I valor la presencia de datos sugestivos de HTX en la biopsia heptica como dato diagnstico objetivo, mientras que el observador II no consider la presencia de datos objetivos en ningn caso.

Dicho anlisis exhaustivo tambin nos hizo observar que haba 2 preguntas de la escala de Naranjo que nunca eran respondidas en nuestra serie. Dichos puntos eran la - - 130 - -

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pregunta nmero 6 que cuestiona si existe reaparicin del evento tras la administracin de un placebo y la pregunta nmero 8 relativa a la respuesta tras el aumento o disminucin de la dosis del medicamento. Ambas cuestiones son irrelevantes cuando se valoran casos de HTX, fundamentalmente en los casos con un mecanismo de tipo idiosincrsico. Tambin se apreci que la pregunta nmero 7 referida a la deteccin del frmaco en sangre slo tuvo una respuesta positiva dado que en nuestra serie predominaban los casos de HTX idiosincrsica, es decir dosis-independiente y que la deteccin de niveles en sangre son irrelevantes.

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Discusin
El reconocimiento de un medicamento u otra sustancia xenobitica como culpables de una enfermedad heptica y su posterior retirada son lo aspectos ms importantes en el manejo de la hepatotoxicidad. Un diagnstico temprano puede prevenir la evolucin a formas ms graves o crnicas de la enfermedad, as como la recurrencia tras la readministracin del producto.

El diagnstico de esta patologa puede llegar a ser realmente difcil por la ausencia de marcadores especficos, debido a la necesidad de una alta sospecha clnica para su deteccin y por la gran variedad clnico-patolgica que presentan estas reacciones. Salvo raras excepciones, la imputacin de una alteracin heptica a un frmaco concreto no se puede verificar a no ser que reaparezca la lesin tras la reexposicin al producto, lo cual no se puede realizar por razones ticas obvias.

Esta dificultad diagnstica implica que el establecimiento de causalidad deba realizarse mediante un proceso ordenado y secuencial paso a paso que requiere un alto ndice de sospecha clnica y que est basado en la evidencia circunstancial de la exposicin a un agente con potencial hepatotxico, la exclusin de otras causas de dao - 132 -

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heptico y la presencia de criterios positivos que apoyan el diagnstico como las manifestaciones de hipersensibilidad o los hallazgos histolgicos.44 Dicha valoracin es necesaria pero puede ser inespecfica y no concluyente.99 Es ms, la valoracin de causalidad en las reacciones hepticas secundarias a frmacos basada en la impresin diagnstica del clnico presenta variaciones y diferencias de opinin considerables, lo cual deriva en una baja reproducibilidad y validez en los resultados. Aunque una publicacin reciente preconiza la valoracin de efectos adversos por un grupo de expertos, diferentes estudios previos han demostrado que el acuerdo alcanzado entre expertos en la valoracin de casos de reacciones adversas a frmacos no llegaba al 50%.126-130,171 Por esta razn se han desarrollado diversos mtodos de evaluacin de causalidad en las ltimas dcadas con el fin de objetivizar y mejorar dicha valoracin adems de posibilitar resultados ms vlidos y reproducibles independientemente del entrenamiento y la calidad de conocimientos que posea la persona encargada de su interpretacin.

Las caractersticas que debe tener un mtodo diagnstico son validez y reproducibilidad.147 Validez significa que los resultados obtenidos a travs de un mtodo reflejan de forma precisa el fenmeno medido. Dicha validez se deriva tanto de la sensibilidad como de la especificidad de la prueba diagnstica. Sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente un caso de hepatotoxicidad, es decir, la probabilidad de que para un sujeto enfermo se obtenga en la prueba un resultado positivo, o dicho de otra forma la capacidad del test de detectar la enfermedad. Especificidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo sano, es - 133 -

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decir la probabilidad de que un sujeto sano obtenga un resultado negativo o capacidad para detectar los sanos.198 Por otro lado, la reproducibilidad de un mtodo diagnstico es la capacidad del mismo de producir resultados consistentes cuando se repite en las mismas condiciones y se interpreta sin conocer los resultados previos. Otras caractersticas secundarias que deben tener los mtodos diagnsticos son simplicidad y fcil aplicacin en la prctica clnica habitual, fiabilidad, seguridad y veracidad.

Los sistemas de imputacin de causalidad de los efectos adversos creados hasta hoy se componen de tablas de decisin, algoritmos y escalas que derivan en categoras de probabilidad y se pueden dividir en generales o no rgano-especficos y en rganoespecficos. Los criterios en los que se basan estos mtodos son comunes: relacin temporal, exclusin de causas alternativas e informacin previa del evento. Entre las escalas generales, no rgano especficas, las ms representativas y utilizadas son la escala de Karch y Lassagna (1977) basada en tablas de decisin, el algoritmo de Kramer (1979), la escala de Naranjo (1981), el algoritmo de Jones (FDA) y el mtodo Francs de Begaud (1984).2-4,138,139

El primer mtodo especfico para

el diagnstico de hepatotoxicidad fue

desarrollado por Striker en 1992 mediante la elaboracin de un rbol de decisin basado en tres puntos: especificidad de un patrn clnicopatolgico, relacin temporal y la exclusin de causas alternativas. Aunque presenta la ventaja de facilitar los pasos a seguir para el diagnstico, el no ser cuantitativo le resta reproducibilidad. Adems, tanto

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su complejidad como la necesidad de actualizarlo regularmente de acuerdo con los avances en la materia han obstaculizado su implantacin.5

Posteriormente se public en 1992 la escala derivada de la reunin de consenso celebrada en Francia denominada CIOMS/RUCAM.6 El grupo de expertos que desarrollaron este mtodo, definieron varios parmetros como el periodo de latencia entre el inicio de la ingesta hasta la aparicin de los sntomas, el tiempo que transcurre entre el cese del tratamiento y la mejora clnica, los factores de riesgo, la presencia de frmacos concomitantes, la exclusin de otras causas, informacin previa sobre la reaccin y la respuesta a la readministracin de la sustancia inculpada. Se aplica una puntuacin a cada uno de los parmetros expuestos y la suma total se traduce en una categora de probabilidad: definido, probable, posible, improbable y excluido. Esta escala se valid inicialmente mediante su aplicacin en casos de hepatotoxicidad con reexposicin positiva obteniendo buena especificidad y sensibilidad. Por lo tanto, se puede afirmar que este instrumento proporciona un sistema de puntuacin estandarizado y acorde con las caractersticas especficas del dao heptico inducido por frmacos.

Ms recientemente, en 1997 se public un nuevo mtodo de imputacin de causalidad en hepatotoxicidad llamada Escala Clnica Diagnstica o de Mara y Victorino.7 Este mtodo difiere de la escala de CIOMS en que expone unos criterios cronolgicos ms estrictos, los criterios de exclusin de causas alternativas de dao heptico son menos precisos y pondera de forma importante la presencia de manifestaciones extra-hepticas. La validacin original de esta escala diagnstica se - 135 -

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realiz utilizando casos reales y ficticios de HTX de mecanismo inmunoalrgico mediante su comparacin con la opinin de un grupo de expertos.

Por ltimo, el uso de la informtica como mtodo diagnstico es un campo en constante evolucin que podra solucionar los problemas actuales y facilitar la valoracin y la aplicacin de distintos mtodos en el futuro.161

Las ventajas que presentan los sistemas de puntuacin sobre una definicin clnica son su consistencia y objetividad. Hasta hoy se han realizado mltiples estudios comparativos entre unos mtodos y otros con el fin de valorar la validez y la reproducibilidad de los mismos. La mayora de estas publicaciones se basan en la aplicacin de distintos mtodos generales en diferentes efectos adversos y en la estimacin de la concordancia entre mtodos o entre observadores. Los casos de reacciones adversas a frmacos que se han utilizado para dichos estudios varan en su origen, ya que aunque algunos de ellos han usado casos reales remitidos a sistemas de farmacovigilancia, otros estudios han utilizado casos publicados y casos generados artificialmente mediante un sistema informtico. Aunque ninguno de los estudios realizados hasta ahora ha encontrado un mtodo de referencia, los instrumentos que mayor validez y concordancia entre ellos han demostrado para la valoracin de los efectos adversos en general son el algoritmo de Kramer y la escala de Naranjo, aconsejando la utilizacin de esta ltima por su mayor sencillez y aplicabilidad.4,164-167 Por lo tanto, dado que la escala de Naranjo es el mtodo ms simple, es de fcil aplicacin en la prctica clnica y el que menos tiempo consume, es la ms utilizada en - 136 -

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la evaluacin de efectos adversos en los servicios de farmacologa, farmacia y farmacovigilancia. Esto puede cambiar en el futuro debido a la reciente publicacin de un nuevo mtodo general cuyos criterios y su ponderacin se han desarrollado mediante un mtodo estadstico y que est pendiente de validacin mediante su aplicacin en series amplias de reacciones adversas.127

El mtodo imputacin de causalidad especfico para los casos de hepatotoxicidad ms utilizado tanto por las agencias reguladoras y de

farmacovigilancia, como en los ensayos clnicos es la escala de CIOMS/RUCAM. Existen dos estudios comparativos diferentes entre este mtodo y la escala de Mara y Victorino que llegan a diferentes resultados. Aithal y colaboradores compararon la escala clnica Diagnostica con los criterios clnicos derivados de la reunin de consenso (no con la escala propiamente dicha) mediante su aplicacin en 135 casos, llegando a la conclusin que las dos escalas eran igualmente vlidas a la hora de evaluar casos de hepatotoxicidad.173 Por otro lado, el estudio de Lucena y colaboradores compar la aplicacin de ambas escalas (Mara y Victorino y CIOMS) en 215 casos de hepatotoxicidad, apreciando una concordancia baja entre los resultados derivados de la aplicacin de los dos mtodos, apreciando una escasa fiabilidad de M&V en la evaluacin de casos con el tipo de lesin colestsico, en los casos que presentan un periodo de latencia largo y en pacientes con evolucin fatal. Estos autores concluyen que la escala de CIOMS/RUCAM se acerca ms a los resultados derivados de la valoracin por expertos en la materia.8

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Los mtodos diagnsticos generales, entre los que se encuentra la escala de Naranjo, se disearon y todava se utilizan para la evaluacin de causalidad de las reacciones adversas a medicamentos independientemente del tipo de reaccin, es decir, no son rgano-especficas y por lo tanto, presentan limitaciones obvias a la hora de evaluar no solo episodios de hepatotoxicidad sino tambin reacciones adversas en otras situaciones especficas.166,210 Dado su origen genrico, estas escalas no discriminan segn el tipo de dao heptico por lo que no tienen en cuenta las caractersticas cronolgicas particulares de cada uno de ellos y no ofrecen un listado de causas alternativas que deben ser excluidas por lo que la valoracin mediante dichos mtodos va a depender del entrenamiento y experiencia que posea el observador.

Debido al hecho de que existan revistas de nivel internacional que exigen la aplicacin de la escala de Naranjo en la revisin de todos los casos de efectos adversos previa a su publicacin, se ha querido confirmar mediante el presente estudio la observacin realizada y publicada sobre la poca aplicabilidad de dicho mtodo en casos especficos de hepatotoxicidad.11 Para ello se ha realizado un estudio comparativo entre un mtodo no rgano-especfico como es la escala de Naranjo con un mtodo especfico para casos de hepatotoxicidad como es la escala de CIOMS/RUCAM mediante su aplicacin en una serie amplia de casos de reacciones adversas hepticas.

En el presente trabajo se utiliz la informacin contenida en el Registro Espaol de Hepatopatas Asociadas a Medicamentos coordinada desde Andaluca en funcionamiento desde 1994 y en el que se analizan casos reales con sospecha de - 138 -

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hepatotoxicidad derivados de distintos hospitales de la geografa espaola mediante la utilizacin de un protocolo estructurado de recogida de datos. Para ello fueron seleccionados de forma retrospectiva los casos consecutivos derivados entre los aos 1996 y 2004. Las caractersticas tanto demogrficas como clnicas de los casos de esta serie no diferan del total de casos incluidos en el Registro en el momento del estudio.27

Una caracterstica importante del presente estudio es que se ha basado en la aplicacin de dos mtodos de evaluacin de causalidad diferentes en casos reales de hepatotoxicidad por dos observadores independientes. Adems, cabe destacar que las personas encargadas de su aplicacin tenan formaciones acadmicas diferentes, siendo una de ellas Mdico general dedicado a la investigacin (Observador I) y la segunda Mdico especialista en Aparato Digestivo con amplia experiencia clnica en el campo de la hepatologa (Observador II). El hecho de aplicar las escalas por los dos observadores de forma independiente, con formacin diferente y sin consenso previo, se hizo con el fin de comprobar la variabilidad de los resultados dependiendo del entrenamiento o experiencia previas.

El clculo de la validez de la escala de Naranjo escogiendo como estndar externo la escala de CIOMS deriv en una baja sensibilidad (54%) y un bajo valor predicitivo negativo (29%). Es decir, la probabilidad de que la escala de Naranjo de un resultado positivo o diagnostique una enfermedad heptica secundaria a un medicamento es baja y la probabilidad de que un individuo que resulta negativo est realmente sano resulta tambin muy baja. - 139 -

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Como era de esperar, el grado de concordancia entre observadores fue mayor con la aplicacin de la escala de CIOMS (73%) que con la utilizacin de la escala de Naranjo (44%), variando el kappa ponderado cuadrtico obtenido del 0,87 al 0,23, es decir de una concordancia alta con la aplicacin del mtodo rgano-especfico a una concordancia regular al utilizar la escala no especfica. Dicha diferencia entre los coeficientes kappa fue estadsticamente significativa. Estos resultados explican la baja reproducibilidad de la escala de Naranjo en la valoracin de Reacciones adversas hepticas.

El anlisis de concordancia entre escalas, es decir, el acuerdo alcanzado entre los resultados derivados de la aplicacin de ambos mtodos por los dos observadores en todos lo casos result tambin bajo, con un grado de acuerdo del 24% y un kappa ponderado de 0,29 (concordancia regular). Este escaso grado de acuerdo entre ambos mtodos tambin se objetiv en los casos con readministracin positiva (11%), en los casos con datos de hipersensibilidad (24%), en los pacientes con biopsia heptica compatible (28%) y en aquellos casos que derivaron en la muerte o el transplante heptico del paciente (17%).

Una de las razones por las que la escala de Naranjo result poco eficaz en la evaluacin de los casos de hepatotoxicidad de la presente serie fue su bajo poder discriminador entre categoras de probabilidad con una capacidad limitada para distinguir entre categoras adyacentes. La mayora de los casos de la serie fueron - 140 -

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puntuados en el rango intermedio, como probable o posible, dependiendo del observador, y una incapacidad para obtener puntuaciones elevadas, con un solo resultado definitivo y once casos improbables en todas las valoraciones realizadas por ambos observadores.

El nico caso con resultado definido por la escala de Naranjo corresponda a un paciente diagnosticado de hepatotoxicidad con reexposicin positiva, dato muy sugestivo de HTX y considerado como Gold Standard por algunos autores. El resto de los pacientes con reaparicin del evento tras la readministracin del frmaco imputado fueron catalogados como posibles y probables por dicho mtodo. Por otro lado, teniendo en cuenta que en el presente estudio fueron valorados como controles 32 casos excluidos del registro de hepatotoxicidad por incumplimiento de los criterios necesarios para dicho diagnstico, llama la atencin que solo el 17% de estos casos fuera catalogado como improbable por la escala de Naranjo. Esta escasa discriminacin de la escala de Naranjo ya haba sido descrita por los propios autores de la misma en un estudio comparativo entre sta y el mtodo Bayesiano en la evaluacin de efectos adversos.160

La aplicacin de la escala de CIOMS en cambio deriv en resultados ms acordes con lo esperado para los casos incluidos en la serie, es decir present un mayor poder de discriminacin habiendo evaluado los casos con readministracin positiva como definidos y probables y los casos excluidos del Registro como

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improbables. En ausencia de un Gold Standard unnimemente aceptado es difcil obtener una evidencia de validez ms convincente que la que proporciona dicha escala.

Los resultados derivados del anlisis de los casos con biopsia heptica compatible incluidos en el estudio tambin confirmaron las diferencias existentes entre los dos mtodos de evaluacin de causalidad, siendo la concordancia entre observadores en la valoracin de estos casos mayor tras la aplicacin de CIOMS/RUCAM que cuando se valor mediante la escala de Naranjo. Contrariamente a lo esperado, el grado de acuerdo entre observadores al aplicar la escala de CIOMS en los casos con hallazgos histolgicos compatibles (Kp 0,77) fue menor que en la valoracin general (Kp 0,87). Este hallazgo se puede explicar por el hecho de que entre los criterios de este mtodo especfico no se encuentran ni ponderan los cambios anatomopatolgicos compatibles con la enfermedad.

El anlisis detallado de las diferencias entre observadores en la aplicacin de la escala de Naranjo puso de manifiesto que el punto donde ms diferan era en la exclusin de causas alternativas, lo cual hizo variar la puntuacin final en dos puntos (de 4 a 6 puntos) de un observador a otro derivando as en dos categoras de probabilidad distintas, de posibles a probables. Esta fue la razn principal de que el 74 % de los casos fueran catalogados como posibles por el observador I, mientras que el 73% de los mismos fue valorado como probable por el segundo observador.

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La escala de Naranjo, debido a la naturaleza de las cuestiones que la componen, no resulta de utilidad en la valoracin de efectos adversos producidos por un mecanismo idiosincrsico.160 Es ms, debido a que en nuestro pas la mayora de los episodios de dao heptico txico estn originados mediante un mecanismo idiosincrsico (97% de la serie), parte de las cuestiones que componen dicha escala resultan intiles para este tipo de reacciones como por ejemplo el efecto del aumento o la reduccin de la dosis, el efecto placebo o la deteccin del frmaco en sangre. Por lo tanto, cabra esperar una mayor utilidad de sta escala en los casos de HTX intrnseca. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, llama la atencin que los 7 casos con HTX dosisdependiente fueron valorados como probables y posibles, con una escasa reproducibilidad entre observadores (24% de acuerdo).

Otros factores que reducen la sensibilidad del mtodo de Naranjo son la falta de especificacin del periodo de latencia de la reaccin (tiempo que tarda en aparecer la misma tras el comienzo del tratamiento) y la duracin de la misma tras la suspensin del frmaco responsable, la falta de enumeracin de las causas que hay que excluir para llegar al diagnstico o la subjetividad en la valoracin de pruebas objetivas, dado que en este punto se puede o no incluir la obtencin de biopsia heptica o la readministracin positiva como prueba patonogmnica. Adems, se excluyen los casos en los que aparece la reaccin tras la suspensin del frmaco responsable como ocurre en los casos de HTX secundaria a amoxicilina-cido clavulnico. Finalmente, la escala de Naranjo valora con un mayor grado de probabilidad los episodios en los que hay falta de informacin como

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ocurre en el presente estudio con varios casos excluidos del registro valorados como probables o posibles por dicho mtodo.

Los instrumentos creados para el diagnstico de hepatotoxicidad, en especial la escala de CIOMS, no slo presentan la ventaja del aumento de objetividad, validez y reproducibilidad en la atribucin de causalidad en los casos de enfermedad heptica inducida por frmacos, sino que adems tienen la virtud de facilitar un listado recordatorio o gua clnica de los datos o informacin que se debe recoger en la valoracin de los casos sospechosos.137 El presente estudio confirma que la escala de CIOMS/RUCAM exhibe una buena reproducibilidad entre observadores y se correlaciona de forma favorable con la valoracin por expertos.

La escala de CIOMS es hoy da la ms utilizada por ser la que ms se acerca a la realidad, a pesar de lo cual dicho instrumento presenta una serie de limitaciones entre las que se encuentra la pobre valoracin de casos en los que existe falta de informacin en cuanto a la evolucin del cuadro como ocurre en la valoracin inicial, en los pacientes con resultado de muerte o los que precisan de la realizacin de un transplante heptico.8 Tambin se seala la falta de valoracin en dicha escala de sntomas extrahepticos (datos de hipersensibilidad) o de datos anatomopatolgicos, adems de no tener en cuenta las caractersticas propias o firma de cada frmaco en la

produccin de la lesin heptica.99 Por ltimo, hay autores que sugieren que los factores de riesgo incluidos en este mtodo no parecen adecuados segn los resultados de los estudios publicados en los ltimos aos, la temporalidad no debe ser tan estricta y - 144 -

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excluyente dada la gran variabilidad en los periodos de latencia y en la evolucin de este tipo de patologa y no deben excluirse los casos en los que no existe reaparicin del evento evaluado tras la readministracin del frmaco imputado, ya que puede existir un mecanismo de adaptacin.178 Conviene destacar tambin la escasa difusin que ha tenido este mtodo en la prctica clnica habitual probablemente debido a la complejidad tanto de las definiciones como de la propia escala. Por lo tanto, se puede afirmar que la reproducibilidad de CIOMS no es completa debido a la presencia de elementos que dependen del juicio clnico individual y de la informacin disponible del caso.

Por todo lo expuesto, se han propuesto una serie de modificaciones de dicha escala como la adiccin de nuevas cuestiones en el apartado de factores de riesgo buscando una mayor flexibilidad y su adaptacin a contextos concretos (por ejemplo sndrome de la inmunodeficiencia humana y sulfonamidas) o la inclusin de resultados anatomopatolgicos y sntomas de hipersensibilidad en la misma.99,175-177 Un inconveniente que presentara la inclusin de dichos cambios en la escala de CIOMS sera el aumento en su complejidad lo cual hara ms difcil su uso habitual.

Aunque la escala de CIOMS no sea perfecta en la valoracin diagnstica de HTX, es la escala que mayor objetividad y validez ha demostrado en distintos estudios. Dicho mtodo produce un alto grado de concordancia y aporta un balance adecuado entre la demanda de objetividad cientfica y la necesidad de tener un instrumento til y de aplicacin poco complicada en la prctica clnica diaria.99 - 145 -

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Las limitaciones comunes que presentan todos los mtodos disponibles hoy da son en primer lugar la existencia de cuestiones dependientes del juicio clnico individual, lo cual conlleva siempre cierto grado de subjetividad. En segundo lugar, un problema todava no solventado es la polimedicacin, es decir, cuando existen varios frmacos sospechosos de estar implicados en un episodio de hepatotoxicidad, en los cuales, tanto la aplicacin de escala de Naranjo como la de CIOMS conlleva una infravaloracin del episodio llegando a disminuir de forma importante y en algunos casos a excluir la probabilidad de los medicamentos como causa de la enfermedad. Finalmente, dado que los mtodos disponibles hoy da requieren esperar a la evolucin del cuadro para su correcta aplicacin y valoracin de los casos, son tiles en investigacin, en medios de farmacovigilancia y en publicaciones de casos, pero parecen ser poco tiles en la evaluacin inicial en la prctica clnica de los pacientes con sospecha de hepatotoxicidad en los que la decisin de la retirada de cierto/s frmaco/s es primordial para una correcta evolucin del cuadro.

Debido a lo expuesto previamente, se aprecia la necesidad de creacin de distintos mtodos para distintos mbitos, situaciones y momentos de valoracin de efectos adversos. En primer lugar, se precisa la celebracin de una nueva reunin de consenso de expertos en hepatotoxicidad para la introduccin de mejoras en la escala de CIOMS/RUCAM como se ha comentado previamente o para la elaboracin de un nuevo mtodo en el que la ponderacin de los distintos criterios est realizado sobre una base cientfica.

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En segundo lugar, la creacin de programas informticos que indiquen la probabilidad de que una lesin heptica sea secundaria a drogas basado en informacin y publicaciones previas, como el mtodo Bayesiano, mejorar la valoracin de los casos sospechosos de HTX, especialmente en los casos con varios frmacos imputados en la reaccin.

Por ltimo, parece necesaria la elaboracin de un nuevo mtodo inicial o Escala puente que no tenga en cuenta o en el que no sea necesario la introduccin de datos evolutivos para conseguir un resultado de probabilidad que permita una valoracin temprana de los casos con sospecha de HTX y en la que se pueda sustentar la toma de decisiones teraputicas.

En resumen, las observaciones que nos impulsaron a realizar este estudio sobre la escasa utilidad de la escala de Naranjo en la valoracin de casos de dao heptico parecen verse confirmados por los resultados del mismo. Dichos resultados muestran una escasa validez, reproducibilidad y poder de discriminacin para la escala de Naranjo en la valoracin de casos de lesin heptica inducida por frmacos. Dicha afirmacin no solo se sustenta en la escasa concordancia entre observadores demostrada por este sistema sino tambin en las diferencias que se aprecian cuando se realiza una comparacin con el mtodo de CIOMS/RUCAM. Por lo tanto, hoy da, la escala de CIOMS/RUCAM parece el instrumento ms reproducible y compatible con el juicio clnico.

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Conclusiones
1. La escala de Naranjo presenta una sensibilidad y un valor predictivo negativo bajos en el diagnstico de reacciones adversas hepticas, lo que deriva en una escasa validez de este mtodo.

2. La aplicacin de la escala de Naranjo en casos de hepatotoxicidad presenta escaso grado de acuerdo entre observadores, menor que el derivado de la aplicacin de la escala de CIOMS, lo cual explica la baja reproducibilidad de este sistema no rgano-especfico en la valoracin de casos de Reacciones adversas hepticas.

3. La escala de CIOMS/RUCAM presenta una alta reproducibilidad entre observadores y se correlaciona de forma favorable con la valoracin mediante el juicio clnico de expertos, aumentando as la objetividad y la validez en la valoracin de los casos de hepatotoxicidad.

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4. Sugerimos la posibilidad de relegar la escala de Naranjo para la evaluacin de reacciones adversas no hepticas.

5. Dado que la escala de CIOMS/RUCAM es el mtodo ms objetivo disponible hoy da, proponemos su utilizacin en la valoracin de los casos de hepatotoxicidad tanto en la prctica clnica diaria como en ensayos clnicos, en los servicios de farmacovigilancia y en la valoracin de los casos de enfermedad heptica secundaria a medicamentos remitidos para su publicacin en revistas cientficas.

6. El desarrollo de una nueva escala de evaluacin de causalidad para situaciones especficas, como sera una escala puente para la valoracin inicial del evento o un mtodo que permita la valoracin de las reacciones en las que hay varios frmacos imputados est siendo objeto de estudio.

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