Sntesis orgnica Capitulo 5. Estereoqumica. 5.1. Selectividad 5.1.1. Reacciones estereoespecficas. 5.1.2. Reacciones estereoselectivas. 5.1.3.

Control en las reacciones estereoselectivas.

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Como se observo en el capitulo 2, la reaccin entre benzaldehdo con el ion CN- generara un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habamos presupuestado.
O H HO + CN (R) H CN + (S) H OH CN

Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de estereoismeros donde un 50% del total producido ser para el ismero R y el otro 50% para el ismero S, generando lo que se conoce como una mezcla racmica (representada por el signo ), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad ptica. Los estereoismeros son compuestos que presentan la misma secuencia de tomos, pero con orientacin espacial diferente, por ejemplo dos molculas que se diferencian por la configuracin del doble enlace Z/E. Como el ismero R es la imagen especular del ismero S se dice que son un par de enantiomros, los cuales son muy difciles de resolver (separar), ya que generalmente presentan iguales propiedades fsicas y qumicas (puntos de ebullicin, solubilidad, puntos de fusin, densidad etc.) mas no biolgicas. Una vez separados el par de enantiomros, cada uno de ellos desviara el plano de luz polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al enantimero que rota la luz polarizada a la derecha (rotacin positiva) como el (+)enantimero (o el enantimero dextrorotatorio) y el enantimero que rota la luz polarizada a la izquierda (rotacin negativa) como el (-)-enantimero (o levorotatorio). La direccin de rotacin de la luz polarizada no depende si la configuracin es R o S, por lo tanto un compuesto de configuracin R puede rotar a la derecha

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mientras que otro compuesto con igual configuracin lo puede hacer hacia la izquierda, por supuesto, su enantimero lo har en sentido contrario. Este tipo de descripcin fue muy empleada antes de la aparicin de la cristalografa de rayosx debido a que los qumicos aun no conocan la actual configuracin de las molculas y solo podan distinguir el par de enantiomros por su signo de rotacin especfica. Ahora tomemos como ejemplo la reaccin del ion nitrilo con la (R)-2fenilpropanal.

Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoismeros, pero en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que se conocen como diasteroismeros o diasteromros (estereoismeros que no son enantiomros), los cuales presentan propiedades fsicas, qumicas y biolgicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente ms fciles de separar, usualmente por cromatografa. Para determinar si un par de compuestos son enantiomros o diasteromeros se suele asignar las respectivas configuraciones, en donde los enantiomros presentan configuraciones opuestas mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas) tengan la misma configuracin, por ejemplo, el compuesto cuya configuracin es (2R,3R,6R) su enantimero ser el compuesto que tenga la configuracin (2S,3S,6S) y ser diasteromro de los compuestos cuyas configuraciones sean, por ejemplo la (2S,3R,6R) o la (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y as sucesivamente. Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuracin del carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion prefiera atacar el carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el diasteromro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo. Configuracin absoluta y relativa. La rxn del (R)-2-fenilpropanal con el CN- genera un par de diasteromros, como lo vimos en el ejemplo anterior, Ahora supongamos que el qumico necesita solo uno de ellos, el activo por lo que efecta una cromatografa de columna en donde logra separarlos. El compuesto (2R, 3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo se representa de la siguiente manera:

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Este dibujo muestra la estereoqumica relativa de la molcula con respecto a cualquiera de sus diasteromros (2S, 3R) al (2R, 3S) y la informacin que ofrece solo nos dice cmo los centros estereognicos dentro de una molcula se relacionan entre s. Sin embargo si se compara con respecto a su enantimero (2S, 3S), estaremos hablando de estereoqumica absoluta, ya que por cada diasteromero solo existe un enantimero. Determinar a simple vista cual diasteromero se obtendr de manera mayoritaria resulta difcil, por lo que se emplea el mtodo de Felkin-anh que se aplica a carbonilos quirales, en este caso se efecta una proyeccin de Newman, en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a ste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3 como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la configuracin del carbono quiral.

Una vez establecida la proyeccin de Newman se gira el carbono adyacente al carbonilo 60o y se dibuja la molcula resultante y se repite el procedimiento hasta obtener los seis confrmeros posibles.

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Se puede observar a partir de los 6 confrmeros que solo dos de ellos (encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energa, dado que contienen el grupo ms voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del carbonilo (perpendicular), y por lo tanto sern los que participaran de la reaccin qumica. Cuando un nuclefilo ataca un carbonilo, lo hace en un ngulo de 107o conocido como Brgui-Dunitz y fue determinado mediante clculos computacionales.

De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la ms favorable es la que se seala con la flecha roja, debido a que el nuclefilo (CN-) pasa cerca del tomo ms pequeo (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a 30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el nuclefilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera tal, que la cadena mas larga de tomos de carbono quede en el plano y los otros grupos entren o salgan del mismo segn su configuracin.

Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona. Una reaccin estereoselectiva es aquella que conduce a la formacin preferente de un estereoismero. Las reacciones de olefinacin de Wittig (capitulo 8) son un ejemplo de reacciones estereoselectivas:

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Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El ismero endo es el mayoritario en condiciones de control cintico:

La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transicin, de diferente energa, que se generan cuando el dieno y el dienfilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transicin endo es energticamente favorable debido a una estabilizacin adicional por la formacin de una interaccin orbitlica secundaria.

Por el contrario, el estado de transicin exo no puede establecer la interaccin orbitlica secundaria y su energa es mayor que la del estado de transicin endo. En condiciones de control cintico la reaccin forma mayoritariamente el producto endo.

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Queda claro en la reaccin de Diels-Alder, que el mecanismo de una reaccin estereoselectiva tiene al menos dos vas alternativas aunque una de ellas est claramente favorecida. Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adicin de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehdo O-bencilado. La reaccin proporciona una mezcla, en relacin 85:15, de los dos posibles diastereoismeros. Como en este caso la reaccin selecciona diastereoismeros el proceso es diastereoselectivo.

La formacin preferente del diastereoismero sin se explica mediante el modelo de Felkin-Anh, pero en trminos generales es claro que el Grignard atacara al aldehdo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el compuesto sin. Ahora quiero mostrarles la representacin tridimensional de la molcula:

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Esta imagen nos muestra que realmente quien est ejerciendo el impedimento estrico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dar por la cara interna del aldehdo, generando el producto de adicin sin:

Con esto quiero sealar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se habla de estereoisomeria, la representacin de las molculas en dos planos puede llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lgica. Es posible favorecer la estereoqumica del producto con una apropiada seleccin del reactivo, como en el siguiente ejemplo, en donde se da una reaccin estereoselectiva sobre la siguiente cetona cclica, que como sabemos tiene dos caras susceptibles de ataque nucleoflico (H-) y en principio es de esperarse mezclas racemicas:

El hidruro proveniente del burohidruro de sodio atacara por la cara axial favoreciendo la formacin del alcohol ecuatorial, termodinmicamente ms estable, a diferencia del ataque ecuatorial que presenta el tri-terc-butoxi hidruro de litio y aluminio, simplemente por impedimento estrico

Al contrario de una reaccin estereoselectiva, la reaccin estereoespecfica es aquella en la que la estereoqumica del reactivo de partida determina la estereoqumica del producto y esto se da porque el mecanismo no

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ofrece alternativas y por lo tanto se forma nicamente un solo estereoismero. El ejemplo tpico de una reaccin estereoespecfica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reaccin slo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nuclefilo al grupo saliente y siempre se produce inversin de la configuracin del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formacin de estereoismeros. Por ejemplo, la reaccin del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sdica proporciona nicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reaccin nunca se forma el otro diastereoismero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide.

En la siguiente eliminacin, la estereoqumica del reactivo determina la estereoqumica del producto:

Recuerde que para que se genere el alqueno, los grupos a ser eliminados deben estar en posicin anti-periplanar, por lo que en el primer ejemplo, uno de los carbonos que formaran el doble enlace, debe girar 120 permitiendo la formacin del alqueno Z. La Bromacin de un doble enlace tambin es estereoespecfica:

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Br

Me

H Br2

Me

Br

H Me Me

Me

H Br

Me

Br

dibromo anti

Br Me Me Br2 H H H Br H Br Me Br Me Me Me dibromo sin

Veamos algunos ejemplos prcticos, en donde se aplican reacciones estereoespecficas:

I O E HO I2 OHO O

O anti

Los epxidos son importantsimos intermedios en sntesis orgnica y pueden ser formados a travs de reacciones estereoespecficas, en donde el

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alqueno cis genera epxidos cis sin, y el alqueno trans produce epxidos trans anti:

Hay que sealar que una reaccin estereoespecfica no tiene por qu ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantiomricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reaccin es una mezcla racmica y carece de actividad ptica.

La formacin de los dos epxidos enantiomricos se explica por el ataque del percido a las dos caras del doble enlace:
Ar O H H3C O O O Ar O H H CH3 H H3C O CH3 H + H3C H O (2S,3S)-2,3-epoxibutano H CH3

(2R,3R)-2,3-epoxibutano H

Al contrario que en una reaccin estereoselectiva, como la reaccin de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehdo O-bencilado, la reaccin de epoxidacin anterior tiene lugar a travs de dos estados de transicin que tienen exactamente la misma energa. La reaccin no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantimeros.

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La reaccin de epoxidacin del trans-2-buteno con cido m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantimeros (no es enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecfica porque no hay una va de reaccin alternativa que lleve a la formacin del otro diastereoismero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano. Un ejemplo de reaccin enantioselectiva lo constituye la epoxidacin de alcoholes allicos mediante la reaccin con hidroperxido de t-butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantimero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidacin fueron descritas por primera vez por el qumico norteamericano K. B. Sharpless en el ao 1981. El impacto de esta reaccin en la sntesis orgnica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nbel de Qumica del ao 2001. La epoxidacin asimtrica de Sharpless es una de las reacciones orgnicas ms importantes de los ltimos 30 aos. Esta reaccin presenta generalmente una enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomrico (95 % ee). Esta poderosa reaccin puede ser aplicada a la mayora de los alcoholes vinlicos. La epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el mtodo de Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2-

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ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantimero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).

H Ph CH2OH Ph a O H Ph 2% a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo CH2OH Ph + H Ph O 98% CH2OH Ph

La reaccin anterior origina una mezcla de dos epxidos enantiomricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reaccin no es una mezcla racmica sino una mezcla que tendr actividad ptica. Hay que tener presente que la epoxidacin de trans-2-buteno (compuesto pticamente inactivo) se efecta con cido m-cloroperoxibenzoico (compuesto pticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reaccin carece, globalmente, de actividad ptica, puesto que se genera una mezcla racmica. Por el contrario, la epoxidacin del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efecta con t-butilhidroperxido (pticamente inactivo), con tetraisopropxido de titanio (pticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto pticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetra al producto de reaccin.

El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transicin participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.

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El estado de transicin propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidacin.

Los estados de transicin en el ataque a una cara y a otra no son enantiomricos sino diastereoisomricos y tienen por tanto diferentes energas. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transicin que implica un menor consumo energtico es el que resulta seleccionado por la reaccin. La siguiente figura predice la orientacin del epxido a formarse:

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