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CURSO A DISTANCIA ACTUALIDAD EN INMUNIZACIONES HOSPITAL DE NIOS DR.

RICARDO GUTIERREZ

Generalidades de la Investigacin en Vacunas


Dr. Norberto Giglio

Nota: encontrar ampliacin sobre los conceptos resaltados en este documento en el archivo en formato Power Point sobre este mismo tema, disponible en los materiales del Mdulo 4.

Historia.
Las experiencias clnicas en relacin al control y prevencin de las enfermedades datan de tiempos antiguos En el siglo 11 reportes Chinos describen la aspiracin nasal de costras de viruela basados en la idea de que los pacientes que la haban padecido no volvan a repetir episodios de esta enfermedad, mecanismo de pensamiento que fue trasmitido entre los pueblos de Europa del Este hasta llegar al Reino Unido y Amrica del Norte. Quiz esta experiencia dio origen al famoso

experimento de Edgard Jener 1938 donde demuestra que personas inoculadas con material de vacuna Bovina no contraan enfermedad, si a continuacin se les inoculaba detritus de viruela. Sin duda estas experiencias que se suman a conceptos probablemente originados en la idea de la homeopata de que a bajas dosis del agente causal de una enfermedad se puede incrementar defensas corporales sentaron las bases para el desarrollo de las vacunas

Estudios preclnicos
Desarrollo de vacunas Los primeros estudios en este campo se realizan con el objeto de obtener virus atenuados para la elaboracin de vacunas
Durante el verano de 1881 Pasteur mediante sus experiencias en aves con inoculacin de Pasteurella Multocida concluye que: atenuar agentes patgenos mediante, productos qumicos, o fsicos (altas temperaturas, oxigeno etc...) para luego inocularlos a los pacientes, permitira lograr algn tipo de control inmunolgico sobre las enfermedades, condicin que fue confirmada mas

tarde mediante los trabajos realizados con Virus de la Rabia y ntrax.

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Siguiendo el mismo mecanismo de razonamiento durante el siglo 20 Calmette y Guerin logra atenuar el Micobacterium Bovis para obtener

inmunidad contra la Tuberculosis Los estudios preclnicos en vacunas continan evolucionando y comienza a concebirse la importancia de generar vacunas con antgenos inactivos. La idea de preservar porciones de microorganismos y obtener vacunas con grmenes inactivos se inicia con las experiencias de Roux, Yersin Behrin y Kitasato que dan origen a la extraccin de toxinas para las vacunas de ttano y difteria. Posteriormente esta tcnica fue perfeccionndose permitiendo la separacin de extracto de tejidos infectados (rabia), polisacridos capsulares (neumococo) y protenas (pertussis acelular) que dieron origen a las vacunas actuales Finalmente el advenimiento de la ingeniera gentica brind al campo de la investigacin en vacunas, una inigualable oportunidad de mejor la sntesis de antgenos El primer evento de importancia bajo esta tcnica se logr para el desarrollo de vacuna contra hepatitis B mediante la incorporacin gentica a

microorganismos para la sntesis de protena S Dicha tcnica fue mejorando y permiti intercalar RNA y DNA y viral con el objetivo de expresar antgenos de importancia inmunolgica que llevaron al desarrollo de vacunas como antirotavirus e influenza.

Plotkin SA. Vaccines: past, present and future. Nat Med. 2005 Apr;11(4 Suppl):S5-11

La importancia de la investigacin en vacunas

respuesta

inmunolgica

en

la

A los fines de una correcta interpretacin y siguiendo un esquema simplificado podra decirse que la inmunidad en las vacunas depende de la respuesta de las clulas B; y clulas T CD4 y CD8 Las clulas B son responsables de la respuesta de anticuerpos (AC) tanto a nivel srico como de mucosas , siendo Los CD4 los responsables de colaborar con los B en la respuesta inmune y los CD8 responsables de eliminar las clulas infectadas.

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El concepto de proteccin mediada por vacunas conlleva la idea de que un particular titulo de anticuerpos, es protector en presencia de una

patogenicidad esperada, una habitual exposicin en el contexto de un esquema de inmunizacin adecuado y un husped inmunocompetente.

Resulta casi obvio pensar que aquellos grmenes que producen enfermedad a travs de viremias o bacteriemias requieren para ser evitados la accin de anticuerpos sricos , y otros requieren de la inmunidad de superficie ya que la patognesis depende de la replicacin del germen en mucosas 1 .

1-Plotkin SA. Immunologic correlates of protection induced by vaccination-Pediatr Infect Dis J. 2001 Jan;20(1):63-75. Review

Ensayos clnicos
En la historia de la investigacin, el experimento realizado por James Lind en el ao 1747 merece una mencin especial. Este mdico, en un viaje a bordo del barco ingls Salisbury, seleccion 12 marineros con escorbuto y les administr diferentes dietas con el objetivo de curarlos.La mejora ms rpida y notable se observ en los pacientes que haban comido naranjas y limones y quiz este es el primer estudio controlado del que se tiene registro El rasgo ms caracterstico del ensayo clnico es que por definicin se trata de un estudio experimental, que se lleva a cabo en pacientes o voluntarios sanos Como tales los ensayos clnicos se distinguen de los estudios observacionales los cuales se llevan a cabo sin que los investigadores interfieran en el curso normal de los acontecimientos. Un ensayo clnico es siempre prospectivo, y debe emplearse una intervencin que normalmente difiere del tratamiento habitual. Generalmente en el mbito medico la definicin de ensayo clnico se limita al estudio experimental de eficacia y seguridad de un frmaco.

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La historia ha acumulado muchas experiencias sobre la experimentacin con medicamentos que aconsejan prudencia antes de poder afirmar que es recomendable utilizar un medicamento determinado para resolver un problema de salud determinado. De hecho, el proceso de adquisicin de un conocimiento es un proceso acumulativo que tiene sus propios tiempos. Por mucho que la sociedad haya avanzado desde el punto de vista tecnolgico, de momento no se vislumbra la situacin ideal en que una hiptesis sobre el efecto beneficioso de un posible nuevo frmaco se pueda probar de manera inmediata. Hoy por hoy, se requiere aproximadamente una dcada para poder seguir el camino de verificacin cientfica sobre los efectos de los nuevos frmacos Al igual que para el desarrollo de medicamentos las vacunas se desarrollan en escala creciente hacia la comercializacin desde la fase I a la fase III La primera aplicacin de una vacuna en los ensayos clnicos en fase I implica principalmente la exploracin inicial de la seguridad. Se trata de obtener una primera orientacin sobre las condiciones en las que posteriormente se podr investigar la nueva vacuna en humanos, preservando al mximo la seguridad de los participantes en el estudio, pero al tiempo procurando obtener de la forma ms precoz posible la informacin crtica sobre seguridad para evitar efectos txicos en los estudios posteriores. As estos estudios tienen como principal objetivo el estudio de la tolerabilidad de una manera muy precisa en un nmero limitado de sujetos. La cantidad de voluntarios a incluir oscila entre 20 y 80 y en general se comienzan los estudios con adultos. Si el objetivo de la vacuna es la prevencin de enfermedades de la infancia, habitualmente se inician los estudios bajo esquema escalonado (paso a paso) desde las poblaciones mayores a las ms pequeas. A modo de ejemplo podemos citar el estudio desarrollado por Halperin colaboradores donde el objetivo primario fue la seguridad. El estudio permite extraer conceptos generales para entender los estudios de fases tempranas: Bsicamente, se trata de un estudio donde el numero de sujetos incluidos (64 voluntarios), es escaso y se valora la seguridad como
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objetivo primario, a travs de la comparacin de tres dosis de antgenos vacunales, 7.5; 15 y 30 microgramos, Algunas otras condiciones como el uso de comparador con placebo (necesario para conocer el estado basal de la prueba), la aleatorizacin por bloques (que permite que los pacientes estn balanceados frente a potenciales

confundidores y el carcter ciego de la evaluacin que permite a los investigadores evitar el sesgo de informacin al momento de valorar los resultados refuerzan la idea de que se trata de un ensayo clnico correctamente diseado. Los eventos adversos fueron similares en los 4 brazos de tratamiento (7.5 ; 15; 30 micg y placebo) a excepcin del goteo nasal que fue ms frecuente en los grupos que recibieron antgenos. La condicin de fase I permite explorar en una primera instancia la inmunogenicidad aunque se debe resaltar que este no es el objetivo principal de este tipo de estudios. En el caso particular de este ensayo clinico, la respuesta serolgica de anticuerpos explorada fue modestamente mayor en el grupo que recibi

mayor dosis de antgeno en comparacin con el placebo. Finalmente los anticuerpos locales de tipo Ig A fueron mucho ms elevados en los grupos tratados con antgenos que en el placebo alcanzando la mxima concentracin para el grupo que recibi la mayor dosis (30 micg) 3-Halperin SA, Smith B, Clarke K, Treanor J, Mabrouk T, Germain M. Phase I, randomized, controlled trial to study the reactogenicity and immunogenicity of a nasal, inactivated trivalent influenza virus vaccine in healthy adults.- Hum Vaccin. 2005 Jan-Feb;1(1):37-42. Epub 2005 Jan 12 Los ensayos clnicos en fase II se llevan a cabo en cientos de sujetos,

(generalmente entre 200 y 500) Su objetivo principal consiste en determinar la eficacia o inmunogenicidad de las vacunas (objetivo primario de los estudios de fae II en vacunas). Se trata de ensayos controlados y aleatorizados a travs de los cuales se obtiene adems mayor conocimiento sobre los efectos adversos
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de las vacunas .En esta fase adems de comprobar inmunogenicidad o evaluar los primeros resultados de eficacia clnica, se busca obtener el perfil de dosis e intervalo interdosis ms adecuado para pasar a la fase III Estos estudios resultan de importancia capital para el posterior desarrollo de la Fase III que permitir la aprobacin o no de la vacuna por los Organismos Regulatorios.(ver ms adelante proceso de aprobacin) Para ms datos recomiendo leer el trabajo publicado por Greenwood
4

4-Hodgson A, Forgor AA, Chandramohan D, Reed Z, Binka F, Bevilacqua C, Boutriau D, Greenwood B-A phase II, randomized study on an investigational DTPwHBV/Hib-MenAC conjugate vaccine administered to infants in Northern GhanaPLoS ONE. 2008 May 14;3(5):e2159 El ltimo requisito antes de que las autoridades sanitarias de un pas autoricen la comercializacin de una vacuna es que se hayan llevado a cabo los ensayos clnicos en fase III que demuestren su eficacia la prevencin de una patologa determinada. La fase III es una investigacin a gran escala donde se ha determinado la dosis y el intervalo que impresiona ms efectivo y se miden resultados clnicos especficos.Idealmente la eficacia en estos estudios se demuestra en estudios aleatorizados, controlados y doble ciego. En trminos generales se espera que el nmero de sujetos a incluir sea de ms de mil. Estos estudios constituyen la evidencia suficiente para que una vacuna pueda ser comercializada. Por ejemplo una vez finalizados los trabajos del ensayo clnico del Northern California Kaiser Permanent en relacin al uso de vacuna heptavalente conjugada antineumococo (PCV-7) en abril de 2000 se aprob el uso universal de esta vacuna en EEUU. Utilizando como punto final (end point) de eficacia el nmero de enfermedades invasivas por neumococo (IPD) en un grupo tratado con vacuna PCV-7 comparado con un grupo tratado con vacuna

antimeningococo. Entre Octubre de 1995 y 37868 nios. El estudio permiti inferir

Agosto de 1998 se incluyeron

una eficacia del 97.4% en el anlisis

por protocolo y 93.9 % bajo el principio de intencin de tratar. 4

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4-Black S et al. - Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Northern California Kaiser Permanente Vaccine Study Center Group. Pediatr Infect Dis J. 2000 Mar;19(3):187-95 Otro estudio que nos permite entender los estudios de fase III es el realizado para vacuna antirotavirus finales donde se incluyeron 63227 nios y los puntos

fueron eficacia y seguridad

Para este estudio el punto final de y el de

eficacia fue la incidencia de gastroenteritis severas por rotavirus

seguridad la invaginacin intestinal de acuerdo a la definicin de la Brighton Collaboration Working Group (ver ms adelante) Los resultados de este ensayo clnico mostraron una eficacia del 85% en la tasa de hospitalizaciones por rotavirus (P< 0.001 en comparacin con el grupo placebo). Los estudios de seguridad mostraron que el riesgo de invaginacin a los 31 das post vacuna y luego de las dos dosis no presentaba diferencias estadsticamente significativas entre el grupo vacunado y el grupo placebo.5 5-Ruiz-Palacios GM, et al.; Human Rotavirus Vaccine Study Group Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis- N Engl J Med. 2006 Jan 5;354(1):11-22 Ambos trabajos presentan una calidad de evidencia I ya que se incluy: un nmero considerable de sujetos, los estudios fueron aleatorizados, doble ciego con grupo control. Algunas consideraciones finales sobre los estudios de fase III El numero de sujetos a incluir no solo depende del tipo de fase (en este caso la Fase III con nmero elevado nmero de sujetos) sino adems de la incidencia de la enfermedad y la hiptesis que se intenta demostrar en trminos de superioridad o no inferioridad por dar algunos ejemplos.

Por ejemplo para demostrar eficacia de una vacuna para prevencin de hepatitis B en poblacin de alto riesgo de contagio solo fueron necesarios 549 pacientes en el grupo tratado y 524 en el grupo placebo.6

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En contraste los estudios que demostraron eficacia con vacuna antineumococo conjugada heptavalente en la prevencin de enfermedad invasiva por Streotococcus Pneumoniae, dada la baja incidencia de la patologa en la poblacin general, necesitaron alrededor de 40.000 sujetos.4

Merece nuevamente considerar que algunas veces el punto final de eficacia de los estudios de fase III no necesariamente tiene que ser clnico y puede ser surrogate o intermedio. (ver ms adelante) Para el caso de las vacunas, un punto final de eficacia intermedio es la inmunogenicidad. Son conocidos como bridgin studies y son de utilidad cuando ya se conocen puntos finales de eficacia clnica, para la vacuna.6

6-Baylor Norman W and Karen Midthum. Regulation and testing of vaccines Vaccine (Public Health and regulatory issues)

El nivel de Anticuerpos como punto final o variable intermedia de inferencia para eficacia clnica (surrogate endpoint)
Dado que los anticuerpos son el mayor mecanismo de proteccin es posible teorizar y establecer cual es el nivel de anticuerpos que resulta protector En la practica ttulos protectores de anticuerpos se han propuesto y han sido aceptados para un numero considerable de vacuas entre las que se encuentran ttano, difteria, polio rubola, parotiditis hepatitis B, Haemophilus Influenzae tipo B, meningococos y neumococos. Para la mayora de las vacunas, la actividad protectora est mediada por anticuerpos y es crucial establecer el nivel de los mismos con efecto protector. Una vez que una vacuna ha sido licenciada y ha demostrado eficacia en los estudios de Fase III con puntos finales (end point) de valoracin clnica (Ej. disminucin del numero de enfermedades invasivas, numero de diarreas

etc.) la realizacin de nuevos ensayos de eficacia con una variante de la misma vacuna (Ej. misma vacuna con mayor cobertura de serotipos) puede resultar impracticable y/o ser sometido a cuestionamiento ticos si se usan puntos finales de valoracin clnica .

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En estos casos el nivel de anticuerpos testeados en diferentes poblaciones puede ser considerado una variable intermedia de inferencia de eficacia clnica

(surrogate endpoint) vlido para ser utilizado en los ensayos clnicos.


Algunos estndares generales establecidos por la OMS deben cumplirse para poder validar eficacia a travs de medicin de anticuerpos:

1-La eficacia de los anticuerpos debe ser medida in Vitro por accin directa (antitoxina, antibacteriana o antiviral)

2-El mtodo de deteccin de anticuerpos en seres humanos debe hacerse por tcnicas validadas, utilizadas en estudios clnicos y de postventa (de uso

comn) que permita testear el nivel de AC en un nmero importante de sujetos.

3-El nivel de anticuerpos elegido como protector debe estar directamente vinculado a los resultados de los ensayos clnicos previos (donde se usaron puntos finales de valoracin clnica) aceptando un nivel de concentracin eficaz

A continuacin describir un ejemplo con fines didcticos: Para el caso de la vacuna conjugada con 7 serotipos PCV-7 las bases tericas para aceptar un nivel protector de anticuerpos, primariamente se basaron en los estudios de eficacia realizados en el estudio del Kiser permanente (NCPK) asumiendo una eficacia del 97% para la reduccin de IPD. 7

Mediante modelos matemticos puede correlacionarse la concentracin de AC necesaria para disminuir la probabilidad de enfermedad invasiva por debajo del 5% . Asumiendo el modelo y los resultados de NCPK , para una eficacia de 97%, el nivel de Ac mnimo que reducira de la misma forma la tasa de IPD sera de 0.20 mic/ml. Intentando ser conservador con los resultados y teniendo en cuenta que la eficacia de la vacuna puede variar en diferentes poblaciones por motivos

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diversos (exposicin temprana a antgenos de neumococo, comorbilidades como coinfeccin parasitaria) el WHO Working Group decide incorporar al modelo los valores de eficacia 2 estudios adicionales como el desarrollado en indios de Alaska y el realizado en Gambia donde la eficacia clnica obtenida en Fase III fue de 76.8% y 90% respectivamente para IPD. Para estos datos de eficacia y siguiendo el mismo modelo utilizado para el estudio de NCPK la concentracin efectiva mnima de anticuerpos aceptada sera para Alaska de 1.0 y Gambia de 0.68 micg/ml Es por ello que el resultado combinado de los tres trabajos permite inferir una eficacia del 93% y una concentracin de anticuerpos mnima de 0.35 mic/ml. De esta forma se puede estimar segn las recomendaciones de WHO que un valor de corte de 0.35 mic/ml permite estimar una proteccin adecuada an en poblaciones con factores de riesgo donde la eficacia de la vacuna puede estar comprometida. Para un mayor entendimiento de este concepto recomiendo leer el articulo original

7-Siber GR, et al.; Estimating the protective concentration of anti-pneumococcal capsular polysaccharide antibodies. Vaccine. 2007 May 10;25(19):3816-26. Epub 2007 Feb 21.

El proceso de aprobacin de una vacuna:


Las vacunas son introducidas y utilizados en la mayora de los pases con un marco regulatorio apropiado, tras obtener una autorizacin de comercializacin, basada en ensayos clnicos controlados, con criterios cientficos definidos. Estos ensayos, tienen el objetivo de evaluar y demostrar beneficios preventivos superiores a los riesgos que pueden resultar del uso de una vacuna

Al igual que con los frmacos, entidades gubernamentales, como ANMAT en Argentina, EMEA en Europa, o FDA en Estados Unidos, son las responsables de la evaluacin de la seguridad y eficacia de las vacunas.

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Avalados por ensayos clnicos de complejidad creciente (Fase 0-IV), las compaas farmacuticas presentan ante estas entidades la correspondiente solicitud para la aprobacin de una vacuna y sus diferentes indicaciones preventivas. Dicha presentacin, se realiza mediante una serie de documentos que abarcan detallados estudios qumicos, farmacuticos, toxicolgicos y clnicos Una vez que este frondoso material es evaluado; si la opinin del organismo regulatorio es favorable, se establece un acuerdo entre las entidades gubernamentales y las compaas, con el objetivo de la publicacin del prospecto (label) donde se especifican las indicaciones, as como las diferentes condiciones aprobadas para el uso de un determinado frmaco 8 8-Giglio Norberto Damin, Malozowski Sal. Prescripciones fuera de prospecto. Arch. argent. pediatr Buenos Aires, v. 102, n. 2, abr. 2004 . Los Organismos Regulatorios requieren de un equipo multidisciplinario para la aprobacin de las vacunas y su incorporacin a las programas de vacunacin. En Estados Unidos la Food and Drug Administration a travs del Center for Biologics Evaluacin and Research (CBER) renen a expertos en el campo de las vacunas, microbilogos, infectlogos, epidemiologos y estadistas con el objetivo de evaluar todo el material desarrollado por el patrocinante para la aprobacin de la vacuna para su comercializacin. El CBR trabaja de manera conjunta con otros organismos de gobierno como el U.S. Public Health Service, (PHS), la Nacional Vaccine Program Office (NVPO) el Center for Diseases Control and Prevention (CDC), the Nacional Institutes of Health (NIH) y el Health Resources and Services Adiminstration (HRSA). El CDC es responsable de la vigilancia epidemiolgica de la enfermedad que se requiere prevenir con los programas de inmunizacin. Su Comit Asesor de inmunizaciones y practicas (ACIP) tiene la responsabilidad de recomendar los esquemas y poblacin a inmunizar. Con algunas diferencias ,los diferentes paises del mundo siguiendo las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud utilizan procesos de aprobacin similares al descripto.

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6-Baylor Norman W and Karen Midthum. Regulation and testing of vaccines Vaccine (Public Health and regulatory issues)

Estudios post comercializacin:


Si bien se acepta que los estudios de fase III son el puntapi inicial para la comercializacin de las vacunas, el nmero de personas expuestas pre comercializacin es muy inferior al que se expondrn los sujetos en una vez que las vacunas llegan a los vacunatorios de todo el mundo. Es por ello que los estudios farmacovigilancia, Efectividad, y

farmacoeconoma, constituyen herramientas fundamentales para la evaluacin continua de las vacunas que se encuentran bajo comercializacin.

Estudios de farmacovigilancia y los sistemas de notificacin espontnea.


El objetivo principal de los SNE es la generacin de nuevas seales de efectos indeseados previamente desconocidos a partir de la recogida sistemtica de notificaciones de sospechas notificadas por profesionales sanitarios y de su reunin y evaluacin en centros nacionales, e internacionales como el Programa Internacional de la OMS. O la Brighton Collaboration Working Group En la literatura existen mltiples ejemplos donde la vigilancia epidemiolgica post comercializacin ha logrado definir de manera ms precisa el perfil de seguridad las vacunas. A modo de ejemplo podemos describir los estudios de casos y controles que descartaron de manera contundente el riesgote muerte sbita por vacuna sxtuple en Alemania y las innumerables publicaciones que intentan responder al interrogante de riesgo de autismo en vacunas que contienen thimerosal 9-11

Sin duda resulta de vital importancia que los pediatras notifiquen cualquier reaccin adversa inesperada asociada a vacuna (ESAVI) a los fines de que los Organismo regulatorios puedan gerenciarla y tomar las medidas adecuadas. 9-Vennemann MM, et al.; GeSID Group. Sudden infant death syndrome: no increased risk after immunisation- Vaccine. 2007 Jan 4;25(2):336-40. Epub 2006 Aug 4.

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10-Pichichero ME, Gentile A, Giglio N, Umido V, Clarkson T, Cernichiari E, Zareba G, Gotelli C, Gotelli M, Yan L, Treanor J. Mercury levels in newborns and infants after receipt of thimerosal-containing vaccines Pediatrics. 2008 Feb;121(2):e208-14. 11-Pichichero ME, Gentile A, Giglio N, Alonso MM, Fernandez Mentaberri MV, Zareba G, Clarkson T, Gotelli C, Gotelli M, Yan L, Treanor J.Mercury levels in premature and low birth weight newborn infants after receipt of thimerosalcontaining vaccines.J Pediatr. 2009 Oct;155(4):495-9. Epub 2009 Jun 26.

Estudios de Efectividad:
Dado que los ensayos clnicos se realizan habitualmente en condiciones de estricto control, con poblaciones altamente definidas con criterios de exclusin precisos es posible que luego de los estudios de Fase III se produzcan en el mundo real (Real World) situaciones no consideradas o no generadas en el contextote los ensayos clnicos.

El uso de vacunas combinadas administradas en forma concomitante con otras, los reemplazos de serotipos, el corrimiento de la enfermedad a diferentes edades o los efectos de inmunidad de rebao, son algunos de los ejemplos

que permiten estimar que la seguridad y la eficacia de las vacunas puede ser distintas bajo este contexto (Real World).

Los trabajos de Grijalba y col han comparado la incidencia de enfermedades neumococcicas pre y post introduccin de la PCV-7 mediante modelos de vigilancia epidemiolgica y han estimado por ejemplo que la efectividad de PCV-7 estara por encima del de la eficacia observada. Ej. El estudio de Grijalva muestra para neumonas y otitis un valor de efectividad de 39% y 20% respectivamente en la reduccin de eventos. Primariamente los estudios de NCPK (fase III) haban estimado para estas dos entidades (neumonas todas y otitis todas) una eficacia del 17% y 6% respectivamente.12-13 Mucho se ha discutido sobre la jerarqua de la validez externa de los estudios de efectividad y los riesgos de resignar validez interna en virtud de acercarse al Real World.

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A modo de conclusin de este tema controvertido digamos que si bien el Ensayo Clnico Controlado Aleatorizado contina siendo el gold estndar para valorar evidencia no podemos descartar que efectos como la inmunidad de rebao y algunas otras cuestiones epidemiolgicas permitan inferir que en el Real World los resultados de eficacia para PCV-7 sean an mayores.

12-Grijalva CG, Griffin MR. Population-based impact of routine infant immunization with pneumococcal conjugate vaccine in the USA. Expert Rev Vaccines. 2008 Feb;7(1):83-95. 13-Grijalva CG, et al.- Decline in pneumonia admissions after routine childhood immunisation with pneumococcal conjugate vaccine in the USA: a time-series analysis. Lancet. 2007 Apr 7;369(9568):1179-86.

Estudios Farmacoeconomicos:
Finalmente, a modo de cierre y haciendo una breve introduccin al tema no podemos dejar de considerar a este tipo de estudios como una ms de las investigaciones que deben hacerse en el tema de vacunas. Actualmente la gran preocupacin por el elevado coste de la atencin sanitaria ha llevado a proponer una gran variedad de posibles soluciones, que habitualmente han tenido como principal objetivo el uso racional del gasto El hecho de que los recursos disponibles sean limitados obliga a realizar comparaciones entre la eficiencia de las diferentes alternativas de intervencin sanitaria, incluyendo los medicamentos, y a incorporar la idea de

"responsabilidad social" a las decisiones que se toman sobre pacientes individuales. Entre los diseos ms clsicos para definir estrategias de vacunacin se encuentran los estudios de coste-efectividad. Los mismos incorpora tanto los costes como los resultados (efectividad) de las distintas opciones, (en la mayora de los casos vacunar o no) y considera la posibilidad de mejores resultados a cambio de utilizar ms recursos. Mltiples ejemplos se encuentran en la literatura que utilizan distintos modelos (dinmico Markov etc.) que permite realizar evaluaciones econmicas de

posibles implementaciones de estrategias de vacunacin universal y sus implicancias tanto en salud como en costos.

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La unidad de medida de efectividad es un resultado clnico convencional (por ejemplo, aos de vida ganados o acontecimientos evitados). Al utilizar una unidad de medida comn de resultados se puede elegir la opcin con un menor coste por unidad de efectividad (razn coste-efectividad) y de esta forma establecer comparaciones entre diferentes estrategias dentro de un mismo pas o el costo para la misma estrategia para los diferentes pases. Por ejemplo si estimamos el costo por ao de vida ganado como unidad de medida, el costo por ao ganado de PCV-7 en Argentina bajo estrategia de vacunacin universal es de U$ 5599.42 y se encuentra por debajo de los estimados de otros autores fundamentalmente de Europa y Amrica del Norte
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14-Cost-effectiveness of the CRM-based 7-valent pneumococcal conjugated vaccine (PCV7) in Argentina.Giglio ND, Cane AD, Micone P, Gentile A.Vaccine. 2010 Mar 8;28(11):2302-10. Epub 2010 Jan 9

Asumiendo diseos similares al de Argentina Los trabajos de Marchetti M. en el estudio italiano y de Wislff T. en Noruega (ambos utilizaron un modelo de Markov similar) mostraron, un costo por ao ganado de 24.449 euros y 124.000 euros respectivamente. 15-16 La incidencia de mortalidad en Argentina por infecciones respiratorias bajas presenta un valor 5 veces ms elevado que los pases europeos lo que claramente jerarquiza el impacto de la vacunacin y disminuye los costos por ao ganado. No existe regla general para determinar si una estrategia de salud es costo efectiva y cual es el valor dispuesto a pagar por los decisores de salud. En trminos generales un costo de menos de 20000 dlares por ao ganado debe aceptarse como costo-efectivo. Las economas del mundo desgraciadamente muy dispares y por lo tanto los criterios econmicos para tomar decisiones en salud Datos del Banco Mundial estiman para Sudamrica en el ao 2006 un valor de Producto Bruto Interno (PBI) per. capita cuando el promedio de PBI per. capita promedio de 6.000 US$,

para Europa y Estados Unidos se

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encuentra en alrededor de 30.000 US$ y en algunos pases de Caribe es de menos de 2.000 US$ Debido a estas diferencias se acepta generalmente que el valor por ao ganado segn las recomendaciones de OMS no debe superar el valor por tres del PBI per. capita del pas para considerar que una intervencin es costoefectiva. 15-Wislff T et al. Cost effectiveness of adding 7-valent pneumococcal conjugate (PCV-7) vaccine to the Norwegian childhood vaccination program. Vaccine. 2006 Jul 17;24(29-30):5690-9. 16-Marchetti M, Colombo GL. Cost-effectiveness of universal pneumococcal vaccination for infants in Italy.Vaccine. 2005 Aug 31;23(37):4565-76.

Conclusiones:
La investigacin en vacunas ha logrado introducir en el campo de la salud un nmero importante de vacunas seguras y efectivas. El nmero de casos de Neisseria Meningitidis ha disminuido considerablemente en Inglaterra desde la incorporacin universal de la vacuna antimeningococo, del mismo modo los casos de enfermedad invasiva luego de la incorporacin de la vacuna PCV-7 en EEUU. En Latinoamrica, existe antecedentes recientes como la prcticamente eliminacin de meningitis por Haemophilus Influenza B y la cada de casos de hepatitis A fulminante luego de la incorporacin de sendas vacunas al los Calendarios Nacionales Nuevos desafos se plantean en el campo de las vacunas que permiten

proyectar un futuro auspicioso de esta estrategia de salud tanto para el control de enfermedades infecciosas, neoplasias y enfermedades degenerativas.

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