Revista del climaterio 2009;12(71):153-65

Artculo de revisin

Progesterona y cncer de mama*

Carol A Lange, Douglas Yee

Resumen
La progesterona es una hormona esteroide ovrica esencial para el sano desarrollo mamario durante la pubertad y en la preparacin para la lactancia y la alimentacin al seno materno. Su accin es mediada principalmente por sus receptores de alta afinidad, que incluyen el receptor de progesterona clsico de isoformas A y B, localizadas en diversos tejidos, como el cerebro, donde controlan la conducta reproductiva y los rganos mamarios y reproductivos. Con frecuencia se prescriben progestinas para la anticoncepcin o durante la terapia hormonal de reemplazo, en la cual se combinan con estrgeno para bloquear el crecimiento endometrial inducido por ste. El papel del estrgeno como un potente mitgeno mamario no est a discusin, por lo que los inhibidores del receptor de estrgeno y las enzimas productoras de estrgeno (aromatasas) son efectivas terapias de primera lnea contra el cncer. Sin embargo, se ha estudiado poco la accin del receptor de progesterona en el cncer de mama, por lo que se revisan las evidencias y se discuten los desafos existentes para definir el papel de la progesterona en este padecimiento. Palabras clave: cncer de mama, receptor de estrgeno, factor de crecimiento, terapia hormonal de reemplazo, progesterona, receptor de progesterona, proten cinasa, hormona esteroide.

ABSTRACT
Progesterone is an ovarian steroid hormone that is essential for normal breast development during puberty and in preparation for lactation and breastfeeding. The actions of progesterone are primarily mediated by its high-affinity receptors, which include the classical progesterone receptor (PR)-A and -8 isoforms, located in diverse tissues, including the brain, where progesterone controls reproductive behavior, and the breast and reproductive organs. Progestins are frequently prescribed for contraception or during postmenopausal hormone replacement therapy, in which progestins are combined with estrogen as a means to block estrogen-induced endometrial growth. The role of estrogen as a potent breast mitogen is undisputed, and inhibitors of the estrogen receptor and estrogen-producing enzymes (aromatases) are effective first-line cancer therapies. However, PR action in breast cancer is grossly understudied and remains controversial. Herein, we review existing evidence and discuss the challenges to defining a role for progesterone in breast cancer. Key words: breast cancer, estrogen receptor, growth factor, hormone replacement therapy, progesterone, progesterone receptor, protein kinase, steroid hormone.

arios factores contribuyen al desafo de demostrar la importancia de la progesterona en el cncer de mama. Es difcil estudiar esta

* Tomado de: Lange CA, Yee D. Progesterone and breast cancer. Women's Health 2008;4(2): 151-62 La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.nietoeditores.com.mx

hormona aislada de otras (por ejemplo, factores de crecimiento y prolactina) que tambin contribuyen a la biologa de la enfermedad. Las isoformas del receptor de progesterona se expresan principalmente en respuesta a los eventos transcripcionales mediados por el receptor de estrgeno, pero tambin pueden ocurrir de manera independiente.1 Un subgrupo de clulas mamarias epiteliales en las mamas que expresan receptor 153

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de progesterona A y B tambin expresa receptor de estrgeno (RE) y el estrgeno generalmente requerido para inducir la expresin de receptor de progesterona (RP) en estas clulas positivas al receptor de estrgeno. Por esta razn, ha sido difcil separar los efectos de la progesterona de los del estrgeno, que es un potente mitgeno mamario. Sin duda, no se han estudiado de manera suficiente las isoformas del receptor de progesterona respecto al de estrgeno en las clulas mamarias normales y cancerosas. Estudios realizados en ratones knockout RE y PR han revelado que se requieren acciones concertadas del estrgeno y la progesterona para el desarrollo normal de la glndula mamaria; 2,3 el receptor de estrgeno promueve el crecimiento temprano de los conductos lcteos que invaden la almohadilla grasa del pezn, mientras que las isoformas de los receptores de estrgeno y progesterona son responsables del desarrollo de las terminales mamarias o cinos localizados en los extremos de los conductos que se convertirn en las estructuras productoras de leche en la glndula mamaria. Las hormonas adicionales necesarias, EGF e IGF-1, promueven la proliferacin de las terminales mamarias durante el desarrollo normal de las mamas y aumentan el crecimiento del conducto y las derivaciones laterales inducidas por el estrgeno con progesterona.4,5 De hecho, no puede fomentarse la expresin de la isoforma del receptor de progesterona en respuesta al estrgeno, a menos que est presente EGF,6 lo que sugiere la existencia de importantes cruces entre los receptores EGF o los miembros de la familia (erbBZ) y ambos receptores de las hormonas esteroides. Otra limitacin a la comprensin de la accin de la progesterona en el contexto del cncer de mama (por ejemplo proliferacin incontrolada) es que las clulas epiteliales mamarias proliferativas normales son negativas a los receptores de hormonas esteroides.7 En la glndula mamaria adulta normal se encuentran receptores de estrgeno y de progesterona en una minora de clulas epiteliales luminales provenientes de una poblacin de clulas no divididas que estn junto a las proliferativas. 154

Estas clulas esteroides positivas al receptor representan aproximadamente 7 a 10% de la poblacin celular epitelial. La informacin actual sugiere que las clulas positivas a los receptores de estrgeno y pregesterona son capaces de proliferar, pero se mantienen en un estado no proliferativo o de crecimiento contenido por las molculas inhibidoras, como TGF-P o altas concentraciones de p27, el inhibidor endgeno de las proteincinasas dependientes del ciclo celular. La comunicacin entre los compartimentos epitelial y estromal media la proliferacin de las clulas vecinas por la expresin y secrecin de las molculas proliferativas localmente activas como Wnts, IGF-II,7 o HGF derivada del estroma.8 La evidencia reciente sugiere que las clulas positivas a receptores de estrgeno y de progesterona pueden servir como clulas alimentadoras al proporcionar sustancias promotoras del crecimiento (p.e., Wnts) a las poblaciones de clulas madre.9 En contraste con las mamas normales, donde las clulas proliferativas claramente carecen de receptores de hormonas esteroides, la mayor parte de los cnceres mamarios (~70%) expresa receptores de estrgeno y progesterona al momento del diagnstico. Aunque los tumores positivos al receptor hormonal con frecuencia crecen con ms lentitud que los tumores negativos al receptor,10 las clulas epiteliales mamarias positivas a receptores de estrgeno y de progesterona pueden experimentar un cambio temprano en los mecanismos autocrinos o paracrinos de sealizacin, en donde los controles negativos de la proliferacin son un tanto dispersos. Otro entorno en el que se dividen las clulas que contienen receptores de progesterona es en la glndula mamaria durante el embarazo, donde la isoforma B del receptor de progesterona colocaliza con la ciclina Dl en clulas BrdU-teidas.11 De esta forma, las rutas implicadas en el crecimiento y desarrollo de la glndula mamaria normal pueden reafirmarse a s mismas de manera inadecuada durante el avance del cncer de mama. Los datos experimentales sobre los organismos modelo (primates, ratones y ratas) y humanos sugieren un papel linfoproliferativo de las progestinas.12-14 Por

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esta razn, revisamos las evidencias respecto a la accin de la progesterona y su receptor en los modelos de cncer de mama, y relacionamos estos hallazgos con el potencial para el desarrollo futuro de antagonistas de receptores de progesterona como parte de terapias combinadas contra el cncer de mama.
ESTRUCTURA Y FUNCIN DE los receptores de progesterona: SEALIZACIN RPIDA CLSICA Y ASOCIADA CON LA MEMBRANA

Las isoformas del receptor de progesterona se definen clsicamente como factores de trascripcin activados por ligando y son miembros de una familia ms grande de receptores de hormona esteroide (incluido el receptor de estrgeno, de andrgeno, de glucocorticoide y de mineralocorticoides) que regulan la expresin de los genes al unirse directa o indirectamente a sitios especficos en el ADN. Los receptores de progesterona (RP) son activados al enlazarse a la hormona ovrica que se produce de manera natural, la progesterona, o al unirse a ligandos sintticos (progestinas). Tres isoformas de RP son los distintos productos de protena de un solo gen localizado en el cromosoma 11 en q22-23 que experimenta la trascripcin va el uso de dos regiones promotoras alternas distal y proximal.15 La utilizacin de dos sitios de inicio de traslacin en el ARN comn da como resultado la creacin de tres isoformas de protena que consisten en el RP-B de longitud completa (116 kDa), RP-A N-terminalmente truncado (94 kDa), e isoformas RP-C (60 kDa). Las clulas del RP generalmente coexpresan isoformas RP-A y RP-B, estos receptores tienen distintas actividades transcripcionales en el contexto del mismo promotor, pero tambin pueden reconocer completamente diferentes promotores de genes.16,17 El RP-B es necesario para que se desarrolle de manera normal la glndula mamaria,18 mientras que el RP-A es esencial para una adecuada funcin uterina y reproductiva.19 El RP-C carece de actividad transicional clsica, pero cuando se expresa puede estimular la accin de RP

en las clulas de cncer de mama20 o funciona como un inhibidor dominante del RP-B en el tero.21 En ausencia de la progesterona, los RP estn compuestos de molculas chaperonas incluidas las protenas de choque de calor (PCC); estas interacciones permiten corregir el doblamiento de protenas y el acomodo de las molculas de RP estables que son competentes para unirse a la hormona.22 Las protenas de choque de calor tambin conectan los RP a los sistemas de trfico de protenas. Despus de unirse a la progesterona, los receptores experimentan cambios en su conformacin, dimerizacin y disociacin de las protenas de choque de calor. Los receptores activados son retenidos en el ncleo y se asocian con numerosas molculas correguladoras, incluidas las histonas acetiltransferasas (CBP/p300, pl60/SRC coactivadores del receptor esteroide familiar 1-3), mquinas de reestructuracin de cromatina (SWI/ SNF) y complejos TRAP/DRIP que reclutan la polimerasa ARN II. Los complejos receptor-coactivador se unen directamente a elementos de respuesta especficos a la progesterona (PREs) y secuencias PRE-like en las regiones promotoras de los genes objetivo, como c-myc,23 sintetasa de cidos grasos24 y MMTV.25 El tratamiento con progestina tambin da como resultado una regulacin a la alza de genes sin PRE clsicos en sus regiones promotoras proximales, como el receptor del factor de crecimiento epidrmico,26 c-fos,27 p21,28 IRS-229 y ciclina Dl.30 Sin los PRE cannicos, la regulacin del RP de estos genes puede ocurrir a travs de la atadura de RP a otros factores de trascripcin de enlace a ADN, como la protena 1 de especificidad,28 la protena de activacin 131 o los transductores de seal o activadores de trascripcin (Stats).32,33 Las acciones genmicas o clsicas del tratamiento con hormonas esteroides se retrasan durante varios minutos e incluso horas (por ejemplo, despus de la trascripcin y traslacin de los genes blanco). Sin embargo, recientemente los efectos no genmicos o extra nucleares que ocurren rpidamente (en pocos minutos) de los receptores de las hormonas esteroides localizados en la membrana celular, se han entendido 155

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mejor como una faceta principal de la accin del receptor de hormonas. Por ejemplo, el tratamiento con progestina de las clulas de cncer de mama induce una activacin rpida y transitoria (2-10 min) de las cinasas citoplsmicas, incluidas la cinasa de la protena activada por mitgeno (MAPK), PI3K y la cinasa p60-Src.34-36 Se han reportado actividades similares para receptores de estrgeno y de progesterona asociados a las membranas.37 El mecanismo de estos efectos implica un enlace directo de los receptores de las hormonas esteroides a los dominios de interaccin protena-protena de las molculas de sealizacin localizadas en o cerca de la membrana plasmtica, muy prximas a los receptores del factor de crecimiento y sus efectores inmediatos. El receptor de progesterona humano contiene un impulsor rico en prolina (PXXP) que media el enlace directo a los dominios Src-homology 3 (SH3) de las molculas de sealizacin en la familia cinasa p60-Src en una manera dependiente de los ligandos.34 Los experimentos in vitro demuestran que en presencia de la progestina, los receptores de progesterona A y B purificados activan la protena cinasa relacionada con c-Src, Hck; la isoforma B, pero no la A, activa c-Src ni MAPK in vivo. La mutacin de la secuencia PXXP en la isoforma B previene la interaccin de c-Src/RP y bloquea la activacin inducida por la progestina de c-Src (o Hck) y p42/p44 MAPKs. Adems, la mutacin del dominio de enlace del ADN de la isoforma B aboli la actividad trascripcional de RP sin afectar la activacin de c-Src o MAPK inducida por la progestina. De esta manera, la activacin MAPK no genmica por los complejos progestina/RP-B/c-Src probablemente ocurre por medio de un mecanismo dependiente de c-Src que implica la activacin de la molcula MAPK, as como otras molculas de sealizacin y adaptadoras; se sospecha que residen en complejos de sealizacin citoplsmica similares, posiblemente en asociacin con RP y c-Src.37 En estudios en los que se usan lneas celulares humanas de cncer de prstata o mamario, se ha demostrado que las acciones rpidas de receptor de andrgeno, de progesterona, de estrgeno, o los 156

tres, contribuyen a la regulacin de la proliferacin regular en respuesta a sus respectivos ligandos hormonales.38-40 Su papel en la fisiologa humana (por ejemplo, los organismos completos) es menos clara, aunque la activacin mediada por el receptor de la hormona esteroide de las molculas de sealizacin citoplsmica podran servir, tericamente, para potenciar las funciones nucleares de estos receptores. Por ejemplo, la amplificacin de las funciones nucleares del RP puede darse a travs de una fosforilacin rpida y directa de las protenas del RP, sus correguladores, o ambos, en respuesta a la activacin de las rutas citoplsmicas inducidas por el RP que coinciden con el enlace del ligando. As, los complejos adecuadamente fosforilados y activados son dirigidos por una eficiente regulacin de genes blanco seleccionados. Tal lazo de retroalimentacin positiva explicara la importante influencia de las rutas de sealizacin activadas en la funcin nuclear del RP. Sin duda, varias funciones del RP dependientes de la progestina tambin son dependientes de MAPK o c-Src, incluida la regulacin a la alza de las ciclinas Dl y E, la activacin de CDK2, el crecimiento celular independiente del anclaje y la entrada de fase S en agar suave.26,41,42 Se requiere la fosforilacin directa dependiente de C-Src y MAPK del RP para atar el RP a los factores de trascripcin SP1 de los promotores p21 y EGFR.43 Las cinasas pueden conferir tambin hiperactividad e independencia de ligandos a RP-B fosforilados.42,44,45 Aunque se requieren ms estudios, es claro que la activacin de las cinasas de protena citoplsmica es una caracterstica integral de la accin del receptor de la hormona esteroide en el ncleo (por ejemplo, los eventos de fosforilacin son necesarios para la regulacin de los genes que ocasionan cambios en la biologa celular). Cmo pueden las acciones extranucleares de los receptores de hormonas esteroides, incluido el RP, contribuir a la desregulacin del crecimiento de la clula de cncer mamario o al aumento del riesgo de cncer de mama? Tal vez al vincular la accin de la hormona esteroide con la modulacin de los genes regulados de MAPK (por ejemplo, el punto final

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del sealamiento de MAPK es la regulacin de los sustratos del factor de crecimiento). En apoyo a este concepto, se cree que las acciones extranucleares del RE ligado inducen un estado de hipersensibilidad adaptativa durante la terapia endocrina, en la cual las rutas de sealizacin del factor de crecimiento son cooptadas por un RE regulado a la alza.46 En este modelo de activacin de MAPK dependiente del RE, el RE ligado asociado con la membrana celular interacta con la protena adaptadora Shc e induce su fosforilacin, lo que lleva al reclutamiento de las molculas adaptadoras, a la activacin de Ras y la modulacin de Raf-1/MEK/MAPK. Este ltimo regula entonces a los genes a travs de la fosforilacin de los factores ETS o de los componentes API (por ejemplo, independientemente de la actividad trascripcional del RE). La activacin del RE de MAPK puede explicar por qu muchos tumores responden bien a los inhibidores de la aromatasa, y no a los moduladores selectivos del receptor de estrgeno (SERM) diseados para inhibir la actividad trascripcional de ste en el ncleo, pero no para la activacin de MAPK dependiente del RE en el citoplasma. Los cnceres de mama con frecuencia muestran ms actividades c-Src y MAPK que el tejido mamario normal.47,48 Los receptores de la hormona esteroide, incluidos los receptores de estrgeno, andrgeno y de progesterona pueden contribuir a la sealizacin constitutiva de estas cinasas mitognicas va sus actividades asociadas a la membrana, y evitar, por tanto, las terapias endocrinas (p.e., antiestrognicas).
ACCIN DE LA PROGESTERONA EN LOS MODELOS ANIMALES

Los estudios en roedores demuestran que las isoformas A y B de los receptores de progesterona se expresan diferencialmente durante el desarrollo de la glndula mamaria inducido por el embarazo, con expresin predominante de la isoforma A durante las derivaciones ductales, mientras que la expresin de la isoforma B coincide con la formacin de alvolos.49,50 La isoforma B, pero no la A, se expres

en las clulas proliferantes. Algunas, pero no todas las clulas proliferantes en ambos compartimientos fueron RP-B, lo que indica que la progesterona puede inducir la proliferacin a travs de mecanismos directos o paracrinos. En contraste, las clulas de las glndulas vrgenes adultas fueron positivas al RP y a la ciclina D1, pero no proliferaron quiz debido a las altas concentraciones de los inhibidores de la protena cinasa dependientes de la ciclina, p21 y p27.50 Durante el ciclo menstrual, las clulas de la glndula mamaria experimentan ondas secuenciales de proliferacin y apoptosis. De manera notable, en los primates (macacos y humanos) la elevada proliferacin celular de la unidad del conducto lobular terminal coincide con el mayor incremento de las concentraciones sricas de progesterona durante la fase ltea,13,51-53 lo que de nuevo sugiere un mecanismo paracrino de esta hormona en los tejidos adultos. Se cree que la regulacin a la alza de IGF-1 es un factor cooperador en este aspecto.54 Se administr estrgeno solo (E) o estrgeno ms progestina (E+P) a ratas en la posmenopausia temprana o tarda. En este estudio, el segundo esquema produjo una mayor respuesta proliferativa, sin importar la paridad o el tiempo de tratamiento. El estrgeno y la progestina actuaron directamente en la glndula mamaria, ms que por va sistmica.55 Se comunicaron resultados similares en los macacos en la posmenopausia quirrgica56 y en las mujeres posmenopusicas.57 Aunque la aparicin del cncer de mama no se analiz en los animales ya mencionados, los resultados (por ejemplo, la proliferacin) coinciden con los datos clnicos humanos,58,59 lo que revel un aumento en el nmero y tamao de los tumores en mujeres que toman estrgeno ms progestina, mientras que el estrgeno solo no alter significativamente el riesgo de cncer de mama o el tamao del tumor (como se aborda posteriormente). La progesterona puede actuar principalmente va oncogenes y factores de crecimiento sobre la proliferacin celular mamaria y el origen del cncer de mama. Ya que la mayor parte de las lesiones tempranas de este padecimiento expresan receptores 157

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de estrgeno y de progesterona, y estos receptores permanecen altos en 60% de la enfermedad avanzada, los eventos tempranos pueden incluir un cambio en la capacidad de las clulas inactivas positivas a receptores de estrgeno y de progesterona de responder directamente a las hormonas esteroides y proliferar. De manera notable, la desregulacin del ciclo celular parece ser un marcador del cncer de mama. Al menos 40% de los cnceres de mama sobreexpresan ciclina D1, mientras que 30% han perdido p27 o p21 o tienen actividad CDK2 elevada.60,61 Tambin es frecuente la prdida o mutacin de p53.62 Numerosos estudios in vitro han demostrado un vnculo de la accin del RP con el control del ciclo celular.42,63-65 A saber, el RP interacta directamente con CDK2 y las ciclinas A y E.64,65 La actividad de RP es mayor en la fase de sntesis del ADN (S) del ciclo celular, cuando la de CDK2 es tambin muy elevada.63,64 Adems, la actividad del RP trascripcional se vuelve independiente del ligando y CDK2, con lo que sobrellevan la prdida de p27.42 Las progestinas, a travs de eventos trascripcionales dependientes del RP-B, inducen la expresin de la ciclina D1 y la reentrada del ciclo celular en las clulas de cncer de mama antiestrognicas.66 Esto sugiere que en las mamas, la accin de la progesterona y de su receptor est altamente emparejada con la regulacin del ciclo celular. En el cncer de mama, el potencial mitognico del RP activado puede manifestarse particularmente durante la prdida de control o elevacin de las actividades de la cinasa. Ratones transgnicos TGF-a manifestaron hiperplasias proliferativas (lesiones tempranas) positivas a los receptores de estrgeno y de progesterona (RE+/RP+) que se convirtieron en tumores RE+/RP+.67 Los recientes estudios in vitro demuestran que el volteo de BRCA-1 estimula la actividad del RP inducida por la progestina, mientras que la proliferacin inducida por la progestina aumenta en los ratones genticamente modificados que carecen de BRCA-1 en la glndula mamaria.68 En los estudios en los que se utilizan ratones que carecen de la expresin de la glndula mamaria de BRCA-1 y p53, la aparicin de tumores mamarios agresivos en los ratones vrgenes 158

fue bloqueada completamente por antiprogestinas.69 Es importante definir cmo la regulacin negativa de la proliferacin celular en las clulas mamarias epiteliales RE+/RP+ normales se disipa un tanto para permitir la progresin de las lesiones tempranas a cncer, y si los eventos tempranos incluyen la prdida o alteracin de las rutas de dao y reparacin del ADN o el control en las clulas positivas al RP.
ACCIN DE LA PROGESTERONA EN LAS CLULAS DE CNCER DE MAMA HUMANO

La bioqumica de la accin del RP es bien conocida, y ya se ha definido desde hace tiempo usando modelos de lneas celulares de cncer de mama humano positivas al RP, o clulas nulas del RP, en las cuales se ha reexpresado el RP de tipo salvaje o modificado. Numerosos estudios se han enfocado en las interacciones del RP con otras protenas reguladoras, en los cambios en la localizacin subcelular del RP, o en modificaciones postraslacionales (p.e., fosforilacin, ubiquitinizacin o sumoilacin) u otras condiciones que afectan las actividades del RP trascripcional general medido en los promotores artificiales de los genes que contienen uno o ms sitios de elementos tndem sensibles a la progesterona (PRE).70 Los factores de crecimiento, incluido EGF o heregulina, promueven la sinergia trascripcional con progestinas en los genes blanco del RP.45,71,72 Los eventos de fosforilacin sirven principalmente para aumentar la accin del RP en una forma selectiva.73 A pesar de la amplitud del entendimiento bsico, an no se determina por completo la regulacin de los genes y los cambios en la biologa celular en respuesta a la activacin del RP. Slo se han descrito de manera detallada genes sensibles a la progesterona endgena.23,29,74 La mayor parte de los genes regulados en respuesta a las secuencias de consenso de enlace RP o PRE, y la presencia de uno o ms sitios PRE no pronostica la regulacin sensible a la progesterona.17 Numerosos genes se regulan en la expresin del RP, pero independientemente de la progesterona. 16,75 Adems, muchos de ellos son regulados a la baja en

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respuesta a la represin trascripcional dependiente de la progesterona o de su receptor, principalmente mediante mecanismos desconocidos.16,17 En la mayor parte de los casos, la regulacin de genes particulares en respuesta a la progesterona o a su receptor se vincula slo ligeramente (por correlacin) con los cambios en la biologa celular. Por ejemplo, muchos genes regulados por RP se han asociado con aspectos del avance del tumor hacia un fenotipo agresivo. Asimismo, la variacin de la proporcin RP-A:RPB es comn en el cncer de mama respecto al tejido normal,76 y vaticina la alteracin significativa del programa gentico.16,77 Algo confuso respecto al papel de la progesterona en el cncer de mama es que la progesterona tiene efectos en la proliferacin de las lneas celulares de este padecimiento desarrolladas in vitro (clulas que crecieron en platos de cultivo plsticos a los que se les adicion progestina). Las lneas celulares cultivadas generalmente experimentan un impulso inicial de proliferacin caracterizado por una entrada de fase S aumentada que llega a su punto ms alto a las 18 horas de tratamiento con progesterona.30,78,79 La progresin del ciclo celular es manejada por la regulacin a la alza de las ciclinas G1/S y G2, p21 y la elevada actividad CDK2. Esto es seguido 24 a 48 horas (uno a tres ciclos celulares) despus por un periodo de inhibicin del crecimiento celular, en el cual p27 es regulado a la alza y las clulas finalmente se detienen en el lmite G1/S. De esta manera, la respuesta de las clulas cancerosas cultivadas a la progesterona es proliferativa e inhibidora, en agudo contraste con los claros efectos mitognicos de los estrgenos en los mismos modelos de lneas celulares. Por esta razn, se ha sugerido que la progesterona acta principalmente como un agente detonador, con actividad promotora de crecimiento dependiente del contexto celular.80 Por ejemplo, las progestinas regulan a la alza muchos de los componentes del factor de crecimiento iniciando las vas de sealizacin, incluidos IRS-229 y los miembros de la familia EGFR y sus ligandos; las clulas de cncer de mama tratadas con progestina son mucho ms sensibles a

la proliferacin inducida por EGF.30 De esta manera, la progesterona puede actuar principalmente al sensibilizar las clulas de cncer de mama al factor de crecimiento y las seales de citocinas.81 Se ha implicado al tratamiento con progesterona de las clulas positivas al RP cultivadas en la prosupervivencia (resistencia a la apoptosis inducida por la quimioterapia)82 y la diferenciacin de las clulas del tumor (del fenotipo luminal al mioepitelial), sin efectos en el crecimiento del mismo;83 esta transicin est relacionada con un mal pronstico en el cncer de mama. De manera similar, la transicin epitelial a mesenquimal es un evento transicional transitorio que precede a la invasin de las clulas del tumor y a la metstasis, lo que puede ocurrir independientemente de los cambios en la proliferacin. Durante la transicin epitelial a mesenquimal, las clulas epiteliales estacionarias se vuelven ms como fibroblastos y adquieren la capacidad de migrar e invadir localmente. De manera interesante, muchos de los genes regulados en respuesta a la progesterona incluyen los que codifican las molculas implicadas en la transduccin de seales y la adhesin celular a la matriz extracelular (ECM) u otros componentes esenciales de la membrana.16,17 IRS-2, un gen especfico del RP-B, es un mediador de elevada movilidad celular.84 Los efectos de las progestinas se han evaluado recientemente en agar suave, una forma de cultivo tridimensional que permite a las clulas del cncer de mama crecer como colonias ancladas independientes, ms semejantes a la organizacin de los cinos encontrados in vivo, que a las monocapas celulares. Las progestinas son muy mitognicas en este sistema, en donde RP-B induce una regulacin a la alza trascripcional de Wnt1, lo que produce una actividad MAPK sostenida, la regulacin a la alza de las concentraciones de protena D1 y la formacin de abundantes colonias.41 Esto indica que las acciones mitognicas de la progesterona pueden requerir el establecimiento de la polaridad celular, una propiedad que no se observa en los cultivos bidimensionales. Adems de lograr una mayor comprensin del papel del cruce entre la progestero159

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na/RP y los componentes de las vas de sealizacin, ser importante definir de manera ms clara acciones especficas de la progesterona y su receptor que sean relevantes a una biologa avanzada de las clulas del cncer de mama (por ejemplo, la progresin del tumor a la metstasis, incluida la transicin epitelial a mesenquimal). Esto tal vez debera suponer condiciones de estudio que imiten o preserven la arquitectura de las clulas epiteliales de las mamas, en las cuales las clulas epiteliales luminales del RP estn en contacto directo con los componentes esenciales de la membrana. En apoyo de esta nocin, la matriz extracelular normal responde diferencialmente al estrgeno y a la progesterona cuando se cultivan en presencia de sus distintos componentes (por ejemplo, colgeno tipo I, fibronectina y laminina).8 Las protenas de la matriz extracelular aumentan la expresin de los receptores de EGF e IGF, pero el estrgeno y la progestina inhiben la proliferacin de clulas mamarias epiteliales inducida por EGF/IGF en una forma dependiente de la matriz extracelular.85 De manera clara, las interacciones de los receptores de estrgeno y de progesterona con la matriz extracelular son muy complejas. Se sabe que la desregulacin de la expresin de la protena de la matriz extracelular o la sealizacin de integrina (por ejemplo, los eventos tempranos en el avance del cncer) altera significativamente la respuesta a las hormonas.
HALLAZGOS CLNICOS Y PERSPECTIVA

El papel directo del RP en el cncer de mama se encuentra, tal vez, mejor ilustrado por los hallazgos clnicos de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHI) y el Estudio del Milln de Mujeres, en los que las pacientes que tomaron una progestina en combinacin con estrgeno (TEP) como parte de la terapia hormonal de reemplazo, estuvieron en mayor riesgo de padecer cncer de mama; los tumores tambin fueron ms grandes y de mayor grado.58,59 El Estudio del Milln de Mujeres revel que las mujeres tenan ms probabilidades de morir por cncer de mama si estaban tomando TEP al momento del diagnstico. 160

Cuando a mediados de 2002 se anunciaron los hallazgos de la WHI, el nmero de prescripciones de TEP disminuy de manera significativa. Los estudios poblacionales han mostrado una disminucin en la incidencia del cncer de mama inmediatamente despus de que estos resultados se hicieron pblicos.86,87 Si bien es imposible probar que la disminucin de la prescripcin de TEP caus la minimizacin de la incidencia de cncer de mama, sta es, ciertamente, una explicacin plausible. Es probable que la suspensin de la TEP suprima la aparicin de los cnceres de mama que se habran vuelto ms evidentes con la continua estimulacin hormonal. Siguiendo las tendencias en la incidencia, ser necesario determinar la magnitud del efecto de la TEP. Muchos aspectos de la accin del RP originalmente descubiertos en modelos animales de lneas celulares de cncer de mama no se han establecido bien en humanos. La prueba convincente de su papel en el cncer de mama requiere la demostracin de que la perturbacin de la funcin del RP produce importantes resultados clnicos. Por ejemplo, sabemos que la administracin de progestina snttica en altas dosis (megestrol y medroxiprogesterona) acta en el cncer de mama avanzado88 en una manera anloga a la actividad clnica del estrgeno sinttico (dietilstilbesterol) en el cncer de mama tambin avanzado.89 La terapia con estrgeno en altas dosis contra el cncer de mama ha sido reemplazada por los moduladores selectivos del receptor de estrgeno (SERM; tamoxifeno, torimifeno y fulvestrant) o las estrategias de privacin, en la cual los inhibidores de la aromatasa se administran para prevenir la conversin de precursores de hormonas esteroides en estradiol. Si pudiera demostrarse que los moduladores del receptor de la progesterona (MRP) alteran el crecimiento de las clulas de cncer de mama que expresan RP en las pruebas humanas clnicas, entonces esto validara claramente los hallazgos obtenidos en los sistemas de modelos in vitro y animales. Se han descrito varios moduladores del receptor de la progesterona. Desafortunadamente, los que se

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Resumen Antecedentes Es difcil estudiar la progesterona aislada de otras hormonas y de factores de crecimiento que influyen de manera semejante en la biologa de la glndula mamaria y el cncer de mama (a saber, estrgeno, prolactina, EGF, IGF y HGF). Estructura y funcin de los receptores de progesterona Los receptores de progesterona (RP) se definen clsicamente como factores de trascripcin activados por ligando, pero tambin funcionan en o cerca de la membrana plasmtica para activar directamente las vas de la protena cinasa (a saber, c-Src y el mdulo de cinasa MAP que consiste en Raf-1, MEK1/2 y ERK1/2). A esto se le llama comnmente sealizacin rpida. Se desconoce la funcin de la sealizacin rpida, pero puede regular positivamente los complejos trascripcionales que contienen RP por fosforilacin directa del mismo o molculas correguladoras. La fosforilacin tambin proporciona un mecanismo para la selectividad del promotor. Accin de la progesterona en modelos animales Se requiere RP-B para el desarrollo normal de la glndula mamaria; las clulas del RP en la glndula mamaria pueden interactuar principalmente con los componentes estromales para mediar la sealizacin proliferativa de las clulas nulas del PR va la accin de los factores de crecimiento localmente actuantes (a saber IGF-II, Wnts, y HGF estromal). Los estudios en ratones, ratas, monos y humanos sustentan el concepto de que la progesterona y su receptor contribuyen a la sealizacin proliferativa en la glndula mamaria neoplsica y normal adulta. Accin de la progesterona en clulas de cncer de mama en humanos Las acciones rpidas y la actividad trascripcional del RP-B contribuyen a la proliferacin celular del cncer de mama en respuesta a la progesterona. La progesterona y su receptor actan en concierto con las cinasas de la protena mitognica y los mediadores del ciclo celular para inducir la regulacin de los genes blanco del RP y las respuestas proliferativas. La progesterona sensibiliza las clulas de cncer de mama a las acciones de los factores de crecimiento por medio de la regulacin a la alza de los genes objetivos, que incluyen los componentes de las rutas de transduccin de seal (a saber, ligandos EGFR y EGFR, IRS-2, ciclinas D y E, p21). Las reas subestudiadas de la accin de la progesterona y su receptor incluyen la regulacin de la prosupervivencia del cncer de mama y eventos tempranos en la invasin y metstasis de las clulas de cncer de mama, incluida la transicin preneoplsica durante la progresin del tumor (por ejemplo, no necesariamente relacionado con la proliferacin alterada). Hallazgos clnicos y perspectiva Los moduladores selectivos del receptor de la progesterona tienen actividad significativa contra el cncer de mama en las pruebas clnicas, pero no son bien tolerados por la mayora de los pacientes, probablemente debido a su alta afinidad y reaccin cruzada a los receptores de glucocorticoides. Deben desarrollarse nuevos moduladores selectivos del receptor de la progesterona antes de que el RP se enfoque directamente. Sin embargo, las cinasas de la protena que son fundamentales para la accin de este receptor pueden tambin proporcionar objetivos teraputicos efectivos. Deben considerarse los inhibidores de la cinasa c-Src, CDK2 y/o MAP como parte de las terapias combinadas para complementar los antiestrgenos y las antiprogestinas.

han probado clnicamente no son selectivos y tienen reactividad cruzada con GR.90 A pesar de esto, se han reportado dos pequeas pruebas sobre cncer de mama en las que se administraron estos frmacos.

Se ha analizado el mifepristone en mujeres con cncer de mama avanzado y se ha observado una baja tasa de respuesta. Adems, se observaron efectos secundarios, como letargia, nusea y anorexia.91 El 161

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mifepristone se ha probado en el meningioma y se ha administrado durante largos periodos con menos toxicidad.92 En este estudio, se administraron glucocorticoides durante las 12 primeras semanas de terapia y es posible que esta coadministracin de esteroides para evitar la inhibicin de GR redujera los efectos colaterales. El onapristone, otro modulador del receptor de la progesterona, tambin se ha probado en el cncer de mama. Este frmaco se vincul con una tasa de respuesta sustancial y enfermedad constante (beneficio clnico de 63%), pero ocasion hepatotoxicidad que requiri la suspensin del estudio.93 En resumen, mientras el conjunto de datos preclnicos sugiere un papel importante del RP en la modulacin de la biologa del cncer de mama, la validacin de estos hallazgos depende de una estrategia clnica para trastocar la funcin del RP en los cnceres de mama humanos. Es importante, por tanto, descifrar la contribucin de las actividades del RP nuclear y de membrana, y enfocarlos adecuadamente con moduladores selectivos del receptor de la progesterona, adems de enfocarse a las cinasas relevantes (c-Src, MAPK y CDK2) requeridas para la accin del receptor de la hormona esteroide. Se espera que algn da las actividades del RP se enfoquen de manera rutinaria como parte de las terapias de combinacin tendientes a bloquear el receptor de estrgeno y el receptor de progesterona , junto con las cinasas de protenas esenciales asociadas. Traduccin: Anabell Garca Snchez
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