Introduccin al Metabolismo de los Aminocidos Aminocidos Esenciales versus no Esenciales Biosntesis de los Aminocidos no Esenciales Glutamato y Aspartato Alanina

y el Ciclo Glucosa-Alanina Cistna y Metionina Tirosina Ornitina y Prolina Serina Glicina Aspartato/Asparragina y Glutamato/Glutamina Catabolismo de los Aminocidos Glutamina/Glutamato y Aspartato/Asparragina Alanina Arginina, Ornitina y Prolina Serina Treinina Glicina Cistena Metionina Leucina, Isoleucina, Valina (siglas en Ingls: BCAA) Leucina Sealizacin y la Regulacin Metablica Fenilalanina y Tirosina Lisina Histidina Triptfano Errores Innatos en el Metabolismo de los Aminocidos

Todos los tejidos tienen cierta capacidad para la sntesis de los aminocidos no esenciales, remodelacin de aminocidos, y conversin de los esqueletos de carbono que no son de aminocidos en aminocidos y en otros derivados que contienen nitrgeno. Sin embargo, el hgado es el sitio principal de metabolismo del nitrgeno en el cuerpo. En etapas de exceso diettico, el nitrgeno potencialmente txico de los aminocidos es eliminado va transaminacin, deaminacin, y formacin de urea; los esqueletos de carbono se conservan generalmente como carbohidratos, va gluconeognesis, o como cidos grasos va sntesis del cido graso. A este respecto los aminocidos caen en tres categoras: glucognicos, cetognicos, o glucognicos y cetognicos. Los aminocidos glucognicos son los que dan lugar a una produccin neta de piruvato o intermediarios del Ciclo del TCA, tales como cetoglutarato u oxaloacetato, que son precursores de la glucosa va gluconeognesis. Todos los aminocidos excepto la lisina y la leucina son al menos en parte glucognicos. La lisina y la leucina son los nicos aminocidos que son solamente cetognicos, dando lugar solamente a acetil-CoA o a acetoacetilCoA, ninguno de los cuales puede traer la produccin neta de la glucosa.

Un grupo pequeo de aminocidos comprendidos por isoleucina, fenilalanina, treonina, triptfano, y tirosina dan lugar a precursores de la glucosa y de cidos grasos y as son caracterizados como glucognicos y cetognicos. Finalmente, debe ser reconocido que los aminocidos tienen un tercer posible destino. Durante etapas de

hambruna los esqueletos de carbono reducidos se utilizan para la produccin energtica, con el resultado que se oxida a CO2 y H2O.
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Aminocidos Esenciales vs. no Esenciales

No esenciales Esenciales
Alanina Asparragina Aspartato Cisteina Glutamato Glutamina Glicina Prolina Serina Tirosina Arginina* Histidina Isoleucina Leucina Lisina Metionina* Fenilalanina* Treonina Triptfano Valina

*Los aminocidos arginina, metionina y fenilalanina se consideran esenciales por razones no directamente relacionadas por la falta de sntesis. La arginina es sintetizada por las clulas de mamferos pero en un rango que es insuficiente para resolver las necesidades de crecimiento del cuerpo y la mayora que es sintetizada es procesada para formar urea. La metionina es requerida en grandes cantidades para producir cisteina, si el ltimo aminocido no es provisto adecuadamente en la dieta. Igualmente, la fenilalanina se necesita en grandes cantidades para formar tirosina, si este ltimo aminocido no es adecuadamente provisto en la dieta.
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Biosntesis de Aminocidos no Esenciales Glutamato y Aspartato

El glutamato es sintetizado a partir de su distribuido ampliamente -ceto cido precursor por una simple 1-paso transamination reaccin catalizada por el glutamato deshidrogenasa. Como se seala en el metabolismo de nitrgeno, el glutamato dehidrogenasa reaccin desempea un papel central en la homeostasis global de nitrgeno.

Reacciones de glutamato deshidrogenasa

Como el glutamato, aspartato es sintetizado por una simple 1-paso transamination reaccin catalizado por aspartato aminotransferasa, AST (anteriormente denominado suero glutamato-oxalato transaminasas, SGOT).

Aspartato tambin puede derivarse de asparragina (cuya sntesis se expone a continuacin) a travs de la accin de asparaginasa. La importancia de aspartato como precursor de ornitina para el ciclo de la urea es se describe en el metabolismo de nitrgeno .

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Alanina y Ciclo de Glucosa-Alanina

Aparte de su papel en la sntesis de protenas, la alanina es segunda en importancia solamente con respecto a la glutamina como aminocido circulante. En esta capacidad sirve nicamente en la transferencia de nitrgeno de tejidos perifricos al hgado. La alanina es transferida a la circulacin por muchos tejidos, pero principalmente por el msculo, en el cual la alanina se forma del piruvato en un rango proporcional a los niveles intracelulares de piruvato. El hgado acumula alanina plasmtica, revierte la transaminacin que ocurre en el msculo, y aumenta proporcionalmente la produccin de urea. El piruvato es oxidado o convertido a glucosa va gluconeognesis. Cuando la transferencia de alanina del msculo al hgado se une con el transporte de glucosa desde el hgado de regreso al msculo, este proceso se conoce como ciclo de la glucosa-alanina. La caracterstica clave del ciclo es que los tejidos perifricos exportan piruvato y amoniaco al hgado (que son potencialmente limitantes para el metabolismo), en donde se recicla el esqueleto de carbono y se elimina la mayora del nitrgeno. Hay 2 vas principales de produccin de alanina muscular: directamente de la degradacin de protenas, y va transaminacin de piruvato por la alanina transaminasa, ALT (tambin designada como glutamato piruvato transaminasa srica, SGPT).

El ciclo de la glucosa-alanina se utiliza sobre todo como mecanismo del msculo esqueltico para eliminar el nitrgeno al mismo tiempo que reabastece su suministro de energa. La oxidacin de la glucosa produce piruvato que puede experimentar transaminacin a alanina. Esta reaccin es catalizada por la alanina transaminasa, ALT (la ALT se llamaba glutamato piruvato transaminasa srica, SGPT). Adems, durante perodos de ayuno, la protena del msculo esqueltico es degradada por el valor de energa de los carbones de los aminocidos y la alanina es un aminocido principal en la protena. La alanina entonces entra en la corriente sangunea y es transportada al hgado. Dentro del hgado la alanina se convierte de nuevo a piruvato que es entonces una fuente de tomos de carbono para la gluconeognesis. La glucosa recin formada puede entonces entrar a la sangre para ser entregada de nuevo al msculo. El grupo amino transportado desde el msculo al hgado en forma de alanina es convertido a urea en el ciclo de la urea y es excretado.
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Biosntesis de la Cistena: Funcin de Metionina

El azufre para la sntesis de la cistena viene del aminocido esencial metionina. Una condensacin de ATP y metionina catalizados por la metionina adenosiltransferasa produce S-adenosilmetionina (SAM o AdoMet).

Biosntesis de S-adenosilmetionina, SAM

La SAM sirve como precursora para numerosas reacciones de transferencia de grupos metilo (e.g. la conversin de norepinefrina a epinefrina, vase Productos Especializados de Aminocidos). El resultado de la transferencia de grupos metilos es la conversin de SAM a S-adenosilhomocistena. La S-adenosilhomocistena es entonces fraccionada por la adenosilhomociteinasa para producir homocistena y adenosina. La homocistena puede ser convertida de nuevo a metionina por la metionina sintasa, una reaccin que ocurre bajo condiciones de ahorro de metionina y requiere de N5-metiltetrahidrofolato como donante metlico. Esta reaccin fue discutida en el contexto de los requerimientos de vitamina B12 en la pgina Vitaminas. Las reacciones de transmetilacin empleando SAM son extremadamente importantes, pero en este caso el papel de la S-adenosilmetionina en la transmetilacin es secundario a la produccin de homocistena (esencialmente un subproducto de la actividad de la transmetilasa). En la produccin de SAM todos los fosfatos de un ATP se pierden: uno como Pi y dos como PPi. Es la adenosina la que es transferida a la metionina y no al AMP. En la sntesis de cistena, la homocistena se condensa con la serina para producir cistationina, que es posteriormente fraccionada por la cistationasa liasa para producir cistena y -cetobutirato. La suma de las ltimas dos reacciones es conocida como trans-sulfuracin. La cisteina se utiliza para la sntesis de protenas y otras necesidades del cuerpo, mientras que el -cetobutirato es decarboxilado y convertido a propionil-CoA. Mientras la cistena se oxida fcilmente en el aire para formar disulfido cistina, las clulas contienen poco o nada de cistina libre porque el agente reductor ubicuito, el glutatin, revierte efectivamente la formacin de cistina por una reaccin no enzimtica de reduccin.

Utilizacin de metionina en la sntesis de cistena

Las 2 enzimas claves de esta va, la cistationina sintasa y la cistationasa (cistationina liasa), usan fosfato de piridoxal como cofactor, y ambas estn bajo control regulatorio. La cistationasa est bajo control alostrico negativo por la cistena, como tambin, la cistena inhibe la expresin del gen cistationina sintasa. Se conocen defectos genticos para la sintasa y la liasa. La prdida o deterioro de la cistationina sintasa conduce a la homocistinuria y se asocia a menudo a retraso mental, aunque el sndrome completo es multifactico y muchos individuos con esta enfermedad son mentalmente normales. Algunos casos de homocistinuria gentica responden favorablemente a terapia de piridoxina, sugiriendo que en estos casos el defecto en la citationina sintasa es una disminuida afinidad para el cofactor. La perdida o deterioro de la cistationasa conduce a la excrecin de cistationina en la orina pero no tiene ningn otro efecto adverso. Se conocen casos raros en los cuales la cistationasa es defectuosa y funciona a un bajo nivel. Esta enfermedad gentica conduce a metioninuria sin otras consecuencias. Los niveles elevados de homocistena en la sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin cardiovascular. El papel de la homocistena en cardiovascular la enfermedad est relacionada con su capacidad para inducir un estado de inflamacin. La homocistena sirve como superficie de carga negativa que atrae el contacto de la fase de la va intrnseca de la coagulacin de la sangre. La activacin de las propiedades intrnsecas conduce a la cascada de la coagulacin inadecuada eventos

tromboltico, as como resultando en un aumento en la liberacin de citoquinas inflamatorias de los leucocitos que son activado como resultado del estado procoagulante. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin apropiada de la reaccin de la sintetasa de metionina se mantiene. Aunque sera suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados han demostrado que esto no ocurrir.
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Biosntesis de Tirosina
La tirosina es producida en las clulas por hidroxilacin del aminocido esencial fenilalanina. Esta relacin es como la que se da entre la cistena y la metionina. La mitad de la fenilalanina requerida va a la produccin de tirosina; si la dieta es rica en tirosina por s misma, los requerimientos para la fenilalanina se reducen en un 50%. La fenilalanina hidroxilasa es una oxigenasa de funciones mixtas: un tomo de oxgeno es incorporado en el agua y otro en el hidroxilo de la tirosina. El agente reductor es el cofactor tetrahidrofolato relacionado con latetrahidrobiopterina, que es mantenido en estado reducido por la enzima dihidropteridina reductasa (DHPR) dependiente de NADH.

Biosntesis de la tirosina a partir de la fenilalanina

La ausencia o la deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa resulta en hiperfenilalaninemia. La hiperfenilalaninemia se define como una concentracin plasmtica de fenilalanina mayor que 2mg/dL (120M). La hiperfenilalaninemia extensamente reconocida (y la ms severa) es la enfermedad gentica conocida comofenlicetonuria (PKU). Los pacientes que sufren de PKU tienen niveles plasmticos de fenilalanina >1000M, mientras que las hiperfenilalaninemias no-PKU exhiben niveles plasmticos de fenilalanina <1000M. La PKU no tratada conduce a retraso mental severo. El retraso mental es causado por la acumulacin de fenilalanina, que llega a ser un donante importante de grupos aminos en la actividad de la aminotransferasa y agota el tejido nervioso de -cetoglutarato. Esta ausencia de cetoglutarato en el cerebro detiene el Ciclo del TCA y la produccin asociada de energa aerbica, que es esencial para el normal desarrollo del cerebro. El producto de la transaminacin de fenilalanina, el cido fenilpirvico, es reducido a fenilacetato y a fenilactato, y los 3 compuestos aparecen en la orina. La presencia de fenilacetato en la orina imparte un olor "ratonil". Si el problema es diagnosticado tempranamente, la adicin de tirosina y la restriccin de fenilalanina de la dieta pueden reducir al mnimo el grado de retraso mental. Debido al requerimiento para la tetrahidrobiopterina en la funcin de la fenilalanina hidroxilasa, las deficiencias en DHPR pueden manifestarse con hiperfenilalaninemia. Sin embargo, puesto que la tetrahidrobiopterina es un cofactor en varias otras reacciones catalizadas por la enzima (e.g. vea la sntesis de los neurotransmisores derivados de la tirosina y derivados del triptfano as como tambin del xido ntrico en Productos especializados de aminocidos), los efectos de la ausencia o deterioro de DHPR causa incluso ms dificultades neurolgicas que aquellas usualmente asociadas con PKU causadas por deficiencia en la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.
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Biosntesis de Ornitina y Prolina

El glutamato es el precursor de prolina y ornitina, siendo el glutamato semialdehido un intermediario de ramificacin llevando a uno o al otro de estos 2 productos. Mientras que la ornitina no es uno de los 20 aminocidos usados en sntesis de protenas, juega un papel significativo como receptor del carbamoil fosfato en el ciclo de la urea. La ornitina tiene un importante papel adicional como precursor para la sntesis de poliaminas. La produccin de ornitina a partir del glutamato es importante cuando la arginina diettica, la otra fuente principal de ornitina, es limitada.

Sntesis de ornitina y de prolina a partir del semialdehido glutmico

El destino del semialdehido glutamato depende de las condiciones prevalentes de la clula. La produccin de ornitina ocurre del semialdehido va una simple transaminacin dependiente del glutamato, produciendo ornitina. Cuando las concentraciones de arginina se elevan, la ornitina del ciclo de la urea ms la del glutamato semialdehido inhiben la reaccin de aminotransferasa, con la acumulacin del semialdehido como resultado. El semialdehido se hace cclico espontneamente a 1pirolina-5-carboxilato que entonces es reducido a prolina por una reductasa dependiente de NADPH.
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Biosntesis de Serina

La principal va para la biosntesis de novo de serina comienza con el intermediario glicoltico 3-fosfoglicerato. Una deshidrogenasa ligada a NADH convierte el 3fosfoglicerato en un cetocido, 3-fosfopiruvato, adecuado para la transaminacin subsecuente. La actividad de la aminotransferasa con el glutamato como donante produce 3-fosfoserina, que es convertido a serina por la fosfoserina fosfatasa. Como se indica abajo, la serina puede ser derivada de la glicina (y viceversa) por una reaccin de un solo paso que envuelve la serina hidroximetiltransferasa y el tetrahidrofolato (THF).

Biosntesis de serina Regreso al inicio

Biosntesis de Glicina
La principal va a la glicina es una reaccin de 1 paso catalizada por la serina hidroximetiltransferasa (SHMT). Esta reaccin implica la transferencia del grupo hidroximetil de la serina al cofactor tetrahidrofolato (THF), produciendo glicina y N5,N10metileno-THF. Hay versiones mitocondrial y citoslica de la serina hydroxymethyltransferase. La enzima citoslica se conoce como SHMT1 y el enzima mitocondrial es SHMT2.

La glicina producida de la serina o de la dieta puede tambin ser oxidada por el complejo de separacin de la glicina, GCC, para producir un segundo equivalente de N5,N10-metileno-tetrahidrofolato as como el amonaco y el CO2.

La glicina est implicada en muchas otras reacciones anablicas adems de la sntesis de protenas, incluyendo la sntesis de los nucletidos de purina, hem, glutatin, creatina y serina.
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Biosntesis de Aspartato/Asparragina y de Glutamato/Glutamina

El glutamato es sintetizado por la aminacin reductora del -cetoglutarato catalizado por la glutamato deshidrogenasa; es as una reaccin de fijacin de nitrgeno. Adems, el glutamato se presenta por reacciones de aminotransferasa, con el nitrgeno amino siendo donado por varios diferentes aminocidos. As, el glutamato es un colector general del nitrgeno amino.

El aspartato se forma en una reaccin de transaminacin catalizada por la aspartato transaminasa, AST. Esta reaccin utiliza el aspartato -cetocido anlogo, el oxaloacetato y el glutamato como donante del grupo amino. El aspartato se puede tambin formar por desaminacin de la asparagina catalizada por asparaginasa.

La asparagina sintetasa y la glutamina sintetasa, catalizan la produccin de asparragina y glutamina a partir de sus respectivos -aminocidos. La glutamina es producida a partir del glutamato por la incorporacin directa del amonaco; y esto puede considerarse como otra reaccin que fija el nitrgeno. La asparagina, sin embargo, es formada por una reaccin de amidotransferasa.

Las reacciones de aminotransferasa son fcilmente reversibles. La direccin de cualquier transaminacin individual depende principalmente del cociente de concentracin de los reactantes y de los productos. Por el contrario, las reacciones de transamidacion, que son dependientes del ATP, son consideradas irreversibles. Como consecuencia, la degradacin de asparagina y glutamina ocurre ms bien por una va hidroltica que por una revocacin de la va por la cual fueron formadas. Segn lo indicado arriba, la asparagina puede ser degradada a aspartato.
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Catabolismo de los aminocidos Catabolismo de Glutamina/Glutamato y de Asparragina/Aspartato

La glutaminasa es una importante enzima del tbulo renal implicada en la conversin de glutamina (del hgado y de otros tejidos) a glutamato y NH 3+, siendo el NH3+ excretado en la orina. La actividad de la glutaminasa est presente en muchos otros tejidos tambin, aunque su actividad no es tan prominente como en el rin. El glutamato producido de la glutamina es convertido a -cetoglutarato, haciendo que la glutamina sea un aminocido glucognico.

La asparaginasa tambin se distribuye extensamente dentro del cuerpo, donde convierte la asparragina a amonaco y aspartato. El aspartato se transamina a oxalacetato, que sigue el camino gluconeognico a glucosa. El glutamato y el aspartato son importantes en recoger y eliminar el nitrgeno amino va la glutamina sintetasa y elciclo de la urea, respectivamente. La trayectoria catablica de los esqueletos de carbono implica reacciones de aminotransferasa simples de 1 paso que producen directamente cantidades netas de un intermediario del Ciclo del TCA. La reaccin de la glutamato deshidrogenasa que funciona en la direccin de la produccin de -cetoglutarato proporciona una segunda ruta que conduce del glutamato a la gluconeognesis.
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Catabolismo de Alanina
La alanina es tambin importante en el transporte del nitrgeno entre tejidos como parte del ciclo de la glucosa-alanina (vase arriba). La va catablica de la alanina implica una reaccin simple de aminotransferasa que produce directamente piruvato. Generalmente el piruvato producido por esta va resultar en la formacin del oxaloacetato, aunque cuando la carga de energa de una clula es baja el piruvato ser oxidado a CO2 y H2O por va del complejo PDH y del Ciclo del TCA. Esto hace que la alanina sea un aminocido glucognico.
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Catabolismo de Arginina, Ornitina y Prolina

El catabolismo de la arginina comienza dentro del contexto del ciclo de la urea. Es hidrolizada a urea y ornitina por la arginasa. La ornitina, en exceso de las necesidades del ciclo de la urea, es transaminada para formar el glutamato semialdehido. El glutamato semialdehido puede servir como el precursor de la biosntesis de prolina como se describe arriba o puede ser convertido a glutamato.

El catabolismo de prolina es un reverso de su proceso de sntesis. El glutamato semialdehido generado del catabolismo de la ornitina y de la prolina es oxidado a glutamato por una glutamato semialdehido deshidrogenasa independiente de ATP. El glutamato puede entonces ser convertido a -cetoglutarato en una reaccin de transaminacin. As la arginina, la ornitina y la prolina, son glucognicos.
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Catabolismo de Serina
La conversin de serina a glicina y luego la oxidacin de glicina a CO2 y NH3, con la produccin de dos equivalentes de N5,N10-metileno THF, fue descrito arriba. La serina puede ser catabolizada de nuevo al intermediario glicoltico, 3-fosfoglicerato, por una va que es esencialmente un reverso de la biosntesis de serina. Sin embargo, las enzimas son diferentes. Aunque se ha demostrado en mamferos como roedores y perros que la serina se puede convertir en piruvato mediante una reaccin catalizada por la desaminacin de serina/treonina deshidratasa, esta actividad de la enzima parece faltar en los seres humanos.
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Catabolismo de Treonina
Hay por lo menos tres vas para el catabolismo de treonina que se han identificadas en levaduras, insectos y vertebrados como mamferos. La treonina principales catabololizing va en los seres humanos implica glicina independiente serina/treonina deshidratasa -cetobutirato rendimiento que es ms catabolizan a propionil-CoA y finalmente el ciclo del ATC intermedios, succinil-CoA. Serina/treonina deshidratasa se expresa en altos slo los niveles en el hgado. Parece que en los recin nacidos catabolismo de treonina se realiza solamente mediante la accin de la serina/treonina deshidratasa. Por lo tanto, se presume que esta es la treonina predominante catabolismo va en los seres humanos. La segunda va del catabolismo de treonina utiliza hydroxymethyltransferase serina. Como se ha indicado por encima de esta enzima pertenece a una familia de transferasas una emisin de carbono y es alternativamente llamado hydroxymethyltransferase glicina o treonina aldolasa. El productos de esta reaccin son la acetil-CoA y la glicina. La glicina puede ser convierte a la serina a travs de la misma enzima serina y es entonces que catabolizan descrito anteriormente piruvato rendimiento y NH4+. As, a travs de esta ruta catablica los rendimientos derivados treonina cetognicos y glucognicos. En los seres humanos parece que treonina aldolasa en realidad es codificada por un pseudogen no funcionales, mientras que en otros mamferos y vertebrados (por ejemplo, ratones, peces cebra y ranas con garras) la gen codifica una treonina aldolasa treonina funcionales catabolismo de la enzima.

Una va adicional se produce en la mitocondria y se inicia por treonina deshidrogenasa obtencin de -amino--cetobutirato (2-amino-3-cetobutirato). El 2amino-3-cetobutirato es o bien convertidos en acetil-CoA y la glicina, a travs de la accin de 2-amino-3-cetobutirato coenzima A ligasa (tambin llamado glicina Cacetyltransfease), o puede degradar de forma espontnea a aminoacetone que se convierte en piruvato. El gen de la deshidrogenasa treonina en humanos parece ser no funcional debido a la incorporacin de tres inactivacin de las mutaciones. Por lo tanto, Considerando que, esta enzima es una enzima treonina principales catabolismo en otros mamferos como los ratones, es la serina/treonina deshidratasa gen que es ms importante en el catabolismo de treonina en los seres humanos.
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Catabolismo de Glicina
La glicina se clasifica como un aminocido glucognico, puesto que puede ser convertido a serina por la serina hidroximetiltransferasa, y la serina puede convertirse de nuevo al intermediario glicoltico, 3-fosfoglicerato o a piruvato por la serina/treonina dehidratasa. Sin embargo, la principal va catablica de la glicina conduce a la produccin de CO2, amonaco, y un equivalente de N5,N10-metileno THF por el complejo mitocondrial del fraccionamiento de la glicina.
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Catabolismo de Cistena
Hay varias vas para el catabolismo de la cistena. La va ms simple, pero la menos importante es catalizada por una desulfurasa heptica y produce sulfuro de hidrgeno, (H2S) y piruvato. La principal va catablica en animales es la va de la cisteina dioxigenasa que oxida el sulfhdrilo de la cistena a sulfinato, produciendo el intermediariocisteinasulfinato. El cisteinasulfinato puede servir como un intermediario biosinttico experimentando decarboxilacin y oxidacin para producir taurina. El catabolismo del cisteinasulfinato procede a travs de la transaminacin a sulfinilpiruvato que entonces experimenta desulfuracin produciendo bisulfito, (HSO 3-) y el producto glucognico, piruvato. La enzima sulfito oxidasa utiliza O2 y H2O para convertir HSO3- a sulfato, (SO4-) y H2O2. El sulfato resultante es utilizado como un precursor para la formacin de 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato, (PAPS). El PAPS es utilizado para la transferencia de sulfato a las molculas biolgicas tales como los azcares de los glicoesfingolpidos.

Con excepcin de las protenas, el producto ms importante del metabolismo de la cistena es el precursor de las sales biliares, taurina, que es utilizada para formar los conjugados de cidos biliares tauroclato y desoxiclico taurocolato. La enzima cistationasa puede tambin transferir el azufre de una cistena a otra generando tocistena y piruvato. La transaminacin de cistena produce mercaptopiruvato que entonces reacciona con el sulfito, (SO32-), para producir tiosulfato, (S2O32-) y piruvato. La tiocistena y el tiosulfato pueden ser utilizados por la enzima rhodanasa para incorporar azufre en el cianuro, (CN), de tal modo desintoxicando el cianuro a tiocianato.
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Catabolismo de la Metionina
Los principales destinos del aminocido esencial metionina son la incorporacin en las cadenas del polipptido, y la utilizacin en la produccin de -cetobutirato y cisteina por va de SAM como se describe arriba. Las reacciones del transulfuracin que producen cistena a partir de la homocistena y de la serina tambin producen cetobutirato, el ltimo que es convertido a succinil-CoA.

Biosntesis de S-adenosilmetionina, SAM

La regulacin del camino metablico de la metionina se basa en la disponibilidad de metionina y de cistena. Si ambos aminocidos estn presentes en cantidades adecuadas, SAM se acumula y es un efector positivo en la cistatione sintasa, animando la produccin de cistena y de -cetobutirato (que son glucognicos). Sin embargo, si la metionina es escasa, SAM se formar solamente en pequeas cantidades, limitando as la actividad de la cistatione sintasa. Bajo estas condiciones la homocistena acumulada es remetilada a metionina, usando N5-metil THF y otros compuestos como donantes metilos.
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Catabolismo de Leucina, Isoleucina y Valina: de Cadena Ramificada Aminocidos

Este grupo de aminocidos esenciales estn identificados como los aminocidos con cadenas ramificadas (siglas en Ingls: BCAA). Debido a que este arreglo de los tomos de carbono no puede producirse por los humanos, estos aminocidos son un elemento esencial en la dieta. El catabolismo de los tres compuestos se inicia en el msculo y produce NADH y FADH2 que puede ser utilizado para la generacin de ATP. El catabolismo de los tres aminocidos utiliza las mismas enzimas en los primeros dos pasos. El primer paso en cada caso es un transaminacin utilizando un aminotransferasa BCAA (denominado una cadena ramificada BCAT aminotransferasa,), con -cetoglutarato como aceptor de amina. Consecuentemente, tres diferentes cetocidos son producidos y son oxidados usando una cadena ramificada comn de cetocido deshidrogenasa (BCKD), produciendo los tres diferentes derivados de CoA. Subsecuentemente los caminos metablicos divergen, produciendo muchos intermediarios. Hay dos genes que codifican BCAT identificado como BCAT1 y BCAT2. BCAT1 (localizado en el cromosoma 12p12.1) codifica una versin citoslica de la enzima y la protena se identifica como BCATc. BCAT2 (localizado en el cromosoma 19q13.33) codifica una versin de la enzima mitocondrial y este protena se designa BCATm.

Expresin de BCAT1 se ve en el SNC, as como varios perifricos tejidos. BCAT2 expresin se observa en la mayora de los tejidos no neuronales, excepto el hgado. El producto principal de la valina es la propionil-CoA, el precursor glucognico del succinil-CoA. El catabolismo de la isoleucina termina con la produccin de acetil-CoA y propionil-CoA; as la isoleucina es tanto glucognica como cetognica. La leucina da lugar a acetil-CoA y a acetoacetil-CoA, y se clasifica as como estrictamente cetognico. Hay un nmero de enfermedades genticas asociadas al catabolismo deficiente de BCAAs. El defecto ms comn est en la deshidrogenada de -cetocido de cadenas ramificadas, BCKD. Puesto que hay solamente una enzima deshidrogenasa para los tres aminocidos, los tres -cetocidos se acumulan y son excretados en la orina. La enfermedad se conoce como Enfermedad de la orina de jarabe de arce debido al olor caracterstico de la orina en individuos afligidos. El retraso mental en estos casos es extenso. Desafortunadamente, puesto que stos son aminocidos esenciales, no pueden ser restringidos fuertemente en la dieta; en ltima instancia, la vida de los individuos afectados es corta y el desarrollo es anormal. Los problemas neurolgicos principales son debido a la pobre formacin de mielina en el CNS.
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Leucina Sealizacin y la Regulacin Metablica

Numerosos estudios han demostrado que las dietas ricas en cidos grasos protena de aumento la oxidacin y el gasto energtico en general y, por tanto, promover la prdida de peso. Adems, el alto Las dietas de protenas son conocidos para mejorar la homeostasis de la glucosa y por lo tanto, puede tener un impacto positivo en la sensibilidad a la insulina y la diabetes. En modelos animales de obesidad y la diabetes, el aumento de la protena y carbohidratos en una proporcin de la dieta alta en grasas resulta en un retraso en el desarrollo de la obesidad, mejorando simultneamente tolerancia a la glucosa. En estudios realizados en seres humanos obesos, los sujetos que consumieron una leche de suero de leche enriquecida con protenas la dieta mostraron mejoras demostrables en el hgado graso los sntomas (esteatosis heptica) y la reduccin de los perfiles de lpidos en el plasma. La composicin de protena de suero es de aproximadamente 65% -lactoglobulina, 25% -lactalbmina, y 8% albmina de suero. En los estudios que examinan los efectos de la protena en la dieta de la energa la prdida de los gastos, la supresin del apetito y peso, la protena de suero de leche es la ms fuente beneficiosa cuando se comparan los efectos del consumo de protenas de suero, las protenas de soja o casena. Las protenas del suero son ricas en los aminocidos de cadena ramificada (siglas en Ingls: BCAA), leucina, isoleucina y valina, y, por tanto, excelentes fuentes de produccin de energa en msculo esqueltico, adems de servir como bloques de construccin para las protenas musculares sntesis. La leucina se ha propuesto para ser el mediador principal de la metablica los cambios que se producen al consumir una dieta alta en protenas. A nivel molecular, leucina se ha demostrado que activar la

quinasa metablico regulador conocido como mamferos objetivo de rapamicina, mTOR. Para obtener ms informacin sobre las actividades y regulacin de mTOR ir a la Funciones de Insulina o en el la Sntesis de Protenas. La activacin de mTOR msculo esqueltico los resultados en la sntesis de protenas mayor y, por tanto, el aumento de gasto de energa. Activacin de mTOR hipotalmica tambin est implicado en la regulacin de la alimentacin comportamientos. Es de destacar el hecho de que la inyeccin directa de leucina en la resultados en la sealizacin de mTOR hipotlamo mayores que conducen a la alimentacin disminuy comportamiento y el peso corporal. Este efecto es exclusivo de leucina, como la inyeccin directa de valina, otro BCAA, no da lugar a la activacin de mTOR hipotalmica ni la reduccin de la ingesta de alimentos o el peso corporal. Los efectos de la suplementacin de leucina, sobre los parmetros descritos anteriormente, no son tan pronunciados como los efectos observados en el consumo de una dieta alta en protenas dieta. Esto sugiere que otros factores estn implicados en los efectos de las dietas altas en protenas. Uno de estos factores puede ser que el consumo de una protena de alta dieta est asociada con una reduccin en la ingesta total de carbohidratos. La reducida As pues, la ingesta de carbohidratos, se asoci con una reduccin en la lipognesis heptica y un aumento de la liplisis del tejido adiposo. A pesar de leucina sola no es tan eficaz como dietas altas en protenas a reducir el peso y la comida la ingesta, no se puede descartar como un suplemento diettico importante. Sin embargo, debe sealarse que una cierta controversia rodea el papel de la protena de alta consumo, y en la ingesta de leucina en particular, en la homeostasis metablica global. Esto es debido al hecho de que algunos estudios en animales de laboratorio han demostrado que los resultados de suplementacin de leucina en la insulina resistencia. Este ltimo efecto sin duda dara lugar a un aumento de la probabilidad para el desarrollo de la la Diabetes Tipo 2. En la dieta occidental tpica que consiste en productos lcteos y la carne de alta, el papel de leucina en los pathogeneis de la diabetes tipo 2 es sugerido por la consiguiente activacin de la protena mTOR ms. Con respecto a la diabetes, la activacin de mTOR resulta en la fosforilacin y la activacin de la quinasa, p70S6K, que a su vez fosforila el sustrato receptor de la insulina 1 (siglas en Ingls: IRS-1). La fosforilacin de IRS-1 por los resultados en la reduccin de la insulina p70S6K sealizacin mediada por a travs del receptor de insulina, por lo tanto, el aumento de la carga metablica en pncreas las clulas beta. Adems, el aumento de la activacin de mTOR da lugar a la adipognesis que puede conducir a la obesidad mediada por Resistencia a la Insulina. La mayor parte del trabajo en animales de laboratorio demuestra que los efectos positivos del una mayor ingesta de leucina o dietas altas en protenas son ms pronunciados cuando el los animales tambin estn consumiendo una dieta alta en grasas. Por lo tanto, es sugerente que existen claros beneficios para los individuos con sobrepeso y obesidad para aumentar la su ingesta de leucina y / o protenas totales como un medio para el apetito y el peso controlar. Sin embargo, a pesar de dietas altas en protenas o suplementos de leucina son consideraciones importantes en una dieta saludable, la cantidad total consumida debe ser tenerse en cuenta para no dar lugar a la activacin de mTOR exceso.
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Catabolismo de Fenilalanina y Tirosina

La fenilalanina tiene normalmente solo dos destinos: la incorporacin en las cadenas del polipptido, y la produccin de tirosina por la fenialanina hidroxilasa dependiente de tetrahidrobiopterina. As, el catabolismo de la fenilalanina sigue siempre el camino del catabolismo de la tirosina. El camino principal para la degradacin de tirosina implica la conversin a fumarato y a acetoacetato, permitiendo que la fenilalanina y la tirosina sean clasificadas como glucognicos y cetognicos. La tirosina es igualmente importante para la biosntesis de protenas as como un intermediario en la biosntesis de varios metabolitos fisiolgicamente importantes e.g. dopamina, norepinefrina y epinefrina (vase Productos especializados de aminocidos). Como en la fenilcetonuria (deficiencia de la fenilalanina hidroxilasa, PAH), la deficiencia de la aminotransferasa de tirosina (TAT), conduce a la hipertirosinemia y a la excrecin urinaria de tirosina y de los intermediarios catablicos entre la fenilalanina y la tirosina. Los sntomas neurolgicos adversos son similares para las deficiencias de PAH y de TAT. Adems, la hipertirosinemia conduce a erupciones cornales dolorosas y a fotofobia. El primer error innato en el metabolismo que se reconocio, la alcaptonuria, se demostr que fue el resultado de un defecto en el catabolismo de la fenilalanina y la tirosina. La alcaptonuria es causada por la deficiencia de oxidasa cida homogentsica. La acumulacin de cido homogentsico es relativamente inofensiva, causando oscurecimiento de la orina en contacto con el aire, pero ningn efecto peligroso para la vida acompaa la enfermedad. La nica consecuencia inconveniente de la alcaptonuria es la ocronosis (decoloracin negra-azulada de los tejidos) y artritis.
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Catabolismo de Lisina
Al igual que todos los aminocidos, el catabolismo de la lisina puede iniciar desde absorcin de lisina en la dieta o de la descomposicin de las protenas intracelulares. Absorcin intestinal de la lisina involucra protenas especficas del transportador. En la mayora de los tejidos, los aminocidos catinicos se transportan principalmente por un Na+independiente del sistema, especfico para L-ismeros de lisina, arginina, y ornitina. Este sistema de transporte es conocida como la Y(+) y sistema de estos transportadores son miembros de la SCL7 familia de transportadores de membrana. En realidad, hay al menos tres mecanismos de transporte para el transporte de lisina. Uno es el mencionado Y(+) sistema que puede ser inhibida por la leucina con alta afinidad al Na+ est presente, pero esta afinidad se reduce en la ausencia de sodio. Otro mecanismo consiste en un Na+ independiente sistema que es inhibida por leucina con alta afinidad slo cuando Na+ est presente. Un transportador adicional es un Na+dependiente del transporte sistema que puede ser inhibida por leucina con alta afinidad

y tambin por alanina. Una vez absorbidos por los intestinos, lisina en la dieta puede ser incorporado en protena o catabolizan. Hay varios, por lo menos tres, las vas para el catabolismo de lisina, pero el principal va utilizada en el hgado es una que comienza con la formacin de un aducto entre la lisina y 2-oxoglutarato (-cetoglutarato) llama sacaropina. Catabolismo lisina es inusual en la forma en que el grupo -amino es transferido a 2-oxoglutarato y en la piscina de nitrgeno en general. La reaccin es una transaminacin en la que el amino grupo se transfiere al carbono -ceto de 2-oxoglutarato formando el metabolito, sacaropina. A diferencia de la mayora de las reacciones de transaminacin, este no emplea un fosfato de piridoxal como cofactor. La formacin de sacaropina y su hidrlisis a -aminoadpico-6-semialdehdo es catalizada por la bifuncional enzima -aminoadpico semialdehdo sintasa. Esta reaccin produce el nitrgeno amino restante con la -carbono de 2-oxoglutarato, producir glutamato y aminoadpico-6-semialdehdo. Debido a que esta reaccin de transaminacin no es reversible, la lisina es un esencial aminocido. En la levadura las dos primeras reacciones del catabolismo de lisina son catalizadas por dos productos gnicos distintos identificado como lisina:2-oxoglutarato reductasa (LYS1) y deshidrogenasa sacaropina (LYS9). Mamferos -aminoadpico sintasa semialdehdo es codificada por el gen AASS encuentra en el cromosoma 7q31.32 y est compuesto por 24 exones que se extienden de 68 kb. La protena contiene 927 aminocidos con la mitad N-terminal albergar la lisina:2-oxoglutarato actividad de la reductasa y la mitad C-terminal que alberga el sacaropina actividad deshidrogenasa. El ltimo producto final del catabolismo de lisina, a travs de esta va, es acetoacetil.CoA. Las deficiencias genticas en cualquiera de las dos primeras reacciones de la sacaropina va de consecuencia el catabolismo de la lisina en hyperlysinemia familiar. Puesto que estas dos reacciones son catalizadas por la bifuncional AASS enzima, los defectos se pueden encontrar en cualquiera de la N-terminal de actividad de la reductasa lisina:2-oxoglutarato o la actividad deshidrogenasa sacaropina. Estas deficiencias se observan en individuos que excretan grandes cantidades de lisina urinaria y algunos sacaropina. El lysinemia y lysinuria asociados son benignos. Una de las otras vas menores del catabolismo de lisina, pero clnicamente significativo, es la ruta del cido pipeclico. L-pipeclico (2-carboxypiperdine) era conocido por ser una amplia distribucin no proteico amino cido en las plantas y que se derivan de catabolismo de la lisina en los mamferos. Originalmente se pens que la degradacin de la lisina a pipecolato era la va principal catablica de este aminocido. Aunque ahora se sabe que este producto del catabolismo de lisina refleja una menor va catablica, hay significancia clnica de esta va. Adems, catabolismo de lisina a travs de la ruta del cido pipeclico pueden desempear un papel significativo en el sistema nervioso central sistema. Catabolismo lisina a travs de esta va implica la conversin de -ceto--amino-caproico y luego a pipeclico. cido pipeclico entonces se convierte finalmente a semialdehdo -aminoadpico que es tambin un producto de la va sacaropina del catabolismo de lisina. Formacin de -aminoadpico semialdehdo de cido pipeclico es catalizada por la deshidrogenasa semialdehdo -aminoadpico (deshidrogenasa AASA). Deshidrogenasa AASA tambin se conoce como antiquitin (ATQ1) y es codificada por el aldehdo deshidrogenasa 7 miembro de la familia A1 del

gen (ALDH7A1). El gen se encuentra en ALDH7A1 cromosoma 5q23.2 compuesto por 18 exones que codifican una protena de 510 aminocidos. Las mutaciones en el gen ALDH7A1 estn asociados con piridoxina-dependiente epilepsia. Otros trastornos graves asociados con el metabolismo de la lisina se debe a fallas del transporte los sistemas para la lisina y los otros cidos dibsicos amino a travs de la pared intestinal. La lisina es esencial para la sntesis de protenas, y en las deficiencias de su transporte el cuerpo puede causar que los niveles disminuidos de seriedad la sntesis de protenas. Probablemente ms significativo, sin embargo, es el hecho de que la arginina es transportado en el mismo portadora dibsico de aminocidos, y deficiencias resultantes arginina limitar el cantidad de ornitina disponible para el la urea ciclo. El resultado es la hiperamonemia severa despus de una comida rica en protenas. La adicin de citrulina a la dieta previene la hiperamonemia. La lisina es tambin importante como precursora para la sntesis de carnitina, requerida para el transporte de los cidos grasos en la mitocondria para su oxidacin. La lisina libre no sirve como precursor para esta reaccin, sino ms bien la lisina modificada encontrada en ciertas protenas. Algunas protenas modifican la lisina a trimetil-lisina usando el SAM como donante metilo para transferir los grupos metlicos al amino- de la cadena lateral de lisina. La hidrlisis de las protenas que contienen trimetil-lisina proporciona el substrato para la subsecuente conversin a carnitina.

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Catabolismo de la Histidina
El catabolismo de la histidina comienza con la liberacin del grupo -amino catalizado por la histidasa, introduciendo un doble enlace en la molcula. Consecuentemente, el producto deaminado, urocanato, no es el usual -cetocido asociado con la prdida de -amino nitrgenos. El producto final del catabolismo de la histidina es glutamato, haciendo a la histidina uno de los aminocidos glucognicos. Otra caracterstica dominante del catabolismo de la histidina es que sirve como fuente de nitrgeno para combinarse con el tetrahidrofolato (THF), produciendo el intermediario 1-carbono THF conocido como N5-formimino THF. La ltima reaccin es una de las dos rutas a N5- formiminoTHF. La principal deficiencia gentica asociada con el metabolismo de la histidina es la ausencia o deficiencia de la primera enzima de la va, la histidasa. La histidinemia resultante es relativamente benigna. La enfermedad, que es de relativa alta incidencia

(1 en 10.000), es ms fcilmente detectada por la ausencia de urocanato de la piel y del sudor, donde se encuentra normalmente en abundancia relativa. La decarboxilacin de la histidina en el intestino por las bacterias da lugar histamina. Igualmente, la histamina se presenta en muchos tejidos por la decarboxilacin de la histidina, que causa en exceso constriccin o dilatacin de varios vasos sanguneos. Los sntomas generales son asma y varias reacciones alrgicas.

Sntesis de la histamina Regreso al inicio

Catabolismo del Triptfano

Un nmero importante de reacciones laterales ocurren durante el catabolismo del triptfano en la va al acetoacetato. La primera enzima de la va catablica es una pofirin oxigenasa del hierro que abre el anillo indol. La ltima enzima es altamente inducible, su concentracin se eleva casi diez veces en una dieta rica en triptfano. La quinurenina es la primera llave puntual de la ramificacin intermedia en la va catablica que conduce a 3 destinos: La quinurenina puede experimentar deaminacin en una reaccin estndar de transaminacin produciendo cido quinurenico. El cido quinurenico y los metabolitos han demostrado que actan como antiexcitotxicos y anticonvulsivantes. Altos niveles de cido quinurenico han sido encontrados en la orina de individuos que sufren de esquizofrenia. Se ha demostrado que el cido quinurenico acta como antagonista no competitivo en el sitio de unin del receptor de la glicina NMDA (NMDA = N-metil-Daspartato) el cul es un receptor ionotrpico (del canal inico del ligando) para el glutamato. El receptor NMDA es un componente dominante del sistema neurotransmisor glutaminrgico que se cree esta implicado en la patofisiologa de la esquizofrenia, as se explica el papel potencial del cido quinurenico en la esquizofrenia.

La quinurenina puede tambin experimentar una serie de reacciones catablicas produciendo cido 3-hidroxiantranlico ms alanina. Otro equivalente de la alanina es producido a partir de la quinurenina en una reaccin de un solo paso que produce cido antranlico. Es la produccin de estos residuos de alanina lo que permite que el triptfano sea clasificado entre los aminocidos glucognicos. La oxidacin de 3hidroxiantranilato lo convierte en 2-amino-3-carboximuconico-6-semialdehido, que tiene dos destinos. El flujo principal de los elementos de carbono de este intermediario conduce al acetoacetato que es por lo que el triptfano es tambin un aminocido cetognico. Una importante reaccin lateral en el hgado implica una ciclizacin no enzimtica a quinolato y luego una va de transaminacin y varios rearreglos producen cantidades limitadas de cido nicotnico, que conduce a la produccin de una cantidad pequea de NAD+ y NADP+. Aparte de su papel como aminocido en la biosntesis de protenas, el triptfano tambin sirve como precursor para la sntesis de serotonina y melatonina. Estos productos se discuten en Productos especializados de los aminocidos.