REVISIN

Reconsideraciones en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con levodopa: evidencias farmacodinmicas

M. Zappia a, A. Nicoletti a, D. Muoz-S. b, J. Tapia-Nez c,d
RECONSIDERACIONES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON CON LEVODOPA: EVIDENCIAS FARMACODINMICAS Resumen. Objetivo. Realizar una revisin actualizada de la bibliografa sobre el uso de levodopa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP), con nfasis en sus aspectos farmacodinmicos. Desarrollo. La levodopa se ha utilizado desde su descubrimiento con xito para el tratamiento de la EP y an es el frmaco de preferencia. Ha demostrado disminuir la discapacidad motora y reducir la mortalidad en pacientes con EP; sin embargo, mantiene an problemas a largo plazo, especialmente en relacin con la respuesta motora, la aparicin de discinesias y una aparente neurotoxicidad. La evidencia farmacodinmica indica que efectos farmacolgicos como la respuesta de corta duracin (SDR) y la respuesta de larga duracin (LDR) son parte integrante de la respuesta teraputica de la levodopa. Ambas respuestas tienen modificaciones farmacodinmicas con el tiempo y sus efectos se expresan en trminos de amplitud, duracin y latencia de aparicin de la accin farmacolgica. Estudios en este mbito evidencian que la LDR sera la expresin de la liberacin fisiolgica de la dopamina, por lo que el tratamiento de la EP debera basarse en funcin de la LDR y sus caractersticas farmacolgicas. Conclusiones. La farmacodinmica de la levodopa es compleja. Sin embargo, la evidencia disponible indica que una estrategia teraputica basada en el aprovechamiento de la LDR es mejor que aqullas basadas en el control de la SDR. El conocimiento de las caractersticas farmacolgicas de la levodopa es fundamental en la decisin teraputica, que debe ser eficaz para disminuir la sintomatologa y poseer efectos adversos mnimos. [REV NEUROL 2009; 49: 33-40] Palabras clave. Dopamina. Enfermedad de Parkinson. Farmacodinmica. Levodopa. Respuesta de corta duracin. Respuesta de larga duracin.

INTRODUCCIN La levodopa se ha utilizado con xito para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (EP) desde la dcada de los sesenta [1]. Desde entonces, y no obstante la aparicin de nuevos frmacos de accin antiparkinsoniana, la levodopa contina siendo el frmaco ms eficaz en el tratamiento de la EP y hasta el momento se considera el frmaco de referencia en cuanto a la accin teraputica [2]. ASPECTOS BIOQUMICOS GENERALES Como se sabe, la deplecin nigroestriatal de dopamina representa la anomala bioqumica principal de la EP [3,4]. El uso teraputico de levodopa, precursor bioqumico de la dopamina, se debe a la dificultad que tiene sta para atravesar la barrera hematoenceflica, a diferencia de lo que ocurre con la levodopa. Originalmente aislada de cierto tipo de habas, la levodopa es un aminocido neutro levgiro contenido en numerosas plantas y en algunos tejidos animales, en los cuales se forma por oxidacin enzimtica de la tirosina. En el organismo, ya sea en el sistema nervioso perifrico o central, la levodopa se convierte en dopamina por la accin de la enzima dopa-descarboxilasa. La dopamina, a su vez, es catabolizada por la monoaminooxidasa tiAceptado tras revisin externa: 26.01.09.
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po B y la catecol-O-metiltransferasa (COMT). Sin embargo, en ausencia de un inhibidor perifrico de la dopa-descarboxilasa, la levodopa se transforma en el sistema perifrico casi totalmente en dopamina y slo una cantidad limitada (1-3%) del frmaco puede alcanzar el cerebro. En los aos setenta, para disminuir los importantes efectos colaterales de tipo cardiovascular y gastrointestinal causados por la dopamina en el sistema perifrico, se aadi a las formulaciones que tenan levodopa un inhibidor de la dopa-descarboxilasa perifrica, que es la carbidopa y la benseracida [5,6], las cuales han reducido de modo significativo los efectos colaterales perifricos y han permitido una mayor disponibilidad cerebral de la levodopa (cerca al 10% del frmaco suministrado por va oral). Sucesivamente, se ha intentado desarrollar un producto que permitiera un aporte farmacolgico ms continuo al cerebro: en los aos ochenta se concret la introduccin de productos de liberacin sostenida de levodopa [7,8], y en los noventa, la comercializacin de inhibidores de la COMT, como la entacapona y la tolcapona [9,10], que permiten aumentar la vida media plasmtica del frmaco y la biodisponibilidad cerebral. HITOS TERAPUTICOS En los casi 40 aos de uso clnico, la levodopa ha modificado sustancialmente la historia natural de la EP y ha mejorado notablemente los dos parmetros ms importantes para valorar la eficacia de un frmaco antiparkinsoniano: la discapacidad y la mortalidad de los pacientes. Discapacidad La mejora en la discapacidad motora est presente en casi todos los pacientes con EP, incluso en los estadios avanzados, mientras que una respuesta negativa al frmaco debe siempre poner en duda el presunto diagnstico [11,12]. Este frmaco mejora

Departamento de Neurociencias. Universidad de Catania. Catania, Italia. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. c Centro de Trastornos del Movimiento (CETRAM). Departamento de Neurociencias. Universidad de Santiago de Chile (USACH). d Servicio de Neurologa. Hospital de Carabineros. Santiago, Chile. Correspondencia: Dr. John Tapia-Nez. Centro de Trastornos del Movimiento (CETRAM). Departamento de Neurociencias. Universidad de Santiago de Chile. Belisario Prats, 1597-B. Independencia, Santiago, Chile. Fax: 56-2-7372012. E-mail: jtapian@hotmail.com 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

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sustancialmente los sntomas motores de la enfermedad y estudios controlados han evidenciado una mayor eficacia de la levodopa en relacin con los frmacos dopaminrgicos [13-15]. Adicionalmente, un estudio retrospectivo evidenci que los pacientes tratados con levodopa tienen un mayor perodo de permanencia (de tres a cinco aos) en los estadios iniciales de la enfermedad y que, a igual duracin de la enfermedad, se reduce el porcentaje de pacientes con discapacidad motora grave [16]. Mortalidad Ms all de mejorar la discapacidad funcional, la levodopa reduce la mortalidad de los pacientes con EP. En la poca anterior a la levodopa, la relacin de mortalidad entre parkinsonianos y sujetos sanos de igual edad era cerca de 3:1 [17]. Con la introduccin de la levodopa, esta relacin se ha reducido notablemente [18,19], especialmente para aquellos pacientes en los cuales el tratamiento con levodopa se inici dentro de los tres aos del inicio de la enfermedad (relacin de 1,5 a 1). Para los pacientes en los cuales el tratamiento se posterg ms all de los tres aos del inicio de los sntomas, la relacin de mortalidad aumenta (2,5 a 1) [20]. Adems, se ha demostrado que la relacin de la mortalidad tiende a normalizarse en los pacientes tratados y con edad entre 55 a 74 aos, pero que, ms all de esta franja etaria, tal relacin aumenta en forma considerable en funcin de la edad del paciente y duracin de la enfermedad [21]. En otras palabras, el tratamiento precoz con levodopa retarda en los aos la mortalidad de los parkinsonianos. Esas condiciones podran deberse al efecto puramente sintomtico de la levodopa, con capacidad de modificar la historia natural de la enfermedad, pero no influir en su proceso patolgico. UNA PROBLEMTICA TODAVA ABIERTA Aunque no existen dudas sobre la eficacia de la levodopa en el tratamiento de la EP, permanecen todava por resolver problemas en el tratamiento a largo plazo. De hecho, los efectos de la levodopa se encuentran entre los fenmenos ms enigmticos de la farmacologa clnica. En los estadios precoces de la enfermedad, la respuesta al frmaco es excelente, y la administracin de levodopa de tres a cuatros veces al da mejora los signos y sntomas parkinsonianos, restituye al paciente una plena funcionalidad y permite una condicin de estabilidad clnica. Sin embargo, con el tiempo, tal condicin disminuye y pueden aparecer fluctuaciones motoras y discinesias inducidas por levodopa. Fluctuaciones motoras Con la progresin de la enfermedad y el mantenimineto del tratamiento, aparecen las fluctuaciones en la respuesta motora. El paciente percibe una disminucin en el efecto antiparkinsoniano en la medida que aumenta el tiempo desde la ltima dosis ingerida. El llamado wearing-off o fin de dosis es habitualmente la primera complicacin motora que aparece durante el tratamiento con medicamentos dopaminrgicos, se hace ms frecuente al progresar la EP, y compromete al 20% de los pacientes dentro de los cinco aos del inicio de la EP y al 60% despus de 15 aos [22,23]. El wearing-off se caracteriza por ser un evento predecible en relacin con el tiempo de toma del frmaco, por lo que se trata al paciente fluctuante aumentando el nmero de dosis diarias de levodopa. Como se evidenciar a continuacin, el wearing-off depende de las modificaciones farmacodinmicas a las cuales se somete la levodopa en el cerebro de

los pacientes parkinsonianos. Otras fluctuaciones motoras aparecen en relacin con las tomas vespertinas del frmaco, como el desbloqueo motor retardado (delayed-on) o la falta de efecto motor (no-on). stas dependen ms de fenmenos farmacocinticos perifricos de absorcin y trasporte del frmaco a travs de la barrera hematoenceflica en competencia con otros aminocidos de la alimentacin [24-26]. En los estadios ms avanzados de la EP, la respuesta al frmaco se presenta menos predecible y, a pesar de las modificaciones posolgicas realizadas en el curso del tratamiento, el paciente presenta fluctuaciones motoras que aparentemente no estn relacionadas con la ingesta de levodopa. Estas fluctuaciones, denominadas on-off, se caracterizan por el repentino paso de una condicin de respuesta clnica a una condicin de bloqueo motor, que puede ser grave, y viceversa. Estos episodios tienen duracin variable y pueden resultar de un aporte desordenado de levodopa al cerebro, mediante el uso de pequeas dosis del frmaco varias veces al da. Tal conducta teraputica, en relacin con la absorcin de cada dosis individual de levodopa, determina niveles plasmticos impredecibles, por lo cual, a bajas concentraciones plasmticas siguen picos particularmente elevados, y viceversa [27,28]. Las caractersticas de impredecibilidad del fenmeno on-off suelen ser el resultado de una interaccin del comportamiento del frmaco y la evolucin de la enfermedad [29]. Puede ser til cambiar esta respuesta controlando la absorcin errtica del frmaco. En estos casos, la optimizacin de la terapia con levodopa puede permitir convertir una fluctuacin impredecible, como en el fenmeno on-off, en una predecible del tipo wearing-off. En la prctica clnica, dicha optimizacin no siempre es posible de conseguir [30]. Discinesias Las discinesias inducidas por frmacos dopaminrgicos son una complicacin frecuentemente observada en pacientes con EP. Tpicamente, stas aparecen despus de meses o aos desde el inicio del tratamiento. Los primeros trastornos del movimiento aparecen en relacin con la concentracin pico plasmtico de levodopa (discinesia de pico) y desaparecen un poco antes del fin del efecto clnico del frmaco [31]. Son generalmente de tipo coreico o atetsico y comprometen inicialmente el lado ms afectado de la sintomatologa parkinsoninana [32]. Sucesivamente, aparecen otros trastornos del movimiento ms complejos en relacin con bajos niveles plasmticos de levodopa, de tipo balstico y/o distnico, al inicio y al final del efecto clnico de cada dosis (discinesias bifsicas) o bien en los perodos de bloqueo motor, con espasmos distnicos dolorosos de los pies (primer ortejo) al despertarse por la maana (distona off). Se ha estimado que su incidencia es cercana al 10% por ao de tratamiento y, entre los pacientes con EP de ms de 15 aos, ms del 70% presenta estas complicaciones [22]. Un metaanlisis reciente ha evidenciado que entre finales de los aos sesenta e inicio de los setenta, la frecuencia de discinesias era muy alta, y afectaba a cerca del 50% de los pacientes despus de slo cinco a seis meses de tratamiento. En los aos sucesivos, en los que el uso de levodopa se extendi tambin a pacientes con enfermedad inicial, las discinesias se manifiestaron de forma ms tarda y despus de cuatro a seis aos de terapia slo el 40% de pacientes result afectado de esta complicacin [32,33]. Estos datos nos indican que la exposicin a los frmacos dopaminrgicos sera el factor necesario e indispensable para la manifestacin de las discinesias, pero otros factores, como la gravedad y

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la duracin de la enfermedad, influyen en el tiempo de aparicin. De hecho, es presumible considerar que los pacientes tratados inmediatamente despus de la aparicin de la levodopa tenan una mayor gravedad de la enfermedad respecto a los pacientes tratados despus y, en consecuencia, desarrollaron discinesias ms precozmente porque el frmaco poda actuar sobre un sustrato neuropatolgico ms afectado [34]. Varios estudios recientes han confirmado la importancia de los factores relacionados con la exposicin a levodopa en la aparicin de discinesias. Se ha visto una mayor incidencia de discinesias en pacientes que usan dosis ms altas de levodopa [35, 36], con mayor tiempo de tratamiento y pacientes de sexo femenino [37]. Basndose en estas evidencias, ha existido una notable controversia relacionada con la utilidad de tratar a los pacientes precoz o tardamente con levodopa [38] y con dar bajas o altas dosis [39]. De forma ms reciente, y sobre la base de estudios que han evidenciado una menor incidencia de discinesias en pacientes tratados con frmacos dopaminoagonistas respecto a aqullos tratados con levodopa [13-15], se ha propuesto el uso de dopaminoagonistas en la fase inicial de la enfermedad, con el propsito de prevenir la aparicin de discinesias. Sin embargo, este efecto sera evidente slo en la fase inicial del tratamiento, pues la aparicin de discinesias despus cuatro aos de tratamiento es similar, ya sea con un frmaco dopaminoagonista asociado a levodopa o usando slo levodopa [40]. Entre otras cosas, considerando que la levodopa tiene una mayor eficacia antiparkinsoniana que los dopaminoagonistas, el uso de estos ltimos para prevenir las discinesias no tiene hasta el momento suficientes evidencias clnicas. Entre otros factores indirectamente relacionados con la exposicin a la levodopa, se ha mantenido la hiptesis de que el peso corporal tambin puede representar un factor de riesgo para la presentacin de discinesias [41]. De hecho, se ha comunicado que los pacientes de menor peso desarrollan discinesias con mayor frecuencia que los pacientes de mayor peso y, con una dosis igual, los pacientes de menor peso tienen una mayor biodisponibilidad del medicamento. Debido a que la levodopa se administra en dosis convencionales no adecuadas al peso individual, es probable que durante el tratamiento crnico los pacientes de menor peso reciban una mayor dosis acumulativa por kilogramo de peso respecto a otros pacientes. Adems, la mayor exposicin a la levodopa de los sujetos de menor peso puede estar en relacin con la mayor frecuencia de discinesias en estos pacientes [42]. Segn esto, la aparicin de discinesias podra prevenirse en los pacientes de menor peso, adecuando la dosis de levodopa al peso corporal. Neurotoxicidad Se ha debatido por mucho tiempo si las complicaciones motoras pueden deberse a una neurotoxicidad a largo plazo de levodopa. El papel potencialmente neurotxico de la levodopa se basa en su capacidad de producir radicales libres durante su conversin a dopamina, y de esta forma inducir estrs oxidativo que, como se conoce, es uno de los mecanismos involucrados en el proceso neurodegenerativo presente en la EP. Existen algunas evidencias experimentales en las que se ha encontrado necrosis y apoptosis en cultivos celulares de neuronas dopaminrgicas tratadas con altas dosis de levodopa [43]. Sin embargo, esto no es evidente utilizando dosis inferiores, que incluso podran tener un efecto de mejora en la funcionalidad dopaminrgica [44], o bien aadiendo clulas gliales a los cultivos de clulas dopami-

nrgicas [45], en los cuales las clulas gliales son ms numerosas que las neuronas dopaminrgicas. Por lo tanto, hasta el momento, no existen evidencias de que el frmaco sea perjudicial para los animales de experimentacin o de que acelere la progresin de la enfermedad en los pacientes parkinsonianos tratados [46]. Es posible, en cambio, que sea la progresin de la enfermedad per se la que provoque importantes modificaciones en la farmacodinmica de la levodopa, que pueden favorecer la aparicin de complicaciones motoras. EVIDENCIAS FARMACODINMICAS Las condiciones motoras del paciente parkinsoniano no tratado reflejan, presumiblemente, la sntesis de dopamina endgena realizada por las neuronas nigroestriatales residuales. En esta condicin basal, el tratamiento con levodopa permite un aporte exgeno de un precursor que mejorar la funcionalidad dopaminrgica endgena, mediante distintas acciones farmacolgicas que interactan entre s y que determinan el tipo de respuesta, estable o fluctuante, del paciente con EP. Estos efectos farmacolgicos constituyen parte de la respuesta teraputica de levodopa y, sobre la base de la descripcin original de Muenter y Tyce [46], son la respuesta de corta duracin short duration response (SDR) y la respuesta de larga duracin long duration response (LDR). La SDR representa la mejora clnica que se obtiene despus de la administracin de una dosis nica del frmaco y dura generalmente algunas horas. La LDR es una respuesta clnica positiva sostenida debida a la administracin del frmaco y necesita das, o incluso meses, de tratamiento para que su efecto se manifieste [48]. Ambas respuestas tienen modificaciones farmacodinmicas con el paso del tiempo y sus efectos pueden expresarse en trminos de amplitud, duracin y latencia de aparicin de la accin farmacolgica. Respuesta de corta duracin Como las modificaciones de esta respuesta parecen ser las ms relacionadas con la produccin de fluctuaciones motoras, sobre todo de tipo wearing-off, la SDR se ha estudiado ms que la LDR durante los ltimos aos. Se sabe que la mejora clnica inducida por la SDR est relacionada con los niveles plasmticos de levodopa. Sin embargo, los principales parmetros farmacocinticos perifricos de la levodopa no presentan variaciones significativas con la progresin de la EP [49]; por lo tanto, se considera que las modificaciones que se encuentran en la SDR con los aos son de naturaleza esencialmente farmacodinmica. El test agudo con levodopa es la mejor forma para estudiar los principales parmetros farmacodinmicos de la SDR (Fig. 1). Amplitud El beneficio clnico inducido por la SDR puede expresarse en trminos de amplitud de las variaciones del compromiso motor entre lo observado antes de la administracin del frmaco (off) y lo observado al momento de mxima eficacia (on). Como se ha mencionado, la condicin basal de inicio (off) es una expresin de la sntesis endgena slo en los pacientes no tratados, ya que en los pacientes con tratamiento en curso, la condicin de inicio puede ser influida por una LDR sostenida. Para estimar la SDR en pacientes en tratamiento, es necesaria una suspensin prolongada del frmaco antes del test agudo para una definicin precisa de la SDR [50]. Utilizando estas indicaciones metodolgicas, se observa que la amplitud de la SDR tiende a aumentar

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en los pacientes con enfermedad grave respecto a los pacientes con enfermedad inicial [27,51], y tiende a aumentar con el paso del tiempo [52,53]. Aunque en las fases iniciales de la enfermedad la amplitud de la SDR puede regularse por las dosis de levodopa suministradas [54], en los estadios ms avanzados la amplitud de la SDR es un fenmeno todo o nada, por lo cual una dosis de levodopa puede producir una respuesta que es per se mxima, por lo que un aumento de dosis no produce mayor respuesta [55]. El aumento de la amplitud de la SDR en funcin de la progresin de la enfermedad est dada por el progresivo aumento de la discapacidad motora basal (off), que, a su vez, refleja una disminucin progresiva de dopamina endgena. Esto se debe a que la respuesta al pico de mxima eficacia (on) permanece constante e independiente del empeoramiento de la en- Figura 1. Test agudo de levodopa. fermedad [28,50,51]. La sintomatologa clnica producida por el wearingoff se relaciona con el aumento de amplitud de la SDR observa- meno de limitada relevancia clnica. Para fines teraputicos es do en los pacientes ms graves, ya que, mientras ms marcado es ms importante la presencia del delayed-on, que se observa ms el cambio entre el on y el off, ms marcada ser la sintomatolo- frecuentemente en pacientes con enfermedad avanzada y que, ga relacionada con el fin de la dosis. como se ha evidenciado precedentemente, se debe a fenmenos farmacocinticos perifricos relacionados con la absorcin y el Duracin trasporte de levodopa. A partir del test agudo con levodopa, la duracin de la SDR puede calcularse como el tiempo necesario para retornar a las condi- Respuesta de larga duracin ciones basales de las funciones motoras despus de la adminis- La aparicin de la LDR se debe a la administracin repetida de tracin del frmaco y la mejora clnica observada. Sin embargo, levodopa, ya que una dosis nica no logra restablecer la LDR considerando que en ocasiones es difcil estimar un retorno com- despus de un perodo de suspensin del tratamiento [62]. Un pleto a las condiciones basales, puede ser til para fines prcti- efecto de larga duracin inducido por levodopa fue inicialmente cos calcular la duracin de la SDR como el tiempo necesario pa- descrito por Cotzias et al en 1967, quienes comunicaron que ra alcanzar el 50% de la mejora mxima observada al pico de despus de la suspensin brusca del frmaco, el tiempo de deteeficacia del frmaco [49]. En la figura 1, la duracin de la SDR rioro hasta llegar a un estado basal era muy largo, de 4 a 14 das se establece interpolando, en la fase ascendente de la curva, el [1]. Durante 1971, Muenter y Tyce definieron mejor las caractevalor correspondiente al 50% de la mejora mxima con el tiem- rsticas de la respuesta teraputica de levodopa e identificaron po correspondiente (t-50%). La accin de una dosis nica de le- sus dos componentes principales, la SDR y la LDR [46]. A pevodopa puede perdurar varias horas, independientemente de los sar de esta precoz observacin, la LDR ha recibido poca atenniveles plasmticos del frmaco, y algunos pacientes con enfer- cin de los investigadores y, desde el punto de vista teraputico, medad inicial pueden presentar una SDR extremadamente larga siempre se ha preferido regular y cambiar el tratamiento con le[56]. Con los aos, la duracin de la SDR se reduce progresiva- vodopa basndose en la SDR antes que aprovechar mejor las camente [57], especialmente en los pacientes con la enfermedad ractersticas de la LDR. Sin embargo, la LDR es un componenms avanzada [46,58]. Sin embargo, a diferencia de la amplitud, te esencial en el beneficio teraputico inducido por levodopa, y la duracin de la SDR es proporcional a la dosis de levodopa ad- se ha estimado que el beneficio clnico inducido por sta repreministrada y, dentro de ciertos lmites, puede prolongarse au- senta entre el 30-50% de la eficacia teraputica incluso en fases mentando la dosis del frmaco [29]. Esta disminucin de la SDR avanzadas de la enfermedad [28]. La presencia de la LDR, adees un elemento crtico para la aparicin del wearing-off y se ha ms, asegura una respuesta motora estable y constante, y dismirelacionado con una disminucin progresiva de la capacidad de nuye los cambios en la discapacidad motora asociados a la SDR almacenamiento y de liberacin de dopamina, convertida en le- por la administracin nica del frmaco [46,48]. Entre otras covodopa exgena, de las neuronas nigroestriatales residuales [57]. sas, la LDR no est asociada a las complicaciones que habitualAlternativamente a esta hiptesis, llamada presinptica [59], la mente acompaan a la SDR, como las discinesias y los efectos reduccin de la duracin de la SDR podra deberse a alteraciones indeseados no motores [63]. En fases iniciales de la enfermepostsinpticas, ya que se ha sido comunicado que tambin con dad, la mejora clnica inducida por la LDR es mejor que la de un frmaco agonista dopaminrgico directo, como la apomorfi- SDR [51], y, en esta fase, el tratamiento del parkinsonismo pona, hay un progresivo acortamiento de la duracin de la accin dra basarse en estrategias dirigidas a inducir selectivamente la relacionada con la gravedad de la enfermedad [60]. LDR. En las fases avanzadas de la enfermedad, la LDR puede estar todava presente [49,62,64] y el mantenimiento en el tiemLatencia po de la respuesta impide la manifestacin de una respuesta moEl tiempo que existe entre la suministracin del frmaco y la tora fluctuante [52]. Los principales parmetros de la LDR esaparicin del efecto clnico se acorta progresivamente en rela- tn influenciados, adems de la gravedad de la enfermedad, por cin con la gravedad de la enfermedad [61]. No est muy claro la modalidad de tratamiento con levodopa (dosis, intervalo inel mecanismo farmacodinmico en el que se basa dicho fen- terdosis, duracin). Con el propsito de comprender mejor los

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yen sobre la LDR y pueden determinar su aparicin en una mayor o menor amplitud.

Intervalo interdosis El intervalo entre dosis inter-dose interval (IDI) es fundamental para que una LDR sostenida se pueda desarrollar plenamente. En efecto, utilizando dosis de 250 mg de levodopa, cada paciente tiene un IDI especfico para obtener una LDR mxima y un IDI ms largo no permite alcanzar una LDR de amplitud adecuada (> 50%). De hecho, el IDI especfico se obtiene para cada paciente mediante un test subagudo [67]. As, se suministran dosis de 250 mg de levodopa y, para cada Figura 2. Test subagudo de levodopa (b) en comparacin con el test agudo (a) para el clculo de los patest, se modificada el IDI, comenzanrmetros de la respuesta de larga duracin (LDR). do con un IDI de 48 h y continuando, en caso de alcanzar una LDR con amplitud mayor al 50% al 15. da del test, con IDI progresivamenWash Wash Wash te ms cortos (de 24, 12 y 8 h), hasta conseguir una LDR sosteout out out nida (Fig. 3). Utilizando este mtodo, la mayor parte de los pacientes con EP leve o moderada obtienen una LDR sostenida 15 das 15 das 15 das 15 das usando IDI largos de 48 o 24 h; en cambio, los pacientes ms graves necesitan un IDI ms corto [61]. Individualizando el IDI IDI 24 8 48 12 especfico para alcanzar una LDR sostenida, la respuesta es mxima y evidencia un efecto de saturacin a meseta [66,67]. En efecto, como se muestra en la figura 4, una vez que la LDR se Stop Stop Stop Stop presenta, ni el prolongamiento del tratamiento con IDI especfico, ni el tratamiento con IDI ms cortos y con administracin de LDR LDR < 50% > 50% una dosis acumulativa mayor de levodopa, pueden lograr incrementar posteriormente la amplitud de la LDR. Sin embargo, Figura 3. Diagrama para individualizar el intervalo interdosis (IDI) en una con la evolucin de la enfermedad y manteniendo el mismo IDI respuesta de larga duracin (LDR) sostenida (> 50%). inicial, la LDR tiende a desaparecer. Se ha notificado que, tras un ao de tratamiento, cerca del 25% de los pacientes pierden la LDR obtenida inicialmente y que, en cada caso, es posible obtemecanismos subyacentes de la LDR, se ha desarrollado una me- ner de nuevo el restablecimiento de una LDR con amplitud sostdica estandarizada de induccin de la LDR, denominada test tenida administrando la levodopa con IDI ms cortos [53]. subagudo a la levodopa [65], en el cual el frmaco se administra Dosis durante 15 das en dosis e intervalos constantes (Fig. 2). La amplitud de la LDR depende tambin de la cantidad de levoAmplitud dopa presente en las dosis individuales administradas. De heLa magnitud o amplitud de la LDR puede estimarse como el cho, esquemas de tratamiento que administran pequeas canticambio entre la condicin parkinsoninana antes de la terapia dades de levodopa fraccionada varias veces al da, como habicon levodopa y lo observado despus de semanas o meses de tualmente se hace en la prctica clnica, no permiten obtener una tratamiento [47,51]. Sin embargo, esta valoracin no permite LDR sostenida [67]. En la figura 5 se demuestra cmo un tratauna cuantificacin de la LDR con exactitud siguiendo el esque- miento por 15 das con 125 mg de levodopa cada 8 h no produma referido en la figura 2. La amplitud de la LDR expresa la ce una LDR sostenida, a diferencia de lo que sucede con un tramejora porcentual de la condicin motora basal durante el tra- tamiento de igual duracin en el cual se administran 250 mg de tamiento o en el test subagudo (B1, B2 B15). Esta mejora se levodopa cada 8 h, a pesar de que con el ltimo tratamiento se da relaciona con la capacidad de respuesta dopaminrgica represen- un dosis total menor de levodopa en relacin con el primer tratatada por la mejora mxima observada en un test agudo (B0-P) miento. Esta evidencia sugiere que para que la LDR se presente suministrado antes de haber iniciado el tratamiento y equivalen- completamente es necesario que las dosis individuales de levote a la amplitud de la SDR [66]. Al final del test subagudo, al dopa contengan una cantidad mnima eficaz del frmaco. 15. da y antes de suspender el tratamiento, una LDR con amplitud mayor del 50% puede considerarse una respuesta sosteni- Duracin del tratamiento da y en capacidad de aportar un satisfactorio beneficio clnico Generalmente, utilizar dosis nicas de 250 mg de levodopa por [56]. Sin embargo, como se ha aludido precedentemente, algu- un breve perodo de 15 das, como en el test subagudo, es sufinos factores relacionados con el tratamiento con levodopa influ- ciente para producir una LDR con amplitud sostenida [56,66].

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Se ha comunicado que un tratamiento con pequeas dosis de levodopa fraccionadas varias veces durante el da (125 mg, tres veces al da) es ineficaz para inducir una LDR sostenida despus de 15 das y permite la aparicin de la respuesta en el 30% de pacientes si el tratamiento se prolonga durante tres meses [67]. Duracin de la LDR El tiempo de disminucin o duracin de la LDR se puede estimar como el tiempo necesario, despus de la suspensin del tratamiento, para el retorno a las condiciones basales antes de iniciar el tratamiento [1, 62,65,66], como se muestra en la figura 2. Normalmente, la LDR requiere hasta siete das para desaparecer por completo [66,67], e incluso en pacientes con EP inicial el tiempo necesario puede ser mucho ms largo [1]. El tiempo de disminucin de la LDR a diferencia de la SDR, que dentro de ciertos lmites aumenta con el incremento de la dosis [29], no aumenta con el incremento de la dosis total de levodopa [64,65]. De hecho, la duracin de la LDR observada tras la interrupcin del tratamiento con un IDI especfico necesario para lograr una LDR ptima es similar a la duracin derivada de un tratamiento que prev un IDI ms corto y dosis total diaria mayor (Fig. 4). La duracin de la LDR, en cambio, est condicionada por la progresin de la enfermedad y diversas observaciones sostienen que en los pacientes con parkinsonismo asimtrico, la disminucin de la LDR es ms rpida en el lado ms afectado [63], la duracin de la LDR es ms breve en los pacientes con enfermedad ms grave [64] y, en el mismo paciente, la duracin de la LDR se acorta progresivamente en el tiempo [53].

Figura 4. Curva dosis-respuesta para la respuesta de larga duracin (LDR): test subagudo con dosis de 250 mg de levodopa administrada en diversos intervalos interdosis (IDI) de 24 y de 8 h. Es posible observar la latencia (a la izquierda), la amplitud (en la parte central) y la duracin (parte derecha) de la LDR (modificado de [60]).

Latencia El tiempo necesario despus de iniciado el tratamien5. Amplitud de la respuesta de larga duracin (LDR) obtenida despus de un test to con un test subagudo para la aparicin de la LDR Figura subagudo con tres esquemas posolgicos diversos de levodopa: tratamiento A, 250 mg/ con un valor umbral del 50% puede definirse como 24 h; tratamiento B, 250 mg/8 h; tratamiento C, 125 mg/8 h (modificado de [61]). latencia de la LDR (Fig. 2). Administrando una dosis de 250 mg de levodopa con un IDI especfico que permita alcanzar una LDR ptima, la latencia de la respuesta es de xima, y los aumentos posteriores de dosis de levodopa no modipocos das, mientras que el uso de IDI ms cortos permite tiem- fican ni la amplitud ni la duracin de la respuesta [64,65]. pos de latencia ms breves [66] (Fig. 4). Alternativamente al modelo presinptico, se ha manenido la hiptesis de que la LDR puede deberse a mecanismos postsinpticos [62], ya que un efecto de larga duracin, comparable a MODELOS TERICOS Y CONSIDERACIONES la LDR de levodopa, se ha observado tambin con agonistas doPRCTICAS EN LA DECISIN TERAPUTICA paminrgicos, como rotigotina [68] y apomorfina [26]. Es posiDe lo expuesto anteriormente se evidencia que la LDR, ms que ble, sin embargo, que el efecto de larga duracin de estos frmala SDR, sera la expresin de la liberacin fisiolgica de la dopa- cos se deba a fenmenos de sensibilizacin receptorial diversos mina derivada de la levodopa exgena, y que, a fines prcticos, de los mecanismos relacionados con la LDR producida por la el tratamiento de la EP debera basarse ms en el aprovecha- levodopa. miento de las caractersticas farmacolgicas de la LDR. La SDR, Adems de estas consideraciones de naturaleza especulatide hecho, no representa una respuesta fisiolgica, en cuanto sus va, es necesario remarcar la importancia que implica el manteefectos se deben a la sntesis y a las grandes concentraciones de nimiento de una LDR ptima para prevenir el wearing-off, ya dopamina producida en sitios diferentes de los terminales dopa- que la presencia de una LDR sostenida no permite la aparicin minrgicos nigroestriatales [28]. La LDR, en cambio, depende de fluctuaciones motoras asociadas a la SDR. Sin embargo, presumiblemente de mecanismos de naturaleza presinptica, que cuando en el transcurso de los aos se va perdiendo la LDR implica la liberacin lenta de dopamina del compartimiento ni- (LDR wearing-off) y la SDR aparece, el reajuste de la posologa groestriatal. Una vez que la capacidad de almacenamiento de la de levodopa mediante el acortamiento del IDI permite que la dopamina se satura, la LDR presenta una respuesta estable y m- LDR se instaure de nuevo y reaparezca una respuesta estable y

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no fluctuante. Solamente en las fases avanzadas de la enfermedad no ser posible instaurar una LDR eficaz y, en estos casos, la discapacidad motora de los pacientes ser completamente dependiente de las caractersticas de la SDR (SDR wearing-off) y de la toma de cada dosis de levodopa [69]. CONCLUSIONES La farmacodinmica de la levodopa es compleja y, en algunos aspectos, misteriosa an. Sin embargo, las evidencias disponibles indican que una estrategia teraputica basada en el aprovechamiento de la LDR es mejor, en trminos de eficacia antiparkinsoniana y de control del wearing-off, que las estrategias convencionales basadas en el control de la SDR. Adems, ya que esta estrategia innovadora basada en la LDR permite, a igualdad de eficacia antiparkinsoniana, la administracin de una dosis diaria total inferior respecto a los tratamientos convencionales, es posible mantener la hiptesis de que un tratamiento as reduzca el desarrollo de efectos no deseados a largo plazo, como las discinesias y las fluctuaciones motoras. Si fuera as, se podra disponer de un tratamiento altamente eficaz contra los sntomas motores parkinsonianos y con una mnima incidencia de efectos no deseados de tipo motor.

Se esperan confirmaciones en este sentido, posibles con la ejecucin de estudios comparativos a largo plazo. Vale la pena evidenciar algunos aspectos particulares de la LDR necesarios para un adecuado uso teraputico: Pacientes con caractersticas clnicas similares pueden alcanzar una LDR sostenida utilizando intervalos de suministracin del frmaco diversos; por esto, para cada paciente se debe investigar el IDI especfico. Los IDI ms cortos que los necesarios para alcanzar una LDR sostenida no aumentan posteriormente el tamao y la duracin de la respuesta, pero stos slo aceleran la latencia de aparicin desde el inicio del tratamiento. La cantidad de cada dosis administrada es importante para alcanzar la LDR, ya que pequeas dosis de levodopa administradas a intervalos regulares varias veces al da no permiten obtener una LDR sostenida en muchos pacientes con EP leve. Se puede sostener la hiptesis, adems, de que el uso de productos con levodopa de liberacin modificada podra mejorar posteriormente la LDR y su uso podra ser favorable, ya que las preparaciones de liberacin modificada aumentaran la liberacin tnica de dopamina nigroestriatal que, a diferencia de la liberacin fsica, representa la modalidad de accin ms fisiolgica de la dopamina.

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RECONSIDERATIONS IN THE TREATMENT OF PARKINSONS DISEASE WITH LEVODOPA: SOME PHARMACODYNAMIC EVIDENCE Summary. Aim. To review the current literature on the use of levodopa in the treatment of Parkinsons disease (PD), with an emphasis on pharmacodynamical aspects. Development. Levodopa has been used successfully for treatment of PD since its discovery, being still the drug of choice. It has shown decreasing motor disability and reduce mortality in PD patients, however, still maintains long-term problems, particularly in relation to the motor response, the onset of dyskinesias and apparent neurotoxicity. The pharmacodynamical evidence indicates that pharmacological effects such as short-term response (SDR) and the long-term response (LDR) are an integral part of the therapeutic response to levodopa. Both responses have pharmacodynamical changes in time and its effects are expressed in terms of amplitude, duration and onset latency of pharmacological action. Investigations in this area, show that LDR would the expression of the physiological release of dopamine, and the treatment of PD should be based on LDR and its pharmacological characteristics. Conclusions. The pharmacodynamics of levodopa is complex. However, the available evidence suggests that a therapeutic strategy based on the use of the LDR is better than those based on the control of the SDR. The knowledge of the pharmacological characteristics of levodopa is central to the therapeutic decision, which should be effective in reducing symptoms and have minimal side effects. [REV NEUROL 2009; 49: 33-40] Key words. Levodopa. Long duration response. Parkinsons disease. Pharmacodynamics. Short duration response.

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