MOLEKULARBIOLOGIE

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Schlssel zur Langlebigkeit

Eine Hand voll Gene, die ganz verschiedenartigen Organismen ber harte Zeiten hilft, kann zugleich deren Gesundheit und Lebensdauer insgesamt enorm steigern. Ihre Funktionsweise liefert vielleicht die Schlssel, Alterskrankheiten zu bannen und auch unsere Lebensspanne auszudehnen.
Von David A. Sinclair und Lenny Guarente

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aujahr und Kilometerstand verraten recht viel ber den Zustand eines Gebrauchtwagens. Der Zahn der Zeit und der Verschlei hinterlassen unvermeidlich ihre Spuren. Mit dem Altern von Menschen erscheint es hnlich, doch der Vergleich

hinkt. Denn es besteht ein entscheidender Unterschied: Anders als Maschinen knnen biologische Systeme ihrem eigenen Verfall entgegenwirken indem sie auf uere Belastungen reagieren und unter Energieaufwand sich schtzen und Schden reparieren. In der wechselvollen Geschichte der zahlreichen eorien zum Altern gab es einst die ese, das Ganze sei weniger

ein Verfall als vielmehr eine aktive Fortsetzung der genetisch programmierten Entwicklung eines Lebewesens. Sobald dieses seine Geschlechtsreife erreicht habe, begnnen Alterungsgene seine Schritte langsam, aber sicher bergab in Richtung Grab zu lenken. Nach heute gngiger Vorstellung ist Altern hingegen wirklich bloer Verfall verursacht dadurch, dass natrliche Mechanismen zur

Der typische Lebensbogen neigt sich wieder, wenn Wachstum und Vitalitt dem Niedergang des Alterns weichen. Liee sich die Macht von Langlebigkeitsgenen als Bremse nutzen, wrde man sich vielleicht einmal auch jenseits der 70, 90 oder gar 100 noch so jugendlich fhlen wie mit 50.

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Wartung und Reparatur des Krpers schlichtweg allmhlich erlahmen. Aus evolutiver Sicht besteht eben kein Grund, so die Argumentation, sie ber die reproduktive Phase eines Individuums hinaus am Laufen zu halten, wenn sie nicht mehr zum Fortpanzungserfolg beitragen. Wie wir und andere Forscher herausgefunden haben, besitzt eine Familie von Genen dennoch die Macht, die Strke zelleigener Abwehr- und Reparaturaktivitten zu erhalten, unabhngig vom Alter. Eigentlich haben diese Gene mit der Fhigkeit eines Lebewesens zu tun, zeitweise widrigen Bedingungen wie Hitze, Wasser- und Nhrstomangel zu trotzen. Sie steigern seine Chancen, solche Krisen zu berstehen, indem sie den Funktionsmodus des Krpers bestmglich auf berleben ausrichten. Sofern diese Gene nur lange genug aktiviert bleiben, knnen sie auch Gesundheit und Lebensspanne dramatisch steigern. Kurzum: Sie verkrpern das Gegenteil von Alterungsgenen nmlich Langlebigkeitsgene. Mit den Forschungen hierzu begannen wir im letzten Jahrzehnt. Unsere berlegung damals war, dass die Evolu-

tion ein universelles Steuerungssystem hervorgebracht haben sollte, das die bereits gut untersuchten Reaktionen auf Umweltstress koordiniert. Wir hoten, eines oder mehrere bergeordnete Gene zu identizieren, die dabei als Schaltzentrale dienen und somit auch als Hauptregulator der Lebensspanne. Gelnge uns das, lieen sich diese natrlichen Schutzmechanismen vielleicht in Waen gegen die Krankheiten und Verfallsprozesse umschmieden, die inzwischen oenbar synonym fr menschliches Altern stehen.

Hefe als Modell Unter den in jngerer Zeit entdeckten Genen benden sich tatschlich viele, die Stressresistenz und Lebensspanne von Labororganismen beeinussen und daher Komponenten eines grundlegenden Mechanismus sein knnten, der widrige Bedingungen berstehen hilft (siehe Kasten S. 38). Unsere beiden Forschungslabors befassen sich aber in erster Linie mit einem speziellen Gen namens SIR 2, das in vergleichbaren Formen bei allen bisher untersuchten Lebewesen vorkommt, einschlielich des Menschen. Zustzlich eingebaute Kopien machen so

unterschiedliche Organismen wie Hefen, Fadenwrmer und Tauiegen langlebiger. (Ob das auch bei greren Tieren wie Musen funktioniert, untersuchen wir gerade.) Als eines der zuerst erkannten Langlebigkeitsgene ist SIR 2 zugleich das bestuntersuchte. An seiner Arbeitsweise lsst sich zeigen, wie ein genetisch regulierter berlebensmechanismus auch einen positiven Einuss auf Gesundheit und Lebensspanne haben kann. Das ist nicht der einzige Grund, warum wir uns hier auf dieses Beispiel beschrnken. Die Hinweise verdichten sich, dass SIR 2 dabei sogar der Schlssel, der Hauptregler sein knnte. Dass dieses Gen etwas mit Langlebigkeit zu tun hat, erkannten wir erstmals an der Bckerhefe. Die Idee, die Ursachen fr die begrenzte Lebensspanne eines solch vergleichsweise einfachen, einzelligen Organismus wrde uns irgendetwas ber das menschliche Altern verraten, hielten viele Wissenschaftler damals fr abwegig. Doch wir lieen uns nicht beirren. Die Bckerhefe teilt sich asymmetrisch: Die Mutterzelle schnrt eine kleinere, aus ihr herausknospende Tochterzelle ab. Nach typischerweise etwa 20 r

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FOTOS: CARY WOLINSKY; BEARBEITUNG: JEN CHRISTIANSEN

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r Teilungen stirbt die alternde Mutterzelle

schlielich. Wie oft sie sich teilen konnte, dient als Ma fr ihre so genannte replikative Lebensspanne und damit auch fr Langlebigkeit. Als einer von uns (Guarente) vor fast 15 Jahren Hefekolonien auf auergewhnlich langlebige Zellen hin durchmusterte, um dafr verantwortliche Erbfaktoren zu nden, stie er auf eine Mutation in einem Gen mit der Bezeichnung SIR 4. Es trgt die Bauanweisung fr eine Komponente in einem Proteinkomplex, in dem auch das Produkt von SIR 2 vorkommt. Die Mutation hatte letztlich zur Folge, dass sich das Protein von SIR 2 vermehrt an einem Abschnitt des Genoms ansammelte, der so genannte ribosomale DNA (rDNA) umfasst. Dort reihen sich in zigfacher Wiederholung Gen-Einheiten aneinander, die fr spezielle Bestandteile der zelleigenen Proteinfabriken, der Ribosomen, codieren. Mit durchschnittlich mehr als 100 dieser rDNA-Wiederholungseinheiten handelt es sich um den hchstrepetitiven Abschnitt im Erbgut einer Hefezelle. Er wird leicht instabil. Repetitive Sequenzen neigen nmlich dazu, zu rekombinieren. Beim Menschen knnen sich dadurch beispielsweise Stottersequenzen in einem bestimmten Protein-Gen so weit verlngern, dass dies zur Huntington-Krankheit fhrt (siehe SdW 1/2004, S. 60). Auch zahlreiche andere Erkrankungen gehen auf solche Eekte zurck. Unsere an der Hefe gewonnenen Ergebnisse legten somit nahe, dass das Altern der Mutterzellen durch irgendeine Form von rDNA-Instabilitt verursacht wurde, die sich durch das Produkt des SIR 2-Gens abmildern lie. Tatschlich beobachteten wir eine berraschende Form: Nach mehreren Teilungen gliedern sich Extrakopien von rDNA als Ringe aus dem Genom aus. Diese werden wie

die Chromosomen vor jeder Teilung der Mutterzelle repliziert, verbleiben jedoch danach vorzugsweise in deren Zellkern. Die sich immer mehr anhufenden Ringe werden ihr schlielich zum Verhngnis: Vermutlich beansprucht ihr Vervielfltigen so viele Ressourcen, dass die Zelle es nicht mehr schat, ihr eigenes Genom zu verdoppeln.

Schweigen ist Gold Bekamen Hefezellen indes ein zustzliches Exemplar ihres SIR 2-Gens eingeschleust, so wurde die Bildung der rDNA-Ringe zurckgedrngt und die Lebensspanne um etwa 30 Prozent verlngert. Wie wir wenig spter zu unserer Verblung feststellten, kam auch der Fadenwurm Caenorhabditis elegans durch Zusatzexemplare seines SIR 2-Pendants in den Genuss eines verlngerten Lebens hier sogar um die Hlfte. berraschend war ein solch gleichsinniger Eekt nicht nur, weil es sich um zwei evolutionr weit getrennte Organismen handelte, sondern auch, weil sich bei diesem Wurm die Krperzellen nach dem Larvenstadium gar nicht mehr teilen. Somit musste sich sein Alterungsprozess von dem der Hefe unterscheiden. Jetzt wollten wir genau wissen, welche Aufgabe SIR 2 erfllte. Wie wir bald herausfanden, codierte das Gen fr ein Enzym, das auf vllig neuartige Weise aktiviert wurde. Damals war bereits bekannt, dass Proteine von SIR-Genen am Stilllegen anderer Gene mitwirken. Tatschlich steht das Krzel fr silent information regulator, was wrtlich Regler stummer Information bedeutet. Im Zellkern ist die DNA eines Chromosoms um spulenartige Komplexe aus Verpackungsmoleklen gewickelt (siehe Kasten rechts). Diese Proteine, die Histone, tragen chemische Markierungen, darunter Acetylgruppen, welche

IN KRZE
r Widrige Bedingungen wie Nahrungsmangel bedeuten Stress fr den Organismus. Kontrollgene verursachen dann Vernderungen im gesamten Krper, die ihn vorbergehend ganz auf berleben einstellen. r Bleibt diese Stressreaktion langfristig aktiviert, wirkt sie bei vllig verschiedenartigen Lebewesen lebensverlngernd und zugleich krankheitsvorbeugend. r Als bergeordnete Regulatoren dieses berlebensmechanismus fungieren mglicherweise Gene fr so genannte Sirtuine. r Ein besseres Verstndnis, wie sie ihren positiven Effekt auf Gesundheit und Langlebigkeit ausben, knnte zunchst zu Therapien gegen menschliche Alterskrankheiten fhren und schlielich allgemein zu einem lngeren vitalen Leben.

die Packungsdichte bestimmen. Durch Entfernen von Acetylgruppen wird das Ganze kompakter, was im Fall der Hefe schlielich den kritischen DNA-Abschnitt unzugnglich macht fr jene Enzyme, die sonst fr den Austritt von rDNA-Ringen sorgen. Entacetylierte Bereiche von Chromosomen werden als still oder stumm bezeichnet, weil die enge Verpackung alle hier liegenden Gene auch an ihrer Ausprgung hindert. Sir 2, das Protein von SIR 2, ist zwar nur eines von mehreren Enzymen, die Acetylgruppen von Histonen entfernen. Aber es zeichnet sich, wie wir entdeckten, durch eine Besonderheit aus: Um aktiv zu werden, bentigte es unbedingt + NAD (genauer NAD ). Nicotinamidadenin-dinucleotid, so der volle Name, spielt eine zentrale Rolle im Stowechsel jeder Zelle. Diese Beziehung elektrisierte uns. Denn dadurch war die Aktivitt des Enzyms an Stowechselprozesse gekoppelt. Sollte hier womglich ein Zusammenhang zu den positiven Auswirkungen einer strikt kalorienarmen Ernhrung auf das Altern bestehen? Auf Schmalkost gesetzte Tiere leben lnger. Das wurde bereits vor ber siebzig Jahren entdeckt. Bis heute ist sie die berhmteste und einzige Manahme, die erwiesenermaen sicher funktioniert. Allerdings muss dazu die Kalorienmenge im typischen Fall um 30 bis 40 Prozent reduziert werden, ohne dass es zu einer unausgewogenen Ernhrung kommt. Ratten, Muse und Hunde, mglicherweise aber auch Primaten, leben dann nicht nur lnger, sondern bleiben dabei auch weitaus gesnder. Die meisten mit dem Alter zunehmenden Krankheiten, darunter Krebs, Diabetes und selbst neurodegenerative Erkrankungen, treten seltener auf. Der Organismus scheint geradezu auf berleben getrimmt zu sein. Der einzige oenkundige Nachteil dabei: Manche Lebewesen werden steril. Seit Jahrzehnten bemhen sich Wissenschaftler, die Wirkweise der Extremdit zu ergrnden, um dieses Wissen zum Wohl unserer Gesundheit auszunutzen (siehe Der steinige Weg zur Anti-Aging-Pille, SdW 7/2003, S. 58). Lange wurde der gnstige Eekt schlicht einer Verlangsamung des Stowechsels zugeschrieben bei einer mangels Treibsto gedrosselten zellulren Energieproduktion elen auch weniger ihrer schdlichen Nebenprodukte an. Doch diese Ansicht erscheint inzwischen berSPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

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holt. Denn eine beschrnkte Kalorienzufuhr verlangsamt den Stowechsel zumindest bei Sugetieren nicht, bercksichtigt man die sich reduzierende Krpermasse. Bei Hefen und Wrmern

wird er sogar beschleunigt und auch verndert. Wir glauben vielmehr, dass der Kalorienmangel Stress auf den betroffenen Organismus ausbt. hnlich wie natrliche Nahrungsknappheit lst er

physiologische Gegenmanahmen aus, welche die berlebenschancen stark verbessern. Dazu gehren bei Sugetieren Vernderungen im Bereich Energieproduktion, Zellschutz und Reparatur sowie r

Wie Sir2 Hefe vor Stress schtzt

Miger Stress verlngert die normale Lebensspanne von Hefen um ungefhr 30 Prozent durch verstrkte Aktivierung des Enzyms Sir2. Stressfaktoren knnen diesen Effekt ber zwei Wege in der Zelle erzielen (obere Hlfte der Grak), die
beide zur Unterdrckung eines jeweils anderen Hemmstoffs von Sir2 fhren. Das beraktivierte Enzym verhindert wiederum eine Form von Genom-Instabilitt, die sonst nach rund 20 Teilungen zum Tod der Mutterzelle beitragen wrde.
Atmung

stark eingeschrnkte Kalorienzufuhr andere Stressfaktoren

Aktivierung des Gens PNC1

Nahrungsmangel und weitere Stressfaktoren wie Stickstoffmangel, zu hohe Salzkonzentration oder Hitze aktivieren das Gen PNC1. Sein Protein baut in der Zelle Nicotinamid ab, einen Hemmstoff von Sir2.

Protein pnc1 Sir2-Enzym Entfernen von Nicotinamid

Die Kalorienrestriktion bewirkt auch, dass Hefezellen zur Energiegewinnung von Grung auf Zellatmung umschalten. In den Zellkraftwerken, den Mitochondrien, wird ber die so genannte Atmungskette das Elektronentrgermolekl NADH zu NAD umgewandelt. NADH hemmt Sir2, NAD aktiviert das Enzym.

Mitochondrium (Zellkraftwerk)

Aktivierung des Sir2-Enzyms

Aktivierung des Sir2-Enzyms

NAD

NADH

Acetylgruppe Histonkomplex
TAMI TOLPA

Mutterzelle nach einigen Teilungen

Sir2 entfernt Acetylguppen von Histonen, sodass diese Verpackungsproteine die DNA zu einem dichteren Paket zusammenschnren. Das Enzym deacetyliert einen bestimmten DNA-Abschnitt, der dazu neigt, ringfrmige Stcke genetischen Materials abzuschnren, wenn die Zelle ihr Genom vor ihrer Teilung kopiert. ohne Sir2-Aktivierung
Tochterzelle

enger gewundene DNA Mutterzelle nach einigen Teilungen

mit beraktiviertem Sir2

nach 15 bis 20 Teilungen nach 15 bis 20 Teilungen

Mutterzelle stirbt

Bei Zellen der Bckerhefe schnrt sich von der groen Mutterzelle eine kleinere Tochterzelle ab. Nach mehreren solcher Teilungen beginnen sich in der Mutter gewhnlich DNA-Ringe auerhalb ihrer Chromosomen anzuhufen. Nach etwa 20 Teilungen leidet die Zelle darunter so sehr, dass sie schlielich abstirbt.

Verstrkte Sir2-Aktivitt schtzt Hefezellen vor der Bildung extrachromosomaler DNA-Ringe, weil die verwundbare Genomregion enger zusammengepackt wird. Dadurch bleiben die Zellen lnger jung und setzen ihre Zellteilung lnger fort.

Mutterzelle bleibt vital und teilt sich noch etliche Male weiter

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r bei der Aktivierung des zellulren Selbst-

mordprogramms, der Apoptose. Um herauszunden, welchen Part das Sir 2-Enzym dabei spielen knnte, konzentrierten wir uns zunchst auf einfach aufgebaute Organismen. Wie wir feststellten, beeinusst Nahrungsknappheit bei der Hefe die enzymatische Aktivitt von Sir 2 auf zwei Wegen: r zum einen durch Anschalten eines Gens mit der Bezeichnung PNC1. Das von ihm codierte Enzym baut in den Zellen Nicotinamid ab dieses dem Vitamin B3 hnelnde Molekl hemmt das Sir 2-Protein. Im Einklang mit der Vorstellung, eine Kalorienreduktion wirke als so genannter Stressor, der in den Zellen eine berlebensantwort aktiviert, springt das PNC1-Gen auch bei anderen milden Stressfaktoren an wie zu warmer

oder zu salzhaltiger Umgebung. Beide Bedingungen verlngern bekanntermaen ebenfalls die reproduktive Lebensspanne von Hefen. r zum anderen durch Anregung der Zellatmung. Bei dieser Form der Energieproduktion entsteht nebenbei NAD (die oxidierte Form) unter Verbrauch von NADH (der reduzierten Form von NAD). Whrend NAD Sir 2 aktiviert, hemmt NADH das Enzym. Verschiebt sich das Verhltnis der beiden in der Zelle, so wirkt sich dies somit grundlegend auf die Aktivitt von Sir 2 aus. Doch ist das Protein fr den lebensverlngernden Eekt auch wirklich notwendig? Eindeutig ja, wie beispielsweise ein knstliches Ausschalten seines Gens zeigte. Denn bei immerhin schon so komplexen Organismen wie der Tauie-

ge verlngerte sich die Lebensspanne bei Nahrungsmangel nur, wenn das zugehrige Gen vorhanden war. Und weil eine erwachsene Tauiege aus zahlreichen Geweben und Organen besteht, die denen von Sugetieren analog sind, vermuten wir, dass wahrscheinlich auch bei ihnen das entsprechende Gen erforderlich ist, damit Schmalkost diesen Eekt erzielt. Fr Menschen freilich wre eine solche Radikaldit keine vernnftige Option, um die Vorteile begrenzter Kalorienzufuhr zu nutzen. Erforderlich sind Wirkstoe, welche die Aktivitt von Sirtuinen so lautet der Sammelbegri fr Sir 2-artige Enzyme in der gewnschten Weise modulieren (die Silbe tu steht fr das gesprochene two, englisch zwei). Als besonders viel versprechende sirtuinaktivierende Substanz abgekrzt

Wege zur Lebensverlngerung

Inzwischen ist ein ganzes Sortiment an Genen identiziert, die bei verschiedenen Organismen die Lebensdauer positiv oder negativ beeinussen knnen. Einige davon darunter das Gen SIR2 und seine Verwandten frdern die Langlebigkeit, wenn sie in mehreren Kopien vorhanden sind oder wenn die Aktivitt des Proteins, fr das sie codieren, verstrkt wird. Viele andere Gene des Sortiments und ihre Proteine haben dagegen einen negativen Effekt auf die Lebensdauer, sodass hier eine Drosselung ihrer Aktivitt gnstig wirkt. Ein Beispiel bietet das Gen fr Zellrezeptoren, an die Insulin und der insulinhnliche Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) andocken. Es trgt bei Wrmern die Bezeichnung daf-2. Seine Unterdrckung in ausgewachsenen Wrmern greift Gen oder Signalweg (Entsprechung beim Menschen)
Sir2 (Sirt1) TOR (TOR) Daf-/FoxO-Proteine (Insulin, IGF-1) Clock-Gene (CoQ-Gene) Amp-1 (AMPK) Wachstumshormon (Wachstumshormon) p66Shc (p66Shc) Katalase-Gen (CAT) Prop1, pit1 (Pou1F1) Klotho (Klotho) Methuselah (CD97)

in die Signalwege von Insulin und IGF-1 ein und verlngert die Lebensspanne um immerhin 100 Prozent. Die Unterdrckung mehrerer anderer dieser Gene, die mit Wachstum zusammenhngen, oder ein Eingriff in die Signalkaskade, die sie in Gang setzen, frdert ebenfalls Langlebigkeit.

Einige der unten aufgelisteten Gene und ihre Proteine regulieren bei begrenzter Kalorienzufuhr Enzyme der Sir2-Familie (Sirtuine) oder werden umgekehrt von diesen gesteuert. Sie knnten daher zu einem bergeordneten regulatorischen Netzwerk fr das Altern gehren. Die Autoren halten das SIR2-Gen und seine Verwandten fr die mglichen Dirigenten dieses Netzwerks. hauptschlich beeinusste Prozesse
berleben von Zellen, Metabolismus und Stressantworten Zellwachstum und Nhrstofferfassung Wachstum und Glucosestoffwechsel Synthese von Co-Enzym Q Stoffwechsel und Stressantworten Regulation der Krpergre Produktion freier Radikale Entgiftung von Wasserstoffperoxid Aktivitt der Hypophyse Insulin, IGF-1 und Regulation von Vitamin D Stressresistenz und Kommunikation von Nervenzellen

Spezies und erreichte Lebensverlngerung

Hefe, Wurm, Fliege / 30 Prozent Hefe, Wurm, Fliege / 30 bis 250 Prozent Wurm, Fliege, Maus / 100 Prozent Wurm / 30 Prozent Wurm / 10 Prozent Maus, Ratte / 7 bis 150 Prozent Maus / 27 Prozent Maus / 15 Prozent Maus / 42 Prozent Maus / 18 bis 31 Prozent Fliege / 35 Prozent

ist mehr oder weniger gnstiger?

mehr weniger weniger

mgliche Nebenwirkungen einer Manipulation

unbekannt vermehrte Infektionen und Krebs Zwergwuchs, Unfruchtbarkeit, kognitive Einbuen, Gewebedegeneration unbekannt unbekannt Zwergwuchs unbekannt unbekannt Zwergwuchs, Sterilitt, Hypothyroidismus Insulinresistenz unbekannt

weniger mehr weniger weniger mehr weniger mehr weniger

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Kalorienmangel und anderer biologischer Stress

bessere DNA-Stabilitt erhhte Reparatur und Abwehr

Sirt 1

koordinierte Stressantwort gesteigerte Produktion und Verwertung von Energie

lngeres berleben von Zellen

Bei Sugetieren scheint das Enzym Sirt1 es entspricht Sir2 in der Hefe fr den gesundheitsfrdernden und lebensverlngernden Effekt einer begrenzten Kalorienzufuhr verantwortlich zu sein. Nahrungsmangel und andere biologische Stressfaktoren steigern seine Aktivitt, was wiederum Vernderungen in den Zellen bewirkt. ber eine vermehrte Produktion bestimmter Signalmolekle, wie etwa Insulin, koordiniert Sirt1 mglicherweise die Stressantwort im ganzen Krper.

SIRT 1: TAMI TOLPA; GRAFIK: LUCY READING-IKKANDA

STAC, nach dem englischen Begri dafr hat sich Resveratrol erwiesen. Dieses kleine Molekl wird von vielen Panzen unter Stressbedingungen hergestellt und ist auch in Rotwein enthalten. Panzen erzeugen nach derzeitigem Stand noch mindestens 18 weitere Substanzen mit einer solchen Eigenschaft mglicherweise regulieren sie damit ihre eigenen Sir 2-Enzyme.

Lngeres Leben dank Rotweinsubstanz Wird Resveratrol der Nahrung von Hefen, Wrmern oder Fliegen zugesetzt, so verlngert sich ihre Lebensspanne wie bei Schmalkost um etwa ein Drittel, aber wiederum nur, wenn diese Organismen ein funktionsfhiges SIR 2-Gen besitzen. Umgekehrt lsst sich bei vernderten Tauiegen, die auf Grund einer berproduktion des Proteins bereits langlebiger sind, die Grenze weder durch Resveratrol noch durch Kalorienrestriktion weiter hinausschieben. Die einfachste Erklrung dafr ist, dass jede Manahme fr sich lebensverlngernd wirkt, indem sie das Enzym bei Fliegen aktiviert. Erhalten normale Fliegen Resveratrol, knnen sie fressen, so viel sie wollen, und leben trotzdem lnger als sonst. Zudem leiden sie nicht an verminderter Fruchtbarkeit, die oft Folge der Extremdit ist. Das sind gute Neuigkeiten fr jene Forscher, die Medikamente, die an Sirtuinen ansetzen, gegen menschliche Krankheiten entwickeln mchten. Doch zunchst gilt es, die Funktion dieser Enzyme bei Sugetieren besser zu verstehen. Dem SIR 2-Gen der Hefe entspricht bei Sugetieren das Gen SIRT 1, fachlich ausgedrckt: Es ist ihm homolog. Sein Protein Sirt 1 entfernt ebenfalls Acetylgruppen, allerdings von einer greren Bandbreite von Proteinen, und das nicht nur im Zellkern, sondern auch auerhalb im Zellplasma. Mehrere der bislang idenSPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

tizierten Zielproteine steuern wichtige Prozesse, darunter Apoptose, Zellabwehr und Stowechsel (siehe Kasten auf S. 40). Die SIR 2-Genfamilie hat also anscheinend auch bei Sugetieren ihre Rolle als mglicher Lebensverlngerer beibehalten. Doch wie es bei greren und komplexer aufgebauten Organismen nicht berrascht, sind dort die Signalwege, ber die Sirtuine ihre Wirkung entfalten, erheblich verwickelter. Bei Musen und Ratten lsst mehr Sirt 1 beispielsweise manche Zellen noch Stress berleben, bei dem sie sonst schon ihr Selbstmordprogramm eingeleitet htten. Das Enzym reguliert unter anderem die Aktivitt weiterer Schlsselproteine, darunter p53, FoxO und Ku70, die entweder die Selbstmordschwelle beeinussen oder die Zellreparatur anstoen (siehe Kasten S. 40). Dadurch erkauft es mehr Zeit fr eine zugleich wirksamere Behebung der Schden. ber die gesamte Lebensdauer gesehen knnte Zellverlust durch Apoptose ein bedeutender Faktor des Alterns sein, insbesondere von nicht erneuerbaren Geweben wie in Herz und Gehirn. Ein Verlangsamen des Schwunds mag einer der Wege sein, wie Sirtuine ihre positive Wirkung auf Gesundheit und Lebensspanne entfalten. Ein eindrucksvolles Beispiel bei Sugetieren bietet die Wallersche Mausmutante. Bei diesen Tieren sind durch Verdopplung eines einzigen Gens die Nervenzellen hochresistent gegen Stress, sodass sie bei Schlaganfllen, Chemotherapien und neurodegenerativen Erkrankungen nicht so leicht absterben. Im Jahr 2004 zeigte Je Milbrandt von der Washington-Universitt in St. Louis mit seinen Kollegen, dass infolge der Wallerschen Genmutation die Aktivitt eines Enzyms steigt, das an der Synthese von NAD beteiligt ist. Oensichtlich schtzt das berschssige NAD Neuronen, indem es seinerseits das

Sirt 1-Protein aktiviert. Mit STACs wie Resveratrol lie sich, wie das Team dann feststellte, ein ganz hnlicher Schutz bei Neuronen normaler Muse erzielen. Wie eine noch jngere Studie von Christian Nri vom franzsischen Nationalinstitut fr Gesundheit und Medizinische Forschung in Paris ergab, beugen Resveratrol und Fisetin (ein weiteres STAC) sogar dem Absterben von Nervenzellen genmanipulierter Wrmer und Muse vor, die als Modellorganismen fr die menschliche Huntington-Krankheit dienen. Wieder funktionierte der Schutz nur in Gegenwart funktionsfhiger Sirtuin-Gene.

Fett und Fasten Doch zurck zur Kalorienrestriktion und ihren gnstigen Auswirkungen: Wenn Sirtuine und ihre Gene wirklich die Vermittlerrolle spielen wie kann dann die Ernhrung nicht nur deren Aktivitt in der Zelle, sondern damit zugleich die Alterungsprozesse im ganzen Tier steuern? Wie Pere Puigserver von der JohnsHopkins-Universitt in Baltimore (Maryland) mit seinen Kollegen feststellte, erhht sich beim Fasten der NAD-Gehalt in Leberzellen, was erwartungsgem das Enzym Sirt 1 strker aktiviert. Zu den Proteinen, die es von Acetylgruppen befreit, gehrt auch PGC-1. ber diesen wichtigen Regulator (einem Co-Aktivator fr die Transkription, das Abschreiben von Genen) werden schlielich nderungen im zellulren Glucosestowechsel herbeigefhrt. Sirt 1 fungiert somit als Sensor, der auf die Verfgbarkeit von Nhrstoen reagiert und zugleich die Reaktion der Leber darauf regelt. hnliche Befunde sprechen fr ein Modell, wonach das Enzym als ein zentraler Stowechselregulator in Leber- wie auch in Muskel- und Fettzellen dient, indem es hier Schwankungen der Nhrstozufuhr ber das vernderte NAD/ r
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r NADH-Verhltnis erfasst und das Mus-

ter der Genaktivitt in diesen Geweben weithin beeinusst. Dieses Modell wrde auch erklren, wie Sirt 1 viele der Gene und Signalwege einbeziehen knnte, die sich auf die Langlebigkeit auswirken (beschrieben im Kasten S. 38). Seine krperweiten Aktivitten vermittelt das Enzym jedoch mglicherweise ber mehrere Mechanismen. So geht eine andere bestechende Hypothese davon aus, dass Sugetiere ber die im Krperfett gespeicherten Energievorrte registrieren, wie gut sie mit Nahrung versorgt sind. Abhngig von den Reserven an diesem Hauptbrennsto senden Fettzellen unterschiedliche hormonelle Signale an Zellen anderer Gewebe. Da Schmalkost Depots abbaut, sorgt sie mglicherweise fr ein hormonelles Muster, das Knappheit signalisiert, was wiederum Abwehrmechanismen der Zellen aktiviert. Gesttzt wird diese Idee durch bestimmte gentechnisch vernderte Muse, die extrem mager bleiben, egal wie viel sie fressen: Auch sie leben gewhnlich lnger. Angesichts dieser Hypothese fragten wir uns, ob Sirt 1 vielleicht im Gegenzug

auch die Fettspeicherung regelt. Tatschlich wird das Enzym in Fettzellen bei eingeschrnkter Nahrungszufuhr aktiver, worauf Brennsto aus den Depots in den Blutstrom bertritt, damit andere Gewebe daraus Energie gewinnen knnen. Sirt 1 registriert die Ernhrungssituation so nun unsere Annahme und legt dann fest, wie viel Fett in den Zellen gespeichert, und damit auch, welches Hormonmuster von ihnen erzeugt wird. Dieser Eekt wrde wiederum bestimmen, wie schnell ein Organismus altert und damit Sirt 1 zu einem Schlsselregulator fr die durch Kalorienrestriktion herbeigefhrte Langlebigkeit bei Sugetieren machen. Dadurch ergbe sich auch ein enger Zusammenhang zwischen Altern und durch bergewicht gefrderten Stowechselerkrankungen wie Typ2-Diabetes. Gelnge es, pharmakologisch in die Sirt 1-Signalkaskade von Fettzellen einzugreifen, liee sich mglicherweise nicht nur der Alterungsprozess verlangsamen, sondern auch bestimmten Krankheiten vorbeugen. Das Enzym beeinusst berdies einen weiteren kritischen

Prozess: Entzndungen. Sie spielen unter anderem bei Krebs, Arthritis, Asthma, Herzleiden und neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle. Nach neueren Untersuchungen von Wissenschaftlern um Martin Mayo an der Universitt von Virginia in Charlottesville hemmt Sirt 1 den entzndungsfrdernden Proteinkomplex NF- B. Der Sirt 1-Aktivator Resveratrol erzielt den gleichen Eekt. Dies ist in zweierlei Hinsicht ermutigend: Denn zum einen ist die Suche nach NF- B-Inhibitoren ein sehr aktives Gebiet der Pharmaforschung, zum anderen ist bereits wohlbekannt, dass eine beschrnkte Kalorienzufuhr exzessive Entzndungsreaktionen unterdrckt. Wenn das SIR 2-Gen in seinen Versionen wirklich das bergeordnete Steuerungselement eines stressaktivierten regulatorischen Systems fr das Altern ist, so zieht es die Fden mglicherweise als Dirigent eines Orchesters, das sich aus hormonellen Netzwerken, intrazellulren regulatorischen Proteinen und verschiedenen Genen zusammensetzt, die mit Langlebigkeit assoziiert sind. So war

Sirtuine in der Zelle

Sirt 4

Das Sirt 1-Enzym ist das bestuntersuchte, aber nicht das einzige Sirtuin von Sugetieren. Es entfernt Acetylgruppen von anderen Proteinen im Zellkern wie auch im Zellplasma und verndert dadurch ihr Verhalten. Viele seiner Zielmolekle sind entweder so genannte Transkriptionsfaktoren, die Gene direkt aktivieren, oder regulatorische Proteine, die diese Faktoren beeinussen (siehe Beispiele rechts unten). Auf diese Weise kann Sirt 1 eine groe Bandbreite wichtiger Zellfunktionen kontrollieren. Ob seine Verwandten, die in unterschiedlichen Bereichen der Zellen vorkommen, ebenfalls die Lebensdauer beeinussen, wird ebenso wie ihre genaue Rolle noch untersucht. Sirt 2 beispielsweise modiziert Tubulin, einen Bestandteil des Zellgersts, und beeinusst mglicherweise die Zellteilung. Sirt 3 ist in den Kraftwerken der Zelle, den Mitochondrien, aktiv und scheint auch an der Regulation der Krpertemperatur beteiligt zu sein. Mutationen im Gen, das fr Sirt 6 codiert, werden mit vorzeitiger Alterung in Verbindung gebracht.

Zellkern
Sirt 6 Sirt 1 Sirt 7 Sirt 3

Sirt 5

Zellplasma
Sirt 2

Sirt 1

Einige Zielproteine von Sirt 1

FoxO1, FoxO3 und FoxO4: Transkriptionsfaktoren fr Gene, die am Zellschutz und Glucosestoffwechsel beteiligt sind Histone H3, H4 und H1: kontrollieren die Packungsdichte der DNA in den Chromosomen Ku70: Transkriptionsfaktor, der die DNA-Reparatur und das berleben der Zelle frdert MyoD: Transkriptionsfaktor, der Muskelentwicklung und Gewebsreparatur frdert NcoR: Regulator, der zahlreiche Gene beeinusst, darunter solche, die am Fettstoffwechsel und an Entzndungsprozessen beteiligt sind sowie am
Funktionieren anderer Regulatoren, etwa des Proteins PGC-1 NF- B: Transkriptionsfaktor, der Entzndungen, das berleben von Zellen und das Zellwachstum steuert P300: Regulator, der fr das Anheften von Acetylgruppen an Histone sorgt p 53: Transkriptionsfaktor, der den programmierten Tod geschdigter Zellen einleitet PGC-1 : Regulator, der die Zellatmung kontrolliert und anscheinend eine zentrale Rolle bei der Muskelentwicklung spielt

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TAMI TOLPA

Mitochondrien

eine der bemerkenswerten Entdeckungen der letzten Jahre, dass das Sirt 1Enzym auch die Bildung von Insulin und dem insulinhnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) reguliert und dass diese beiden wichtigen Signalmolekle wiederum innerhalb einer komplexen Rckkopplungsschleife die Produktion von Sirt 1 zu regeln scheinen. Mit dieser faszinierenden Beziehung liee sich erklren, wie die Sirt 1-Aktivitt eines Gewebes anderen Zellen im Krper bermittelt werden knnte. Auerdem bestimmt der Gehalt an diesen beiden Substanzen im Blut bekanntermaen die Lebensspanne von Wrmern, Fliegen und Musen mglicherweise auch die von uns Menschen.

Zu frh geboren Seit jeher ist es ein Traum der Menschheit, das Altern zu verlangsamen. Fr manche unter uns scheint daher kaum vorstellbar, dass dies durch Herumschrauben an einer Hand voll Gene gelingen knnte. Doch nachweislich lsst sich das Altern von anderen Sugetieren durch eine einfache Umstellung der Ernhrung hinauszgern auf eine strikt kalorienbegrenzte Kost. Und wie wir gezeigt haben, kontrollieren Sirtuin-Gene viele derselben molekularen Signalketten, die von der Umstellung beeinusst werden. Ohne genau die mutmalich unzhligen Ursachen des Alterns mit seinen Gebrechen zu kennen, haben wir ferner bereits bei verschiedenen Lebewesen nachgewiesen, dass es sich auch ohne Dauerfasten hinauszgern lsst. Wir brauchen nur ein paar Regulatoren zu manipulieren und sie verhelfen diesen Organismen von selbst zu besserer Gesundheit.
SPEKTRUM DER WISSENSCHAFT

Wir wissen auch, dass die SIR 2Genfamilie evolutionr sehr alt ist. Denn deren Vertreter und ihre Proteine nden sich heute bei so verschiedenen Organismen wie Bckerhefe, Leishmania-Parasiten, Fadenwrmern, Fliegen und Menschen. Sirtuine bestimmen bei allen die Lnge des Lebens nur beim Menschen ist das bisher noch nicht untersucht. Allein schon auf Grund dieser evolutionren Basis sind wir zuversichtlich, dass in menschlichen Sirtuin-Genen wohl auch der Schlssel fr unsere Gesundheit und Lebensdauer liegt. Unsere beiden Arbeitsgruppen fhren gerade sorgfltig kontrollierte Experimente an Musen durch, die uns schon bald erste Antworten liefern werden, ob das Sirt 1-Gen bei Sugern diese Funktion erfllt. Bis wir allerdings wissen, ob und wie Sirtuin-Gene die Lebensspanne von Menschen festlegen, werden wir uns sicher noch Jahrzehnte gedulden mssen. Wer hot, eine Pille zu schlucken und 130 zu werden, ist mglicherweise ein Jahrhundert zu frh geboren. Aber immerhin kann er vielleicht noch zu Lebzeiten einmal von Medikamenten protieren, welche die Aktivitt von Sirtuin-Enzymen modulieren, um bestimmte Leiden wie Alzheimer, Krebs, Diabetes und Herzerkrankungen zu behandeln. Fr mehrere Wirkstoe, die zur erapie von Diabetes, Herpes und neurodegenerativen Krankheiten bestimmt sind, hat zumindest bereits die klinische Erprobung begonnen. Langfristig hoen wir, dass die Entschlsselung der Geheimnisse von Langlebigkeitsgenen mehr erlauben wird, als altersbedingte Erkrankungen blo zu behandeln. Denn besser wre, sie zu ver-

hindern. Wie wird aber eine Gesellschaft aussehen, in der sich die Menschen bis weit in ihre Neunziger jugendlich fhlen und relativ frei von heute blichen Krankheiten sind? Einige Besorgte mgen sich fragen, ob es berhaupt gut ist, an unserer Lebensspanne herumzuschrauben. Doch zu Beginn des 20. Jahrhunderts betrug die Lebenserwartung eines Neugeborenen nur etwa 45 Jahre. Seitdem ist sie auf ungefhr 75 gestiegen, hauptschlich dank dem Aufkommen von Antibiotika und Fortschritten im Gesundheitswesen, wodurch frher oft tdliche Infektionen behandelt oder vermieden werden knnen. Dem dramatischen Anstieg der Lebenserwartung hat sich die Gesellschaft angepasst. Sicher sehnen sich nur wenige nach einem Leben ohne diese medizinischen Errungenschaften zurck. Bestimmt werden knftige Generationen, die einmal gewohnt sind, lter als 100 Jahre zu werden, auch unsere gegenwrtigen Bemhungen um bessere Gesundheit als primitive Anstze einer verganl genen ra werten.
David A. Sinclair kam 1995 als Postdoc zu Leonard P. Guarente am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. Er ist inzwischen Direktor der Paul-F.-Glenn-Laboratorien zur Aufklrung der biologischen Mechanismen des Alterns an der Harvard Medical School sowie Beigeordneter des BroadInstituts fr Systembiologie in Cambridge. Guarente, NovartisProfessor fr Biologie, gehrt seit 25 Jahren der Fakultt des M.I.T. an. Beide Wissenschaftler haben jeweils eine eigene Biotechnologierma gegrndet, um sirtuinaktivierende Molekle fr den pharmazeutischen Einsatz zu entwickeln.
Das Wunder der ber 120-Jhrigen. Von Shino Nemeto und Toren Finkel in: SdW, November 2004, S. 70 Toward a unied theory of caloric restriction and longevity regulation. Von David A. Sinclair in: Mechanisms of Aging and Development, Bd. 126, Nr. 9, S. 987, September 2005 Caloric restriction, Sirt1 and metabolism: understanding longevity. Von Laura Bordone und Leonard Guarante in: Nature Reviews Molecular and Cell Biology, Bd. 6, S. 298, April 2005 The secrets of aging. Von Sophie L. Rovner in: Chemical & Engineering News, Bd. 82, Nr. 34, S. 30, 2004 Weblinks zu diesem Thema nden Sie bei www. spektrum.de unter Inhaltsverzeichnis.

Q OKTOBER 2006

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