MBITO FARMACUTICO

FARMACOLOGA

Avances en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas

JOAQUN JORDN
Doctor en Farmacia. Profesor titular de Farmacologa. Centro Regional de Investigaciones Biomdicas. Universidad de Castilla-La Mancha (joaquin.jordan@uclm.es).

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen, junto con las enfermedades circulatorias y tumores, la causa de muerte ms importante en la poblacin espaola. En el presente trabajo se aborda el papel que desempean los neurotransmisores en la gnesis de este tipo de enfermedades, las acciones farmacolgicas ante los procesos de muerte celular y la importancia del diagnstico precoz en el tratamiento.

entro de las enfermedades neurodegenerativas destacan los accidentes vasculares, la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la esclerosis lateral amiotrfica (ELA). Este tipo de enfermedades se caracterizan por una disminucin en el nmero de clulas en determinadas poblaciones neuronales. Por ejemplo, en la EA se ha observado una deplecin en neuronas colinrgicas del hipocam102 OFFARM

po, amgdala y corteza, en la EP son las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra y ganglios basales las afectadas, en enfermedades como la de Huntington son las neuronas de los ganglios basales y del tlamo y, por ltimo, en la ELA se han descrito disminuciones en la poblacin de motoneuronas. Esta prdida neuronal se refleja en la aparicin de disfuncionalidades tales como alteraciones en los proce-

sos de memoria y lenguaje en la EA, modificacin en el control y la coordinacin del movimiento en la EP, disminucin en las capacidades intelectuales y aparicin de movimientos irregulares e involuntarios de las extremidades o de los msculos de la cara en la enfermedad de Huntington y la progresiva paralizacin de los msculos que intervienen en la movilidad, el habla, la deglucin y la respiracin en la ELA.
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La farmacologa, en la bsqueda de nuevos principios activos que interfieran con los procesos neurodegenerativos, mantiene abiertas dos grandes lneas de investigacin. La primera intenta prevenir, retardar o paliar la aparicin de la sintomatologa propia de la alteracin en los niveles de neurotransmisores, presentando como objetivo principal su mantenimiento. La segunda centra sus estudios en los procesos de muerte neuronal y en la bsqueda de frmacos que modulen las rutas moleculares y celulares implicadas en estos procesos. Niveles adecuados de neurotransmisores Los neurotransmisores son compuestos qumicos que se liberan en la superficie presinptica y se ligan a sus correspondientes receptores de la superficie posinptica produciendo, en algunos casos, un cambio en el potencial de accin posinptico. Se han descrito en determinadas enfermedades neurodegenerativas alteraciones en los niveles de algunos neurotransmisores. As, se han observado disminuciones de acetilcolina en la EA y de dopamina en la EP, mientras que en la ELA y el ictus se han descrito incrementos en la concentracin de glutamato. Antes de la dcada de los ochenta se utilizaron psicoestimulantes y vasodilatadores cerebrales orientados al tratamiento de una enfermedad sindromtica llamada deterioro mental senil, basada en la insuficiencia cerebral o deterioro cerebral relacionado con la edad. Uno de esos medicamentos fue la dihidroergotoxina, aprobada por la FDA para ese fin. El mejor conocimiento de la fisiopatologa, en especial en los ltimos 10 aos, ha dado las bases a la farmacologa para el desarrollo de nuevos frmacos que puedan modular los procesos que regulan la concentracin de los neurotransmisores como son: sntesis, almacenamiento, liberacin, catabolismo y recaptacin en la sinapsis.

Sntesis

Catabolismo

Secrecin Recaptacin

Receptores postsinpticos

Receptores presinpticos

Dianas farmacolgicas en el mantenimiento de los niveles de neurotransmisores.

del sistema nervioso somtico como en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo y en los rganos diana de la divisin parasimptica. La sntesis de acetilcolina tiene lugar en el botn terminal y es metabolizada por la acetilcolinesterasa en el espacio sinptico. sta participa en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes reas de asociacin. Variaciones de sus niveles conllevan alteraciones en la conducta, con sndromes caractersticos como la prdida de memoria y atencin, el habla confusa y la ataxia, la confusin y la desorientacin. Variaciones en las concentraciones de acetilcolina, bien aumentos como disminuciones, han sido descritas en enfermedades como las de Parkinson y Alzheimer, respectivamente. La acetilcolina ve aumentada su accin cuando desciende el nivel del neurotransmisor dopamina. El bloqueo de la accin de la acetilcolina resulta eficaz en el control del temblor y la rigidez descritos en la Acetilcolina enfermedad de Parkinson. Los frLa acetilcolina es el neurotransmi- macos anticolinrgicos como el sor especfico de las sinapsis, tanto trihexifenidilo, el mesilato de
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benztropina y la prociclidina son utilizados en esta patologa. Una disminucin en los niveles de acetilcolina se ha descrito en pacientes con la EA, por lo que gran parte de los estudios farmacolgicos en el tratamiento de esta enfermedad se han dirigido hacia frmacos que incrementen los niveles de dicho neurotransmisor. De forma ms concreta, esta lnea de investigacin presenta tres objetivos: Frmacos que potencian la sntesis de acetilcolina como lecitina y la CDP colina. Frmacos agonistas de los receptores nicotnicos como el betanecol, la oxotremonina, la xanomelina y la propia nicotina, entre otros. Frmacos inhibidores del catabolismo de la acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa como la tacrina, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. De todos ellos, los ms utilizados son los frmacos inhibidores de la acetilcolinesterasa (o anticolinestersicos) que son capaces de
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inhibir el catabolismo del neurotransmisor y aumentar la permanencia de ste en la sinapsis. El primer frmaco utilizado fue la tacrina, un inhibidor alostrico reversible, que ha dejado de ser empleado en clnica debido a su efecto hepatotxico. En la actualidad disponemos de frmacos ms seguros, como el donepezilo, derivado de las piperidinas, que es inhibidor reversible no competitivo mixto y la rivastigmina, un inhibidor pseudoirreversible no competitivo. De reciente introduccin es la galantamina, un inhibidor reversible competitivo que a su vez es un modulador alostrico del receptor nicotnico, lo que hace que aumente la liberacin de acetilcolina en la sinapsis. La galantamina, cuya eficacia clnica ha sido probada, mantiene la funcin cognitiva y el funcionamiento diario a largo plazo, postergando la aparicin de las alteraciones de la conducta. En general, este grupo de frmacos mejora de forma leve o moderada los trastornos cognitivos y conductuales en pacientes con EA aunque ninguno de ellos detiene la evolucin de la enfermedad. Una segunda la lnea de investigacin est dirigida a buscar frmacos que activen los receptores colinrgicos de tipo muscarnico y nicotnico, tanto a nivel pre como posinptico. Se han estudiado varios agonistas que actan sobre los receptores muscarnicos como la pilocarpina, la arecolina y la oxotremolina entre otros, pero los resultados no han sido favorables. Hoy da se investigan otros como la xalomelina y la milamelina, pero an estn en fase II de investigacin. Los estudios sobre los receptores nicotnicos son contradictorios y no se puede afirmar, de momento, que los parches de nicotina o la nicotina per se puedan producir beneficios en la teraputica especfica en la EA. En algunos estudios de prevalencia de demencia tipo Alzheimer se encontr que la poblacin de fumadores podra tener un factor protector, pero este dato ha sido corregido, entre otros aspectos por el mayor riesgo de poder presentar una demencia vascular.
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Dopamina Al presentar una localizacin enceflica ms elevada que la noradrenalina, la dopamina es el neurotransmisor catecolaminrgico ms importante y, por tanto, con mayor repercusin comportamental. Disminuciones en los niveles de dopamina se han descrito en cerebros post mortem, provenientes de pacientes con enfermedad de Parkinson. La farmacologa mantiene abiertos cuatro frentes de investigacin con un nico objetivo, la recuperacin de los niveles de dopamina. As, investiga sobre frmacos: Precursores de la sntesis de dopamina, como la levodopa. Potenciadores de su liberacin en los botones sinpticos, como la amantadina.

La levodopa es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, siendo el frmaco ms eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Agonistas de receptores dopaminrgicos, como la bromocriptina, la apomorfina, la lisurida, el soligen y la pergolida. Inhibidores de las enzimas encargadas de su catabolismo, como la monoamino oxidasa B (MAO B), destacando la selegilina, o la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT); la entacapona y la tolcapona son dos frmacos de este grupo. Debido a que la dopamina no atraviesa la barrera hematoenceflica, no se utiliza como frmaco. Sin embargo, son varias las aproximaciones que se han realizado con el fin de aumentar directamente sus niveles, fundamentalmente mediante trasplantes en las reas afectadas

de clulas capaces de secretar dopamina como son neuronas dopaminrgicas, clulas cromafines de la glndula suprarrenal y clulas del cuerpo carotdeo. Recientemente, y en modelos animales, se estn realizando trasplantes de clulas indiferenciadas logrando su crecimiento y diferenciacin completa hasta neuronas dopaminrgicas. El uso de precursores de dopamina es ampliamente utilizado y entre ellos destaca la levodopa. La levodopa es capaz de atravesar la barrera hematoenceflica, siendo el frmaco ms eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. La levodopa se absorbe bien en el intestino delgado, aunque es inactivada en una gran proporcin, prxima al 95% en algunos casos, por la MAO perifrica, dando lugar a la aparicin de efectos secundarios conocidos. Con el fin de evitar esta transformacin perifrica se suele coadministrar junto a frmacos inhibidores de la descarboxilasa, como la carbidopa o la benseracida, incapaces de atravesar la barrera hematoenceflica, y de esta manera no slo se evitan los efectos secundarios sino que se reduce unas 10 veces las dosis de levodopa necesarias. Una segunda aproximacin farmacolgica centra sus objetivos en aumentar la liberacin del neurotransmisor. ste es el caso del clorhidrato de amantadina, originariamente utilizado como frmaco antiviral para la profilaxis y el tratamiento de infecciones producidas por la gripe de tipo A, aumenta la liberacin y bloquea la recaptacin de la dopamina. La amantadina se ha utilizado en estadios iniciales de la enfermedad de Parkinson, tanto en monoterapia como asociada a levodopa/carbidopa de forma intermitente. Los frmacos agonistas de receptores dopaminrgicos constituyen la tercera aproximacin. La bromocriptina y la pergolida mimetizan la funcin de la dopamina y son utilizados tanto en las etapas iniciales de la enfermedad como para prolongar la respuesta a la levodopa en los enfermos que sufren una aparicin o desaparicin repentina de los sntomas. Pueden administrarse de forma conjunta con levoVOL 22 NM 3 MARZO 2003

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Tabla 1. Mecanismos de muerte celular en enfermedades neurodegenerativas Patologa Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de Parkinson Enfermedad de Huntington Esclerosis lateral amiotrfica Demencia vascular Trauma Isquemia cerebral Apoptosis + + + + + + + Excitotoxicidad + + + + + + + Estrs oxidativo + + + + + + + Factores vasculares + Protenas txicas + + + Inflamacin + +

+ + +

dopa, ya que son menos eficaces que sta en el control de la rigidez y la bradicinesia. De reciente introduccin es el sogilen, un potente agonista de los receptores de dopamina D2 cuya accin es ms prolongada que la de cualquier otro tratamiento antiparkinsoniano, proporcionando una eficacia en el control de los sntomas de la EP y de las fluctuaciones motoras durante 24 horas mediante una nica dosis diaria. Por ltimo, citaremos los frmacos inhibidores del catabolismo de la dopamina, en concreto de dos enzimas la MAO B y la COMT. La selegilina, tambin conocida como deprenil, es un IMAO. Su administracin retrasa, en algunos casos, la implantacin del tratamiento con levodopa. Ensayos clnicos han puesto de manifiesto que la combinacin de selegilina con levodopa, a largo plazo, resulta ms eficaz para controlar los sntomas y aumentar la supervivencia que la administracin de levodopa sola. Los frmacos inhibidores de la COMT de segunda generacin presentan la caracterstica de ser ms selectivos y activos por va oral, destacando los derivados del dinitrofenol, como la entacapona y la tolcapona. En la actualidad, se estn desarrollando varios ensayos clnicos que evalan la combinacin de un ICOMT como la entacapona con la levodopa. Glutamato El glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia. Media su efecto activando distintos receptores: ionotrpicos, que forman canales inicos de localizacin principalmente postsinptica como el receptor de NMDA (Nmetil-D-aspartato), vinculado al
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flujo de cationes Na+, K+, Ca2+, el receptor de AMPA y el receptor para kainato, asociado a los iones Na+ y K+, y otros, presinpticos, conocidos como metabotrpicos, al mediar su efecto mediante la activacin de protenas G. Aunque el glutamato desempea importantes funciones fisiolgicas en el SNC, participa en el 70% de las sinapsis excitatorias, la activacin excesiva de sus receptores, bajo ciertas condiciones, es neurotxica, habindose relacionado con procesos neurodegenerativos tanto agudos como crnicos. En la neurotoxicidad aguda (por ejemplo, isquemia cerebral) el dficit energtico celular conlleva a una disminucin en la recaptacin de glutamato del espacio sinptico, al consecuente aumento en su concentracin y a un incremento de la sensibilidad de las neuronas al glutamato. La sobreactivacin de los receptores en esta situacin tiene como resultado una alteracin en los iones Na+ y Cl que genera la entrada masiva de agua, induciendo la lisis osmtica de la neurona. Por otro lado, la neurotoxicidad crnica est mediada por mecanismos dependientes de la entrada de Ca2+ y est implicada en enfermedades como la esclerosis lateral amiotrfica, la demencia asociada al sida, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer. La farmacologa del glutamato ha centrado sus estudios en frmacos que, o bien disminuyen los niveles sinpticos del neurotransmisor (riluzol, lubeluzol), o antagonizan los receptores ionotrpicos (selfotel, eliptorodil, dizocilpina y gavestigel, entre otros). Aunque el mecanismo exacto de accin del riluzol se desconoce,

ste puede mediar su efecto por la inhibicin de los canales de sodio dependiente de voltaje y, de esta manera, impedir la entrada masiva de Ca2+ en la neurona presinptica, disminuyendo la secrecin de neurotransmisor. El riluzol es aceptado para el tratamiento de la ELA y se encuentran abiertos varios ensayos clnicos en pacientes de EA, EP, EH e ictus. Entre los frmacos antagonistas del receptor de NMDA destacan el selfotel (no competitivo reversible); el eliptorodil (un bloqueador del lugar de unin de las poliaminas); la dizocilpina (inhibidor no competitivo), el gavestigel (que se une al lugar de unin de la glicina) y la memantina (antagonista no competitivo). La utilizacin en clnica de este grupo de frmacos es complicada. Ensayos clnicos sobre neuroproteccin, en pacientes que haban sufrido isquemia cerebral, tuvieron que ser detenidos, bien por un resultado desfavorable en la relacin riesgo/beneficio como fue el caso de selfotel o cerestat, o por una evolucin funcional negativa, como la encontrada con el eliprodil y el GV150526. La memantina presenta una actividad neuroprotectora y es el primero de su grupo utilizado en el tratamiento de la EA. La memantina puede mejorar los sntomas de la demencia (mejora funcional y reduccin de la dependencia) en pacientes con enfermedad moderada a grave. Los procesos de muerte celular como diana farmacolgica Los procesos de muerte celular se engloban dentro de dos grandes bloques: necrosis y apoptosis. La necrosis se ha relacionado con estaVOL 22 NM 3 MARZO 2003

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Glutamato

Ca2
Cit c caspasa Apaf-1
+ O2

Calpanas Factores de transcripcin Cinasas/fosfatasas

O2 O2

ADNasas

Neurodegeneracin
El calcio en los procesos neurodegenerativos.

dos agudos donde la clula pierde, de una forma brusca, la integridad de sus organelas, disipando la capacidad de sntesis de energa y el control de la homeostasis celular. Estos procesos se han relacionado con patologas como el trauma o la isquemia. Sin embargo, durante los procesos apoptticos la clula mantiene la integridad de sus organelas hasta estadios bien tardos, lo que le permite conservar el estado energtico, la homeostasis celular y, en algunos casos, mantener la maquinaria necesaria para sintetizar protenas implicadas en estas rutas, por lo que tambin se le ha denominado muerte celular programada. Clulas con caractersticas apoptticas se han observado en reas afectadas en neuropatas como EA, ELA, EP, EH, entre otras. En los procesos apoptticos se pueden distinguir tres fases: activacin, propagacin y ejecucin, que, en ocasiones, son precedidas por un perodo de latencia, de extensin variable. La fase de activacin suele estar mediada por seales extracelulares, como la unin de un ligando a su receptor;
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sirva de ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) o los neurotransmisores excitatorios, antes comentados. La fase de propagacin, ya intracelular, est mediada por segundos mensajeros, como el Ca2+, las especies reactivas del oxgeno (ERO) y factores de transcripcin como p53 y AP-1, entre otros. Finalmente, en la etapa de ejecucin, la clula activa procesos de degradacin en los que participan proteasas y ADNasas. Entre las dos ltimas etapas se ha situado a la mitocondria como organela clave en el punto de no retorno. En los siguientes apartados analizaremos las tres fases de los procesos apoptticos: activacin, propagacin y ejecucin. Fase de activacin Calcio El calcio (Ca 2+) es el ion fundamental en los procesos intracelulares de las clulas excitables incluyendo las neuronas. En el sistema nervioso central, el Ca2+ interviene en multitud de procesos, incluyendo la produccin del potencial de

accin, la liberacin de neurotransmisores, la plasticidad neuronal y probablemente la formacin de memoria. Sin embargo, la entrada masiva de Ca 2+ o el fallo de los mecanismos que regulan su concentracin intracelular desencadena una serie de acontecimientos que conlleva la muerte neuronal. En los ltimos veinte aos, ha tomado cuerpo una teora unificada que pretende explicar cmo una serie de distintas patologas, desde la isquemia cerebral hasta las enfermedades neurodegenerativas, confluye en ltimo trmino en la muerte neuronal mediada directa o indirectamente por Ca 2+. El aumento de la concentracin de calcio intraneuronal puede conducir a la activacin de rutas moleculares, entre las que se incluyen las proteincinasas, las fosfolipasas A2, la xido ntrico sintetasa y las proteasas. En algunos casos, estas rutas inducen la generacin de radicales libres, con el consiguiente dao en organelas como la mitocondria. La homeostasis del calcio es resultado del equilibrio de sistemas que regulan su entrada, como los receptores de glutamato y los canales de calcio dependientes de voltaje (CCDV) y sistemas encargados en su extrusin como las bombas dependientes de ATP y organelas con capacidad de retenerlo en su interior como la mitocondria y el retculo endoplasmtico. Los frmacos inhibidores de los CCDV, como el nimodipino, el nicardipino y la flunaricina, empezaron a ser utilizados en procesos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer y el ictus, quiz debido a los resultados esperanzadores obtenidos en modelos experimentales. Sin embargo, los resultados obtenidos en los ensayos clnicos no fueron los deseados. As, el nimodipino, administrado por va endovenosa en pacientes que han padecido una isquemia cerebral focal, present resultados dispares desde una mejora en evolucin funcional frente a placebo, hasta no encontrar diferencias; es ms, alguno de estos ensayos tuvo que ser suspendido prematuramente bien por razones de seguridad, como por una peor evolucin del
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grupo activo. En esta misma patologa se han detenido ensayos clnicos con nicardipino, isradipino, darodipino y flunaricina Las neuronas, en su citoplasma, contienen protenas con capacidad de amortiguar Ca2+ como la calbindina o la parvoalbmina. En determinadas patologas, como la EA y la ELA, los grupos neuronales que carecen o expresan en cantidades muy pequeas estas protenas resultan ms sensibles, mientras que aquellos que expresan grandes cantidades parecen estar relativamente respetados. En nuestro grupo de investigacin utilizamos vectores adenovirales, con el fin de sobreexpresar la calbindina D28K en cultivos primarios de neuronas de rata. La sobreexpresin de esta protena ha conferido proteccin a estos cultivos celulares frente a estmulos como la presencia de pptido amiliode 25-35 o la adicin de un frmaco, ampliamente utilizado como modelo inductor de apoptosis, como es la estaurosporina. Sin embargo, sta no confiri proteccin a cultivos expuestos a radicaciones gamma o en aquellos donde el soporte trfico era retirado. Especies reactivas del oxgeno Aunque el estado de estrs oxidativo no es el causante directo o el factor etiolgico responsable de las neuropatologas, existen evidencias de que la presencia de radicales libres produce el dao tisular y degenerativo secundario que acompaa a estas enfermedades. El sistema nervioso central, y en concreto el cerebro, tiene un alto requerimiento metablico de oxgeno y una alta concentracin de cidos grasos poliinsaturados, lo que le convierte en un lugar propenso a la peroxidacin lipdica. La sobreproduccin de radicales libres que pueden atacar y daar irremediablemente el tejido neuronal contribuye de manera directa o sinrgica al proceso neurodegenerativo. Para prevenir los aumentos descontrolados de EROS las clulas tienen sistemas antioxidantes. Estos sistemas pueden clasificarse en sistemas enzimticos (superxido dismutasa, la catalasa y la glutatin peroxidasa), antioxidantes endgenos (trasferrina, la lactoferrina, la cerulopla108 OFFARM

mina, la albmina, la bilirrubina, el cido rico) o contenidos en la dieta (las vitaminas C y E, el betacaroteno, los flavonoides, el selenio y el cinc) y, por ltimo, antioxidantes farmacolgicos (tirilazad, ebselen, N-acetilcistena, porfirinas), entre otros. El mantenimiento y la optimizacin de los mecanismos de defensa antioxidante en el cerebro constituyen una estrategia importante para prevenir o reducir la progresin de la disminucin de la neurodegeneracin. El potencial de los antioxidantes dietarios incluidos el betacaroteno, la vitamina C y la vitamina E para que protejan contra la prdida cognitiva y los desrdenes neurodegenerativos ha sido explorado en varios estu-

les, como la creatina y la nicotinamida, adems de la restriccin nutricional del hierro y el uso de quelantes del hierro, merecen especial atencin como estrategias en la prevencin de la neurodegeneracin de la enfermedad de Huntington. Factores de transcripcin Durante algunos procesos de muerte celular se produce la activacin de rutas metablicas que necesitan de la sntesis de novo de determinadas protenas. Una de las formas ms importantes de control de la expresin gnica es la regulacin transcripcional, y dentro de sta, los factores de transcripcin (FT) se encargan de llevarla a cabo de forma preferente. Los FT son protenas que se unen a secuencias especficas de DNA y que modulan la expresin de los genes. Los FT se encuentran localizados en el citoplasma de forma inactiva y, tras un estmulo determinado, Ca2+, EROS o factores trficos son activados traslocndose al ncleo. Entre los factores de transcripcin destacan el factor nuclear B (NF-B), la familia de la protena activadora-1 (AP-1), que engloba miembros como c-fos, c-jun, y el p53, entre otros. El enorme progreso en la comprensin de los mecanismos de transcripcin ofrece la posibilidad del desarrollo de una nueva generacin de frmacos, que debern ser capaces de modular la sntesis de factores de transcripcin, regular su actividad y las interacciones con protenas activadoras e inhibidoras o su unin a ADN. Debido a la alta especificidad de esta nueva va teraputica, parece claro que estos agentes proporcionarn buenas herramientas para la prevencin y el tratamiento de una gran variedad de enfermedades en un futuro no muy lejano. Uno de los ms importantes es el factor nuclear B (NF- B) que permanece en el citoplasma celular unido a protenas inhibitorias conocidas como IkBs. Cuando una seal externa, como factores neurotrficos o EROS, afecta a la clula el complejo IkB cinasa (IKK) se activa y fosforila a las protenas IkB. Entonces, IkB fosforilada es degradada rpidamente, liberando
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Durante algunos procesos de muerte celular se produce la activacin de rutas metablicas que necesitan de la sntesis de novo de determinadas protenas
dios epidemiolgicos y clnicos, mostrando una correlacin significativa entre los niveles de vitamina E en el suero y la memoria en una poblacin adulta mayor. Especficamente, existen resultados de cmo los niveles de vitamina E se asocian a la prdida cognitiva relacionada con la edad y la EA. Asimismo, sta ha resultado eficaz en modelos experimentales, retardando la aparicin de las alteraciones motoras de la ELA y neuroprotectora en cultivos neuronales. Pacientes que han sufrido una isquemia cerebral y han sido tratados con frmacos antioxidantes como Tirilazad y Ebselen presentaron una evolucin funcional, aunque no una mejora significativa. El uso de antioxidantes, como la coenzima Q10 y el tocoferol, as como de suplementos nutriciona-

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y activando as al NF-kB. Entre los frmacos inhibidores de la familia NF- B, se encuentran algunos de los frmacos antiinflamatorios ms comnmente usados, como es el salicilato aspirina y algunos esteroides. Otra diana farmacolgica es la protena p53. sta controla la integridad del ADN y la terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo, deteniendo el crecimiento celular cuando existe dao en el ADN o los sistemas de control se desregulan. Se ha encontrado activada en pacientes de la EP, EA, y tras la exposicin a radiaciones gamma. Frmacos inhibidores de p53, como la pifithrin-alfa y el Z-1-117, han sido eficaces en modelos experimentales frente a diversos estmulos neurotxicos. Fase de propagacin La mitocondria, que durante muchos aos se consider slo como centro generador de energa, ocupa hoy un lugar privilegiado en los procesos de muerte celular, papel que ha sido objeto de revisin por nuestro grupo en esta revista. Alteraciones mitocondriales como la prdida del potencial elctrico mitocondrial, alteraciones en los complejos de la cadena transportadora de electrones, han sido descritas en clulas de individuos que padecen la corea de Huntington o la enfermedad de Alzheimer. El campo de la farmacologa mitocondrial se ha centrado en los ltimos aos en el estudio de los procesos que rodean a la formacin y apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial (PPTM). El bloqueo de la formacin del PPTM resulta en la proteccin de cultivos celulares frente a estmulos apoptticos que pueden ser mediados por el Ca2+ y las EROS. Frmacos bloqueadores de la apertura del PPTM, como la ciclosporina A y el cido bongkrekico, presentan efectos neuroprotectores en modelos neurotxicos de la corea de Huntington o en las zonas del hipocampo afectadas tras procesos isqumicos o tras la exposicin a NMDA.
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Fase de ejecucin Durante la fase de ejecucin se lleva a cabo la degradacin de protenas, que esta mediada fundamentalmente por la accin de proteasas como los miembros de las familias de cistena (caspasas y calpanas) y serina proteasas. Estas enzimas hidrolizan sustratos selectivos como elementos del citoesqueleto (actina, fodrina, protena tau y catenina), enzimas encargadas de reparar (PARP) o degradar (ADNasa) el ADN celular, factores de transcripcin (retinoblastoma, MDM2), y protenas reguladoras cinasas y fosfatasas (protena cinasa C, fosfatasas 2A, cinasas de adhesin focal, Akt, raf1). En modelos experimentales, la activacin de las caspasas parece estar implicada en algunas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrfica, la enfermedad de Parkinson y la corea de Huntington. Hoy da, disponemos de frmacos inhibidores de caspasas, tanto de origen viral (crmA, p35 y el pptido inhibidor de apoptosis), como de origen sinttico (Z-VAD-FMK especfico para las caspasas 1, 3, 4 y 7; ZDEVD-FMK, inhibidor de la caspasa-3). La utilizacin de estos frmacos protege a los cultivos celulares de la disminucin de la viabilidad inducida por neurotoxinas, y se est comenzando a utilizar, con cierto xito, en pacientes con enfermedad de Parkinson. As, el pptido inhibidor Ac-YVADCMK favorece la viabilidad de los implantes de neuronas dopaminrgicas y mejora sustancialmente la recuperacin funcional de ratas parkinsonianas. Las calpanas se han descrito estar activadas en procesos neurodegenerativos como en las neuritas distrficas de placas seniles de pacientes de EA, y se postula que podra ser causa de la prdida sinptica. Frmacos inhibidores de stas, como el MDL28170, promueven la recuperacin de las respuestas sinpticas en rodajas de hipocampo sometidas a hipoxia y se muestran eficaces frente a los procesos de muerte neuronal inducidos por el pptido betaA(25-35);

o los compuestos ALLnL y ALLnM que protegen lneas celulares frente a estmulos como el NMDA y la glucoprotena del virus del sida gp120 y los derivados del alfa-mercaptoacrilato, como el PD150606, que confieren proteccin a cultivos neuronales cerebro-corticales frente al dao inducido por estmulos hipxicos/hipoglucmicos. Otras dianas Estrategia antiinflamatoria La progresin de algunas enfermedades neurodegenerativas viene acompaada de procesos de inflamacin en astrocitos y microgla. As, la EA presenta procesos de inflamacin asociados a las placas neurticas y a la degeneracin neurofibrilar. Estudios epidemiolgicos asocian a los AINE con retrasos en la aparicin, o con una progresin ms lenta de la EA. Este efecto neuroprotector puede ser explicado por la inhibicin de la ciclooxigenasa (COX), y en concreto de la COX-2, cuya expresin se encuentra elevada en reas relacionadas con la memoria y que se correlaciona con la deposicin de la protena betaamiloide. Otro frmaco que se encuentra en las primeras fases de investigacin es la propentofilina, que interfiere con la neuroinflamacin relativa a la activacin de las clulas gliales en la EA y en la demencia vascular. Homeostasis del colesterol El tratamiento prolongado con hipolipemiantes, como las estatinas, se ha asociado a una menor incidencia de EA. Los cientficos han observado que los niveles de colesterol influyen en la formacin de las placas amiloides de la enfermedad de Alzheimer y se han puesto en marcha ensayos para valorar la accin neuroprotectora de las estatinas. Los estudios, coordinados por el Prof. Tobias Hartmann, de la Universidad de Heidelberg (Alemania), sealan que dos medicamentos utilizados para reducir el colesterol, la simvastatina y la lovastatina, son capaces de disminuir notablemente los niveles del pptido betaamiloide. En
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ratones de laboratorio, la administracin de dosis elevadas de simvastatina es capaz de disminuir considerablemente los niveles de los pptidos betaamiloides en el lquido cefalorraqudeo y en los tejidos cerebrales. Los investigadores argumentan que la reduccin del colesterol es la causa de la disminucin en los niveles de pptidos betaamiloides, y consideran que las estatinas pueden regular los niveles del pptido betaamiloide. Sin embargo, los resultados de otro estudio que utiliza a 2.581 personas, a partir de 800 familias registradas en 15 centros, en el perodo de 1996 a 2000, no mostraron diferencia en la relacin entre el uso de estatinas y el riesgo de aparicin de la EA. Factores de crecimiento y hormonas La falta o escasez de determinados factores de crecimiento (FC) puede ser causa de procesos neurodegenerativos. El factor de crecimiento nervioso (NGF), la neurotrofina 3 (NT-3), o el factor neurotrfico derivado de cerebro (BDNF), son miembros de la familia gentica de las neurotrofinas que inducen supervivencia, diferenciacin, mantenimiento y reparacin de poblaciones neuronales especficas. Posiblemente la falta de modulacin, de los complejos ciclinascdk, por parte de determinados FC sea uno de los motivos que conducen a la apoptosis. Adems, la ausencia de induccin de los genes responsables de la sntesis de determinadas enzimas antioxidantes, o de determinadas protenas amortiguadoras de Ca2+, probablemente tambin influya en el desarrollo de la muerte neuronal. As, los niveles de BDNF estn significativamente reducidos en el hipocampo y la corteza parietal de pacientes con EA. En este sentido, el suministro de determinados FC, como el NGF, la NT-3, o el BDNF, podra constituir una terapia protectora en muchas enfermedades neurodegenerativas. El factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) es efectivo en modelos animales de ELA, al igual que el CNTF, el BDNF y la NT-3. Por otra parte, el NGF ha exhibido un efecto protector sobre neuVOL 22 NM 3 MARZO 2003

ronas colinrgicas en cultivo, que son las mismas que se comprometen tempranamente en la EA, y en la EP experimental se ha mostrado el beneficio del FGF, del TGF-beta y del GDNF. Diversas pruebas teraputicas han sido completadas. En pacientes con la ELA se han ensayado el CNTF, el IGF-I y el BDNF sin que hayan logrado modificar el curso natural de la enfermedad. Sin embargo, cabe sealar que en todos esos intentos la va de administracin utilizada ha sido la subcutnea que, aparentemente, no es la ms apropiada. Muy posiblemente, la modificacin de la va de administracin de estos factores conduzca a resultados ms alentadores, como apuntan estudios experimentales que utilizan trasplantes de clulas modificadas genticamente capaces de sintetizar FT o vectores virales. En la actualidad se estn desarrollando frmacos capaces de inducir la sntesis de estos FC. El SR577746A aumenta la secrecin de neurotrofinas y ha mejorado las alteraciones de la memoria, por lo que podra ser ste un candidato para la prevencin de EA. El xaliproden, frmaco experimental para la ALS, ha mostrado tener un mayor perodo de respiracin independiente y de supervivencia, al aumentar la produccin de factores neurotrficos. Por ltimo, una estimulacin moderada de los receptores glutamato puede resultar tambin en un aumento de la sntesis de FC. La ensaculina, una benzopirona que activa los receptores N-metil-D-aspartato, ha

mostrado alguna eficacia en animales de experimentacin con respecto a parmetros de memoria, as como una tolerancia aceptable en varones humanos. La terapia hormonal sustitutiva es tambin utilizada en pacientes con enfermedades neurodegenerativas. El 17-betaestradiol, adems de ejercer sus caractersticas acciones hormonales relacionadas con el desarrollo y vida sexual de la mujer, ejerce efectos diversos celulares en el sistema nervioso central, tanto de la mujer como del varn. Los estrgenos poseen acciones de carcter neurotrfico y neuroprotector. Estudios retrospectivos han sugerido que el tratamiento estrognico en mujeres menopusicas parece reducir, del 40-50%, el riesgo de padecer la EA. No obstante, se necesitan ensayos clnicos aleatorizados para demostrar la eficacia de la terapia sustitutiva estrognica en la prevencin de la enfermedad. Estudios recientes realizados por investigadores estadounidenses mostraron que una terapia sustitutiva basada en estrgenos administrada durante un ao, no redujo la progresin de la enfermedad, ni mejor la funcin cognitiva global de 97 pacientes con el mal de Alzheimer. Tratamientos con otras hormonas esteroideas, como el colesterol y la corticosterona, no han conseguido estos resultados. Otras aproximaciones El esclarecimiento de las rutas de sntesis del pptido betaamiloide, componente mayoritario de las placas y depsitos neurofibrilares, ha permitido grandes avances en la teraputica de la EA. El bloqueo del paso de la protena precursora del betaamiloide (APP) a betaamiloide mediante el uso de frmacos inhibidores de las secretasas, proteasas encargadas de metabolizar la APP, constituye una de las grandes apuestas. Por ltimo, se han realizado aproximaciones para la construccin de vacunas contra las enfermedades neurodegenerativas. As, en la EA se ha desarrollado una vacuna experimental, la AN-1792,
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utilizando placas amiloides como agente invasor del cerebro. Aunque, en un principio, present resultados muy esperanzadores ya que su administracin a un grupo de pacientes indujo la formacin y acumulacin de anticuerpos dirigidos contra las placas de betaamiloide, el ensayo clnico ha tenido que ser detenido debido a la aparicin de repuesta inflamatoria en el SNC. Conclusiones El carcter progresivo de las enfermedades neurodegenerativas es actualmente el mayor reto teraputico. La farmacologa dispone de una amplia gama de dianas celulares sobre las que actuar bien inhibindolas o activndolas, y aunque los resultados obtenidos en los laboratorios de investigacin son muy prometedores, slo los ensayos clnicos nos permitirn el poder aceptar o no un frmaco. Un diagnstico precoz resulta clave en el tratamiento de la enfermedad, ya que los enfermos pueden beneficiarse de los frmacos que retardan la aparicin de las alteraciones. s
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