CARDIOTNICOS Os Heterosideo cardiotnicos tm como principais caractersticas farmacolgicas a capacidade de aumentar a fora de contraco da fibra miocrdica e prolongar o tempo

de conduo auriculoventricular. O efeito inotrpico traduz-se por um aumento do volume sistlico e a modulao neuro-vegetativa por uma diminuio da frequncia cardaca. A digoxina geralmente considerada o cardiotnico de escolha na maioria dos casos em que esta teraputica est indicada; no deve ser administrada por via I.M., porque causa dor intensa e eventual necrose muscular. Condiciona melhoria clnica nos doentes com insuficincia cardaca congestiva, no diminuindo a mortalidade, mas tambm no a agravando, como acontece com outro grupo de inotrpicos: os inibidores especficos da fosfodiesterase( milrinona). Uma nova classe de inotrpicos, representada pelo levossimendano, est sob avaliao e de exclusiva utilizao em meio hospitalar; tem uma indicao restrita: a descompensao aguda em portadores de insuficincia cardiaca crnica grave. um inibidor da fosfosdiesterase III e aumenta a sensibilidade das protenas contrcteis para o clcio atravs da ligao Troponina C; s aplicvel em perfuso e durante curto prazo. Dada a estreita margem teraputica da digoxina e numerosas interaces medicamentosas, torna-se aconselhvel a sua monitorizao teraputica. O efeito teraputico obtido com concentraes sricas de digoxina entre 1,0 ng/ml e 2,0 ng/ml, mas a partir deste valor a toxicidade aumenta rapidamente. A digoxina deve ser administrada no fim das refeies, para se obter uma absoro mais lenta e uniforme. Em caso de insuficincia renal, a dose administrada tem que ser ajustada, dado a sua eliminao se fazer por filtrao glomerular. Tambm requerem ateno especial os doentes com massa muscular reduzida, como o caso dos idosos. Das conhecidas manifestaes de toxicidade dos digitlicos, as mais importantes so os bloqueios auriculo-ventriculares e as arritmias ventriculares, que podem chegar fibrilhao ventricular mortal. A depleo de potssio e magnsio, consequncia da administrao de diurticos, aumenta o risco de intoxicao digitlica. No tratamento da intoxicao digitlica, para alm da correco do equilbrio hidroelectroltico (desidratao, hipocalimia), pode ser necessria a utilizao de certos frmacos: fenitona ou Bloqueadores b (extrassstoles e taquicrdia), lidocana (taquicrdia ventricular), atropina (bloqueio auriculoventricular) e, eventualmente, o recurso aos anticorpos antidigitlicos nos casos de intoxicao grave. ANTIARRTMICOS

A estratgia teraputica de uma arritmia assenta em trs condies: identificao do tipo de arritmia por electrocardiograma, por vezes sendo necessrio monitorizao; deteco minuciosa de causas desencadeantes ou facilitadoras de transtornos do ritmo e/ou conduo (isqumia coronria, anomalias valvulares, alteraes do equilbrio electroltico ou hormonal, certos medicamentos ou drogas ilcitas); avaliao das consequncias hemodinmicas e mesmo risco de vida, em certas arritmias. referida habitualmente, como acontece neste Formulrio, a classificao dos antiarrtmicos proposta por Williams, que utiliza como critrio os seus efeitos farmacodinmicos e electrofisiolgicos. Numa perspectiva clnica, os antiarrtmicos podem classificar-se em: activos nas arritmias supraventriculares, como a adenosina, o esmolol (bloqueante b utilizado nas arritmias supraventriculares perioperatrias), o diltiazem, e o verapamilo; activos nas ventriculares, que o caso da lidocana e do sotalol (bloqueante b com efeito prolongador da repolarizao); ou activos aos dois nveis como a amiodarona (com largo emprego no tratamento da fibrilhao e flutter auriculares, podendo condicionar a cardioverso quando em perfuso intravenosa), a quinidina, os bloqueadores b e a propafenona. Nas bradiarritmias, em regra correspondendo a um tipo de bloqueio de conduo, tem lugar a utilizao de atropina ou isoprenalina, em regra como primeira medida antes da aplicao de um pacemaker ou implantao definitiva. A digoxina muito utilizada nas situaes de fibrilhao e flutter auriculares, no como ritmizante, mas como redutor da frequncia cardaca. Trabalhos recentes mostraram que os resultados, em termos de morbilidade e mortalidade, so idnticos naquelas arritmias, quer se reduza a frequncia cardaca, quer se converta o ritmo, o que alis, nem sempre fcil de manter e exige o emprego de frmacos potencialmente com mais aces adversas; a anticoagulao por um antagonista da vitamina K obrigatria. Perante um doente com uma arritmia fundamental, uma vez identificado o seu tipo e gravidade, tomar a deciso de um tratamento em ambulatrio ou sob hospitalizao, ou ento o envio urgente para uma unidade especializada, dispondo de monitorizao cardiovascular e meios de reanimao. Neste contexto o doente necessita, em regra, de teraputica por perfuso e, por vezes tambm, cardioverso ou desfibrilhao elctrica. A utilizao de qualquer antiarrtmico exige precauo especial, pois todos tm diversas interaces farmacolgicas (ex: amiodarona aumentando os nveis de digoxina, varfarina e teofilina) e efeitos adversos, entre os quais est o paradoxal aparecimento de arritmias. Ser conveniente consultar tabelas. Por ltimo, salienta-se o contributo de mtodos invasivos em certos casos de arritmia, como a implantao de pacemaker ou

desfibrilhador permanente, ou mesmo ablaes de feixes anmalos do miocrdio. SIMPATICOMIMTICOS Os agonistas adrenrgicos b so os mais usados como inotrpicos, uma vez que os inibidores especficos da fosfodiesterase no se mostraram seguros. As catecolaminas endgenas ( dopamina, noradrenalina e adrenalina), para alm do efeito b, tm actividade adrenrgica a sobre a vasculatura perifrica, o que os torna frmacos inoconstrictores (inotrpicos positivos e vasoconstritores). Esto, por isso, indicados nas situaes de falncia cardaca associada a hipotenso e resistncia vascular perifrica diminuda. A dopamina tem a particularidade de, em baixas doses (< 3 mg/kg/min.), estimular os receptores dopaminrgicos podendo eventualmente aumentar a circulao renal e esplncnica, tanto isoladamente como em associao a outros frmacos inotrpicos. A adrenalina por via intravenosa o frmaco de escolha na paragem cardio-respiratria. As catecolaminas sintticas ( dobutamina, dopexamina e isoprenalina) tm uma actividade predominantemente adrenrgica b2, o que as torna inodilatadores (inotrpicos positivos e vasodilatadores). So indicadas para situaes de falncia cardaca com resistncia vascular perifrica normal ou aumentada. A efedrina, como simpatomimtico vasoconstritor, utilizada para combater a hipotenso e bradicrdia resultantes das anestesias epidural e espinal. ANTI-HIPERTENSORES O objectivo da teraputica anti-hipertensora fazer com que a presso diastlica se mantenha abaixo de 90 mmHg, sem comprometer a funo renal, cerebral ou miocrdica, ou produzir reaces adversas indesejveis. Est bem estabelecido que no apenas a hipertenso diastlica que condiciona morbilidade. A hipertenso sistlica isolada, definida como mxima > 160 mmHg e mnima < 90 mmHg, uma situao frequente nos idosos e exige tratamento adequado. A teraputica de uma hipertenso, aps a pesquisa de possveis causas e factores de comorbilidade, deve comear por um frmaco nico, em dose inicial baixa aumentando progressivamente at obter o efeito desejado ou aparecimento de reaces adversas evidentes. A escolha deve recair inicialmente nos diurticos tiazdicos( hidroclorotiazida, clorotalidona) ou nos bloqueadores adrenrgicos b ( propranolol, atenolol); os diurticos tiazdicos so fundamentais para o tratamento da hipertenso arterial, quer isoladamente, quer em combinao com frmacos pertencentes aos grupos que sero

posteriormente descritos. Em uso prolongado podem condicionar alteraes metablicas das quais a mais frequente a espoliao de potssio, donde a prtica de associar poupadores de potssio que actuam a nvel tubular renal ( espironolactona, amilorida, triamtereno). Os outros grupos de anti-hipertensores englobam, alm dos bloqueadores b, os bloqueadores da entrada de clcio, os inibidores da enzima de converso da angiotensina II (IECA) ( captopril, enalapril, lisinopril) e os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II ( losartan, valsartan). H, fundamentalmente, trs tipos de qumicos bloqueadores da entrada de clcio a que correspondem diferenas farmacodinmicas com traduo clnica: as di-hidropiridinas( nifedipina), as fenilalquilaminas (verapamilo) e as benzotiazepinas (diltiazem). Enquanto que as dihidropiridinas tm maior afinidade para os vasos resultando, predominantemente, vasodilatao sistmica e coronria (com hipotenso que, reflexamente, causa taquicrdia e aumento da fora contrctil cardaca), as fenilalquilaminas, preferencialmente, deprimem a frequncia cardaca e a conduo aurculo-ventricular e as benzotiazepinas situam-se numa posio intermediria. Assim, de forma resumida, no tratamento das arritmias, particularmente das taquicrdias auriculares, deve escolher-se o verapamilo ou o diltiazem, especialmente o primeiro; nas situaes de angina a eficcia dos representantes dos trs grupos comparvel, mas as dihidropiridinas de aco rpida (nifedipina) podem agravar os sintomas, devido taquicrdia e hipotenso que condicionam; na hipertenso arterial, os mais eficazes so as di-hidropiridinas. De acordo com uma vasta experincia clnica, as aces adversas (onde se salienta a possibilidade de agravamento da funo cardaca na presena de disfuno ventricular esquerda) causadas pelos bloqueadores da entrada do clcio so, em parte, ultrapassadas usando os chamados bloqueadores da 2 gerao como a nimodipina e a amlodipina. Estes novos bloqueadores originam nveis plasmticos mais uniformes e duradouros, impedindo picos. Pensa-se que se obtm uma reduo semelhante das aces adversas usando os de 1 gerao, em preparaes de libertao prolongada. Os bloqueadores da entrada do clcio, em especial as dihidropiridinas de 1 gerao (nifedipina), podem inibir a autoregulao da circulao glomerular, pelo que deve ser utilizados sob estreita vigilncia mdica, nas situaes de insuficincia renal e nunca em monoterapia para nefroproteco. Quando no possvel o controlo da presso arterial em monoterapia, recorre-se a associaes de anti-hipertensores. No caso dos diurticos tiazdicos, devem usar-se doses to baixas quanto possvel para reduzir ao mnimo o risco de hipocalimia e de hipomagnesimia, alm de outras alteraes bioqumicas. Os efeitos secundrios dos bloqueadores b so, sobretudo, o broncospasmo e as perturbaes vasculares perifricas. Estes medicamentos devem ser preferidos se houver taquicrdia ou insuficincia coronria. Cerca de

10% dos doentes no toleram os bloqueadores da entrada de clcio por causarem cefaleias, ondas de calor ou edema podlico. Os IECA so medicamentos de primeira linha no tratamento da hipertenso, quando coexiste insuficincia cardaca e/ou diabetes; Conquistaram um campo de aco designado por nefroproteco; alm do benefcio trazido s nefropatias crnicas pela normalizao de tenso arterial, a reduo dos nveis circulantes de angiotensina II normaliza a hemodinmica intraglomerular e diminui a permeabilidade com um efeito antiproteinrico, bem evidente na diabetes e, como resultado final, retardam a evoluo para a esclerose glomerular. Os IECA so, tambm, potentes vasodilatadores, podendo condicionar uma baixa inapropriada da tenso arterial. No caso da hipertenso com estenose da artria renal pode verificar-se uma deteriorao da funo renal, que em regra reversvel pela suspenso do medicamento. A sua aco adversa mais frequente a tosse. Uma experincia j extensa demonstrou que os antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II tm efeitos sobreponveis aos IECA nas reas da hipertenso arterial, insuficincia cardaca, reduo da proteinria e nefro-proteco. A sua utilizao justificada nos casos de intolerncia aos IECA, em especial quando estes provocam tosse. A associao de bloqueadores b com antagonistas dos receptores da angiotensina no est indicada. Outros anti-hipertensores so a clonidina e a metildopa (de aco central) e a di-hidralazina (vasodilatador). O labetalol e o nitroprussiato s tm justificao no tratamento das crises hipertensivas. O carvedilol, bloqueador b no especfico e vasodilatador por bloqueio a-1, foi aceite para o tratamento da insuficincia cardaca congestiva com disfuno ventricular esquerda. Nas crises hipertensivas provocadas pela libertao de catecolaminas a partir dos feocromocitomas, em especial durante a remoo cirrgica, so utilizados bloqueadores a adrenrgicos ( fenoxibenzamina; fentolamina, prefervel por efeito de curta durao). Os diurticos tm larga aplicao fora da rea da hipertenso. Assim, os natriurticos tm um papel fundamental no tratamento das formas congestivas e com predominante disfuno diastlica da insuficincia cardaca. So particularmente activos a furosemida, como diurtico da ansa, e a metolazona nas formas refractrias, tendo por vezes vantagem a associao das duas. Em situaes de anasarca pode ser til a espironolactona e tambm na insuficincia cardaca congestiva, em cujo tratamento foi atribudo, recentemente, um importante papel aos antagonistas da aldosterona.

Os diurticos so indispensveis noutras situaes edematosas como a sndrome nefrtica e a cirrose heptica; aqui tem indicao formal a espironolactona, quer isolada quer em associao. Convm no esquecer que o efeito natriurtico dos diurticos do ramo ascendente da ansa de Henle mais intenso que o dos tiazdicos, que actuam no tubo contornado distal e que vrios ies sofrem espoliao (Ca2+, K+, Mg2+, Cl-, HCO3-). VASODILATADORES Os vasodilatadores so usados no tratamento da insuficincia coronria, da insuficincia cardaca e nas perturbaes vasculares centrais e perifricas. grande maioria dos doentes com insuficincia coronria so administrados bloqueadores adrenrgicos b, nitratos ou bloqueadores da entrada de clcio, como teraputica de manuteno. Os nitratos de aco rpida continuam a ter um papel muito importante nas crises agudas. A nitroglicerina um dos frmacos mais eficazes para o alvio sintomtico dessas crises, mas o seu efeito s dura 15 a 30 minutos. As aces adversas que produz, tais como as ondas de calor, as cefaleias e a hipotenso postural podem limitar o seu uso, sobretudo nos casos de angina grave ou em doentes hipersensveis aos nitratos. eficaz por via sublingual e transdrmica. Dada a tolerncia pelo uso contnuo de nitratos, a aplicao de cada sistema transdrmico no deve ultrapassar um perodo de 8 a 10 horas. Nos ltimos anos, os vasodilatadores passaram a ser usados na insuficincia cardaca com base em dois efeitos que possuem: vasodilatador arteriolar, pelo qual reduzem a resistncia vascular perifrica e a presso ventricular esquerda; vasodilatador venoso, pelo qual aumentam a capacitncia das veias e diminuem o retorno venoso. A hidralazinaactua predominantemente pelo primeiro mecanismo; os nitratos pelo segundo; a doxazosina, por ambos. As situaes de doena arterial perifrica podem ser predominantemente vasospsticas, como na sndrome de Raynaud e esclerodermia, ou oclusivas, de que paradigma a doena aterosclertica. Tm condicionado larga utilizao de frmacos com alegada aco vasodilatadora, cujos benefcios ocasionais se devem, possivelmente, a um efeito reolgico favorvel. Tm tido emprego crescente certos derivadosprostaglandnicos, como o alprostadilo, que associam um forte efeito antiagreganteplaquetrio a uma evidente capacidade vasodilatadora, permitindo algumas vezes a melhoria e mesmo regresso de leses isqumicas dos tecidos. A insuficincia crebro-vascular tem uma fisiopatologia mais complexa no respondendo, em regra, aos chamados vasodilatadores.

A nimodipina parece ter uma actuao preferencial na vasculatura cerebral, estando indicadapara combater o espasmo arterial secundrio hemorragia subaracnoideia. ANTIDISLIPIDMICOS A aterosclerose um processo patolgico responsvel pela maior parte das doenas isqumicas. Na sua base, entre outros factores, avultam as altas concentraes plasmticas de colesterol, triglicerdeos endgenos, lipoprotenas de muito baixa densidade (LMBD), lipoprotenas de baixa densidade (LBD) e baixas concentraes de lipoprotenas de alta densidade (LAD). S quando so ineficazes as medidas dietticas e a prtica do exerccio fsico, se justifica tentar corrigir a dislipidmia com teraputica medicamentosa. Estes frmacos modificam as concentraes de certos lpidos, mas nenhum eficaz para todos os tipos de dislipidmia. Os inibidores da redutase da 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A, como a pravastatina, a atorvastatina e a sinvastatina interferem na gnese do colesterol com diminuio das LBD; os derivados do cido fbrico, como o clofibrato e outros sucedneos ( bezafibrato e gemfibrozil) baixam o colesterol, as LMBD e sobretudo os triglicerdeos; e os sequestradores dos cidos biliares - colestiramina - interferem com a sua absoro pelo intestino, levando a maior converso heptica do colesterol em cidos biliares, com reduo das LBD. Est demonstrado que as estatinas tm efeitos anti-aterogneos, independentemente da sua aconormalizante da dislipidmia. As complicaes descritas na aplicao destes frmacos so a litase biliar pelos fibratos e quadros de miosite, ou mesmo rabdomilise, devidos quer a estatinas quer a fibratos, em particular quando esto presentes factores de risco: associao dos dois tipos de antidislipidmicos, hipoalbuminmia, hipotiroidismo e insuficincia renal. As estatinas esto contra-indicadas na presena de compromisso da funo heptica. Quando, sob utilizao prolongada, surge um quadro de dores musculares, obrigatria a deteco da miosite, em regra reversvel, pelo doseamento da creatino-fosfoquinase.

ALCALOIDES O grupo dos alcalides compreende princpios ativos com diversas aplicaes. Enquanto a emetina e a efedrina apresentam grande utilidade teraputica, outros representantes do grupo, originalmente empregados como analgsicos, so largamente consumidos como estupefacientes. Exemplos so a cocana e a morfina. Os alcalides so compostos qumicos naturais, de origem vegetal, derivados de bases orgnicas nitrogenadas. So geralmente substncias cristalinas, incolores, no volteis, de gosto amargo, insolveis em gua e solveis em lcool etlico, ter, clorofrmio, tetracloreto de carbono, lcool amlico e benzeno. Alguns so lquidos e solveis em gua, como a conina e a nicotina, uns poucos corados, como a berberina, que amarela. A maioria dos alcalides livres levogira (giram o plano da luz polarizada para a esquerda), alguns so opticamente inativos e outros, dextrogiros (giram o plano da luz polarizada para a direita). Cabe observar que as solues dos sais de alcalidesapresentam,freqentemente, sinal e poder rotatrio diferente daqueles dos alcalides livres e que as diferenas dependem da concentrao e da natureza do solvente. sabe-se que os extratos brutos de certas plantas so remdios eficientes ou venenos poderosos. Por isso, j no incio da qumica orgnica os pesquisadores se interessaram pelo isolamento e a identificao dos princpios ativos neles contidos. Em 1806, Friedrich Wilhelm Sertrner, farmacutico alemo, isolou do pio um composto bsico a que, dada sua notvel propriedade sedativa, deu o nome de morfina. Por volta de 1810, o mdico portugus Bernardino Antnio Gomes isolou da cinchona (quina) uma substncia cristalina, que denominou cinchonina. Anos depois, o qumico e farmacutico francs Pierre-Joseph Pelletier, orientando-se pelo trabalho de Sertrner, isolou outros alcalides, como a quinina, a cinchonina, a estricnina, a colquicina e a veratrina. Em 1840, a maioria dos alcalides mais importantes estava isolada e identificada, sobressaindo entre eles, alm dos acima citados, os seguintes: a piperina (da pimenta do reino); a cafena (do caf); a conina ou cicutina (da cicuta); a atropina (da beladona); a codena e a tebana (do pio); a hiociamina (do meimendro); a emetina (da ipecacuanha); a curarina (do curare); e a aconitina (do acnito). Nomenclatura. A nomenclatura dos alcalides complicada, por isso todos eles tm nomes comuns com os quais se conhecem no mercado e na medicina. costume designar os alcalides segundo o gnero ou espcie da planta de que procedem, tal como a pliocarpina (de Pliocarpus jaborandi), a nicotina (Nicotianatabacum) e a harmanina (Peganumharmala), porm muitos outros se designam atendendo a diferentes razes. Alguns recebem nomes baseados em seus efeitos

fisiolgicos, como ocorre com a emetina (um emtico) e a morfina (um soporfero). Os alcalides da granada, as peletierinas, se denominam assim em honra de Pelletier. Ocorrncia e obteno. Encontram-se alcalides em apocinceas, papaverceas, papilionceas, ranunculceas e rubiceas. Os alcalides mais simples ocorrem, freqentemente, em plantas muito diversas, mesmo sem afinidade botnica, ao passo que os mais complexos (nicotina, cocana, quinina etc.) se limitam a uma dada espcie, que lhes serve, por vezes, como carter distintivo. Uma espcie raramente contm apenas um alcalide. A retirada dos alcalides de uma planta se faz, com as adaptaes necessrias aos casos particulares, por processos que se assemelham ao empregado por Sertrner para o isolamento da morfina. O extrato aquoso ou o alcolico da matria-prima reduzido a p e depois tratado por um cido inorgnico diludo (clordrico ou sulfrico) o qual, combinando-se com os alcalides insolveis, os transforma em sais solveis. Depois de separada do resduo (por filtrao ou decantao), a soluo resultante tratada por um agente (carbonato de sdio, amnia ou cal), que libera os alcalides, fazendo-os precipitar-se. Em seguida, esses alcalides so isolados, purificados mediante tratamento com solventes (lcool, ter, clorofrmio etc.) e cristalizados em condies adequadas. Efeitos fisiolgicos. Muitos alcalides so venenos poderosos e alguns, pela ao farmacolgica especfica que exercem, tm emprego em medicina. Os alcalides do curare produzem paralisia dos msculos voluntrios; essa propriedade os torna teis, em doses apropriadas, como adjuvantes da anestesia; os alcalides do esporo do centeio (fungo que contamina as sementes do centeio tornando-as txicas) tm, entre outras aes, o poder de aumentar a motilidade do tero nas ltimas fases da gravidez (ao ocitcica); a atropina, que bloqueia a ao perifrica dos nervos parassimpticos, utilizada para controle da atividade da musculatura lisa do trato gastrintestinal e para a suspenso dos reflexos de acomodao do olho luz. Muitos alcalides apresentam estreita margem de segurana entre a dose teraputica e a txica. Como a obteno do alcalide puro , em grande nmero de casos, muito dispendiosa, impe-se na prtica o emprego de extratos brutos. Entretanto, a composio de tais extratos geralmente incerta. Fatores diversos, como o clima, a estao do ano e a idade da planta determinam variaes significativas em seu teor de alcalides. Importa, portanto, a normalizao de cada partida dos produtos medicamentosos que contm alcalides, e isso se faz ou por dosagem qumica de seus princpios ativos, quando possvel, ou por ensaio biolgico de seus efeitos sobre um animal de laboratrio. Os alcalides naturais, empregados em medicina, apresentam, muitas

vezes, efeitos colaterais desagradveis ou inconvenientes. Uma das metas da qumica orgnica a preparao de alcalides sintticos, em bases econmicas, e a sntese de sucedneos que, mantendo os efeitos teraputicos, sejam desprovidos de efeitos colaterais ou os tenham atenuados, inclusive o hbito ao medicamento. Bons resultados no campo dos sucedneos j foram obtidos, entre outros, em relao cocana (anestsico local), morfina (poderoso analgsico) e ao quinino (antimalrico).