30/08/2012

Facultad de Ciencias de la Salud EAP Medicina Humana

HERENCIA ATPICA
Prof. Martn Cruz

HERENCIA ATPICA
Grupo de enfermedades producidas por mutaciones gnicas y no siguen las leyes mendelianas de la herencia.

Herencia mitocondrial

Expansin de tripletes

Impronta genmica

Disoma uniparental

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HERENCIA MITOCONDRIAL
Organela caracterstica de clulas eucariontes. Se localiza en el citoplasma. Se observa en un nmero variable ( ~ 100/cel). Importante para la vida de la clula:
Produccin de ATP y de metabolitos intermedios.

Importante para la muerte de la clula:

Programada apoptosis ( destruccin celular controlada )

No programada necrosis ( debido a la prdida de energa )

Cromosoma mitocondrial

mtDNA Humano

Cromosoma circular. Aprox. 16,569 bp. 37 genes para la fosforilacin (produccin de energa). Sin intrones.

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome=MT/show/Genes

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Herencia
Conocida como herencia citoplasmtica. Se transmite de madres a hijos(as).

Cmo se produce la segregacin de los genes alterados?

Herencia

Madre con genes mitocondriales mutados

Hijo afectado

Hija afectada

Hija no afectada

Hija no afectada

Hijo afectado

Hija afectado

Segregacin de mitocondrias en las generaciones

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Hiptesis de aparicin

Caractersticas del genoma mitocondrial

En muchos individuos todas las copias del genoma mitocondrial son idnticas. HOMOPLASMIA

En individuos afectados, slo algunas copias del genoma mitocondrial contienen una mutacin. HETEROPLASMIA

mtDNA mutado

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Enfermedades mitocondriales
El defecto se produce en msculos, cerebro nervios; ya que so lugares de gran demanda de energa por parte de la clulas del cuerpo.

LHON (Neuropata ptica hereditaria de Lebers)

Prdida gradual de la visin en adultos jvenes. No todos los individuos de una familia que portan la mutacin desarrollarn la enfermedad (aprox. 50% varones y 10% de mujeres tendrn sntomas)

Genes involucrados en LHON

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Las enfermedades Mitocondriales son muy numerosas y diferentes, como: Diabetes mellitus Sndrome de Wolff-Parkinson-White Sndrome de Leigh Neuropata, ataxia, rinitis pigmentosa y ptosis (NARP) Encefalopata gastrointestinal mioneurognico (MNGIE)

Adems se sospecha que algunas enfermedades en parte, son causadas por disfuncin del mtDNA como: Diabetes mellitus, algunas formas de cncer, enfermedades cardiovasculares, acidosis lctica, miopatas, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y Parkinson. Sntomas de anomalas mitocondriales Retardo del crecimiento. Prdida de coordinacin muscular. Problemas visuales o auditivos. Retardo mental. Enfermedades cardiacas, hepticas o renales.

Caractersticas clnicas que sugieren alteraciones en el genoma mitocondrial

Neuromuscular Oftalmoplegia externa Ptosis Sordera Neuropata Migraa Convulsiones Encefalomiopata Demencia Ataxia Retinopata pigmentaria Atrofia ptica Distonia Cardiaca Cardiomiopata hiperftrfica Bloqueo cardiaco Haematolgicas Anemia Sideroblstica Pancitopenia

Endocrino Diabetes Mellitus Hipogonadismo Infertilidad Gastrointestinal Disfagia Vomitos Pseudo-obstruccin Falla Pancretica Falla heptica

Psiquitricas Depresin Psicosis

Dermatological Lipomatosis Renal Aminoaciduria Disfuncin renal Sndrome de Fanconi

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EXPANSIN DE TRIPLETES
Son mutaciones dinmicas, que ocurren en secuencias de ADN repetitivo, se caracterizan por un tipo muy particular de mutacin: la variacin en el nmero de copias de tres nucletidos, que conduce finalmente a diversas enfermedades neurolgicas hereditarias. .
5 ATG TAA 3

CGGCGGCGG
Sndrome X Frgil

GAAGAAGAA
Ataxia de Friedreich

CAGCAGCAG
Huntington

CTGCTGCTG
Distrofia Miotnica

Enfermedad de Huntington (HD) 4p16.3

Autosmica dominante
Afecta a 1/20.000 europeos. Menor incidencia entre japoneses y africanos. Enfermedad neuronal degenerativa. Edad de inicio: 30-50 aos. No existe por el momento tratamiento. Producto gnico alterado:

Huntingtina.

Mutacin: Expansin de la repeticin No afectados Penetrancia incompleta Afectados

CAG (Glutamina)
11-35 repeticiones. 36-38 repeticiones 39- 100 o mas copias

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El nmero de copias est relacionado con la edad de inicio de la enfermedad, a mas copias mas temprana es la aparicin. Se produce una acumulacin de agregados proteicos txicos y que causan la muerte neuronal prematura IV3 II3 IV2 Dx: 62 afectados I3

F: 45 Dx: 40

E: 27

Huntington y Herencia
100% ~90% ~75% ~50% ~25%
<24 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 >45

No afectados
HD

NORMAL

INESTABILIDAD MEITICA

PENETRANCIA INCOMPLETA

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

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Sndrome de X frgil (SXF)

Causa de retardo mental (RM) hereditario mas frecuente. Segunda causa de RM de origen gentico, siendo la primera el Sndrome de Down. Originado por la expansin del triplete CGG, que genera la inactivacin del gen FRM-1 con la consecuente prdida de la expresin de la protena FMRP. No se manifiesta de la misma manera en varones y mujeres. Existe un estado de premutacin. Incidencia: 1:4000 varones y 1:8000 mujeres.

Gentica del Sndrome

La actividad del gen FRM 1 est relacionada con la categora allica y con el grado de metilacin.

N de repeticiones CGG

Mutacin completa Premutacin Normal

5-50
PM

CGG ARNm Protena

50-200 >200

60

200

PM

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Transmisin
a XX XY b XX XY

XX

XY

XX

XY

c XX XY

Mujer normal XX (5 a 60 repeticiones) Varn normal XY (5 a 60 repeticiones) Mujer premutada XX (60 a 200 repeticiones) Varn premutado XY (60 a 200 repeticiones)

XX

XY

XX

XY

Mujer afectada XX (ms de 200 repeticiones) Varn afectado XY (ms de 200 repeticiones)

MOLAS HIDATIFORMES

XX

XX

XY

XY

XX

XY

46,XX

Ambos del complemento cromosmico haploide paterno

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IMPRONTA GENMICA

Expresin diferencial de genes dependiendo de su herencia parental.

Reprogramacin

METILACIONES
M

-CH3
en islas CpG

M M M AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA Presencia

Silenciamiento gnico

AA C C T C T AAC C T T T C G C G C G C G C T T T T T T G GAGAT T G GAAAG C G C G C G C GAAAA

Ausencia

Activacin gnica

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ACETILACIONES
Ac Ac
G K T Q G

Ac

A N

F
Presencia

Activacin gnica

A N

F
Ausencia

Silenciamiento gnico

Esta reprogramacin se produce por cambios

epigenticos

Qu es la EPIGENTICA?
La EPIGENTICA estudia los cambios heredables de la funcin gnica que no son debidos a cambios en el ADN, y s a factores ambientales o externos.

Las alteraciones epigneticas se producen por:: PATRONES DE METILACIN son los ms estudiados y entendidos como marcadores de los fenmenos epigenticos sobre el ADN. Los GENES IMPRINTADOS son una minoria (0,1-1%) y DECIDEN QUE GENES DEBEN DE EXPRESARSE en el individuo y cuales no. PATRONES DE ACETILACIN, cambios en la estructura de las HISTONAS para dejar libre el ADN y sea expresado.

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Patologias asociadas a los defectos epigenticos

Sndromes de Angelman , Beckwick Wiedeman, Prader Willi , RusellSilver, McCune Albriht , Maternal and paternal UPD14 syndromes. (Lim D,
Human Reprod 2009)

Procesos oncolgicos: Retinoblastoma. (Somjate M y

col. Fertil Sretirl feb,2009)

SD Prader-Willi y Angelman
PWS: delecin proximal en el brazo largo del cromosoma 15. 50-60% de los pacientes tienen delecin de 15q11-13. En todos los casos la delecin proviene del padre. Angelman (AS): delecin en 15q11-13. De origen materno

15q11-13

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Impronta Genmica ( 15q )

mat

pat

Disoma Uniparental

Cmo se produce la DUP ?

1. Rescate trismico 2. Rescate monosmico 3. Fertilizacin de un gameto dismico con un nulismico

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Patologas asociadas a los defectos epigenticos

Retraso de Crecimiento Intrauterino,(Bowdin S , Human Reprod ,2007) Alteraciones cardiovasculares.
(Lie RT, Int J epidemiol,2005)

Alteraciones desarrollo cognitivo.(Knoester M, fertil steril 2008)

Alteraciones placentarias.
.(Kaufmann P Biol Reprod 2003)

Prdidas gestacionales recurrentes. (Unfried , Obstetric Gynecol,

2002)

Fenmenos de herencia no mendeliana como el MOSAICISMO Y LAS DISOMIAS UNIPARENTALES

.(Kerjean A, Hum Mol Genet, 2000,Kiefer , JC Dev dyn 2007)

gracias

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