Hormonas Esteroides Adrenales

2008
Tabla de contenido
Introduccin ...................................................................................................................... 1 Desarrollo y diferenciacin Adrenal ................................................................................. 2 Esteroides adrenales y esteroidognesis ........................................................................... 2 Regulacin de la secrecin de Esteroides Adrenales ........................................................ 4 Transporte Plasmtico de los Esteroides Adrenales ......................................................... 5 Metabolismo de los Esteroides Adrenales ........................................................................ 5 Acciones Biolgicas de los Esteroides ............................................................................. 6 Conclusin ...................................................................................................................... 10 Bibliografa ..................................................................................................................... 11

Brandan, Nora C.
Profesora Titular. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Llanos, Isabel Cristina.

Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Mio, Claudia Alejandra.

Jefa de Trabajos Prcticos. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ragazzoli, Maximiliano A.
Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ruiz Daz, Daniel A. N.

Ayudante Alumno por Concurso. Ctedra de Bioqumica. Facultad de Medicina. UNNE.

Ctedra de Bioqumica Facultad de Medicina Universidad Nacional del Nordeste

http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/

Hormonas Esteroides Adrenales Introduccin

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Las glndulas suprarrenales (tambin llamadas adrenales) humanas son 2 estructuras piramidales localizadas en el polo superior de ambos riones. Son rganos esenciales para la vida. Su peso promedio individual es aproximadamente de 4 g. y aumenta significativamente en estados de estrs del individuo. En ellas se reconocen dos tejidos endcrinos bien delimitados con funciones y origenes embriolgicos diferentes, una corteza suprarrenal (externa) ( y una mdula suprarrenal (interna), que ocupa un 10% aproximadamente, aproximadamente, de la glndula adulta y se encuentran en contigidad idad debido a que ambos son responsables de la respuesta al estrs. La corteza suprarrenal deriva del mesodermo, y su funcin primordial es la sntesis y secrecin de hormonas esteroideas, que desempean un papel fundamental en mantener la homeostasis del organismo. La mdula suprarrenal deriva del ectodermo y en ella se sintetizan sintetiza y secretan catecolaminas en respuesta al estmulo del sistema nervioso simptico. Pese a estas diferencias, se describieron numerosas interacciones funcionales entre ambos am tejidos endcrinos (corteza y mdula) que justifican el hecho de que estn tan ntimamente relacionados. Precisamente la inervacin de la corteza en parte se origina en la mdula y el flujo sanguneo de ambos est altamente regulado por mediadores humorales s y locales, es decir, que existen 2 regulaciones: a) Nerviosa: Dada por la inervacin proveniente de los nervios esplcnicos abdominales que alcanzan a la glndula y tambin en parte por la misma mdula suprarrenal, cuyo origen, como se recordar, es nervioso. b) Humoral: Dada por el flujo sanguneo entre corteza y mdula, altamente regulado por numerosos mediadores humorales y locales. Basndose en la vascularizacin, el tejido conectivo y la morfologa, morfologa, Arnold en 1866, describi 3 zonas concntricas en la corteza suprarrenal. Posteriormente, se establecieron las caractersticas funcionales de las distintas zonas. Desde afuera hacia adentro se observan (Figura 1): a) La zona glomerulosa, que ocupa aproximadamente un 15% de la corteza y est formada por acmulos de clulas pequeas por debajo de la cpsula adrenal. b) La zona fascicular, que constituye alrededor de un 75% de la corteza presenta un lmite difuso con la glomerulosa, y est formada por clulas de mayor tamao que las otras zonas, dispuestas Radialmente en cordones entre las trabculas fibrovasculares. Dichas clulas poseen abundantes vacuolas con inclusiones lipdicas y exhiben un citoplasma claro caracterstico. c) La zona reticular es la ms interna, ocupa el 10% restante de la corteza y presenta lmites bien definidos con la fascicular y la mdula adrenal. Est formada por clulas de tamao intermedio, dispuestas en cordones irregulares en forma de red. Las clulas de la corteza contienen gran cantidad de mitocondrias, con caractersticas ultraestructurales diferentes en cada una de las zonas descriptas. Dichas organelas intervienen activamente en la biosntesis de esteroides. En la zona glomerulosa son pequeas p y alongadas, en la fascicular son esfricas, y en la reticular, ovoideas. La glomerulosa es la fuente principal de mineralocorticoides y segrega fundamentalmente aldosterona. La fascicular y reticular sintetizan glucocorticoides y andrgenos and dbiles. El principal glucocorticoide es el cortisol y proviene prioritariamente de la fascicular. La dehidroepiandrosterona (DHEA) y su sulfato (DHEAS) son los principales andrgenos secretados, segregados por la reticular.

Figura 1

Hormonas Esteroides Adrenales Desarrollo y diferenciacin acin Adrenal

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Los eventos que conducen al desarrollo de las glndulas suprarrenales son complejos y no se dilucidaron completamente. En los ltimos aos se identificaron genes codificantes para diferentes factores de transcripcin que regulan a su vez la expresin de genes ge esenciales para el desarrollo suprarrenal y la esteroidognesis. Entre ellos podemos mencionar a la protena WT1 (Wilms Wilms Tumor supressor gene) relacionada a a genes supresores de tumores, y dos tipos de receptores hurfanos, pertenecientes a la familia de receptores nucleares, SF1 (Steroidogenic Factor 1) y DAX1 (Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked X gene 1). En la mayora de los casos, ellos intervienen tambin en el desarrollo de otros tejidos y cuando ocurren mutaciones, los fenotipos que se observan no slo afectan el desarrollo suprarrenal sino el de otros rganos, particularmente los del sistema urogenital. Por otra parte, est bien establecido que, exceptuando los primeros estadios estad del desarrollo, la adrenocorticotrofina ina (ACTH) es la clave en el mantenimiento de las zonas corticosuprarrenales internas. Por consiguiente, los factores de transcripcin que median las correspondientes vas de sealizacin tambin participan en el desarrollo corticosuprarrenal. Por otra parte, par tambin se han descripto efectos estimulatorios sobre el crecimiento de la glndula, mediado por factores de crecimiento insulina-smiles insulina smiles (IGFs), factor de crecimiento epidrmico (EGF), factor de crecimiento fibroblstico (FGF). (FGF)

Esteroides adrenales y esteroidognesis

El colesterol es el precursor para todos los esteroides suprarrenales. La principal fuente de colesterol es provista por la circulacin en forma de LDL (low-density (low density lipopreotein). La LDL es internalizada va endocitosis mediada por receptor. Las vesculas endosmicas resultantes se fusionan con lisosomas, y por medio de hidrlisis es producido el colesterol libre. libre El colesterol tambin puede ser generado de novo dentro de la corteza adrenal nal a partir de AcetilAcetil CoA. Adems, existe evidencia de que la glndula suprarrenal puede utilizar el colesterol presente en las HDL a travs de su captacin por ciertos receptores de HDL, recientemente caracterizados. El colesterol libre, independientemente de su origen (por captacin perifrica de las LDL o bien por sntesis de novo), , debe ser transportado al interior Figura 2 mitocondrial donde ocurre la conversin a pregnenolona. La primera reaccin n de ruptura de la cadena lateral del colesterol es el paso limitante en la regulacin crnica en todos los tejidos esteroidognicos. En la regulacin aguda, que determina la respuesta al estrs, el paso limitante es el flujo de colesterol hacia a el interior de la mitocondria,en mitocondria,e este proceso interviene la protena StAR (Steroidogenesis (S Acute Regulator). sta se relaciona estructuralmente con chaperonas citoplasmticas que impiden su plegamiento. Posteriormente interacta con fosfolpidos de la membrana externa mitocondrial, cambia de conformacin y adquiere adquier una estructura ms desplegada que permite la entrada del colesterol a la mitocondria. La entrada de colesterol al interior de la clula se interrumpe cuando StAR finaliza su interaccin con la membrana externa mitocondrial. As se logra un rpido aumento o disminucin en la biosntesis de esteroides, , a travs de la regulacin del gen StAR. StAR (Figura 2). Las hormonas suprarrenales son sintetizadas en mltiples pasos en los que ue intervienen citocromos P-450 P y deshidrogenasas -HSD (Tabla 1). Los citocromos especficos involucrados en el primer y ltimo paso de la ruta biosinttica del cortisol y la aldosterona son de localizacin mitocondrial.

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A diferencia de ellos, los citocromos y las deshidrogenasas requeridos en los pasos intermedios, ejercen ercen su accin en los microsomas (citosol). En el interior de las mitocondrias de las clulas de la corteza, como como ya se dijo, ocurre la ruptura de la cadena lateral del colesterol y la consecuente formacin de pregnenolona, sta migra de la mitocondria al l citosol, donde ocurren el resto de las reacciones que llevan a la sntesis de los esteroides suprarrenales, particularmente en el retculo endoplasmtico. El esquema general de la esteroidognesis se expone en la Figura 3, con las enzimas que intervienen en cada paso. Las principales enzimas de importancia en cada va de sntesis son: a) Para los glucocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 11-hidroxilasa. b) Para los mineralocorticoides: 21-hidroxilasa 21 y 18-hidroxilasa. c) Para los andrgenos suprarrenales: 17,20 liasa.
DAX1 SREBP SF-1 StAR

Figura 3. Esteroidognesis. Se representa en cuandros celestes las enzimas de la esteroidogenesis y los genes codificantes. En los cuadros color salmn se representa a los metabolitos esteroidognicos. En color verde y rojo se indican los factores de transcripcin. SREBP: sterol response sponse element binding proteins. SF-1: SF Steroidogenic Factor 1. StAR: Steroidogenesis Acute Regulator. DAX1: Dosage-sensitive sensitive sex reversal, Adrenal hypoplasia congenita, X-linked linked gene 1. Tabla 1. Gen CYP11A1 HSD3B2 CYP11B1 CYP11B2
(Aldosterona Sintetasa)

GENES Y ENZIMAS DE LA ESTEROIDOGENESIS Enzima Actividades Enzimticas

Colesterol Desmolasa 3--Hidroxiesteroide Hidroxiesteroide Deshidrogenasa II 11--Hidroxilasa 11-Hidroxilasa 18-Hidroxilasa 18-Oxidasa 17--Hidroxilasa 17,20 Liasa Convierte Colesterol en Pregnenolona Convierte Pregnenolona a Progesterona Convierte el 11-Desoxicortisol Desoxicortisol en cortisol DOC a Corticosterona Corticosterona a 18-Hidroxicorticosterona Hidroxicorticosterona 18-Hidroxicorticosterona Hidroxicorticosterona a Aldosterona. Pregnenolona a 17--Pregnenolona Pregnenolona y Progesterona a 1717 Progesterona. 17-Hidroxipregnenolona Hidroxipregnenolona a DHEA y 17-Hidroxiprogesterona 17 a Androstenodiona 17-Hidroxiprogesterona a 11-Desoxicortisol Desoxicortisol (Va Cortisol) y Progesterona a 11-Desoxicorticosterona Desoxicorticosterona (Va Aldosterona). DHEA a 5-Androstenodiol, Androstenodiol, Androstenodiona a Testosterona y Estrona a Estridiol Convierte Andrgenos a Estrgenos

CYP17

CYP21A2 HSD17B Aromatasa

21-Hidroxilasa 17--Hidroxiesteroide Hidroxiesteroide Oxido-Reductasa Aromatasa

Hormonas Esteroides Adrenales Regulacin de la secrecin de Esteroides Adrenales

C o n t r o l d e lo s G lu c o c o r t ic o id e s
La secrecin de glucocorticoides est regulada por interacciones hormonales entre el hipotlamo, la hipfisis y las glndulas suprarrenales, participando adems otras zonas cerebrales como el hipocampo y la amgdala. Ante estmulos neurales y de naturaleza naturalez diversa como el estrs se activan el eje clsico hipotlamohipotlamo hipfisis-suprarrenal (HHS).. El hipocampo, , una estructura cerebral relacionada con la memoria y el aprendizaje, es de importancia vital en el funcionamiento del eje HHS. Posee un nmero elevado de receptores para glucocorticoides y es clave en la accin retroinhibitoria de la actividad hipotalmica. Todos estos niveles de interaccin permiten que el sistema funcione correctamente en condiciones basales y en situaciones de estrs. estrs (Figura 4).

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Figura 4

Control de los Mineralocorticoides

La secrecin de aldosterona, a diferencia de las dems hormonas esteroides, est controlada por mltiples factores. En general, los factores que modifican la secrecin de aldosterona lo hacen actuando sobre algunos de los 2 principales pasos de su biosntesis, el inicial, la conversin de colesterol a pregnenolona, o el tardo, la conversin de corticosterona a aldosterona. El principal factor responsable de la secrecin de aldosterona es el sistema renina-angiotensina renina y adems la hiperpotasemia (Figura 5), dado que los niveles incrementados de potasio actan para regular la sntesis de aldosterona mediante la despolarizacin de las clulas en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes voltaje de calcio. Sin embargo, tambin influyen el sodio y en menor medida la ACTH y otros pptidos POMC. La ACTH no parece intervenir directamente en el control de la secrecin de aldosterona, pero desempea un papel permisivo, sivo, manteniendo el trofismo de la zona glomerular. La renina es una enzima proteoltica que se secreta en las clulas del aparato yuxtaglomerular de los nefrones en el rin en respuesta a hipotensin arterial o isquemia renal. Esta enzima cliva al angiotensingeno (una alfa-2 alfa globulina de sntesis heptica) liberando angiotensina I. sta es clivada por la enzima conversora de angiotensina (ECA) pulmonar y forma la angiotensina II. La angiotensina II a travs de una aminopeptidasa produce la angiotensina Figura 5 III. Las angiotensinas inas II y III son igualmente potentes, tentes, pero la angiotensina III circula en concentraciones 5 veces menores que la angiotensina II. La angiotensina II acta a travs de la va de la fosfolipasa C, y el resultado final es que aumenta ta la produccin de aldosterona porque incrementa a la aldosterona sintetasa (CYP11B2), , enzima que utiliza como sustrato a la corticosterona y sintetiza aldosterona. El potasio se relaciona inversamente con los niveles de aldosterona, y sta se modifica sensiblemente nsiblemente ante pequeos cambios en la concentracin del in. Existen factores como la somatostatina, el factor natriurtico atrial (ANF), heparina y

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dopamina, que pueden directamente inhibir la sntesis de aldosterona.

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C o n tro l d e an d r gen o s y estr gen o s

Los principales andrgenos sintetizados por la corteza adrenal son: dehidroepiandrosterona (DHEA), su sulfato (DHEAS) y androstenodiona. En realidad no tienen actividad andrognica per se pero pueden convertirse en andrgenos muy activos como Testosterona (T) y 5dihidrotestosterona (5-DHT) en los tejidos perifricos. Los andrgenos adrenales representan un componente importante (mayor del 50%) de los andrgenos circulantes en las mujeres premenopusicas. En hombres, esta contribucin es menos importante debido a la produccin testicular de andrgenos, estos conceptos tienen importancia en la mujer porque cuando existe un exceso de andrgenos adrenales, tienen significancia clnica, por ejemplo en las pacientes con hiperplasia adrenal congnita. La DHEA es un precursor importante para la biosntesis de los esteroides sexuales humanos y ejerce actividad andrognica o estrognica debido a la actividad de la enzima 3-HSD. El equilibrio entre la DHEA y su forma sulfatada (DHEA-S) est regulado principalmente por la actividad de la enzima DHEA sulfotransferasa (SULT2A1). La ACTH estimula la secrecin andrognica. La DHEA y la androstenodiona presentan un ritmo circadiano similar al cortisol. Sin embargo, existen diferencias entre ambos ritmos de secrecin, por lo tanto se ha postulado la existencia de una hormona estimulante de andrgenos corticales (CASH). Se han postulado diferentes CASH, entre ellos se incluyen derivados de la POMC tales como el pptido de unin, PRL e IGF-I, de los cuales faltan resultados concluyentes.

Transporte Plasmtico de los Esteroides Adrenales

Las hormonas esteroideas circulan en plasma principalmente unidas a protenas transportadoras especficas. Las mismas constituyen un reservorio de la hormona en el organismo y participan en el transporte y distribucin en los diferentes tejidos. Las principales protenas transportadoras de esteroides son: la transcortina (CBG, cortisol binding globulin), la globulina ligadora de esteroides sexuales (SHBG, steroid hormone binding globulin) y la albmina. Las globulinas tienen muy alta afinidad pero baja capacidad de unin a los esteroides, en tanto que la albmina tiene muy baja afinidad y elevada capacidad de unin. En condiciones fisiolgicas el cortisol circula principalmente (90-97% unido a protena) fundamentalmente a CBG, (70%) y en menor medida a la albmina (20%). La aldosterona tiene menor afinidad por las protenas transportadoras y circula unida a la albmina (40%) y a CBG (20%). El resto circula libre, aunque se describi una protena que unira aldosterona. Los andrgenos suprarrenales dbiles como DHEA, DHEAS y androstenodiona circulan unidos a la albmina (90%), y a SHBG (3%). La testosterona que se secreta en menor proporcin por la corteza suprarrenal es transportada en idnticas proporciones (49%) y SHBG (44%). La secrecin de estrgenos suprarrenales es mnima, en general provienen de la conversin perifrica de androstenodiona en el tejido adiposo, y circulan unidos a albmina (80%) y a SHBG (20%). Los niveles de CBG disminuyen en patologas que conllevan prdidas de protenas como cirrosis, hipertiroidismo, nefrosis, etc. En cualquiera de los casos, cuando se alteran los niveles de CBG plasmticos, si bien se modifica la concentracin total de cortisol, su fraccin libre permanece en el rango normal.

Metabolismo de los Esteroides Adrenales

Se consider siempre que el principal sitio de metabolismo del cortisol es el hgado, pero muchas enzimas han sido descriptas en los riones de mamferos, especialmente la reaccin de conversin de cortisol a cortisona por la enzima 11--hidroxiesteroide deshidrogenasa (11HSB). Cuantitativamente la interconversin de cortisol a cortisona por esta enzima es

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tambin la va ms importante. Esta enzima expresada en tejido perifrico juega un rol crucial al regular la accin hormonal. Han sido identificadas dos isoenzimas. La denominada tipo 1, oxoreductasa dependiente de NADPH, expresada principalmente en el hgado, lo cual confiere bioactividad sobre la cortisona, transformndola en cortisol, y la tipo 2, que es deshidrogenasa dependiente de NAD. Es esta ltima, la enzima 11HSD2 es la encargada de convertir el cortisol a cortisona impidiendo que ste se una al receptor de mineralocorticoides (MR), y es coexpresada con el MR en rin, colon y glndulas salivales, inactivando el cortisol a cortisona y permite que la aldosterona se ligue al MR in vivo. Si este mecanismo de proteccin enzimtico est alterado, el cortisol podr actuar como mineralocorticoide; esto explica algunas de las formas de hipertensin endcrina (exceso aparente de mineralocorticoides) y el estado de exceso de mineralocorticoides que caracteriza al sndrome de ACTH ectpica. Mediante el catabolismo, fundamentalmente a nivel heptico, los esteroides experimentan transformaciones qumicas que los inactivan e incrementan su solubilidad en agua facilitando su excrecin renal. En este proceso participan diferentes enzimas que conducen a la reduccin, oxidacin, hidroxilacin y/o conjugacin de los esteroides. Reduccin: la inactivacin de los esteroides ocurre por reduccin del doble enlace y del grupo cetona. Estas reacciones estn catalizadas por las 5-reductasas hepticas y por la 3-HSD. El cortisol, la cortisona y sus tetrahidroderivados pueden ser reducidos por otras deshidrogenadas originando cortoles y cortolones. Oxidacin: ocurren 3 tipos de oxidaciones en los carbonos 17, 11 y 21. Cuando los metabolitos derivan del cortisol dan lugar a los cidos cortlicos. Si provienen de la cortisona, originan cidos cortolnicos. Hidroxilacin: ocurre en el carbono 6, pero en mnima proporcin. Cuando los niveles de cortisol se elevan significativamente la excrecin urinaria del metabolito hidroxilado (6-hidroxicortisol) aumenta significativamente. Conjugacin: la conjugacin de los metabolitos del cortisol se realiza con el cido glucurnico o por sulfatacin, por medio de glucuroniltransferasas o sulfotransferasas, respectivamente. El metabolismo del cortisol es alterado por diferentes factores: cambios hormonales, edad, obesidad, enfermedad heptica o renal y tratamientos con drogas que modifiquen la funcin heptica. Las hormonas tiroideas regulan principalmente la actividad de las reductasas 5HSD y 3HSD, que son claves en el metabolismo heptico. Las terapias con glucocorticoides exgenos o su produccin endgena aumentada como en el sndrome de Cushing tambin alteran el metabolismo y la tasa de excrecin urinaria.

Acciones Biolgicas de los Esteroides

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides, denominados as por su accin hiperglucemiante, tienen en general efectos sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, lpidos y protenas. Cumplen diversas funciones, son anablicos aunque tambin ejercen efectos catablicos sobre algunos tejidos (Figura 6). Metabolismo de hidratos de carbonos, protenas y lpidos Los glucocorticoides incrementan la glucosa sangunea a travs de su accin sobre el glucgeno, las protenas y el metabolismo lipdico. En el hgado, el cortisol estimula el depsito de glucgeno al incrementar a la glucgeno sintetasa e inhibir a la glucgeno fosforilasa. La glucosa heptica se incrementa a travs de la activacin de las enzimas claves de la gluconeognesis, principalmente la glucosa-6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa. En los tejidos perifricos como el muscular y el adiposo el cortisol inhibe la captacin y la utilizacin de la glucosa. En el tejido adiposo se activa la liplisis y como resultado se

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incrementan los AGL en la circulacin. Se observa un incremento incre en el colesterol total y en los TAG, mientras que los niveles de HDL disminuyen. Tambin tienen un efecto permisivo sobre otras hormonas como mo catecolaminas y glucagn. glucag Todo esto lleva a la insulinorresistencia y por lo tanto a un aumento de la glucosa sangunea a expensas del catabolismo proteico y lipdico. Estimulan la diferenciacin del adipocito, promueven la adipognesis a travs de la activacin transcripcional de genes incluyendo la lipoprotena-lipasa 1, glicerol-3-fosfato deshidrogenas y la leptina. El efecto crnico del exceso de glucocorticoides sobre el tejido adiposo es ms complejo, estimulndose el depsito de grasa en el tejido adiposo visceral o central. Piel, msculo y tejido conectivo Adems de inducir insulinorresistencia en el tejido muscular, los Figura 6 glucocorticoides causan cambios catablicos en msculo, piel y el tejido conectivo. En la piel y el tejido conectivo inhiben la divisin celular y la sntesis de ADN en la epidermis y reducen la sntesis de colgeno. En el msculo causan usan atrofia (pero no necrosis), lo cual parece ser especfico para las fibras musculares tipo fsicas. La sntesis proteica muscular est reducida. Hueso y metabolismo de calcio Los glucocorticoides inhiben la funcin osteoblstica, lo cual favorece la osteopenia y la osteoporosis que caracterizan al exceso de glucocorticoides. glucocorticoides Los glucocorticoides inducen un balance negativo de calcio; inhibiendo la absorcin intestinal e incrementando la excrecin renal, debido a esto la secrecin de paratohormona esta aumentada, lo cual da lugar a un aumento de la resorcin sea y una disminucin de la formacin de hueso. Sodio, agua y control de la presin arterial Los glucocorticoides aumentan la TA a travs de mecanismos variados que incluyen acciones sobre los riones ones y el sistema vascular. En el msculo liso vascular aumenta la sensibilidad a los agentes vasopresores como las catecolaminas y la angiotensina II, mientras que reducen la dilatacin vascular mediada por el oxido ntrico. La sntesis de angiotensingeno angiotensin esta aumentada por los glucocorticoides. En el rin dependiendo de la activacin de la 1111 -HSD2, el cortisol ortisol puede actuar en la nefrona distal l para causar retencin de sodio y prdida de potasio (mediado por el receptor de mineralocorticoides). En cualquier cualquier otro lugar de la nefrona los glucocorticoides incrementan la tasa de filtracin glomerular, el transporte de sodio en el epitelio tubular proximal y en el clearence de agua libre (cantidad (cantidad de agua libre de solutos). Este efecto colateral incluye el el antagonismo de la accin de la vasopresina y explica la hiponatremia dilucional visto en pacientes con deficiencia de glucocorticoides.

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Efectos antiinflamatorios y sobre el sistema inmune Los glucocorticoides suprimen la respuesta inmunolgica lo cual ha sido el estmulo para desarrollar potentes glucocorticoides farmacolgicos, utilizados para tratar una variedad de enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Los efectos inhibitorios son mediados a muchos niveles. En sangre perifrica, perifrica reducen el nmero de linfocitos en forma aguda (ms (ms los T que los B), al redistribuir a los linfocitos desde el compartimento intravascular hacia el bazo, ganglios linfticos y mdula sea. Controversialmente, el nmero de neutrfilos aumenta. La cantidad de eosinfilos eosin cae rpidamente. Las acciones inmunolgicas de los glucocorticoides incluyen acciones directas tanto sobre los linfocitos B como los T, inhibiendo la sntesis de inmunoglobulinas y estimulando estimulan la apoptosis linfocitaria. El NF-kB NF juega un rol crucial generalizado induciendo la transcripcin de genes de citoquinas. Los glucocorticoides se unen directamente al NF-kB kB para par evitar la translocacin nuclear y, adems, inducen la produccin del inhibidor del NF-kB, kB, el cual secuestra al NF-kB kB en el citoplasma inactivando por lo tanto su efecto. Efectos antiinflamatorios adicionales incluyen inhibicin de la diferenciacin de los monocitos en macrfagos y la fagocitosis de los Figura 7 macrfagos y su actividad ctividad citotxica. citot Los glucocorticoides reducen la respuesta inflamatoria local al evitar la accin de la histamina y de los activadores del plasmingeno. La sntesis de prostaglandinas se ve disminuida a travs de la induccin de lipocortinas que inhiben la actividad de la fosfolipasa A2. A2 (Figura 7). Sistema nervioso central y humor Observaciones clnicas de paciente con exceso de glucocorticoides o deficiencia de los mismos, han revelado que el cerebro es un tejido tejido blanco importante para los glucocorticoides, glucocorticoides siendo manifestaciones importantes la depresin, , la euforia, la psicosis, la apata y la letargia. Los glucocorticoides causan muerte neuronal muy notable, lo cual podra estar relacionado con la memoria y las enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo el Mal de Alzheimer. El bloqueo local de la gnesis de cortisol por la 11-HSD1 HSD1 ha demostrado mejorar la funcin neuronal. La DHEA ha demostrado tener efecto neuroprotector. neuroprotector

EFECTOS DE LOS MINERALOCORTICOIDES

La aldosterona ejerce casi el 90% de la actividad mineralocorticoide de las secreciones corticosuprarrenales, pero el cortisol, el principal glucocorticoide secretado por la corteza suprarrenal, tambin aporta una actividad mineralocorticoide importante. La actividad mineralocorticoide del cortisol representa tan solo 1/400 veces la de la aldosterona, pero su concentracin plasmtica es casi mil veces la de esta ltima.

Figura 8

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Efectos sobre los epitelios La aldosterona aumenta la a absorcin de sodio, y al mismo tiempo, la secrecin de potasio por las clulas epiteliales del tbulo renal, sobre todo por las clulas principales de los tbulos colectores, y en menor medida, por los tbulos distales. Por lo tanto, la aldosterona conserva conse el sodio en el lquido extracelular y aumenta la eliminacin urinaria de potasio. De manera clsica, los mineralocorticoides se consideran reguladores de primera importancia del volumen del lquido extracelular y son los determinantes mayores del metabolismo metab del potasio. Estos efectos son mediados por la fijacin de aldosterona al receptor de mineralocorticoides (MR) en las clulas epiteliales, en particular a las clulas principales del conducto colector renal. A causa de su gradiente electroqumico, el el sodio ingresa pasivamente en estas clulas desde la orina por los canales de sodio epiteliales (ENaC) localizados sobre la membrana luminal, y es expulsado activamente de la clula por Na/K ATPasa ("bomba de sodio"), localizada sobre la membrana basolateral basolate (Figura 8). La bomba de sodio proporciona, adems, la fuerza propulsora para sacar el potasio hacia la orina por canales luminales selectivos de potasio, una vez ms con la ayuda del gradiente electroqumico para este in de las clulas. La aldosterona estimula estos tres procesos al incrementar directamente la expresin gnica (para la bomba del sodio y los canales del potasio), o a travs de un complejo proceso (para los canales epiteliales del sodio) que aumentan tanto el nmero como la actividad de los canales del sodio. El agua sigue de manera pasiva al sodio transportado, con lo que se amplan los volmenes intravascular y extravascular. La aldosterona induce una secrecin de hidrogeniones, intercambiados por sodio, por parte de las clulas c intercaladas de los tubos colectores corticales. La concentracin de hidrogeniones, por lo tanto, disminuye en el lquido extracelular y aumenta en la orina. La aldosterona estimula la secrecin de H+ por las clulas intercaladas en el tbulo colector, regulando los niveles plasmticos de bicarbonato (HCO3) y su equilibrio cido-base base. (Figura 9).

Figura 9

La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberacin de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorcin tubular. Sobre las glndulas sudorparas, salivales y tubo digestivo, la aldosterona ejerce casi los mismos efectos que a nivel renal. Aumenta de manera considerable la reabsorcin de cloruro de sodio, mientras se excretan el potasio y el bicarbonato. La aldosterona tambin potencia mucho la absorcin intestinal de sodio, sobre todo en el colon. Efectos sobre las clulas no epiteliales Se ha identificado al MR en diversas clulas no no epiteliales, como neuronas cerebrales, miocitos, clulas endoteliales y clulas de msculo liso vascular. En estas clulas las acciones de la aldosterona difieren de las que tienen las clulas epiteliales. epiteliales En n las clulas no epiteliales, la aldosterona modifica modifica la expresin de diversos genes del de colgeno y de otros que controlan los factores del crecimiento hstico, como el factor transformador del crecimiento beta (transforming growth factor, TGF)TGF) y el inhibidor del activador del plasmingeno tipo 1 (plasminogen sminogen activator inhibitor type 1, PAI-1). PAI En algunos de estos tejidos (p. ej., miocrdico y cerebral) el MR no se encuentra protegido por la enzima 11-HSD HSD II. Por este motivo, es probable que sea el cortisol el que activa al MR, y no la aldosterona. En otros tejidos (p. ej., los de los vasos sanguneos), la enzima 11-HSD 11 II se expresa de una manera semejante semeja a lo que ocurre en el rin por lo cual es la aldosterona la que est activando al receptor de mineralocorticoides.

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Algunos efectos sobre las clulas no epiteliales pueden producirse por mecanismos no genmicos. Como ejemplo, podemos explicar la accin sobre el sistema cardiovascular: a) Aumento del AMPc intracelular, proceso no genmico calcio-dependiente, que genera un aumento de la contraccin del msculo liso. b) Mayor contractilidad por aumento de la sensibilidad a la AT-II y a la noradrenalina (NA). c) Produccin cardaca y vascular de aldosterona, se han identificado los ARMm correspondientes y presencia de receptores de MR. d) Participacin activa en el proceso inflamatorio y reparacin de los tejidos daados, promoviendo finalmente la fibrosis. e) Aumento de la coagulabilidad por estmulo de la produccin del inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) y de la agregacin plaquetaria.

EFECTOS DE LOS ESTEROIDES SEXUALES ADRENALES

Efectos de los andrgenos adrenales Sus acciones biolgicas son anablicas, muy importantes en el feto y tambin en la mujer. Estimulan la eritropoyesis y el desarrollo y el mantenimiento del vello axilar y pubiano. Su accin andrognica (virilizante) es dbil e inapreciable en condiciones normales. En el hombre su papel no es relevante ante las altas concentraciones de testosterona. Es posible que tengan otros papeles relevantes en ambos sexos, como reguladores lipdicos, tales como disminuir la tendencia a la aterosclerosis y a la osteoporosis, y favorecer la longevidad. En exceso, los andrgenos adrenales pueden producir virilizacin en la mujer y en el nio. La patologa andrognica suele ir unida a los defectos enzimticos adrenales o a tumores, generalmente malignos, y pocas veces a adenomas productores de testosterona. Puede ser tan intensa como para producir trastornos del desarrollo sexual masculino o femenino. Efectos de los estrgenos adrenales Sus acciones biolgicas son estrognicas dbiles, tanto a nivel de genitales externos e internos como de mama. Adems, tambin colaboran en la distribucin de la grasa corporal, piel turgente (firme y tirante), crecimiento puberal y anabolismo seo. Su patologa generalmente acompaa a las patologas de corticoides y/o andrgenos por exceso o disminucin. Efectos de los progestgenos adrenales Su funcin principal es servir de precursores de los dems esteroides, de forma que su patologa tiene mucha importancia en la caracterizacin de los efectos enzimticos suprarrenales. Adems poseen cierto efecto natriurtico, antagonista de mineralocorticoides y favorecedores del catabolismo proteico. Su funcin en la esfera sexual femenina depende de la funcin ovrica en coordinacin fisiolgica con los estrgenos. Se les atribuye cierto efecto termognico, responsable de la subida de temperatura en la segunda fase del ciclo ovrico.

Conclusin
De acuerdo a la descripcin previa es claro que la evaluacin endocrina de la funcin corticosuprarrenal debe consistir en el estudio de los esteroides ms relevantes, sus metabolitos y los secretagogos que regulan su secrecin. Esta evaluacin puede realizarse en forma basal, determinando las hormonas en sangre, orina y saliva. En ausencia total de hormonas cortisuprarrenales la excrecin de sodio aumenta, la volemia disminuye, el volumen minuto cardiaco y contractilidad miocrdica se reducen, la presin sangunea cae, el sodio plasmtico baja, el potasio plasmtico sube, la orina no se puede concentrar ni diluir, el glucgeno heptico y muscular se agotan, la glucosa plasmtica en ayunas declina y la cantidad de nitrgeno no proteico urinario disminuyen. Si no se emprenden tratamiento sobrevienen shock por la restriccin de la volemia, la resistencia vascular perifrica disminuida y la debilidad del miocardio. En presencia de cantidades excesivas de corticoesteroides ocurre todo lo contrario: el volumen sanguneo se expande, la presin sangunea puede subir, el potasio plasmtico baja, la

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excrecin de nitrgeno sube, hay balance nitrogenado negativo, el glucgeno del hgado, miocardio y msculo estriado aumenta, la glucosa sangunea sube, la cantidad de la fuerza del tejido conectivo disminuye, la inmunidad se compromete y los procesos de inflamacin y curacin de las heridas se inhiben. El efecto final del eje hipatalamo-hipofiso-corticosuprarrenal se halla implicado en gran parte de los mecanismos homeostticos, especialmente en aquellos relacionados con el estrs, lo que hace que su presencia en el organismo sea imprescindible para la vida.

Bibliografa
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