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Inmunidad frente a los Virus

1. Introduccin

Los virus son agentes infecciosos capaces de infectar al hombre, los animales, las plantas e incluso, las bacterias y los hongos [1] Las infecciones virales tienen un gran impacto en la salud humana. Las infecciones del tracto respiratorio y las gastroenteritis virales se encuentran entre las enfermedades infecciosas de mayor incidencia. Se estima que el 90% de la poblacin mundial sufre al menos una infeccin respiratoria de origen viral al ao. Otros virus son causa de anomalas congnitas, como el virus de la rubeola y el citomeglovirus (CMV). Asimismo, se han identificado virus asociados con el desarrollo de tumores, a veces malignos, como ocurre con el papiloma y ciertos retrovirus que infectan al hombre. Las hepatitis virales son infecciones frecuentes y actualmente, la pandemia de SIDA afecta a varios millones de personas y ha producido profanos cambios en aspectos sociales, econmicos y cientficos. A diferencia de lo que ocurre con las bacterias, para la mayora de las enfermedades de origen viral no se dispone de un tratamiento especifico. La razn de ello tiene que ver en gran medida con las estrategias de replicacin de estos microorganismos. Los virus utilizan en la mayora de los pasos de su ciclo de replicacin componentes de la clula que infectan, por lo tanto, esto pasos no pueden utilizarse como banco de antivirales sin producir una toxicidad elevada [1]

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1.1 Caractersticas generales de los virus

Los virus son agentes infecciosos que varan en tamao, morfologa, composicin qumica y estrategia de replicacin. Sin embargo, ciertas caractersticas son compartidas por todos los virus:

Carecen de maquinaria biosintetica propia, por lo tanto son parsitos intracelulares estrictos Poseen un mecanismo de replicacin diferente del empleado por otros microorganismos, como bacterias, hongos o parsitos Su estructura compone cidos nucledos (DN, RNA o

excepcionalmente ambos) protegidos por una cubierta proteica denominada capside y en algunos casos, una envoltura lipidica obtenida de las membranas de la clula hospedadora Poseen un tamao pequeo; entre 20 y 300 nanmetros

Figura1: esquema de un virus desnudo (adenovirus) y de un virus envuelto (HIV)


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Los virus han evolucionado para transferir su material gentico entre clulas y codificar informacin suficiente que les permita su propagacin continua. Son capaces de adherirse a la clula husped utilizando receptores especficos, penetrar en ella, liberar sus cidos nucelicos y redirigir l maquinaria celular de manera que esta sintetice las macromolculas virales (protenas y acidos nucelicos). Ms tarde se produce el empaquetamiento del genoma viral y la liberacin de su progenie. [1]

1.2 Ciclo de replicacin viral

El primero de los pasos del ciclo viral es la adsorcin, fenmeno que involucra la interaccin de ligandos virales con receptores celulares especficos.

Distintas molculas de la superficie celular pueden servir como receptores que permiten el ingreso de virus en la clula. Ciertos virus utilizan una nica molcula receptora. Otros utilizan ms de un receptor. La expresin diferencial de las molculas receptoras en diferentes tipos celulares determina el tropismo viral. Algunos virus poseen l capacidad de infectar un nico tipo celular, mientras que otros pueden infectar distintos tipos celulares. Hasta el presente se han identificado alrededor de 4000 virus en la naturaleza; sin embargo, se describieron los receptores para meno de 100.

El paso siguiente del ciclo viral es la penetracin seguida del desnudamiento; este ltimo proceso se refiere a la liberacin del acido nucleico viral

La penetracin puede ocurrir por diversos mecanismos:

Los virus desnudos lo hacen por endocitosis, o mediante translocacion o pasaje directo de su acido nucelico a travez de membrana plasmtica

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Los virus envueltos pueden hacerlo por fusin de la membrana plasmtica con la envoltura o por endocitosis

Despus de que e acido nucleico ha ido liberado comienza la sntesis de protenas virales llevad a cabo por la maquinaria biosinttica de la clula. Algunas de estas protenas participan en la replicacin de los genomas progenia y otras conforman la estructura del virus La mayora de los virus con genoma compuesto de DNA realizan el proceso de replicacin en el ncleo. Por el contrario, la mayora de los virus RNA lo hacen en el citoplasma. Una vez producido el ensamblaje de lo genomas progenie y las protenas estructurales, ocurre la liberacin del virus desde la clula Este paso sucede por brotacion de los virus de la membrana plasmtica mediante la lisis celular, proceso que involucra enzimas hidroliticas y cambios en la permeabilidad de la membrana plasmtica (figura2). [1]

Figura2: El virus se adsorbe a la clula mediante la interaccin con receptores celulares (dibujados de amarillo). Seguidamente, penetra en la clula utilizando diversos mecanismos. Libera entonces su acido nucelico
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(desnudamiento) y esto posibilita la sntesis de las protenas. Algunas de estas protenas estn involucradas en la replicacin de los nuevos genomas (crculos azules) y otras, las protenas estructures (crculos rojos) conforman la estructura del virus. Luego ocurre el ensamblaje de los genomas y las protenas estructurales y el virus es liberado desde la clula. [1]

1.3 Los virus pueden causar dao a las clulas que infectan

Los virus pueden inducir diferentes efectos sobre las clulas que infectan, aun cuando no se repliquen. El dao celular puede ser inducido por el propio virus (mecanismo de dao directo) o por el sistema inmune en respuesta a la infeccin (mecanismos de dao indirecto)

Los mecanismos de dao directo involucran la alteracin de procesos celulares esenciales como:

Sntesis de protenas Sntesis de DNA-RNA y/o transporte vesicular Induccin o inhibicin de la apoptosis Induccin de alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular

Grandes cantidades de componentes virales que se acumulan en la clula en los ltimo estadios del ciclo de replicacin viral, sobre todo componente de la capside, suelen resultar txicos para la clula (ejemplo el virus de la rabia) Adems algunos virus que expresan sus protenas en la membrana plasmtica pueden causar fusin celular (ejemplo el sarampin, HIV). Algunos virus producen la lisis de la clula que infectan mientras que otros no afectan la viabilidad celular [1]

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Los mecanismos de dao indirecto estn mediados por la accin de:

Clulas T CDB+ (ejemplo virus de la hepatitis B y C) Clulas T CD4+ (virus del sarampin) Anticuerpos, como ocurre con el dao causado en la infeccin por el virus del dengue

1.4 Modelos de Infeccin Viral

Para poder persistir en la naturaleza, los virus deben infectar un husped y multiplicarse hasta alanzar niveles suficientes en rganos o secreciones que permitan su transmisin posterior. Las infecciones virales pueden cursar en forma aguda o persistente.

a) Modelo de infeccin aguda

Una infeccin aguda se caracteriza por la rpida produccin del virus infeccioso seguida de una rpida resolucin de la infeccin por el hospedador

b) Modelo de infeccin persistente

En una infeccin persistente, la produccin viral contina por periodos prolongados.

El virus puede ser producido en forma continua o intermitente por meses o aos. Las infecciones persistentes se clasifican en crnicas, latentes, lentas y transformantes.

Infecciones crnicas: se caracterizan por la produccin continua de virus, como se observa en la infeccin crnica causada por el virus de la hepatitis B

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Infecciones latentes: el virus es producido en forma intermitente, la infeccin comienza con una fase aguda seguida de una fase de latencia, durante la cual no hay produccin viral. Esta fase es interrumpida por episodios de reactivacin. Los herpesvirus son el modelo paradigmtico de este tipo de infecciones.

Infecciones lentas: se caracterizan por el largo periodo transcurrido entre el contacto inicial con el virus hasta la aparicin de los sntomas. Un periodo de aos suele existir entre la infeccin aguda inicial y a aparicin de los sntomas, como se observa en la panaencefalitis esclerosante subaguda, una complicacin tarda de la infeccin por el virus del sarampin, caracterizada por la acumulacin de antgeno de la cuspide en el sistema nervioso.

Infecciones transformantes: cierto virus pueden alterar los mecanismos que regulan el crecimiento celular. Los virus del papiloma pueden causar este tipo infecciones. [1]

2. Inmunidad innata (defensas inespecficas)

La inmunidad inespecfica nos protege contra cualquier patgeno sea cual fuere su especie o tipo. La resistencia de husped o inmunidad innata no aumenta por la exposicin repetida al patgeno. Las clula inmunitarias y las enzimas o protenas involucradas en las defensas inespecficas del husped no retienen ninguna memoria de los encuentros con los patgenos. [2]

La inmunidad inespecfica est formada por las barreras anatmicas, fisiolgicas y bioqumicas de un organismo. La piel sana no puede ser penetrada por lo virus, solo lo logran cuando esta lastimada o a travs de un vector (picadura de agujas, mordedura de animales, picadura de insectos). Las mucosas, aunque menos efectivas que la piel, forman tambin una barrera de defensa contra muchos virus. E el aparato respiratorio se encuentra los cilios y los macrfagos, ambos elementos importantes en l eliminacin de agentes infecciosos. Entre los elementos inespecficos contamos con las clulas fagociticas, celular naturales
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NK, citoquitinas y componentes fluidos del cuerpo. Las clulas fagociticas destruyen virus, las NK reconocen clulas del husped infectadas y las destruyen acabando tambin con lo virus que las infectan. Algunos componentes de los fluidos orgnicos del husped neutralizan la infectividad del virus.

En las infecciones virales los macrfagos participan en la generacin del proceso inflamatorio del sitio afectado, mantienen la inflamacin local y participan en la destruccin de viriones.

Los linfocitos NK o asesinos naturales presentan actividad temprana y prominente en la respuesta inmune contra muchos virus. Se reconoce que estos linfocitos controlan infecciones primarias. E linfocito NK es activado con el reconocimiento del antgeno y rpidamente libera citoquinas presintetizadas que contiene en vesculas secretoras, entra las que destacan: interferon ganma y facto de nerosis tumoral. Entre las funciones de los linfocitos NK estn la de interferir en la reproduccin viral con citoquinas y lisis de celular infectadas con virus.

Los mecanismos inmunes inespecficos pueden ser activados para destrus clulas infectadas con virus, mediante la participacin de linfocitos NK, el complemento, citoquinas, monocitos y neutrofilos. Esto activa el flujo de sangre, aumenta la permeabilidad capilar en el sitio de infeccin, se efecta una liberacin aumentada de protenas del suero de alto peso molecular y de celular inmunes adicionales que hacen sus propias contribuciones como citoquinas.

Al infectarse las clulas con virus son susceptibles de responder. Una forma de esta respuesta es la liberacin de productos inducidos por la infeccin viral, a los que se les ha denominado citoquinas. Entre estas se encuentran los interferones y a su vez, entre las celular que liberan interferon estn los monocitos, clulas epiteliales y fibroblastos. [3]

2.1 La respuesta del interferon: la respuesta del interferon es la primera lnea de defensa contra las infecciones virales. Antes de que se produzcan las respuestas especficas del sistema inmunitario el organismo inicia respuestas
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inmunitarias inespecficas sutiles y profundas, inducidas por protenas llamadas interferones (IFN) en el estadio temprano de la infeccin viral. El resultado final de esta respuesta es el suicidio de la clula infectada y de las clulas vecinas no infectadas. Se trata de una forma inteligente de localizar las infecciones e impedir que el virus se disemine rpidamente a travs del cuerpo antes de que el sistema inmunitario pueda finalizar el trabajo. A veces se refiere como el contrafuegos de una infeccin [2]

3. Inmunidad adaptativa (Respuesta especifica)

La respuesta inmune especifica en los organismos vertebrados es tan maravillosa que es capaz de responder a la mutabilidad de los virus y le permita al husped adecuar sus molculas de defensa a nuevos antgenos en la evolucin. Este sistema es capaz de reconocer destruir especies de patgenos sin daar las clulas del husped

Mientras la inmunidad innata enfrenta al proceso infeccioso comienza a generarse la respuesta adaptativa llevada a capo por linfocitos efectores y por plasmocitos productores de anticuerpos especficos.

Los componentes crticos de la inmunidad adaptativa en la respuesta antiviral son:

Linfocitos T citotoxico Anticuerpos neutralizantes

Los anticuerpos neutralizantes previenen la infeccin de las clulas diana y promueven la eliminacin de las partculas virales desde los compartimientos extracelulares Los linfocitos T CD8+ citotoxicos reconocen y eliminan clulas infectadas y adems secretan citocinas con actividad inmunomodulatoria y antiviral como el IFN gamma y el TNF alfa.

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La presencia de anticuerpos es capaz de modificar el curso de una infeccin en su etapa temprana e incluso de evitar que esta se produzca. En esto se basa la administracin de anticuerpos neutralizantes como profilaxis pos exposicin para virus como el HBV y el virus de la rabia. En infecciones persistentes los anticuerpos neutralizantes contribuyen a la inmunidad antiviral eliminan en forma continua virus presentes en el compartimiento extracelular, de esta manera contienen el curso de infecciones como la hepatitis B o la infeccin persistente por LCMV Las clulas dendrticas son las encargadas de iniciar la respuesta adaptiva mediante la captura el procesamiento y la presentacin de antgenos virales [1]

4. Evasin de la repuesta inmune

Los virus usan diferentes estrategias para evadir la respuesta inmune y poder persistir en el hospedaje. Muchos, pero especialmente los herpes y retrovirus, pueden restringir la expresin de algunos de sus genes con lo cual permanecen dentro de la clula pero invisibles al sistema inmune. Tal ocurre con el virus Epstein-Barr y el HIV

Otros como el de la varicela zoster y el de rubeola, invaden sitios inmunoprivilegiados a los cuales no legan normalmente las clulas del sistema inmune.

La modificacin antignica es otra estrategia empleada por el de la influenza. El citomegalovirus inhibe la expresin de la molcula del MHC de clase 1, en tal forma que la CD8 no puede atacar las celular en donde est oculto. El del sarampin interfiere con la expresin de los Ags MHC clase 2, y adems estimula la formacin de sinocitos celulares que le permiten pasar de clula a clula in exponerse a Acs o LstCTx. El virus de herpes simple produce una glicoprotena gC que bloquea la accin del complemento al impedir la activacin del c3 y del c5. [5]

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5. Bibliografa

[1] Introduccin a la Inmunologa Humana [Internet]. Buenos Aires: Mdica Panamericana, 2008 [consulta el 21 de abril de 2013] Disponible en: http://books.google.com.pe/books?id=V2Bds_6ubMwC&printsec=frontcover&h l=es#v=onepage&q&f=true

[2] Virus Estudio Molecular con orientacin clnica [Internet]. Buenos Aires: Mdica Panamericana, 2009 [consulta el 20 de abril de 2013] Disponible en: http://books.google.com.pe/books?id=T7Q1CBUlq0cC&printsec=frontcover&hl =es#v=onepage&q&f=true

[3] Microbiologa y Parasitologa Humana [Internet]. Mxico: Editorial Panamericana, 2007 [consulta el 21 de abril de 2013] Disponible en: http://books.google.com.pe/books?id=Wv026CUhR6YC&printsec=frontcover& hl=es#v=onepage&q&f=true

[4] Inmunologa [Internet], Madrid: Editorial Comptense, 2008 [consulta el 21 de abril de 2013] Disponible en: http://books.google.com.pe/books?id=UhN9f8wiIKIC&printsec=frontcover&hl =es#v=onepage&q&f=true

[5] Inmunologa [Internet] Medelln: Corporacin para investigaciones Biolgicas [consulta el 21 de abril de 2013] Disponible en: http://books.google.com.pe/books?id=EXzRE9PYkQC&printsec=frontcover&hl=es#v=onepage&q&f=true

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