Ao de la Inversin para el Desarrollo Rural y la Seguridad Alimentaria

CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

INTOXICACION POR LITIO

CURSO:

TOXICOLOGIA I

INTOXICACIN POR LITIO INTRODUCCIN El litio, es uno de los frmacos clsicos, que ha demostrado desde hace varias dcadas, ser efectivo en el control de la excitacin que se produce en los pacientes con episodios manacos y, en la prevencin de nuevas crisis en los pacientes con trastorno bipolar (TB). Sin embargo, la intoxicacin con litio es una complicacin frecuente cuando se administra a largo plazo en pacientes con trastornos del estado del nimo. An con pequeas elevaciones de litio srico, estos pacientes tienen una alta probabilidad de manifestar sntomas y signos de intoxicacin grave comparados con pacientes que sufren una intoxicacin aguda con niveles similares de litio en sangre, ya que, en una intoxicacin aguda, los niveles de litio informados no se correlacionan directamente con los niveles en los tejidos, los cuales son mayores en pacientes que han recibido litio a largo plazo. Debido a esto, la toxicidad crnica se puede llegar a dar con bajas dosis de litio, en pacientes que llevan un tratamiento de varios aos de evolucin.

FDA y, en 1974 se aprob como terapia de mantenimiento para pacientes con trastorno bipolar (TB). Hoy en da, el litio sigue siendo utilizado como medicamento de eleccin para los episodios manacos, aun cuando continen existiendo quienes estn en su contra y, algunos estudios muestren que aproximadamente entre el 75 al 90% de los pacientes con terapia de mantenimiento de litio pueden haber presentado niveles txicos durante su tratamiento. Adems de controlar los episodios manacos, el litio es utilizado en aquellos pacientes con depresin que no mejoran con los antidepresivos convencionales. Una gran variedad de estudios ha demostrado la eficacia de litio al ser asociado a aquellos pacientes con depresin, que no haban respondido o que lo haban hecho de forma parcial, cuando slo estaban en tratamiento con antidepresivos.

FARMACOLOGA El litio es un metal, que posee caractersticas similares al sodio y al potasio, pero con un tamao ms pequeo. Se administra a los pacientes como carbonato de litio y, una tableta de 300 mg contiene 8,12 mEq del in litio. Despus de su administracin oral, la absorcin comienza rpidamente y tarda aproximadamente 8 horas en completarse, presentando su mayor concentracin en sangre entre la segunda y la cuarta hora. A menudo, este pico coincide con algunos efectos secundarios tempranos como trastornos gastrointestinales, pero al parecer los efectos secundarios que se presentan a largo plazo como temblor, aumento de peso y poliuria tambin se relacionan con estos picos. Su rango teraputico vara segn el procedimiento utilizado por el laboratorio, pero generalmente se encuentra entre 0,7 y 1,2 mEq/l. La concentracin de litio en el lquido cefaloraquideo es el 40% de su concentracin en el plasma. La medicin de las drogas utilizadas en psiquiatra ha estado obstaculizada por la dificultad tcnica de medir pequeas cantidades de un frmaco en los diferentes

fluidos corporales, sin embargo, el litio tiene la ventaja de ser un agente teraputico activo que no se metaboliza y que puede ser fcilmente cuantificado, la concentracin de litio en plasma es un indicador de la cantidad total de litio. Desde los aos 50 se recomienda como rutina, la monitorizacin de los pacientes en tratamiento con litio y en casos de intoxicacin por litio, la monitorizacin continua es un requisito esencial. (1) Una dosis nica de litio, tarda entre 12 y 27 horas en ser eliminada, pero esto vara con la edad. De 18 horas en un adulto joven a 36 horas en pacientes ancianos, aproximadamente. Al parecer, el tiempo de eliminacin puede verse alterado por el tiempo de tratamiento, de tal manera, que un paciente que comienza con el tratamiento tardar menos tiempo en eliminar la droga de su organismo, que un paciente con una terapia de mantenimiento de un ao o ms. La principal va de eliminacin del litio es la orina. Al no ser metabolizado y no encontrarse unido a protenas, es filtrado libremente por los glomrulos. Aproximadamente el 95% se excreta por el rin pero se pueden encontrar algunas trazas en las heces. El 80% del filtrado es reabsorbido junto con sodio y agua en los tbulos proximales, y el 20% restante se excreta en la orina . La aclaracin renal de litio en un individuo normal debe estar entre 10 y 40 ml/min. Cualquier alteracin en el funcionamiento renal puede repercutir directamente en la concentracin de litio en sangre y, los mecanismos renales involucrados en la intoxicacin por litio en pacientes sin enfermedad renal, se ven estrechamente ligados al balance del sodio. Por lo tanto, una deficiencia de sodio puede llevar a una disminucin en la aclaracin de litio. En un paciente con un adecuado balance electroltico, el sodio y el litio son reabsorbidos en el tbulo prximal, el sodio puede ser reabsorbido tambin en el tbulo distal, particularidad que no posee el litio; pero en caso de una deficiencia extrema de sodio, el litio podra ser reabsorbido en el segmento distal de los tbulos. Si la deficiencia de sodio es moderada, la reabsorcin de sodio que ocurre a nivel de los tbulos distales mantiene el balance, pero si la deficiencia de sodio es mayor, entonces ocurre una reabsorcin de litio incrementando los niveles en plasma. Cuando las

concentraciones de litio en plasma alcanzan cierto nivel, el litio inhibe la hormona aldosterona, lo que a su vez disminuye an ms la reabsorcin de sodio en el tbulo distal; disminuyendo la aclaracin de litio con un incremento an mayor de litio en plasma. Se establece un crculo vicioso que sin una intervencin teraputica lleva a la intoxicacin por litio. (1) Se ha descrito que el tratamiento crnico con litio causa algunos cambios en la estructura del rin. Los estudios anatomopatolgicos en los aos 70 de algunos pacientes que haban sufrido intoxicacin por litio, mostraban cambios morfolgicos en sus riones, lo que haca pensar que estas alteraciones renales podan estar relacionadas con un tratamiento a largo plazo, que producan dao a nivel proximal y distal del nefrn.

TOXICINETICA Absorcin.- El Litio es rpido con un pico serico a las 1-3 horas y completamente absorbido desde el tracto gastrointestinal. Su biodisponibilidad es del 95- 100%, aunque se han descrito diferencias interindividuales importantes en su absorcin oral. Es absorbido rpidamente (T max=1/2-3 h). El tiempo preciso para que aparezca la accin antimana es de 5-7 das, el efecto teraputico total requiere de 10 a 21 das, por lo tanto si se excede en este tiempo a dosis normales se convierte en toxico. Distribucin.- Su pka plasmtico ocurre entre 2 a 5 horas post ingesta, excepto en las sustancias de liberacin retardada cuya absorcin puede tener un peak entre 4 a 12 horas despus de la sobredosis. No se une a protenas plasmticas. Se distribuye inicialmente en el lquido extracelular. Posteriormente, y de forma gradual, se acumula en diferentes tejidos en proporcin variable. Alcanza elevadas concentraciones en SNC, en hueso, tiroides y cerebro. Volumen: 0,7-0,9 l/kg. Atraviesa con facilidad, aunque lentamente, las barreras hematoenceflica y

placentaria, por lo que hay que considerar posibles riesgos teratognicos. Las concentraciones de equilibrio estacionario se alcanzan a los 4 o 5 das de iniciarse su administracin. Metabolismo.- No se metaboliza. Excrecin.- El 89 al 98% de una dosis de Litio es excretado sin cambios por los riones. El 97% de una dosis individual se excreta en el plazo de 10 das. En su reabsorcin tubular compite con el sodio, por lo que una sobrecarga con este ion favorecer la excrecin de litio. Por el contrario, la eliminacin o deplecin de sodio provocar una retencin de litio clnicamente trascendente. Su semivida de eliminacin es de 20-24 h (funcin renal normal), 2-4 das (pacientes sometidos a terapia durante mas de 1 ao), 36 h (pacientes geritricos), 40-50 h (insuficiencia renal). El litio es elimininable mediante dilisis, tanto hemodilisis como dilisis peritoneal.

TOXIDINAMIA El litio es un catin monovalente que actua de forma competitiva con otros cationes como el sodio, potasio,calcio o magnesiomen la membrana celular. Atraviesa los canales de calcio y puede bloquear, a altas concentraciones, los canales de potasio.(2) El litio bloquea el desarrollo de hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos, adrenrgicos o colinrgicos. (Catecolaminrgicos)

La dificultad para esclarecer su mecanismo de accin puede deberse a que, contrariamente a lo que acontece con los antidepresivos, el litio y otros reguladores del humor no afectan la densidad de los receptores de neurotransmisores. En este sentido, se sabe que el litio es capaz de influir sobre una serie de procesos fisiolgicos y muchos de estos efectos se han intentado relacionar con su accin teraputica o txica. Existe la hiptesis de que el litio modifica los niveles absolutos de la Protena G (PG), que tiene un importante papel en la modulacin de seales receptoriales entre los neurotransmisores. Modula, de forma alostrica, las vas de neurotransmisin que se encuentren alteradas, respetando las que funcionan normalmente.

El litio afecta las Catecolaminas en diferentes maneras: 1. Reduce la formacin y liberacin de norepinefrina y dopamina a nivel las sinapsis de las catecolaminas. 2. Aumentan la retoma y liberacin de las catecolaminas en la membrana presinptica, interviniendo tambin con la formacin de una enzima, la adenilciclasa, precursor del AMP. Por tanto, la Hipolitemia provoca:

a. Aumenta la formacin de norepinefrina y dopamina a nivel de la sinapsis de las catecolaminas. b. Reduce la retoma y liberacin de las catecolaminas en la membrana presinptica. Existen coincidencias acerca de las posibles interrelaciones entre las acciones que puede generar el litio por sus similitudes con iones como el sodio, potasio, magnesio y calcio. Varias enzimas-bombas y canales inicos relacionados con estos metales pueden alterar sus funciones o ser antagonizados por el Litio y as desencadenar los efectos sobre el Sistema Nervioso y la Sinapsis NeuroMuscular. Una teora expresa que una adenilciclasa dependiente de Potasio puede estar alterada en pacientes tratados con litio. Esta teora es atrayente ya que en algunos pacientes manaco-depresivos se observ un incremento en la excrecin de AMPc, como si existiera una sobreactividad de la adenilciclasa responsable. Mecanismo de accin - Inhibicin de la adenilciclasa lo cual disminuye el AMPc, necesario para el funcionamiento de algunas hormonas (tiroxina y ADH). - Alteracin del intercambio de iones en el Sistema Nervioso principalmente el del Sodio por litio. - Inhibicin de la liberacin de dopamina y norepinefrina. - Interacta con factores de transcripcin nuclear que afectan la expresin de genes neuronales, tal como las neurotrofinas.(6) ESTRATEGIAS TERAPUTICAS No parece existir ninguna evidencia clnica de que el lavado gstrico sea efectivo para el tratamiento de la intoxicacin o sobredosis con litio.

En un principio es importante diferenciar si la intoxicacin es crnica o aguda, es decir, si ocurre en un paciente que ha recibido tratamiento de manera prolongada y no ha tenido una ingestin aguda o, en un paciente que presenta la intoxicacin luego de ser administrado el tratamiento, con o sin historia de tratamiento prolongado, ya que, existe diferencia entre la forma de presentacin y el manejo. En el caso de una intoxicacin crnica, todos los pacientes con sntomas que hagan pensar en una intoxicacin por litio deberan ser hospitalizados y valorados por un nefrlogo para una posible dilisis, incluso aquellos cuyos niveles sricos de litio se encuentren en los rangos teraputicos de 0,6 a 1,2 mmol/L. El cuidado debe ser prestado a cada paciente basado en los signos y sntomas clnicos de la intoxicacin. Aquellos pacientes con criterios clnicos de intoxicacin moderada a severa, son a menudo tratados en una unidad de cuidados intensivos. TRATAMIENTO El tratamiento de una sobredosis aguda de litio comienza con la evacuacin gstrica. El carbn activado no absorbe bien el litio y no esta indicado a menos que haya la ingestin simultnea de otros frmacos 72. De hecho, parece que la resina de intercambio sulfonato sodico de poliestireno fija litio y disminuye algo la absorcin. Las complicaciones de la administracin del sulfonato sdico de poliestireno incluyen la sobrecarga de sodio, hipopotasemia, hipocalcemia, nuseas, vmitos y constipacin. El carbonato de litio es una sal de litio poco soluble que puede formar bezoares, la irrigacin intestinal total con una solucin de lavado de polietilenglicol-electrolitos ha demostrado reducir la absorcin de un preparado de litio de liberacin lenta. Una vez el litio es absorbido es importante acelerar su eliminacin porque el frmaco no se metaboliza. Se debe administrar suero fisiolgico intravenoso o solucin salina al 0.45% para mantener una diuresis normal y corregir la deshidratacin y la depleccin de sodio. La hemodilisis es el tratamiento de eleccin, se debe realizar hemodilisis cuando el nivel srico pico (por lo menos seis horas despus de la ingestin) es mayor de 3.5 mEq/L o cuando supera los

2.5 mEq/L con sntomas en un paciente con sobredosis crnica. Los pacientes con insuficiencia renal no pueden excretar el litio con normalidad y por lo tanto tambin estara indicada la hemodilisis con niveles ms bajos. Despus de la dilisis se produce un aumento de los niveles de ltio a medida que este se redistribuye y en ocasiones es necesario repetir la hemodilisis

BIBLIOGRAFA 1. Intoxicacin con litio - L. DOMNGUEZ O. Y COLONS http://www.slideshare.net/JessGonzlezOlmedo/intoxicacion-por-litio11199660

2. http://books.google.com.pe/books?id=Mr8F7T1x_08C&pg=PT373&lpg=PT3 73&dq=toxicodinamia+del+litio&source=bl&ots=-

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3. http://www.binasss.sa.cr/bibliotecas/bhp/textos/tesis10.pdf