PROBLEMAS DE FARMACOLOGA GENERAL FARMACOCINTICA

CURSO 2009-10 1.- Sabiendo que el pKa de la clorotiazida (base dbil) es 7. Dnde se producir su absorcin tras su administracin por va oral? Calcular el porcentaje de frmaco ionizado en el estmago (pH ~ 2), en intestino (pH ~ 6,5) y en colon (pH ~ 8) Si este mismo frmaco se administra por va intravenosa y su lugar de accin son los tbulos renales crees que la concentracin en su lugar de accin sera mayor o menor que en el plasma (pH en tbulos de 6; pH en plasma de 7.40? Utilizamos la ecuacin de Henderson-Hasselbach para frmacos bsicos: log([FH+]/[F]) = pKa pH En estmago: log([FH+]/[F]) = 7 2 = 5; [FH+]/[F] = 105; Por tanto, en estmago habr 100000 molculas de ionizado por cada molcula no ionizada En intestino: log([FH+]/[F]) = 7 6.5 = 0.5; [FH+]/[F] = 100.5; Por tanto, en estmago habr 3,2 molculas de ionizado por cada molcula no ionizada En coln: log([FH+]/[F]) = 7 8 = -1; [FH+]/[F] = 10-1; Por tanto, en estmago habr 0.1 molculas de ionizado por cada molcula no ionizada o 10 molcula no ionizadas por cada molcula ionizada La absorcin se producir en el coln. Sin embargo, al ser el intestino una zona especializada de absorcin una gran cantidad de frmaco, si no toda, se absorbera en intestino. Si administramos el frmaco por va intravenosa llega todo el frmaco a circulacin sistmica establecindose un equilibrio entre la concentracin en plasma y la concentracin en tbulos renales. De la misma manera que antes, en plasma (pH=7,40) habr 2,5 molculas de frmaco no ionizado por cada molcula de frmaco ionizado. En tbulos (pH=6) habr 1 molcula de frmaco no ionizado por 10 molculas de frmacos ionizados. Si existe mayor cantidad de frmaco no ionizado en plasma, saldr del plasma a su lugar de accin fcilmente. Un vez en tbulos, el frmaco se ioniza, por lo que ya no podr salir de nuevo a plasma. Como consecuencia se produce el fenmeno de atrapamiento inico o retencin, siendo mayor la concentracin de frmaco en los tbulos renales, es decir, en su lugar de accin. 2.- Tras la administracin de una dosis de 300 mg de un frmaco por va i.v. se monitorizan las concentraciones plasmticas a distintos tiempos, obtenindose los siguientes valores: Cp (g/ml) 4,7 3,65 2,4 1,45 0,93 0,65 t (h) 5 10 20 30 40 50

a) Determinar la ke, t1/2, Vd, y el rea bajo la curva. b) Si el rea bajo la curva por va oral es de 84 mg.h/l y por va rectal de 56 mg.h/l, indicar qu va es la ms conveniente

c) Programar una pauta posolgica por la va ms conveniente si el frmaco presenta un aclaramiento de 10,5 L/h. d) Si el frmaco presenta un margen teraputico de entre 3 y 15 g/ml se mantendra segn est pauta dentro de los mrgenes? a) Determinar la ke, t1/2, Vd, y el rea bajo la curva. Representamos la curva de niveles plasmticos y verificamos que sigue una cintica de orden 1 para poder calcular los datos que nos piden.

6 4 Cp 2 0 0 20 t(h) 40 60
Cp=C0eKe t

Sigue una cintica de orden 1 como podemos ver en la grfica, con una eliminacin que es dependiente de la concentracin. Est grfica exponencial se puede expresar como Cp=C0 e Ke t. Como el frmaco se ha administrado por va IV no habr absorcin, por lo que podemos decir que se elimina por un sistema no saturable por difusin pasiva. Tomando logaritmos de las concentraciones:

logCp

LogCp (ug/ml) 0,67209786 0,56229286 0,38021124 0,161368 -0,03151705 -0,18708664

t (h) 5 10 20 30 40 50

y=0,0193x+0,7593 R=0,9979

0,5

0 0 20 40 60

0,5 t(h)
Podemos calcular la recta de regresin lineal que ser igual que a expresin: y = -0,0193x + 0,7593 logCp=logC0 - Ke t/2,303 Por tanto podemos despejar Ke/2.303 = -0.0193 de donde Ke = 0.044 h-1 Tambin podemos calcular la concentracin plasmtica a tiempo 0 ya que: logC0 = 0.7593 de donde C0 = 5.745 g/ml El tiempo de vida media es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica inicial en disminuir a la mitad por lo que: Cp = C0/2 y sustituyendo:

log C0/2=logC0 - Ke t1/2/2,303. Como conocemos todos los datos menos t1/2, despejamos y resulta que: log 5.745 g/ml/2=l og 5.745 g/ml 0.044 h-1. t1/2 / 2,303 por lo que: t1/2 = 19.9 horas El volumen de distribucin lo podemos calcular fcilmente a partir de la concentracin plasmtica inicial y la dosis administrada: Vd = Dosis/C0 de donde Vd = 300 mg/ 5.745 mg/L = 52.2 L Presenta un Volumen de distribucin muy elevado, por lo que ser un frmaco de amplia distribucin, probablemente muy liposoluble. El rea bajo la curva estara relacionada con la biodisponibilidad. Como la administracin se produce por va intravenosa, la biodisponibildiad ser total. Podemos calcularla con la siguiente expresin: ABC = C0 / Ke = 5.745 g/ml / 0.044 h-1 de donde ABC = 129.3 g h/ml o 129.3 mg h/ml b) Si el rea bajo la curva por va oral es de 84 mg.h/l y por va rectal de 56 mg.h/l, indicar qu va es la ms conveniente Hemos visto que por va intravenosa el ABC es de 129.3 mg h /l. Para calcular la biodisponibilidad por otras vas, basta con hacer una regla de tres y expresarlo como porcentaje: Va IV = 129.3 mgh/l 100% Va oral = 84 mgh/l X Va rectal = 56 mgh/l Y De donde la biodisponibilidad por va oral ser de 65% y la biodisponibilidad por va rectal ser de 43.3%. La va ms conveniente ser por tanto la va oral, ya que presenta una biodisponibilidad mayor. c) Programar una pauta posolgica por la va ms conveniente si el frmaco presenta un aclaramiento de 10,5 L/h. Para calcular una pauta posolgica tenemos que programar un dosis/intervalo. Para ello utilizamos la frmula D/I = CmedSS Clr/f. El aclaramiento Clr nos lo dan y f es la biodisponibilidad en tanto por 1. Slo nos faltara la Concentracin media en el estado estacionario o CmedSS. Est concentracin media en el estado estacionario se puede calcular cuando hemos alcanzado este estado estacionario, que se alcanza independientemente de la dosis y del intervalo de administracin tras 5 administraciones. Si decidimos que el intervalo de administracin ptimo es la vida media plasmtica, podemos calcular la concentracin media en el estado estacionario de la siguiente manera: La C0 tras la primera administracin es de 5.745 mg/l como hemos calculado en el apartado anterior. Si antes de la siguiente administracin esperamos la vida media, que es de 16 horas, la concentracin plasmtica habr cado a la mitad, por lo que habr cado a 2.740 mg/l. Tras la segunda administracin habr de nuevo otra C0 que sumaremos a la C0/2, es decir habr en plasma 5.745 mg/l + 2.740 mg/l = 8.6175 mg/l. Si hacemos esto 5 veces, veremos como la concentracin plasmtica flucta y alcanza el estado estacionario, fluctuando entre C0 y 2 C0, es decir entre 5.745 mg/l y 11.3 mg/l. De aqu, la concentracin media en el estado estacionario sera de (5.745 mg/l + 11.3 mg/l) / 2 = 8.53 mg/l En resumen, la fluctuacin en el estado estacionario se alcanza tras 5 administraciones y si el intervalo de administracin es la vida media, la fluctuacin se produce entre la concentracin plasmtica inicial y el doble de esta concentracin.

10.05 mg/l 8.62 mg/l 5.7mg/l

11.13 mg/l

11.31 mg/l

2C0

5.39 mg/l 4.30 mg/l 2.87 mg/l

5.56 mg/l 5.65 mg/l

C0

Por tanto ya podemos calcular la pauta posolgica para la va ms conveniente, que era la va oral: D/I = CmedSS. Clr /f = 8.53 mg/l 10.5 l/h / 0.65 (biodisponibilidad por va oral en tanto por 1), de donde = 89.54 mg / h / 0.65 = 137.76 mg/h por va oral. Como el intervalo de administracin es la vida media = 15.8 h 16 horas; 2204 mg cada 16 horas. d) Si el frmaco presenta un margen teraputico de entre 3 y 15 g/ml se mantendra segn est pauta dentro de los mrgenes? Este apartado est implicito en el apartado anterior. Hemos calculado la fluctuacin en el estado estacionario, y como hemos seleccionado la vida media como intervalo de administracin la fluctuacin se produce entre C0 y 2C0 es decir entre 5.745 g/ml y 11.31 g/ml, por lo que podemos decir que est fluctuacin se encuentran dentro de los lmites del rango teraputico (3 y 15 g/ml).