ARTCULO DE INVESTIGACIN

Rev Med Chile 2011; 139: 11-18

Trasplante simultneo de pncreas y rin en diabetes mellitus tipo 1: Experiencia de un centro en Chile

Simultaneous

ki d ney

and

pancreas

Centro de

Trasplante,

transplantation (SKPT) in patients with type 1 diabetes and chronic renal failure. Experience in 12 patients in Chile
Background: Simultaneous kidney and pancreas transplantation (SKPT) is the best alternative for end stage renal disease among patients with insulin dependent diabetes mellitus. Aim: To report our experience with SKPT. Material and Methods: Retrospective analysis of 12 recipients of SKPT transplanted in one center starting in 1994, with a mean follow-up period of 6.8 years (2-15). Results: Eleven of 12 recipients were in chronic hemodialysis before SKPT. Mean A, B, DR and HLA mismatch was 4.3. Mean preformed anti HLA antibodies was 3.3 %. Mean cold ischemia times for pancreas and kidney were 6 and 10 hours, respectively. In the first eight cases, the pancreas was drained to the bladder, and in the last four, an enteric drainage was performed. Eleven recipients were induced with antibodies, and maintenance immunosuppression consisted of Cyclosporine or Tacrolimus plus an antiproliferative agent. Ten year patient survival was 70 %. Pancreas and kidney survival, defined by insulin and dialysis independence, were 72 and 73% respectively. Fifty percent of recipients experienced acute graft rejection (cellular or humoral), with good response to treatment except in one case. Conclusions: This experience shows that SKPT is associated with an excellent patient survival associated to insulin and dialysis independence in 70% of patients at 10 years.

Clnica Las Condes. Santiago de Chile.

(Rev Med Chile 2011; 139: 11-18). Key words: Kidney transplantation; Organ transplantation; Pancreas trans-plantation.

Enfermera universitaria . Recibid o el 11 de mayo de 2010, aceptad o el 30 de noviem bre de 2010. Correspond encia a: Dr. Juan Alberto Fierro. Centro de Trasplante s Clnica Las Condes
Lo Fo nt

ecilla 441 Santiago. Telfonos: 2105005, 08-7765499

Fax: 2104284 E-mail: afierro@clc.cl

a diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tiene una incidencia en Chile de 4.5/100.000 y una presistmicas de la DM1 conducen a una disminucin significativa tanto de la calidad como de la esperanza de vida, las que se agravan con la instalacin de nefropata diabtica e insuficiencia renal. En DM 1 se observa la aparicin de nefropata diabtica en 25 a 30% de los pacientes. La nefropata crnica ocurre

entre 14 y 30% de los pacientes con DM1 veinte

aos despus de iniciada la enfermedad1,2. En Chile,

Lvalencia de 24/100.000. Las complicaciones

el 35,4% de la poblacin que recibe tratamiento de hemodilisis tiene como enfermedad de base DM 1 2, constituyendo la DM 1 el 3,6% de la poblacin total en dilisis, lo que corresponde a 416 enfermos en el ao 2010 (observaciones no publicadas). La hemodilisis en pacientes diabticos se asocia a una mortalidad de ms de 50% en 4 aos3. 11

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Trasplante de pncreas y rin en diabticos - A. Alba et al

Pacientes y
En 1966 Kelly y cols efectuaron el primer tras-Mtodos plante de pncreas en humanos y desde entonces el procedimiento se ha ido extendiendo hasta llegar a ser Diseo: Estudio terapia de rutina en paises desarrollados en pa-cientes unicntrico con nefropata diabtica terminal originada en DM1. El retrospectivo, de ltimo reporte del Organ Procurement and Transplant descriptivo, Network, (OPTN, USA, http:// www.unos.org/data/)pacientes sometidos a TSPR. muestra que en USA se han practicado desde 1988 ms de 16.000 trasplantes simultaneos de pncreas y Receptores: Doce rin (TSPR) y en el ao 2008 stos fueron 837 o sea pacientes recibieron 4 una tasa de 2,79 TSPR por milln de habitantes . En TSPR rganos de contraste, la lista de espera de pacientes para TSPR personas fallecidas, en Chile es mnima, no hay reconocimiento de los entre los aos 1994 y sistemas de previsin para el financiamiento del 2007, con un procedimiento y la tasa de TSPR es slo de 0,06 por seguimiento promedio milln de ha-bitantes (S. Elgueta. Registro de de 6,8 aos (rango 2 a Trasplante. XXVI Congreso Conjunto de Nefrologa, 15 aos). El perodo Hipertensin y Trasplante, noviembre de 2009). Elfinal de observacin fue objetivo del presente estudio fue conocer losel 31 de diciembre de resultados del TSPR realizado en Clnica Las Condes 2008. Se in-cluyeron despus de un perodo de observacin promedio de pacientes con DM1, 6,8 aos. El anlisis retrospectivo se ha centrado en nefropata diabtica con varia-bles objetivas: sobrevida de pacientes e injertos insuficiencia renal de pncreas y rin, causas de mortalidad y prdida etapa 4 y 5, sin de injertos, estado funcional de pncreas y rin,enfermedad neoplsica complicaciones infecciosas importantes, morbili-dad no curada, sin vascular e incidencia de cncer. enfermedad infecciosa

corregida. Se exigi compatibilidad de grupo sanguneo y crossmatch negativo para linfocitos T y B. No fue criterio de exclusin para el TSPR la compatibilidad HLA donante receptor.

La edad promedio del receptor al momento del trasplante fue de 38 9 aos, la distribucin por gnero fue igual para ambos sexos, el tiempo promedio de evolucin de la DM1 fue de 22 8,6 aos, el tiempo promedio de espera en dilisis fue de 10 6,8 meses (Tabla 1).
Donantes: Criterios de seleccin de donante de pncreas: edad < 45 aos, ausencia de DM 1 2, ndice masa corporal < 30, peso > 30 kg, sin ciruga pancretica ni esplenectoma, ausencia de: historia

activa o enfermedad coronaria o carotdea sinto-mtica no

Tabla 1. Demografia de receptores de trasplante simultneo de pncreas y rin

Edad (aos) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 33 33 33 26 47 40 47 39 32 51 47 24

Gnero

Tiempo en hemodilisis (meses) 9 12 6 4 24 6 7 11 16 0 5 18

Requerimiento insulina (UI /da) 23 10 20 20 14 30 22 30 20 14 55 12

F M F M F M F M F M M F

*Indice de masa corporal. **anticuerpos HLA previos al trasplante; tx: trasplante.

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de pancreatitis aguda o crnica,tratamiento antecedente de alcoholismo crnico. profilctico

(Tabla 2). Se efectu

con ganciclovir o Ciruga del trasplante valganciclovir en 6 El injerto renal fue abocado a vasos ilacos iz- casos y con aci-clovir quierdos (arteria y vena) con anastomosis trminoen 2 receptores; en 4 lateral en todos los casos. El urter del injerto fuereceptores se control implantado a la vejiga con tcnica antireflujo dela viremia CMV con Lich-Gregoire. El pncreas fue abocado a vejiga enantigenemia 8 casos y a ileon en 4 pacientes. Los tiempos peridica. Todos los promedio de isquemia fra (TIF) del pncreas y del pacientes recibieron rin fueron de 5,6 y 7 horas respectivamente. profilaxis para pneumo-cistis jeroveci Evaluacin inmunolgica con cotrimoxazol por El promedio de PRA (anticuerpos HLAun perodo de 6 previos al trasplante) fue de 3,3% (PRAmeses y antifngica mximo 27%). El promedio de mismatchcon nistatina oral por HLA (MM) fue 4,3 (rango 3 a 6). tres meses.

Inmunosupresin
Los pacientes recibieron induccin con an-Evaluacin ticuerpos: Timoglobulina en 5 casos, basilixi-mabfuncional (Simulect) en 3 pacientes y alemtuzumab La filtracin (Campath-1H) en 3 casos. Un receptor no recibiglomerular fue induccin. Los receptores fueron tratados concalculada con la metilprednisolona y luego prednisona en dosisfrmula de Cockroft decrecientes; ciclosporina o tacrolimus, asociadosGault. El diagnstico de a azatioprina, micofenolato mofetil o sirolimus rechazo agudo de trasplante renal fue sospechado en caso de

incremento sostenido de la creatinina plasmtica igual o mayor a 0,3 mg/dl en ausen-cia de factores pre o post renales de disfuncin, confirmando el diagnstico por biopsia renal. El diagnstico de rechazo de pncreas fue sospechado en caso de disminucin de la amilasuria asociado o no a aumento de enzimas pancreticas en sangre: lipasa y amilasa. El diagnstico de pancreatitis fue sospechado por sntomas sugerentes asociados a aumento de lipasa y amilasa en sangre. La determinacin de pptido C se hizo con una periodicidad anual. Los niveles de los anticalcineurnicos (IMX Abbot Park, Illinois) fueron determinados peridicamente.

Tabla 2 Caractersticas de los donantes y del trasplante simultneo de pncreas y rin

Donante Gner o
F

HLA Mis match

Tiempo isquemia fra pncreas

Tiem

isquem

Edad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 1 1 1 2 50 36 12 34 14 18 25 10 25 33 18 42

ri

3 5 4 5 4 4 5 4 3 4 6 5

8 6 16 10 4 3 5 4 5 12 6 4

M M
F

M
F

M M
F

M M
F

Rev Med

* Est, esteroides; aza, azatioprina; CsA, ciclosporina; MMF, micofenolato mofetil; FK, tacrolimus; tx: trasplante. Chile 2011; 139: 11-18 13

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Estadstica
Se consider sobrevida de pncreas el perodo post trasplante en que el paciente estuvo independiente de insulina y sobrevida renal el perodo despus del mes post trasplante que el paciente no requiri tratamiento de dilisis. El fallecimiento con rgano funcionante fue considerado prdida de ambos injertos. La sobrevida se calcul por el mtodo de Kaplan-Meier usando el programa estadstico SPSS (versin 11.5). Los resultados se expresan en nmero y porcentaje, promedio y desviacin estndar.

pncreas (censado el nico caso de fallecimiento con injerto funcionante) fue de 72% a los 5 y 10 aos. Las concentraciones plasmticas de pptido C fueron en promedio 4,3 2,2, 3,4 2,8 y 9,3 11,7 mg/dl al ao, 5 y 10 aos.

Resultados Sobrevida de pacientes

La sobrevida de los pacientes fue de 70% a los 5 y 10 aos (Figura 1). Tres pacientes fallecieron a los 3 aos de trasplante por enfermedad coronaria y vascular perifrica severas, septicemia urinaria y pielonefritis fngica.

Funcin y sobrevida del pncreas (Tabla 3, Figura 2)

La independencia de insulina se observ des-de la apertura de la arteria esplnica del injerto pancretico en todos los pacientes. Dos receptores (17%) presentaron prdida funcional del pncreas por rechazo crnico dos aos post trasplante, falleciendo un ao despus. La sobrevida del

Funcin y sobrevida renal (Figura 3) Tres pacientes retornaron a dilisis, 2 tambin perdieron funcin pancretica y fallecieron posteriormente y uno ingres a dilisis 12 aos post TSPR. La sobrevida del trasplante renal fue de 73% a los 5 y 10 aos. La filtracin glomerular fue de 63,8 23, 53,9 16 y 35,5 3 ml/min en los mismo perodos.

la derivacin pancretica a la vejiga Complicaciones quirrgicas fue transformada en Tres pacientes fueron reoperados por colecanastomosis pancreociones peri-pancreticas en el primer mes; un paileal cinco aos post ciente present filtracin irreparable de la anastotrasplante debido a mosis vascular arterial del rin trasplantado que hematuria recurren-te, oblig a la nefrectoma del injerto e implante de un uretritis y cistitis. segundo rin del mismo donante. En otro receptor,

Rechazo agudo
Hubo 8 episodios de rechazo agudo en 6 pa-cientes, tratados slo con metilprednisolona (3

acumulada es de 70% a los 5 y 10 Figura 1. Sobrevidaaos. Los 3 casos de pacientes ende fallecimiento se Trasplante produjeron durante Simultneo deel tercer ao de Pncreas y Rin. Laevolucin. supervivencia

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casos), 2 solamente con timoglobulina y 1 confueron tratados con metilprednisolona y anticuerpo monoclonal antimetilpred-nisolona, CD3. Dos pacientes (9 y 12 de la Tabla 3) presen-plasmaferesis, taron rechazo agudo humoral, confirmados por larituximab presencia de anticuerpos circulantes y C4d en la (Mabthera),

biopsia

renal

que

altas dosis o timoglobulina endovenosa, con normalizacin de la creatinina plasmtica.

inmunoglobulina en

Tabla 3. Resultados clnicos del trasplante simultneo de pncreas y rin

tx) Ao de tx Tiempo de observa1 1994 cin (aos) 15 5,1 2,3 13

1994

3,3 5 2000 9

2001

1 1

2006

2,5

1,23

1995

14

2,6

9 6 2001 3

2004

1 2

2007

2,3

1,46

1997

12

6,2 7 2001 Rev Med

2005 tx: trasplante. 3 Chile 2011; 139: 11-18

1 0

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Trasplante de pncreas y rin en diabticos - A. Alba et al

Figura 2. Sobrevida actuarial de pncreas definido como independencia de insulina. El fallecimiento con pncreas funcionante fue considerado como falla del pncreas.

Figura 3. Sobrevida de injertos renales. El fallecimiento con rin funcionante fue considerado como falla renal. Tres de los 12 pacientes tienen un tiempo de observacin superior a los diez aos.

Complicaciones vasculares

Complicaciones infecciosas

En 6 de los 12 Cuatro pacientes tuvieron complicaciones vasculares. El paciente 2 tuvo una enfermedadpacientes se trataron y vascular difusa de vaso grueso y pequeo, prdidacura-ron las siguientes severas: funcional de ambos injertos, angioplasta corona-riainfecciones estafiloccica y amputacin en el pi derecho. La paciente 5artritis requiri amputacin a nivel del metatarso. Elsecundaria a sepsis, paciente 6 tuvo un infarto medular lumbar, secuelacriptocococis intestinal, neurolgica permanente e isquemia y amputacinosteomielitis del calcneo del pie derecho. La paciente 7 requiri de ampu- secundaria a micosis sistmica, mucormicosis tacin infracondlea. sinusal, dos casos de

enfermedad por CMV. Dos pacientes murieron por cuadros spticos: un caso de sepsis relacionada a una escara sacra recurrente y pielonefritis aguda recidivante por vejiga neurognica (paciente 6) y otro por pielonefritis mictica (paciente 7).

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cardiovasculares graves ni deterioro Un paciente present colecistitis aguda tra- mayor de la tada con colecistectoma. Un receptor present retinopata, lo que con la pancreatitis aguda del injerto que respondi acoincide tratamiento mdico. En 2 receptores se presentinformacin disponible diversas un sndrome febril atribuido al anticuerpo mono- en clonal alemtuzumab. publicaciones4,16.

Otras complicaciones

En la literatura, los No se presentaron enfermedades neoplsicas. En los 9 pacientes con funcin pancreticacriterios de seleccin endocrina adecuada, no se observ progreso en lade receptores incluyen oftalmopata diabtica ni neuropata perifrica, ydescartar a pacientes realizaron sus actividades laborales en formamayores de 50 aos, con patologa normal. cardiovascular irreparable, neuropata y/o

Discusin

oftalmopata avanzada, adems de las contraindicaciones Los pacientes portadores de nefropata diabti-ca generales de trasplante presentan elevadas tasas de mortalidad tanto en el (cncer, enfermedades perodo de insuficiencia renal previo a la dilisis como infecciosas activas etc). durante este tratamiento5. Los pacientes diabticos Estos criterios deben tipo 1 se benefician del TSPR, lo que mejora la ajustarse a un anlisis sobrevida y la calidad de vida. El TSPR ha caso a caso como lo experimentado cambios que han contribuido a opdemuestra la estatimizar sus resultados: abocamiento del pncreas al dstica de la United 6,7 intestino delgado ; menores efectos adversos de la Network for Organ inmunosupresin por reduccin y elimina-cin de la Sharing (UNOS, USA) terapia esteroidal8, incorporacin de micofenolatocon 15% de mayores mofetil y tacrolimus9, induccin con timoglobulina ode 50 aos en alemtuzumab10; determinacin peridica dereceptores de TSPR17. anticuerpos anti HLA y vigilancia frecuente en el rin En la presente trasplantado con biopsia. El programa de TSPR de experiencia la edad Clnica Las Condes ha aplicado estas tecnologas y promedio de los esta comunicacin presenta los resultados obtenidos receptores al momento 11 15 aos despus del primer TSPR . del trasplante fue de 38,9 aos; la En concordancia con resultados obtenidos en distribucin igual por grandes centros12-14, en esta experiencia la so-brevida gnero, tiempo de pacientes fue de 70%, la sobrevida de pncreas promedio de evolucin 72% y la sobrevida de rin fue de 73% en 10 aos de la DM1 fue de 22 cifras superiores a la sobrevida de dia-bticos en aos, el tiempo dilisis en lista de espera de trasplante, que es 46% a promedio de espera en cuatro aos15. Al final del perodo de observacin 9dilisis fue de 10 pacientes estaban euglicmicos en ayunas, meses. En esta cohorte presentaban niveles normales de Pptido C e la mayora de los independencia de insulina o hipoglicemiantes orales, pacientes se trasplant independencia de dilisis en 8 pacientes. En estecon en-fermedad estudio no se efectu un anlisis prospectivo de lavascular perifrica y calidad de vida de los receptores, sin embargo, los 9 cardiopata coro-naria pacientes con pncreas funcionantes realizanseveras, lesiones que actividades normales, no presentaron eventos explican la morbilidad y mortalidad en el post

trasplante. Por lo tanto, los resultados podran optimizarse en pacientes que se trasplantaran antes de tener secuelas avanzadas. Las complicaciones inmunolgicas, que tuvieron una alta incidencia (8 pacientes), no incidieron en la prdida de injertos, pero impactaron la filtracin glomerular. La experiencia extranjera seala que el TSPR tiene la mejor relacin costo beneficio y constituye la mejor alternativa de tratamiento para pacientes con DM 1 e insuficiencia renal terminal18. En nuestro medio no se han efectuado dos tcnicas alternativas al TSPR: trasplante de pncreas en receptor ya trasplantado de rin y trasplante aislado de pncreas en sujetos con funcin renal mayor de 50 19,20 ml/min . La primera opcin requiere un programa de procuramiento de pncreas desarrollado y expedito, mientras la segunda opcin se aplica selectivamente a DM 1 muy inestable y las consideraciones de los riesgos de la inmunosupresin han prevalecido por sobre las ventajas de la euglicemia.

En conclusin, la experiencia de un centro en TSPR aplicado a receptores con DM1 e insuficien-

cia renal crnica terminal demuestra resultados sustitucin funcional que aconsejan incrementar el TSPR para este con dilisis o con tipo pacientes, prefiriendo esta terapia a la trasplante renal aisRev Med Chile

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