SULFATO DE MAGNESIO PARA LA NEUROPROTECCIN.

Sebastin Manzanares Galn, M Dolores Moreno Martnez, M Dolores Durn Garca, Alejandro Ramrez Arredondo

1. CONCEPTO DE PARLISIS CEREBRAL INFANTIL. 1.1. Definicin. El trmino parlisis cerebral infantil (PCI), usado por primera vez en 1.888, se define como un grupo heterogneo de alteraciones no progresivas del Sistema Nervioso Central secundarias a lesiones o malformaciones del cerebro producidas durante su desarrollo. Clnicamente cursan con trastornos de la postura y el movimiento, variables en el tipo y la gravedad, as como en la posibilidad de afectacin cognitiva u otros trastornos1,2. Se considera la principal causa de discapacidad motora en la infancia, y su prevalencia global oscila entre 1 y 3 casos por cada 1.000 nacidos vivos, con mayor incidencia a menor edad gestacional3. La incidencia se ha mantenido estable en el tiempo a pesar de los avances en la asistencia obsttrica y neonatal, probablemente debido al aumento de la supervivencia de recin nacidos prematuros extremos y por tanto del aumento en las morbilidades y taras neurosensoriales asociadas4,5. La carga que esta patologa entraa es enorme desde el punto de vista tanto emocional como econmico. Se estima que el coste por paciente con PCI a lo largo de toda su vida es de aproximadamente 1 milln de dlares6. 1.2. Etiologa y factores de riesgo. El concepto de asfixia perinatal como causa principal de PCI prevaleci desde antiguo hasta que estudios epidemiolgicos demostraron que ms del 90% de los recin nacidos con hipoxia durante el trabajo de parto no

desarrollaban PCI7, y que slo el 6-10% de los casos de PCI estn relacionados con la misma. En este momento, el principal factor de riesgo de PCI es la prematuridad y el bajo peso al nacimiento menos de 1.500g. En gestantes de menos de 28 semanas el riesgo es del 10 % (70 veces ms que a trmino), 6% a 28-29 semanas (40 veces ms que a trmino), y 1,4% a 30-33 semanas, distribuida en tercios iguales entre las formas leve, moderada y grave2,8,9,10. Se calcula que de un 17 a 32 % de casos de PCI se deben a prematuridad11. Esta asociacin se debe a una interrupcin de la maduracin cerebral normal que aumenta el riesgo de hemorragia intraventricular12 y lesin hipoxia de la sustancia blanca (leucomalacia periventricular)13. Diversos estudios han identificado factores de riesgo perinatales14 (desprendimiento prematuro de placenta, rotura uterina durante el parto, partos traumticos, prolapso de cordn), prenatales maternos (corioamnionitis15,16, hbito de fumar, alteraciones de la coagulacin, enfermedades autoinmunes), factores fetales (gestacin mltiple [RR 45x1], retraso de crecimiento intrauterino y causas genticas), y factores postnatales (Infecciones, sobre todo las meningitis y sepsis, intoxicaciones y traumatismos)1. 2. NEUROPROTECCION CON SULFATO DE MAGNESIO. Se denomina neuroproteccin a aquellas medidas que tomadas concomitantemente o antes de un insulto hipxico o isqumico incrementan la tolerancia neuronal y mejoran su supervivencia17. El sulfato de magnesio se ha usado clsicamente en Obstetricia como Tocoltico. Sin embargo las revisiones sistemticas realizadas han demostrado que no es efectivo para prevenir el parto pretrmino tras un episodio de amenaza de parto prematuro18, por lo que su indicacin actual es la de disminuir en ms de la mitad el riesgo de eclampsia y probablemente por tanto el riesgo de muerte materna19.

En los aos 80 y 90 varios estudios retrospectivos apuntaron una asociacin entre la exposicin prenatal a sulfato de magnesio y una disminucin de la incidencia de hemorragia intraventricular en neonatos de muy bajo peso20,21. En 1.996, Nelson y Grether22 evaluaron en un estudio casocontrol que inclua neonatos con un peso inferior a 1.500 g y supervivencia hasta los 3 aos los factores relacionados con la PCI en recin nacidos prematuros de muy bajo peso, y comprobaron que su incidencia era significativamente menor cuando las madres haban recibido sulfato de Sulfato de magnesio anteparto (OR 0.14, IC 95% 0.05-0.51). A partir de estos resultados iniciales, se realizaron 4 estudios multicntricos controlados con placebo23,24,25,26 que confirmaron un riesgo menor de padecer PCI cuando la madre reciba Sulfato de magnesio antes del parto, adems de un 5 que se realiz para evaluar la eficacia en la prevencin de eclampsia y que tambin encontr el mismo efecto27. Una revisin Cochrane28 publicada en 2.009 a partir de los estudios anteriores concluye que el tratamiento prenatal con sulfato de magnesio administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro redujo de manera significativa el riesgo de parlisis cerebral y de disfuncin motora grosera en el recin nacido por debajo de 34 semanas, independientemente de la dosis de carga o de mantenimiento empleada (Tabla 1). Tabla 1. Meta-anlisis del resultado peditrico de la administracin prenatal de sulfato de magnesio
Resultado Mortalidad infantil PCI PCI o muerte infantil Disfuncin motora Mortalidad infantil o disfuncin motora Estudios 5 5 5 4 4 casos 6145 6145 6145 5980 5980 OR 1,01 0,69 0,94 0,61 0,92 CI 95 % 0,82-1,23 0,54-0,87 0,78-1,12 0,44-0,85 0,75-1,12

No se observaron diferencias significativas cuando el resultado a evaluar fue conjuntamente PCI o muerte neonatal. Esta es la principal crtica a estos trabajos, ya que desde el punto de vista estadstico es apropiado evaluar estos resultados conjuntamente y no por separado, al estar relacionados. Los autores ms crticos indican que resulta imposible valorar si los nios que fallecieron hubieran tenido PCI, pero con que solo dos de ellos la hubieran desarrollado el IC cruzara la unidad y perdera la significacin estadstica2,29. Dos meta-anlisis30,31 publicados en 2009 sugieren que el nmero necesario para tratar (NNT) para prevenir un caso de PCI oscila entre 42 y 56, menor a menor edad gestacional (tabla 2). Este dato puede valorarse considerando que el NNT para prevenir un caso de eclampsia es de 100 pacientes con preeclampsia. As, desde el punto de vista econmico es mucho ms rentable tratar 63 gestantes (10.291 dlares), que asumir el coste estimado que genera un paciente con PCI (1 milln de dlares)32. Tabla 2. Potencia de la Neuroproteccin y NNT segn la edad gestacional
Riesgo basal PCI (%) 14,6 6,2 0,7 0,11 Riesgo PCI +SO4Mg 8,0 3,4 0,4 0,06

EG 22-27 28-31 32-36 >37

Dif 6,6 2,8 0,3 0,05

NNT 15 35 333 2000

Ni en la revisin sistemtica ni en los meta-anlisis pudo observarse incremento alguno de la mortalidad perinatal por el uso de sulfato de magnesio. 2.4.1. Mecanismo de accin. El mecanismo exacto de proteccin frente a la PCI todava no est aclarado, pero se han propuesto distintos mecanismos neuroprotectores a travs de los que el Sulfato de magnesio actuara:

Estabilidad hemodinmica. El Sulfato de magnesio ha mostrado efectos beneficiosos sobre la estabilizacin de la presin sangunea, reduccin en la vasoconstriccin de las arterias cerebrales y restablecimiento de la perfusin cerebral en neonatos prematuros33.

Estabilizacin neuronal y prevencin de la lesin excitatoria, bloqueando el incremento de sodio secundario a neurotransmisores excitadores como el glutamato y estabilizando la membrana celular previniendo la despolarizacin persistente a causa del fallo de la bomba de Na-K en modelos animales, es decir, restaurando la permeabilidad de la barrera hematoenceflica tras un insulto isqumico34.

Propiedades antioxidantes. En la lesin isqumica aumenta el calcio intracelular que motiva una cascada de reacciones que conducen a la produccin de xido ntrico, un radical libre de efectos citotxicos. En modelos animales se ha comprobado que el Sulfato de magnesio reduce este tipo de reaccin35.

Propiedades antiinflamatorias. Tras el insulto isqumico se liberan citoquinas en las primeras horas (interleucina-1; factor de necrosis tumoral-) que conducen a la apoptosis celular. El Sulfato de magnesio ha demostrado en modelos animales reducir este efecto36. Por tanto, con los datos disponibles en la actualidad, podemos afirmar

que el Sulfato de magnesio restaura la perfusin cerebral y protege frente a los daos inflamatorio, oxidativo y excitatorio ejerciendo as su efecto neuroprotector. 2.6.3. Efectos secundarios. Se han descrito como efectos secundarios a la aplicacin endovenosa del Sulfato de magnesio en las mujeres enrojecimiento facial, sudoracin y sensacin distrmica, hipotensin, taquicardia, nauseas, vmitos y dolor en el lugar de inyeccin27, que no son graves, pero que a veces obligan a suspender el tratamiento.

Tambin puede provocar, segn la dosis y el ritmo de infusin, edema pulmonar, depresin respiratoria, paro cardiorrespiratorio y muerte (estos eventos amenazantes para la vida suelen ocurrir con dosis elevadas que Sulfato de magnesio). neurolgico. En caso de aparecer toxicidad, el tratamiento de eleccin es la aplicacin intravenosa lenta (en 10 minutos) de 1 g. de gluconato clcico (10ml de la dilucin al 10%). En los recin nacidos se ha descrito como efectos colaterales a la hipermagnesemia, hiporreflexia, debilidad en la succin e hipotona y, excepcionalmente, depresin respiratoria y apnea, que pueden requerir ventilacin mecnica. Sin embargo, a pesar de estos riesgos potenciales, los tres grandes ensayos referidos no han observado un aumento del nmero total de muertes, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrotizante37. 2.4.2. Interacciones con otros frmacos. Tericamente el efecto hipotensor y bloqueante neuromuscular del Sulfato de magnesio puede verse potenciado por calcio-antagonistas como el Nifedipino. 2.4.3. Contraindicaciones y precauciones. El uso de Sulfato de magnesio est contraindicado en pacientes afectas de miastenia gravis. Tambin debera evitarse su uso en mujeres con defectos en la conduccin cardaca o lesiones miocrdicas por su posible efecto inotropo negativo. En las mujeres con insuficiencia renal deber considerarse sta (la eliminacin es por va renal) para ajustar la dosis de la perfusin38. Por ello en las mujeres sometidas a este frmacos deben monitorizarse reflejos, funcin respiratoria, funcin renal y estado

2.4.4. Recomendaciones actuales. A partir de los resultados de los estudios publicados, la Sociedad de Medicina Materno-Fetal y el Colegio de Obstetras y Gineclogos Americanos enunciaron en 2.010 que la evidencia disponible sugiere que el sulfato de magnesio dado antes del parto pretrmino reduce el riesgo de parlisis cerebral en los neonatos supervivientes 39. Recientemente se han publicado dos guas que recogen este indicacin del sulfato de magnesio. 2.4.4.1. Gua australiana (2010). La Sociedad de Obstetricia Mdica de Australia y Nueva Zelanda (SOMANZ)40 recomienda el uso de sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto prematuro inminente para la neuroproteccin del feto cuando la edad gestacional es de menos de 30 semanas y se espera que el parto prematuro acontezca en las siguientes 24 horas (Grado de recomendacin A). La posologa que proponen es aplicar una carga intravenosa de 4 g en 20-30 minutos, y luego perfusin intravenosa a 1 g/hora hasta que se produzca el parto o transcurran 24 horas (grado de recomendacin C). No interfieren ni la multiparidad, la paridad previa, el modo de parto o la maduracin con corticoides (todos con un grado de recomendacin B). Incluye adems los siguientes puntos de buena prctica: En caso de parto urgente por compromiso materno o fetal, el parto no debera retrasarse para la administracin de sulfato de magnesio. Si no se produce el parto tras 24 horas de tratamiento con sulfato de magnesio, se podra considerar repetir la dosis. Durante la administracin intravenosa de sulfato de magnesio las gestantes deben ser vigiladas controlando frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria, tensin arterial y reflejos patelares durante la dosis de carga cada 10 minutos. Durante la dosis de mantenimiento este control se debe realizar peridicamente, incluyendo tambin

controles de diuresis cada 4 horas. Deben estar disponibles de manera inmediata el equipo de reanimacin y soporte respiratorio preciso en caso de aparecer toxicidad. Dado que sta es muy poco frecuente, los controles rutinarios de niveles sricos de Sulfato de magnesio no se consideran necesarios. 2.4.4.2. Gua canadiense. La Sociedad Canadiense de Ginecologa y Obstetricia (SOGC) ha presentado una gua de prctica clnica en mayo de 201141 que recoge las siguientes recomendaciones con sus respectivos niveles de evidencia: 1. La aplicacin de sulfato de magnesio antenatal debera considerarse en gestantes con riesgo de inminente parto pretrmino, definido este cuando hay trabajo parto con dilatacin de cuello 4 cm, independientemente de la rotura de membranas, o cuando se ha planeado la finalizacin del embarazo pretrmino por indicacin materna o fetal (Nivel de evidencia I- A). 2. Debe aplicarse a gestantes de 31+6 semanas (Nivel de evidencia II1B) 3. Si se inicia la aplicacin de Sulfato de magnesio, se debera interrumpir la tocolisis (Nivel de evidencia III- A). 4. Se debera interrumpir la aplicacin de Sulfato de magnesio si el parto no es inminente o si han transcurrido un mximo de 24 horas de administracin (Nivel de evidencia II- 2B). 5. La dosis recomendada a administrar es de 4 g IV en 30 minutos, seguido de una perfusin a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II2B). 6. En partos pretrmino planeados por motivos maternos o fetales el Sulfato de magnesio debera iniciarse idealmente 4 horas antes del parto con una dosis de carga de 4 g IV en 30 minutos, seguida de una perfusin a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II- 2B). 7. No hay evidencia suficiente para volver a repetir la pauta de Sulfato de magnesio. (Nivel de evidencia III).

8. El parto no debera retrasarse con el fin de administrar el Sulfato de magnesio si hay indicacin de finalizacin urgente. Nivel de evidencia III -E). 9. Cuando se aplica el Sulfato de magnesio como neuroprotector, deberan usarse protocolos de monitorizacin de las pacientes (Nivel de evidencia III- A). 10. La monitorizacin de frecuencia cardaca fetal en las gestantes que reciben Sulfato de magnesio debera seguir las mismas pautas recogidas en guas previas (Recommendations of the SOGC 2.007 Fetal Health Surveilance: Antepartum and Intrapartum Consensus Guideline). Nivel de evidencia III- A). 11. Se deben vigilar los posibles efectos secundarios del Sulfato de magnesio en los recin nacidos expuestos anteparto (Nivel de evidencia III- C). 12. El control de los niveles sricos de magnesio no es necesario. 13. Respecto a las interacciones con otros medicamentos: los corticosteroides prenatales se deben administrar para la maduracin pulmonar. Si se ha usado nifedipino para la hipertensin o como tocoltico, no hay contraindicacin para el uso del sulfato de magnesio para la neuroproteccin fetal. 2.4.4.3. Propuesta de protocolo. Reeves et al42 han publicado en el 2011 una propuesta de protocolo de uso del sulfato de magnesio para la neuroproteccin fetal basado en la seleccin de gestantes entre 23 y 31 + 6 semanas de gestacin con probabilidad de parto prematuro en las siguientes 12 h bien por trabajo de parto prematuro (con modificacin cervical y alto riesgo de finalizar en las siguientes 12 h), bien por rotura prematura de membranas o bien por indicaciones o complicaciones obsttricas (maternas o fetales) que indiquen finalizar el embarazo. Asimismo, establece como criterios de exclusin la muerte fetal intrauterina, preeclampsia materna severa (ya que estas pacientes se incluyen en la administracin de magnesio como profilaxis de convulsiones), fetos con anomalas severas, contraindicaciones maternas para la administracin de magnesio (miastenia gravis, fallo renal, etc.). El protocolo de administracin

propuesto por Reeves et al. contempla la administracin de una dosis inicial de 6 g iv en bolo, que se debe pasar en 20 o 30 min, seguido de una infusin de mantenimiento de 2 g/h hasta el parto o hasta que hayan transcurrido 12 h. Tras dicho tratamiento, proponen el empleo de dosis de retratamiento opcional en caso de que se presente de nuevo riesgo de parto prematuro y se cumplan los criterios de inclusin previamente descritos. En este estudio se hace una reflexin sobre el empleo de tocolisis concomitante, concluyendo que el uso de indometacina es aceptable, mientras que hay controversia sobre la combinacin de magnesio y bloqueadores de los canales del calcio por la posibilidad de que se produzca bloqueo neuromuscular con el uso concomitante de ambos. 3. OTRAS MEDIDAS DE NEUROPROTECCIN Otras medidas a aplicar irn orientadas a actuar sobre los distintos factores de riesgo43. As es recomendable combatir el hbito tabquico y un tratamiento y manejo correctos de la corioamnionitis, desprendimiento de placenta, rotura uterina durante el parto o prolapso de cordn, para evitar en lo posible las situaciones de asfixia perinatal10. Es conveniente recordar que mltiples estudios han mostrado los beneficios del uso de corticoides antes del parto prematuro para reducir los riesgos de muerte, distrs respiratorio, hemorragia ventricular cerebral, enterocolitis necrotizante, necesidad de soporte respiratorio, necesidad de ingreso en cuidados intensivos e infecciones sistmicas en las primeras 48 horas de vida. Tambin hay datos que asocian el uso de corticoides antenatal en pretrminos con una reduccin, no significativa, del 40% del riesgo de PCI (RR 0.6; IC al 95% 0.34-1.03)44. Por ltimo citar que adems de estas medidas, se han estudiado y aplicado otras tras el nacimiento que complementan a las anteriores, y entre las que podemos citar: Hipotermia, administracin de indometacina, xido ntrico, cafena y otras.

4. CONCLUSIONES Existen pocas dudas que la administracin prenatal de sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto pretrmino tiene un efecto neuroprotector frente a trastornos motores en el recin nacido muy prematuro. El Sulfato de Magnesio es un frmaco barato y con un buen perfil de seguridad, y no se han descrito tampoco efectos peditricos relevantes. Esta estrategia puede considerarse hoy en da como un progreso muy importante en la disminucin de deficits neurolgicos en nios nacidos pretrmino, especialmente ante el incremento constante de la prematuridad2. La potencia de prevencin es tal, que si todas estas mujeres recibieran tratamiento con sulfato de magnesio antes del parto se evitaran en los EE.UU 600 a 1.000 casos de PCI cada ao45,46. La investigacin en el futuro debe centrarse en la evaluacin de los nios a edades ms tardas para valorar los efectos a largo plazo del frmaco sobre la funciones motora y congnitiva. Los estudios en marcha que se publicaran a lo largo de este ao darn ms informacin sobre las gestantes candidatas a recibir el tratamiento y la dosis ms adecuada.

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