Quimico Tendencias en El Uso de Biotecnologia

Observatorio Industrial del Sector Qumico
TENDENCIAS EN EL USO DE LA BIOTECNOLOGA EN EL SECTOR QUMICO

Subsectores CNAE: 241 Fabricacin de productos qumicos bsicos 242 Fabricacin de pesticidas y otros productos agroqumicos
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Diciembre 2008
TENDENCIAS EN EL USO DE LA BIOTECNOLOGA EN EL SECTOR QUMICO Subsectores CNAE 241 y 242
NDICE DE CONTENIDOS NOTA......................................................................................................................................... 4 DEFINICIONES BSICAS .................................................................................................... 4 RESUMEN EJECUTIVO ........................................................................................................ 6 INTRODUCCIN ..................................................................................................................... 8 DELIMITACIN DEL ESTUDIO. OBJETIVOS ................................................................ 15 METODOLOGA.................................................................................................................... 16 USOS ACTUALES DE LA BIOTECNOLOGA................................................................ 17 Tecnologas....................................................................................................................... 17
Conversin de biomasa en azcares fermentables ....................................................... 17 Fermentacin ............................................................................................................................ 18 Biocatlisis ................................................................................................................................ 18
Productos .......................................................................................................................... 20
Subsector 241: Productos qumicos bsicos .................................................................. 20 Etanol...................................................................................................................................... 20 cido lctico ......................................................................................................................... 23 1,3-Propanodiol .................................................................................................................... 25 cido itacnico .................................................................................................................... 28 cido actico ........................................................................................................................ 30 Lisina ...................................................................................................................................... 30 Acrilamida ............................................................................................................................. 31 Enzimas.................................................................................................................................. 32 Subsector 242: Pesticidas y otros productos agroqumicos....................................... 36 Sntesis de precursores e intermediarios ..................................................................... 36 Biopesticidas ........................................................................................................................ 37 Biofertilizantes ..................................................................................................................... 40 Giberelina .............................................................................................................................. 41
TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES ......................................................... 42 Nuevas tecnologas ........................................................................................................ 42

Conversin de biomasa en azcares fermentables ....................................................... 42 Fermentacin ............................................................................................................................ 43 Sacarificacin y fermentacin simultneas (SSF) ...................................................... 43 Co-fermentacin de azcares C6 (hexosas) y C5 (pentosas) ................................. 43 Bioprocesamiento consolidado ...................................................................................... 44 Biocatlisis ................................................................................................................................ 44 Nuevos avances y tendencias en procesos industriales establecidos .................... 44
Nuevos productos ........................................................................................................... 46

Subsector 241: Productos qumicos bsicos .................................................................. 46 Butanol ................................................................................................................................... 46 cido succnico ................................................................................................................... 48 cido fumrico ..................................................................................................................... 51 cido mlico ......................................................................................................................... 52 cido cis,cis-mucnico ..................................................................................................... 53 1,2-Propanodiol .................................................................................................................... 55 cido 3-hidroxipropinico ................................................................................................ 56 3-Hidroxipropionaldehdo ................................................................................................. 58
cido propinico ................................................................................................................. 59 cido butrico ....................................................................................................................... 60 cido pirvico (y otros cidos 2-oxocarboxlicos) .................................................... 61 2,3-Butanodiol ...................................................................................................................... 61 Acetona ................................................................................................................................. 62 Isopropanol ........................................................................................................................... 64 Otros productos................................................................................................................... 64 Subsector 242: Pesticidas y otros productos agroqumicos....................................... 66 Sntesis de precursores e intermediarios ..................................................................... 66 Biopesticidas ........................................................................................................................ 67 Elicitores y vacunas ........................................................................................................... 68
ANLISIS COMPARATIVO DE LAS TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES Y LAS LNEAS CONTEMPLADAS EN EL PLAN NACIONAL DE I+D+I 2008-2011 ... 69 Anlisis del Plan Nacional de I+D+I............................................................................ 71
Accin Estratgica de Biotecnologa ................................................................................. 71 Lnea 2. Biotecnologa agraria y alimentaria................................................................ 71 Lnea 3. Biotecnologa industrial .................................................................................... 72 Lnea 4. Bioenerga y desarrollo de biocombustibles ............................................... 73 Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico ....................................................... 74
Anlisis de convocatorias concretas de concesin de ayudas derivadas del Plan Nacional de I+D+I ................................................................................................... 74
Lnea instrumental de Proyectos de I+D+I ........................................................................ 74 Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Fundamental ......................... 74 Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Aplicada ................................. 74 Programa Nacional de Proyectos de Desarrollo Experimental............................... 76 Acciones Estratgicas............................................................................................................ 76 Accin estratgica de Biotecnologa ............................................................................. 76 Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico .................................................. 76
BARRERAS PARA LA ADOPCIN DE LAS TECNOLOGAS EMERGENTES ...... 77 Barreras regulatorias, normativas y legislativas .................................................... 77 Barreras econmicas ..................................................................................................... 79 Barreras estructurales ................................................................................................... 81 Barreras educativas y de formacin .......................................................................... 82 Barreras sociales............................................................................................................. 83 Barreras tcnicas ............................................................................................................ 83 INSTRUMENTOS DE FINANCIACIN PBLICA APLICABLES AL SECTOR ....... 85 Administracin General del Estado ........................................................................... 85
Lneas Instrumentales de Actuacin .................................................................................. 86 Acciones Estratgicas............................................................................................................ 88
Comunidades Autnomas ............................................................................................ 88 Entidades Locales y Universidades ........................................................................... 91 Unin Europea ................................................................................................................. 91
7 Programa Marco .................................................................................................................. 91 ERA.net ....................................................................................................................................... 92
CONCLUSIONES .................................................................................................................. 93 RECOMENDACIONES ........................................................................................................ 94 BIBLIOGRAFA ..................................................................................................................... 96
TENDENCIAS EN EL USO DE LA BIOTECNOLOGA EN EL SECTOR QUMICO

Subsectores CNAE: 241Fabricacin de productos qumicos bsicos 242Fabricacin de pesticidas y otros productos agroqumicos
NOTA
Este trabajo ha sido encargado por el Observatorio Qumico del MITYC a propuesta de FEDIT-LEIA-CIDEMCO para analizar las tendencias existentes en I+D+i en biotecnologa y su relacin con el Sector Qumico, con el fin de poner de manifiesto la situacin de Espaa en este campo e identificar las barreras existentes para la implantacin de estas tecnologas. A partir de este anlisis se realizan una serie de recomendaciones tanto para eliminar las citadas barreras como para definir la intensidad de la financiacin necesaria en la I+D+i del sector para ser competitivos. El estudio ha sido realizado conjuntamente por Fundacin LEIA CDT (www.leia.es) y CIDEMCO (www.cidemco.es):
Toms Roncal (Fundacin LEIA CDT) (coordinador) Jos Ramn Ochoa (Fundacin LEIA CDT) Unai Cadierno (Fundacin LEIA CDT) Javier Garca Jaca (CIDEMCO) Izaskun Garmendia (CIDEMCO) Maider Azpeitia (CIDEMCO)
DEFINICIONES BSICAS
Productos qumicos bsicos (subsector CNAE 241): Bajo este trmino podran considerarse los productos que en ingls reciben las denominaciones de commodity chemicals o bulk chemicals, y entre los que se incluyen tanto compuestos orgnicos como inorgnicos. Se trata de un grupo heterogneo de compuestos qumicos cuya clasificacin bajo esta denominacin no se debe a similitudes o semejanzas de tipo qumico, sino a otros criterios de tipo industrial/econmico, entre los que se incluyen fundamentalmente su volumen de produccin, su precio y su utilidad. Los productos qumicos de base seran, pues, aquellos que presentan un elevado volumen de produccin y, como consecuencia de ello, un coste reducido, y cuya principal utilidad, aunque no la nica, es servir como base o intermediarios para la produccin de otros compuestos qumicos y polmeros. Se trata, en general, de productos qumicos constituidos por molculas relativamente sencillas. De acuerdo con la CNPA96 (Clasificacin Nacional de Productos por Actividades), que clasifica los productos por actividades CNAE, entran dentro de este grupo las siguientes categoras de productos: 241 Productos qumicos bsicos 2411 Gases industriales
2412 Colorantes y pigmentos 2413 Productos qumicos inorgnicos bsicos 2414 Productos qumicos orgnicos bsicos 2415 Abonos y compuestos nitrogenados fertilizantes 2416 Plsticos en formas primarias 2417 Caucho sinttico en formas primarias Pesticidas y agroqumicos (subsector CNAE 242): Segn la definicin adoptada por la OCDE (1), se entiende por agroqumicos los compuestos qumicos, generalmente sintticos, producidos de un modo comercial utilizados en agricultura, tales como fertilizantes, pesticidas y acondicionadores del suelo. Sin embargo, frecuentemente se identifica el trmino agroqumico nicamente con su acepcin de pesticida (o su sinnimo plaguicida) y es definido como cualquier sustancia o mezcla de sustancias usadas o destinadas para ser usadas para prevenir, destruir, repeler, atraer, inhibir, o controlar cualquier insecto, roedor, ave, nematodo, bacteria, hongo, mala hierba u otro tipo de planta, animal o vida microbiana considerada como plaga (2). Para los propsitos de este informe se ha considerado la primera definicin, por parecer menos restrictiva y ms adecuada a todos los niveles. De acuerdo con la CNPA96 se consideran los siguientes grupos de productos: 242 Pesticidas y otros productos agroqumicos 242011 Insecticidas preparados para la venta al por menor 242012 Herbicidas 242013 Productos inhibitorios de la germinacin; reguladores de crecimiento de plantas 242014 Desinfectantes 242015 Fungicidas; raticidas y productos anlogos En el informe Anlisis de las Lneas de I+D Emergentes en el Sector Qumico (3), del Observatorio Qumico del Ministerio de Industria, Turismo y Comercio se muestra un listado exhaustivo de los productos y familias de productos incluidos dentro de cada uno de los dos subsectores CNAE contemplados en este estudio.
RESUMEN EJECUTIVO
Los avances logrados en los ltimos aos en el campo de la biotecnologa han puesto de manifiesto el potencial que sta ofrece para la fabricacin de productos qumicos en general, incluyendo entre ellos los productos qumicos bsicos y los pesticidas y otros productos agroqumicos. En la actualidad, prcticamente la totalidad de la produccin de productos qumicos orgnicos se realiza a partir de materias primas fsiles no renovables, bsicamente petrleo y gas natural, mediante procesos de tipo fsico-qumico principalmente. Sin embargo, un buen nmero de esos mismos productos o productos qumicos de funcionalidad equivalente pueden ser obtenidos a partir de materias primas renovables de biomasa mediante el empleo de la biotecnologa. La biotecnologa, en este sentido, puede jugar un importante papel ya que aporta ciertas ventajas y beneficios que incrementan su competitividad frente a otros procesos convencionales, lo que actualmente se denomina sostenibilidad, y que tiene que ver con cuestiones como el impacto medioambiental, el consumo de recursos y la generacin de residuos. En este sentido los procesos biotecnolgicos cumplen con los requisitos bsicos de sostenibilidad, ya que se caracterizan por la reduccin en el consumo de recursos (materias primas, energa, agua, aire...), por una mayor utilizacin de materias primas renovables (biomasa), por la reduccin en la produccin de residuos y en su impacto medioambiental, y por el incremento en el reciclaje de los mismos. Este estudio se centra en la situacin actual de la biotecnologa industrial y en sus tendencias emergentes con relacin a su uso en el sector qumico, concretamente en los subsectores englobados bajo los cdigos CNAE 241Productos qumicos bsicos y 242Pesticidas y otros productos agroqumicos. Uno de sus objetivos es la identificacin de los procesos y productos biotecnolgicos actualmente implementados a nivel industrial, y de las tendencias tecnolgicas emergentes, cuyos resultados puedan ser susceptibles de convertirse en productos comerciales. A partir de este estudio prospectivo se realiza, a continuacin, una comparacin de las tendencias identificadas con las lneas de investigacin contempladas en el Plan Nacional de I+D+I 2008-2011. A continuacin se pretende realizar una reflexin para tratar de identificar las barreras existentes para el desarrollo e implantacin de tales tecnologas, y se hace una descripcin de los instrumentos pblicos de financiacin aplicables al sector. Finalmente, partiendo de todo lo anterior se derivan una serie de conclusiones y recomendaciones. En el apartado USOS ACTUALES DE LA BIOTECNOLOGA se realiza una descripcin de las tecnologas y productos biotecnolgicos que se encuentran en la actualidad en tal grado de desarrollo que permiten la existencia de procesos industriales completamente maduros y que resultan en productos comerciales, referidos a los dos subsectores incluidos en el mbito de este estudio (productos qumicos bsicos, y pesticidas y agroqumicos). Dentro de la seccin de tecnologas se hace una breve referencia a las tres reas de mayor inters: la conversin de biomasa en azcares fermentables, la fermentacin y la biocatlisis. Entre los productos descritos se incluyen etanol, cido lctico, 1,3-propanodiol, cido itacnico, cido actico, lisina, acrilamida y enzimas, dentro del subsector de productos qumicos bsicos, y precursores e intermediarios, biopesticidas, biofertilizantes y giberelina, en el subsector de biopesticidas y otros productos agroqumicos. En el apartado TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES se describen las tecnologas y bioproductos que se encuentran actualmente en fase de investigacin y desarrollo, pero que no han adquirido todava tal grado de desarrollo como para permitir el establecimiento de procesos industriales y su explotacin comercial. La seccin de nuevas
tecnologas hace referencia a los ltimos avances y tendencias de las mismas reas contempladas en el apartado anterior. Los nuevos productos incluyen un buen nmero de compuestos que son tcnicamente posibles de obtener mediante la aplicacin de la biotecnologa, tales como butanol, cido succnico, cido fumrico, cido mlico, cido cis,cis-mucnico, 1,2-propanodiol, cido 3-hidroxipropinico, 3-hidroxipropionaldehdo, cido propinico, cido butrico, cido pirvico, 2,3-butanodiol, acetona, isopropanol y otros, dentro del subsector de productos qumicos bsicos, y precursores e intermediarios, biopesticidas y elicitores y vacunas, en el subsector de biopesticidas y otros productos agroqumicos. El apartado ANLISIS COMPARATIVO DE LAS TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES Y LAS LNEAS CONTEMPLADAS EN EL PLAN NACIONAL DE I+D+I 20082011 tiene por objeto realizar un anlisis de los contenidos cientfico-tecnolgicos del Plan Nacional de I+D+I, es decir, de las lneas de investigacin prioritarias que en l se contemplan, y compararlo con las tendencias tecnolgicas identificadas en el apartado anterior, referidas al uso de la biotecnologa para la produccin de productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros productos agroqumicos. En general, no se encuentra en el Plan Nacional de I+D+I una clara y explcita concrecin y desarrollo de las lneas prioritarias de investigacin, no slo referidas a la biotecnologa, sino en ningn otro campo, que deben seguirse en cada una de las reas cientficas. nicamente en algunas convocatorias concretas de concesin de ayudas, en forma de anexos, se proporcionan listados de prioridades temticas, lneas y sublneas de investigacin por Sectores, Subsectores y Acciones Estratgicas. La biotecnologa industrial, al igual que el resto de campos cientficos, se encuentra en su camino con un buen nmero de barreras que impiden o dificultan su adecuado desarrollo y aplicacin. En el apartado BARRERAS PARA LA ADOPCIN DE LAS TECNOLOGAS EMERGENTES se ha pretendido realizar una recopilacin y anlisis de las diferentes barreras detectadas para el desarrollo de la I+D. Muchas de ellas son generales, es decir, afectan por igual a todas las reas temticas y disciplinas cientficas; otras, en cambio, son ms especficas de la biotecnologa. Las barreras identificadas han sido agrupadas en diferentes grupos temticos, entre los que se incluyen las cuestiones regulatorias, normativas y legislativas, econmicas, estructurales, educativas y de formacin, sociales, y tcnicas. El esfuerzo inversor en Espaa en I+D+I, adems de ser insuficiente, proviene fundamentalmente del sector pblico, con escasa participacin del sector empresarial. En el siguiente apartado, INSTRUMENTOS DE FINANCIACIN PBLICA APLICABLES AL SECTOR, se realiza una exposicin de los principales instrumentos pblicos de financiacin de la I+D+I disponibles a los que puede acceder el sector de la biotecnologa industrial o blanca. Las fuentes de financiacin pblica son ciertamente variadas, e incluyen a la Administracin General del Estado, las Comunidades Autnomas, las Entidades Locales, las Universidades, y la Unin Europea, siendo la primera de ellas la ms importante por volumen de fondos movilizados. Por ltimo, el estudio finaliza con dos breves apartados de CONCLUSIONES y RECOMENDACIONES. En el primero de ellos, a partir de todos los datos recopilados y analizados a lo largo de todo el informe, se realiza un resumen o recapitulacin de las cuestiones de mayor importancia tratadas. En el segundo, por su parte, se plantean una serie de recomendaciones genricas cuyo propsito es impulsar la utilizacin industrial de la biotecnologa, intentar derribar las barreras existentes para su uso, y definir las necesidades de financiacin para su adecuado desarrollo.
INTRODUCCIN
Hasta hora, los intereses de la industria en relacin a la utilizacin de la biotecnologa se han centrado principalmente en tres reas: la produccin de alimentos, piensos para alimentacin animal, y las aplicaciones de uso sanitario. Sin embargo, los avances logrados en los ltimos aos en el campo de la biotecnologa han permitido considerar su aplicacin tambin para la fabricacin de productos qumicos en general. As, adems de las aplicaciones de mayor implantacin en los campos farmacutico, de qumica fina y de especialidades qumicas, que quedan fuera del mbito de este estudio, se ha puesto de manifiesto el potencial que ofrece la biotecnologa para la fabricacin de productos qumicos bsicos orgnicos. Desde el punto de vista de la industria, la biotecnologa industrial o blanca compite con la qumica clsica. El que la balanza se incline hacia uno u otro lado depende nicamente de factores econmicos, de los costes de produccin. En este contexto, sin embargo, deben ser tambin considerados como factores econmicos el impacto medioambiental, el consumo de recursos y la generacin de residuos. La sostenibilidad, por tanto, se presenta como una cuestin clave, y es aqu donde la biotecnologa puede jugar un importante papel, ya que aporta ciertas ventajas y beneficios que incrementan su competitividad frente a otros procesos convencionales. En este sentido los procesos biotecnolgicos cumplen con los requisitos bsicos de sostenibilidad, ya que se caracterizan por la reduccin en el consumo de recursos (materias primas, energa, agua, aire...), por una mayor utilizacin de materias primas renovables (biomasa), por la reduccin en la produccin de residuos y en su impacto medioambiental, y por el incremento en el reciclaje de los mismos. Dejando aparte los compuestos inorgnicos, para los que la biotecnologa poco tiene que aportar en su produccin, prcticamente la totalidad de la produccin de los productos qumicos bsicos orgnicos se realiza en la actualidad a partir de materias primas fsiles no renovables, bsicamente petrleo y gas natural. Segn diversas fuentes, entre un 8 y un 13% de la totalidad de la produccin mundial de petrleo y gas natural se dedica a la fabricacin de productos qumicos (4, 5), los llamados productos petroqumicos. En la tabla 1 se muestra esquemticamente parte de los principales productos petroqumicos obtenidos a partir del petrleo y gas natural. En la tabla 2 se muestran algunos de los compuestos qumicos que pueden ser obtenidos mediante el empleo de la biotecnologa, fundamentalmente mediante fermentacin de materias primas de biomasa (azcares). Comparando esta tabla con la tabla 1, se observa que para algunos de los productos petroqumicos es tcnicamente posible su obtencin directa mediante el uso de procesos biotecnolgicos, lo que conducira simplemente a una sustitucin de la materia prima y de la tecnologa utilizada en su fabricacin. En algunos otros casos, es posible convertir un bioproducto primario en el correspondiente petroqumico mediante una transformacin qumica. Por ltimo, para otros productos petroqumicos, en cambio, no existe esa sustitucin directa, pero s es posible su sustitucin por otros bioproductos de funcionalidad equivalente. Los productos mostrados en la tabla 2 son compuestos que pueden ser sintetizados de un modo biolgico. Se trata de algn modo de un listado de la diversidad de compuestos qumicos que los organismos vivos pueden producir a travs de las rutas metablicas conocidas. Ello no significa, sin embargo, que su produccin pueda realizarse de un modo industrial. Los hay, como el etanol o el cido ctrico, que actualmente son producidos industrialmente casi exclusivamente mediante procesos biotecnolgicos. Otros se encuentran todava en fase de desarrollo, ms o menos avanzada, y ser posible su produccin industrial exitosa a corto/medio plazo. Para otros, en cambio, aunque su produccin biotecnolgica es tcnicamente posible, no es viable desde el punto de vista
econmico, ya que todava existen barreras insuperables que les impiden dar ese salto, que requerira en todo caso un enorme progreso futuro en investigacin bsica y en el estado de la tcnica.
Materias primas fsiles (petrleo y gas natural) Metanol C1 - Metano Formaldehdo cido actico Gas de sntesis Etileno C2 - Etano Polietileno Dicloruro de etileno Cloruro de vinilo Etilbenceno xido de etileno Etilnglicol Etanol Acetaldehdo Anhdrido actico Acetato de vinilo Propileno C3 - Propano Polipropileno Acetona Isopropanol xido de propileno Acrilonitrilo cido acrlico Cumeno Fenol 1,2-Propanodiol Butileno C4 - Butanos Butadieno 1,3-Butanodiol Metiletilcetona Benceno Aromticos Tolueno Xileno Ciclohexano cido adpico -Caprolactama
Tabla 1. Algunos de los principales productos qumicos bsicos orgnicos que pueden ser
producidos a partir de materias primas fsiles (petrleo y gas natural).
C1
C2
C3
C4
C5 C6
Materias primas renovables (biomasa) Formaldehdo cido frmico Metano Etanol cido actico Acetaldehdo cido glioxlico cido oxlico Etileno cido gliclico cido lctico cido 3-hidroxipropinico 3-Hidroxipropionaldehdo cido propinico cido acrlico Isopropanol cido malnico Acetona Glicerol 1,3-Propanodiol 1,2-Propanodiol Serina cido succnico cido fumrico cido mlico cido butrico cido tartrico Metiletilcetona cido asprtico Butanol 2,3-Butanodiol Acetona cido itacnico cido glutmico cido ctrico cido acontico Lisina cido cis-cis mucnico cido glucnico cido kjico
Tabla 2. Algunos de los principales productos qumicos que pueden ser sintetizados por organismos
vivos a travs de las rutas metablicas conocidas, y que pueden ser de potencial inters como productos qumicos bsicos.
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La produccin biolgica de productos qumicos bsicos no es una cuestin nueva, ms bien al contrario, se trata de una actividad que presenta una considerable historia tras de s. Hasta la primera mitad del siglo XX aproximadamente, diversos compuestos qumicos tales como etanol, butanol y acetona, eran producidos principalmente mediante fermentacin a partir de materias primas de biomasa (melazas y almidn). Sin embargo, a partir de ese momento el incremento de los precios de las materias primas de biomasa y la reduccin del coste del petrleo hizo que se produjera un desplazamiento hacia la utilizacin de ste ltimo como materia prima prcticamente exclusiva para la obtencin de la mayora de los productos qumicos, quedando abandonados los procesos biotecnolgicos basados en biomasa (salvo casos puntuales como el etanol). Sin embargo, en los ltimos aos los precios del crudo han aumentado considerablemente, y ms an durante los tres primeros trimestres del ao 2008, periodo en el que los precios se han duplicado con respecto a los de 2007 y han superado ampliamente la barrera de los 100 dlares/barril (en mayo de 2008, por ejemplo, alcanzaron cifras superiores a los 130 dlares/barril). En este sentido, hay que remarcar que los precios de los productos qumicos bsicos son especialmente sensibles a los precios de las materias primas de las que derivan, ya que se suele considerar que el coste de las materias primas supone entre un 50 y 75% de los costes de produccin de tales productos (6). En consecuencia, diversos procesos biotecnolgicos que fueron abandonados en el pasado por ser econmicamente no competitivos frente a procesos equivalentes basados en el petrleo, estn siendo reconsiderados para su aplicacin a nivel industrial ante el alza imparable de los precios del petrleo. De hecho, en algunos estudios comparativos de la competitividad de ambos tipos de procesos en funcin de los costes de las materias primas respectivas, se apunta que ciertos bioprocesos seran altamente competitivos a partir de un petrleo cercano a 80 dlares/barril (7). Por tanto, con los precios referidos superiores a 130 dlares/barril, y subiendo, existen pocas dudas de que una segunda transicin de nuevo hacia los bioprocesos basados en biomasa ser necesaria e inevitable. Tradicionalmente se ha considerado que un segundo inconveniente, adems del referido reducido coste del petrleo y gas natural existente en el pasado, para realizar la transicin desde los procesos petroqumicos a los bioprocesos era la difcil adaptacin de las infraestructuras existentes y el elevado grado de integracin de los procesos actuales. En estas condiciones, la mayora de los productos qumicos bsicos derivados de la biomasa difcilmente competirn con los derivados del petrleo. El desarrollo del concepto de biorrefinera integrada, entendido como una infraestructura anloga a la refinera petroqumica, ser un gran avance y permitir aumentar la competitividad de estos bioprocesos. En lo que se refiere a la produccin de productos qumicos bsicos mediante el uso de la biotecnologa, por la naturaleza de sta, que se centra fundamentalmente en la qumica del carbono, la gran mayora de los compuestos inorgnicos, si no todos, podran ser excluidos de este estudio. Por tanto, los compuestos qumicos bsicos a considerar seran compuestos orgnicos, derivados preferentemente de materias primas renovables de biomasa. En la actualidad la gran mayora de los productos qumicos bsicos orgnicos se obtienen a partir de materias primas no renovables, principalmente petrleo y gas natural. A causa de la diferente composicin qumica elemental del petrleo (contenido en oxgeno <1,5%) (8) con respecto a la de la biomasa (contenido en oxgeno >40% en base al peso seco) (9), la gama de productos qumicos que puede ser obtenida a partir de cada una de estas materias primas diferir notablemente. Esto significa que la mayora de los productos qumicos bsicos que puedan obtenerse a partir de la biomasa no sustituirn directamente a los productos petroqumicos bsicos, sino que definirn una nueva estructura para la industria qumica.
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Hasta ahora, el mayor esfuerzo en la utilizacin de la biomasa y la biotecnologa se ha dirigido hacia la produccin de biocombustibles y con fines energticos en general. Pero la biomasa puede ser tambin utilizada, no slo para producir energa, sino tambin para producir compuestos qumicos, al igual que el petrleo y el gas natural, de los que el 8-13% se utiliza para fabricar productos qumicos y el resto para usos energticos (combustibles). Esto significa que la cantidad de biomasa necesaria para producir productos qumicos es sustancialmente menor que la requerida para producir combustibles, por lo que realmente sera ms sencillo y ms viable realizar la transicin de petroqumicos a bioproductos que la transicin energtica. En general, los procesos biotecnolgicos de conversin desde la biomasa hasta los compuestos qumicos constan de diversas etapas: i) generacin de biomasa; ii) pretratamiento de la biomasa (fraccionamiento de los diversos componentes); iii) sacarificacin o hidrlisis de los polisacridos a azcares fermentables; iv) bioprocesamiento (fermentacin y biocatlisis); v) separacin/purificacin de los bioproductos. De todos estas etapas indicadas, los procesos de generacin de biomasa (por ser el rea de actuacin de la biotecnologa verde), y de pretratamiento de la biomasa y separacin de los productos (por tratarse ambos de procesos fsico-qumicos fundamentalmente) quedan fuera del alcance de este estudio, que se centra en la utilizacin directa de la biotecnologa en la produccin de compuestos qumicos bsicos y agroqumicos. Es decir, el objeto del estudio se centrar en el rea del bioprocesamiento en definitiva. Sin embargo, teniendo en cuenta la importancia que los procesos de sacarificacin tienen en el bioprocesamiento, ya que son los que proporcionan las materias primas utilizables (azcares fermentables), y que esos procesos se realizan bsicamente mediante mtodos biotecnolgicos, este rea ser igualmente tratada brevemente. La utilizacin de la biotecnologa en la produccin de productos qumicos bsicos incluye fundamentalmente procesos de fermentacin. Son pocos los procesos biocatalticos que pueden considerarse en este mbito. Ello se debe a que la fermentacin permite la conversin de la biomasa, principalmente en forma de azcares, mediante rutas ms o menos complejas que incluyen varios pasos catalizados por enzimas que actan de un modo integrado y concertado. En cierto modo, podra considerarse a la fermentacin como un proceso complejo de biocatlisis, en el que el biocatalizador es una clula viva, constituida a su vez por un nmero de biocatalizadores o enzimas. Las reacciones biocatalticas tradicionales, en cambio, presentan varios problemas en relacin a la fermentacin. El principal es que la mayora suelen ser reacciones nicas, con lo que la transformacin realizada es muy simple y limitada desde el punto de vista qumico. Esta caracterstica supone una fuerte limitacin a la utilizacin directa de materias primas de biomasa (azcares), ya que los productos potencialmente obtenibles son pocos y, generalmente, de escaso inters industrial como productos qumicos bsicos. Adems, muchas de las enzimas potencialmente utilizables, tales como las deshidrogenasas, requieren la utilizacin de diversos cofactores que se consumen durante la catlisis y que es necesario regenerar, cuestin que contina siendo muy complicada y costosa en la actualidad. Esto supone en la prctica que la produccin de productos qumicos bsicos mediante procesos biocatalticos se haya limitado a conversiones sencillas de otros compuestos qumicos, tanto de origen no renovable como renovable, y gracias a que ofrecen alguna ventaja considerable frente al proceso qumico anlogo, bien en trminos de dificultad tcnica, de rendimiento o de coste. El otro rea de inters de este estudio se centra en los pesticidas y agroqumicos. La utilizacin de pesticidas y agroqumicos ha contribuido de un modo decisivo durante las ltimas dcadas al notable incremento logrado en la productividad de los cultivos, y no es de esperar que en el futuro se pueda prescindir de ellos. Sin embargo, existe una acuciante
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necesidad de reducir el impacto negativo de esos productos qumicos, especialmente de aqullos que son peligrosos para los humanos y para el medio ambiente. De nuevo, en este sentido, la biotecnologa puede contribuir de un modo importante para conseguir ese fin, mediante la produccin por ejemplo de nuevos productos de origen natural medioambientalmente benignos. Muchas de las cuestiones ya comentadas sobre los los productos qumicos bsicos valen tambin para los pesticidas y agroqumicos, pero en este caso habra que mencionar algunos aspectos exclusivos de este subsector. En relacin con los pesticidas, la gran mayora de los actualmente existentes son de origen sinttico, es decir, no son de origen natural, por lo que no es posible la sustitucin de los procesos qumicos actuales de sntesis por procesos biotecnolgicos. nicamente habra alguna posibilidad de sustitucin en la sntesis de algn precursor o intermediario requerido durante el proceso qumico. Por otro lado, adems de los pesticidas qumicos, existen los denominados biopesticidas, que son microorganismos que son patgenos frente a diversas plagas, bien por invadirlos o bien por producir compuestos txicos especficos contra ellas. Algunos biopesticidas consisten en el propio microorganismo patgeno, mientras que otros son productos derivados de ellos, tales como protenas. Estos biopesticidas microbianos, aunque no se trate realmente de productos qumicos, son productos funcionalmente equivalentes a los pesticidas qumicos y, al contrario que stos, s que pueden ser obtenidos mediante biotecnologa, mediante fermentacin. Por lo tanto, en algunos de estos casos, los productos de la fermentacin no sern productos qumicos sintetizados por los microorganismos, incluyendo a las protenas dentro de esta consideracin, sino los mismos microorganismos. En el caso de los productos agroqumicos (excluyendo de este grupo los pesticidas), la inmensa mayora de los fertilizantes tradicionales son compuestos inorgnicos, por lo que la biotecnologa tiene poco o nada que aportar en su produccin. Sin embargo, existen diversos compuestos de origen natural (algunos de ellos producidos por las propias plantas) que actan como fitohormonas o factores de crecimiento para las plantas y que s pueden ser producidos por mtodos biotecnolgicos. Por otra parte, la biotecnologa puede tambin intervenir de otro modo en la mejora de los cultivos, no produciendo agroqumicos en sentido estricto (productos qumicos), sino mediante la utilizacin directa de ciertos microorganismos, los denominados biofertilizantes. En estos casos, de un modo anlogo a lo ya mencionado sobre los biopesticidas, los productos finales seran los propios microorganismos. Entre ellos se podra mencionar a determinados microorganismos simbiticos que forman la denominada rizosfera, entre los que se encuentran algunos fijadores de nitrgeno que podran permitir a las plantas utilizar directamente el nitrgeno atmosfrico como fuente de nitrgeno y reducir la necesidad de fertilizantes qumicos nitrogenados, por ejemplo. En definitiva, este estudio se centra exclusivamente en los bioprocesos (fermentacin y biocatlisis), es decir, en los procesos en los que interviene directamente la biotecnologa, y no en el origen biolgico de las materias primas (biomasa), aunque en ambos casos se pueda hablar con propiedad de bioproductos. As, algunos compuestos derivados de la biomasa que podran considerarse como productos qumicos bsicos, tales como el furfural o el cido levulnico, no se van a considerar en este estudio. Ello es debido a que aunque son bioproductos, esta caracterstica deriva nicamente de que proceden de materias primas de biomasa, sin que en su conversin intervengan procedimientos biotecnolgicos, sino qumicos. Por ltimo, hay que indicar que el producto final del bioproceso, en el caso de las fermentaciones, no tiene porqu ser exclusivamente un compuesto qumico (incluyendo entre stos a las enzimas y protenas en general): puede tratarse tambin de un
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microorganismo (viable o no) o una parte del mismo, y as se va a considerar en este estudio.
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DELIMITACIN DEL ESTUDIO. OBJETIVOS

Este estudio se ha abordado en el seno del Observatorio Qumico del MITYC (Ministerio de Industria, Turismo y Comercio) y est por tanto centrado en la problemtica de la Industria Qumica. La biotecnologa moderna ha sido dividida en diferentes reas atendiendo a diversos criterios. De acuerdo a una de las clasificaciones ms extendidas, a los principales campos de aplicacin se les ha asignado un color, como un modo de expresar grficamente sus intereses. As, la biotecnologa roja se refiere a aquellos temas relacionados con la salud y la medicina; la biotecnologa verde hace referencia a los aspectos centrados en la agricultura; y la biotecnologa blanca incluye las aplicaciones industriales. Dado que este estudio se encuentra dirigido hacia el uso industrial de la biotecnologa en la fabricacin de productos qumicos, su centro de atencin se encuadra fundamentalmente en el mbito de la biotecnologa industrial o blanca (compuestos qumicos bsicos y agroqumicos), con alguna incursin puntual dentro de la biotecnologa verde (ciertas tecnologas agroqumicas). Sin embargo, el estudio no engloba a la totalidad de las aplicaciones de la biotecnologa industrial, definida como el moderno uso y aplicacin de la biotecnologa para la produccin y procesado sostenibles de combustibles, materiales y productos qumicos (10). Quedar excluida la produccin de biocombustibles como tales, si bien, con la excepcin de uno de los biocombustibles ms importantes, el etanol o bioetanol, que muchas veces, por su predominante utilizacin energtica, se olvida que puede y debe considerarse tambin como un producto qumico bsico. La biotecnologa es hoy en da una tecnologa en creciente uso que, sin embargo, an contina siendo, y ms an en nuestro pas, una tecnologa emergente. Por tanto, es necesario un estudio que, basndose exclusivamente en consideraciones cientficas, ponga de relevancia qu utilidad puede proporcionar la biotecnologa blanca (y verde) a la industria qumica, principalmente a la PYMES, qu barreras ha de superar para su uso se extienda y cmo pueden eliminarse dichas barreras. Y para demostrar esa utilidad nada mejor que un anlisis de en qu productos y procesos se est utilizando, qu nuevos productos y procesos estn emergiendo como consecuencia de su uso y qu ventajas aporta a dichos productos y procesos con respecto a las tecnologas convencionales actualmente en uso. Este primer estudio (2008) se centra en una parte del sector qumico, concretamente en los subsectores englobados bajo los cdigos CNAE 241Productos qumicos bsicos y 242Pesticidas y otros productos agroqumicos, en los que se incluyen los productos definidos en el apartado Definiciones bsicas. Asmismo, el mbito temporal se ha limitado a los ltimos cinco aos. El principal objetivo de este estudio es la identificacin de los resultados de la investigacin reciente susceptibles de convertirse en productos comerciales en el sector qumico o bien de incorporar nuevos atributos que mejoren sus actuales prestaciones a los actualmente existentes, as como la identificacin de las barreras existentes para su implantacin. Por otra parte, se pretende analizar las tendencias existentes en I+D+i en biotecnologa y su relacin con el Sector Qumico. De todo ellos se derivarn una serie de recomendaciones: a) Recomendaciones para facilitar la difusin entre las PYMES del Sector Qumico del conocimiento relacionado con la biotecnologa y su impacto en el desarrollo de productos y procesos. b) Recomendaciones para eliminar las barreras existentes para la incorporacin de la biotecnologa como una tecnologa ms a tener en cuenta dentro de la amplia batera de tecnologas actualmente empleadas de manera rutinaria por el Sector Qumico.
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c) Recomendaciones para definir la intensidad relativa de la financiacin necesaria en la I+D+i del sector con respecto a cada una de las lneas tecnolgicas emergentes y en relacin con su potencial impacto sobre la competitividad de las empresas.
METODOLOGA
La metodologa empleada ha sido la siguiente: a) Recopilacin documental: Se han realizado bsquedas de documentacin relevante para los fines del estudio en tres tipos de fuentes de informacin: patentes, publicaciones cientficas e industriales relacionadas con la qumica, y noticias del sector relacionadas con resultados de investigacin transferibles al sector productivo. Entre las fuentes utilizadas se incluyen Eurostat, OCDE, FEIQUE, CEP, ANAIP, WOK (Web of Knowledge), Oficina de Patentes, Consorcio Nacional de Industriales del Caucho, revistas especializadas, pginas web especializadas, etc. Las bsquedas se han limitado al periodo de los cinco ltimos aos y a los subsectores de la industria qumica englobados bajo los cdigos CNAE 241Productos qumicos bsicos y 242Pesticidas y otros productos agroqumicos. b) Anlisis de la informacin documental recogida, previa clasificacin: Toda la informacin recopilada fue, en primer lugar, clasificada segn su temtica e importancia, para seguidamente ser analizada de acuerdo a los fines perseguidos en el estudio, descritos en el apartado anterior. c) Redaccin del informe final: A partir del anlisis de la informacin recogida se realiz el presente informe.
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USOS ACTUALES DE LA BIOTECNOLOGA Tecnologas

Conversin de biomasa en azcares fermentables La gran mayora de los productos qumicos bsicos producidos hoy en da a nivel industrial mediante procedimientos biotecnolgicos se obtiene mediante fermentacin. La fermentacin se puede considerar de un modo simplificado como un proceso biolgico mediante el cual un azcar o carbohidrato es convertido en biomasa celular y productos qumicos. Por lo tanto, la materia prima o sustrato para la realizacin de las fermentaciones son los azcares fermentables, fundamentalmente la glucosa y otras hexosas. En la actualidad se utilizan fundamentalmente dos fuentes de azcares en los procesos de fermentacin: almidn, procedente de cereales y patatas, y sacarosa, derivada de cultivos de caa de azcar y remolacha azucarera. La hidrlisis del primero genera nicamente glucosa, mientras que la del segundo da lugar a una mezcla equimolar de glucosa y fructosa. La utilizacin de otras materias primas alternativas, entre las que destacan los materiales lignocelulsicos, aunque ofrecen unas prometedoras posibilidades, no se encuentra todava en una fase de desarrollo lo suficientemente madura para permitir su utilizacin industrial. Por ese motivo sern tratadas en el apartado Nuevas tecnologas. Los primeros procesos de hidrlisis del almidn se realizaban qumicamente, mediante la utilizacin de cidos y temperaturas elevadas (150-200C). Estos procedimientos, sin embargo, han sido sustituidos a partir de los aos 60 del siglo pasado por otros basados en la utilizacin de enzimas, principalmente a causa de su mayor rendimiento en glucosa. El proceso se realiza en dos fases, denominadas licuefaccin y sacarificacin. La harina de cereal obtenida tras la molienda se introduce en primer lugar en un tanque de licuefaccin, donde se mezcla con agua a alta temperatura (88C) y con la enzima -amilasa. Esta enzima ataca al almidn al azar, produciendo maltosa (dmero de glucosa) y oligmeros superiores. Despus de la licuefaccin, la masa resultante se calienta brevemente a 110C y a continuacin se enfra a 60C, realizndose seguidamente la sacarificacin mediante la adicin de la enzima glucoamilasa. La glucoamilasa acta sobre el extremo no reductor de las molculas de maltosa y oligmeros superiores, liberando glucosa. En el almidn, adems de los enlaces (1-4), existen puntos de ramificacin unidos mediante enlaces (16), que no pueden ser atacados por ninguna de las dos enzimas anteriores. Sin embargo, estos enlaces pueden hidrolizarse mediante una tercera enzima, la pululanasa, que probablemente se encuentra presente como componente minoritario en las preparaciones enzimticas comerciales. El resultado es la conversin casi completa del almidn en glucosa. Por su parte, al contrario de lo que sucede con el almidn, aunque la hidrlisis de la sacarosa puede ser tambin realizada enzimticamente mediante la enzima sacarasa o invertasa, a efectos prcticos no es necesario realizar un proceso de hidrlisis previo a la fermentacin, ya que los microorganismos utilizados en la industria pueden utilizar directamente la sacarosa por poseer una invertasa (extra- o intracelular) propia.
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Fermentacin Hoy en da la inmensa mayora, tanto por nmero como por volumen de produccin, de los productos qumicos bsicos obtenidos mediante procedimientos de biotecnologa industrial o blanca, lo hacen por medio de fermentacin de azcares. La fermentacin es un proceso biolgico por el cual microorganismos convierten azcares sencillos en compuestos qumicos de bajo peso molecular, tales como cidos orgnicos y compuestos neutros. Estos microorganismos, entre los que se encuentran bacterias, levaduras y hongos, son capaces de utilizar los azcares para producir la energa y los compuestos qumicos que necesitan para vivir y reproducirse, y, al mismo tiempo, generar subproductos como dixido de carbono, cidos orgnicos, hidrgeno, etanol y otros. Las fermentaciones industriales se realizan en grandes depsitos de temperatura controlada denominados fermentadores. Los azcares se mezclan con agua para formar el caldo de fermentacin, en el cual se ajusta la concentracin de azcares para satisfacer las necesidades del microorganismo. Asimismo, deben aadirse otros nutrientes, como una fuente de nitrgeno apropiada, para posibilitar y favorecer el proceso. La fermentacin comienza cuando el caldo es inoculado con el microorganismo y transcurre paralelamente al crecimiento de ste, finalizando cuando todos los azcares fermentables han sido consumidos, o cuando los productos o subproductos de la fermentacin inhiben o matan a los microorganismos. Los rendimientos de los productos de las fermentaciones en relacin al azcar inicial nunca son del 100%, ya que una fraccin ms o menos importante del azcar fermentable es utilizada por el organismo para su propio crecimiento y para sintetizar otros productos. En los casos ms favorables se han descrito rendimientos cercanos, e incluso superiores, al 90%, pero lo ms normal son rendimientos ms modestos, del orden del 50%. Otra desventaja de las fermentaciones es que la concentracin final de los productos en el caldo de fermentacin es relativamente baja, lo que supone una dificultad aadida durante la purificacin de los mismos. Sin embargo, la gran ventaja de los procesos de fermentacin es que las reacciones son altamente especficas y que pueden controlarse hacia la formacin de productos qumicos de alto valor. Biocatlisis En lo que respecta a la temtica abordada en este estudio, que trata sobre la fabricacin de, por un lado, productos qumicos bsicos y, por otro lado, pesticidas y productos agroqumicos, la utilizacin de tecnologas de biocatlisis no est tan extendida como las de fermentacin. Muy pocos compuestos considerados como productos qumicos bsicos se obtienen actualmente a nivel industrial por procedimientos de biocatlisis. Mayor es la aplicacin de esta tecnologa a nivel industrial en la sntesis de especialidades qumicas y qumica fina, campos en los que los pesticidas y agroqumicos podran ser incluidos. Sin embargo, tampoco se encuentran muchas aplicaciones comerciales en este rea de aplicacin concreta. La biocatlisis es la aplicacin de biocatalizadores o enzimas para la sntesis, interconversin o degradacin de productos qumicos. Los biocatalizadores se caracterizan por su elevada especificidad y actividad, lo que implica que los procesos por ellos catalizados requieren generalmente un menor consumo de materias primas y generan menores cantidades de subproductos y residuos que los procesos qumicos correspondientes. Adems, los procesos biocatalticos se suelen realizar a temperaturas y presiones mucho ms reducidas que los procesos qumicos, necesitan un menor aporte energtico. Todas estas propiedades hacen que, en conjunto, los procesos biocatalticos presenten grandes ventajas desde el punto de vista de la sostenibilidad.
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Entre todas estas propiedades es de destacar especialmente la elevada especificidad de las reacciones biocatalticas, que las hace de especial inters a nivel industrial. Al contrario que las sntesis qumicas convencionales, en las que generalmente se obtiene una mezcla de los diferentes estereoismeros del producto, las reacciones catalizadas enzimticamente especficamente generan un nico ismero del producto.
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Productos
En este apartado se tratarn aquellos productos qumicos que pueden ser obtenidos mediante procedimientos biotecnolgicos y que se encuentran en la actualidad en tal grado de desarrollo que permiten la existencia de procesos industriales completamente maduros y que resultan en productos comerciales. De acuerdo con el mbito de este estudio, se describirn en primer lugar los productos qumicos bsicos y, a continuacin, los pesticidas y agroqumicos. Subsector 241: Productos qumicos bsicos En relacin con los productos qumicos bsicos, se describirn nicamente aquellos productos (con la excepcin de las enzimas) que cumplen los tres criterios indicados en el apartado Definiciones bsicas, esto es, elevado volumen de produccin, coste reducido y principal utilidad como base o intermediarios para la produccin de otros compuestos qumicos y polmeros. Esto significa, por ejemplo, que el cido ctrico, uno de los principales productos por volumen de produccin obtenidos por fermentacin ser excluido de este estudio, ya que se utiliza fundamentalmente sin modificacin alguna, bien por sus propiedades acidulantes (industria alimentaria) o quelantes, sin que se conozcan usos relevantes como precursor de otros compuestos qumicos o polmeros. Etanol En los ltimos aos se ha vivido un gran incremento en la producin mundial de etanol mediante fermentacin. La principal causa de ello ha sido el fuerte impulso que desde los gobiernos e instituciones internacionales se ha dado a la utilizacin de biocombustibles, entre ellos el etanol (o bioetanol), para reducir, por un lado, la dependencia con respecto al petrleo y, por otro lado, para combatir el calentamiento global causado por los gases de efecto invernadero emitidos por la combustin de los combustibles fsiles. Esta sobresaturacin relativa a los biocombustibles, entre los que el etanol es uno de los principales exponentes, ha enmascarado en gran medida otros usos de este alcohol, que los tiene y algunos tan importantes como el de ser un producto qumico bsico que puede ser utilizado como punto de partida para la obtencin de una gran variedad de productos qumicos derivados. De hecho, ya en los aos 70 del siglo pasado, el etanol se utilizaba como compuesto qumico bsico en la industria qumica orgnica para la sntesis de compuestos como el etileno y el acetaldehdo, procesos que fueron sustituidos por otros ms econmicos a partir del petrleo. Desde la antigedad la humanidad ha venido produciendo etanol mediante fermentacin en la preparacin de bebidas alcohlicas. A lo largo de milenios el proceso se ha ido mejorando hasta llegar a la actualidad, momento en el que la mayora de la produccin mundial etanol se obtiene mediante fermentacin. La produccin mundial de etanol en el ao 2003 ha sido estimada en 40.000 millones de litros (31,5 millones de toneladas), de los que ms del 95% ha sido obtenido por fermentacin. Usos. Entre las variadas aplicaciones del etanol se incluyen su uso como disolvente, germicida y desinfectante, bebidas alcohlicas, agente conservante, anticongelante, depresivo, intermediario para la sntesis de otros productos qumicos, y combustible y aditivo para combustibles. Por sectores industriales, el 10% de la produccin mundial se utiliza en la industria alimentaria, el 21% en la industria qumica como producto qumico bsico y disolvente, y el 69% en usos energticos como combustible. Como se puede apreciar la mayora del etanol se dedica a la generacin de energa mediante combustin, uso al que
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se debe el despegue de su produccin en las ltimas dcadas, hecho favorecido por las polticas energticas impulsadas desde los gobiernos e instituciones internacionales. El uso industrial del etanol es el nico segmento en el que el etanol producido por fermentacin comparte parte del mercado con el etanol sintetizado a partir de recursos fsiles (etanol de sntesis). Compuestos qumicos derivados. El etanol puede ser convertido en una amplia gama de productos qumicos orgnicos mediante diversas reacciones qumicas conocidas y establecidas. Entre los principales productos qumicos derivados se encuentran: etileno, etil tert-butil ter (ETBE), steres de etilo (acetato, lactato, acrilato), teres de etilo, etilamina, acetaldehdo, cido actico, anhdrido actico, butanodiol, butanol, butadieno. Posiblemente el derivado ms interesante sea el etileno, que en la actualidad es el principal producto qumico bsico por volumen de produccin. El etileno se utiliza a su vez en la fabricacin a gran escala de diversos productos, tales como el polmero polietileno y otros productos qumicos bsicos, entre los que se incluyen dicloruro de etileno, xido de etileno, etilnglicol y cloruro de vinilo. Aunque la sntesis de etileno a partir del etanol es tcnicamente posible y, de hecho, en la dcada de los 70 del siglo pasado as se haca, actualmente la totalidad del etileno se obtiene de materias primas fsiles porque sus costes son comparativamente mucho ms bajos. Sin embargo, con la creciente escalada de los precios del petrleo la situacin est cambiando y puede llegar a replantearse su produccin a partir de bioetanol. La conversin de etanol en etileno se realiza mediante una reaccin de deshidratacin a alta temperatura (300-600C) en presencia de un catalizador heterogneo (almina, arcillas activadas, zeolitas). El ETBE, por su parte, se utiliza como aditivo para combustibles (antidetonante), y se sintetiza a partir de etanol e isobuteno. Compite en cuanto a su aplicacin con su equivalente metanol-derivado metil tert-butil ter (MTBE). Los steres de etilo se utilizan frecuentemente como disolventes y entre ellos destacan los obtenidos por esterificacin del etanol con cidos orgnicos de origen biotecnolgico (acetato, lactato), constituyendo lo que en ciertas ocasiones se denomina disolventes verdes. El acetaldehdo se puede obtener mediante deshidrogenacin u oxidacin cataltica del etanol, y sirve de base a su vez para la obtencin de varios compuestos C4 (butanodiol, butanol, butadieno) derivados de su reaccin de condensacin aldlica, y de cido actico mediante oxidacin. Potencial de sustitucin. Aparte de la evidente sustitucin del etanol de sntesis por el qumicamente idntico bioetanol, ste puede sustituir tambin a otros compuestos qumicos bsicos petroqumicos. Esta sustitucin no sera por poseer una funcionalidad qumica equivalente, que no la posee, sino por poder obtenerse tales productos a partir del etanol y, as, sustituir realmente el origen de los productos (de no renovable a renovable). El mayor potencial de sustitucin se encontrara, por tanto, con relacin al etileno y sus derivados, el MTBE, los diferentes disolventes (steres), acetaldehdo y cido actico y sus derivados. Obtencin biotecnolgica. La produccin actual de etanol se basa en la fermentacin a gran escala de carbohidratos derivados de materias primas de biomasa, fundamentalmente azcar de caa y de remolacha (sacarosa) y de almidn de maz, por la levadura Saccharomyces cerevisiae. Este modo de produccin se ha ido mejorando gradualmente durante dcadas y en la actualidad puede ser considerado como tcnicamente maduro. Ello no obsta para que todava haya puntos susceptibles de mejora, que conduzcan a futuras reducciones de los costes de produccin. En este sentido, hay que mencionar que el coste de las materias primas suponen el 70-80% de los costes totales de produccin. Posiblemente el principal punto en el que habr que incidir para lograr futuras reducciones de los costes de produccin debern venir de la utilizacin de residuos agrcolas de lignocelulosa, punto que es tratado en mayor detalle en el apartado de Tendencias
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tecnolgicas emergentes. (El tratamiento individualizado de esta cuestin se debe a que no slo afecta a la produccin de etanol, sino a todos los procesos de fermentacin de azcares por igual). Con los costes actuales de materias primas y de proceso, para que el proceso sea viable comercialmente el rendimiento de etanol con respecto a la cantidad de azcar fermentable utilizada debe alcanzar un valor del 90-95% del mximo terico, y productividades de al menos 1 g de etanol/L/h. Se conocen un gran nmero de microorganismos (bacterias, levaduras y hongos) capaces de fermentar carbohidratos a etanol en condiciones de ausencia de oxgeno. De entre todos ellos, la levadura S. cerevisiae es el que se emplea en la inmensa mayora de los procesos industriales por sus elevados rendimientos y productividades de etanol, y por su tolerancia frente al alcohol. Otros microorganismos pueden presentar algunas propiedades similares a los de la levadura, pero generalmente tienen el inconveniente de que producen simultneamente otros compuestos qumicos y subproductos que dificultan su uso industrial. La fermentacin transcurre en anaerobiosis desde la glucosa (u otro azcar fermentable) hasta el cido pirvico a travs de la glucolisis o glicolisis (ruta de Embden-MeyerhofParnas). El cido pirvico formado es, a continuacin, descarboxilado a acetaldehdo por la enzima piruvato descarboxilasa, y ste es reducido finalmente a etanol por la alcohol deshidrogenasa. Ruta metablica
Glucosa (carbohidratos)
Glicolisis
Piruvato
Piruvato descarboxilasa
CO2
Acetaldehdo
Alcohol deshidrogenasa
Etanol
Balance global
Glucosa (C6H12O6) 2 Etanol (CH3CH2OH) + 2 CO2
Figura 1. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de etanol. La reaccin global supone la conversin neta de una molcula de glucosa en dos de CO2 y dos de etanol. Por tanto, el 51% en peso de la glucosa podra convertirse en etanol. ste sera el mximo terico. Pero no toda la glucosa puede ser convertida en etanol, ya que una parte de ella se destina a la formacin de diferentes componentes celulares (biomasa) y
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otros compuestos bioqumicos (glicerol, por ejemplo). Ello supone que en condiciones ptimas de fermentacin, durante la fase de crecimiento activo, el rendimiento mximo de etanol con respecto a la glucosa consumida se aproxima al 86% del mximo terico. Cuando el crecimiento se detiene este valor puede subir hasta el 90-95%, pero la toxicidad del etanol acumulado impide que se incremente an ms (la levadura tolera concentraciones de etanol de hasta el 12-15%). En procesos de fermentacin industrial de etanol han sido referidas concentraciones finales de alcohol de hasta 100 g/L, con rendimientos con respecto al azcar consumido de hasta el 92% y productividades de 2,2 g/L/h utilizando almidn de maz y 4-8 g/L/h utilizando azcar de caa. Referencias: 4, 6, 7, 11. cido lctico El cido lctico (cido 2-hidroxipropinico) es el cido hidroxicarboxlico ms simple que contiene un tomo de carbono asimtrico. Desde el punto de vista de la biotecnologa, el cido lctico puede ser producido mediante fermentacin anaerbica de carbohidratos llevada a cabo por microorganismos, tales como ciertas bacterias y hongos. Al contrario de lo que ocurre con el cido lctico producido de un modo qumico-sinttico, que se presenta como una mezcla racmica pticamente inactiva, el producido por fermentacin est constituido generalmente por uno slo de los ismeros pticos (L(+) o D()). En el ao 2002, la produccin mundial de cido lctico alcanz del orden de 120.000150.000 toneladas, a lo que habra que sumar otras 50.000-80.000 toneladas de sales y steres de cido lctico. Usos. Al igual que el etanol, el cido lctico tiene tambin tras de si una larga historia de uso en el campo alimentario. De hecho, sus principales usos continan hoy en da asociados con la industria alimentaria (cerca del 50% del total), donde se utiliza como aditivo acidulante, aromatizante y tamponante del pH, as como inhibidor del deterioro causado por otras bacterias en alimentos preparados. Otros usos del cido lctico se encuentran en las industrias qumica, farmacutica y cosmtica. Dentro de sus aplicaciones como producto qumico bsico la principal es su utilizacin como monmero en la fabricacin del polmero biodegradable poli[cido lctico] (PLA). Las propiedades de este polmero son comparables a las de otros polmeros convencionales derivados de materias primas fsiles, y se utiliza en las industrias textil y de envases. Otra interesante utilidad del cido lctico se encuentra en la fabricacin de disolventes verdes, en forma de derivados tipo ster (lactato de etilo). Compuestos qumicos derivados. Por su volumen de produccin, el principal derivado del cido lctico es el polmero biodegradable PLA, que es sintetizado mediante un proceso de polimerizacin por apertura de anillo del dmero del cido (denominado lactida). Un segundo derivado de importancia creciente es el lactato de etilo, que posee unas excelentes propiedades como disolvente. Se sintetiza mediante esterificacin del cido o de su dmero (lactida) con etanol y, dado el origen biolgico de sus dos precursores, su carcter biodegradable y su reducida toxicidad, se le suele encuadrar dentro del apelativo de disolvente verde. Finalmente habra otros dos derivados de especial inters: el cido acrlico y el propilnglicol. El cido acrlico se puede obtener mediante deshidratacin cataltica del cido lctico, y el propilnglicol a travs de una reaccin de hidrogenacin del derivado esterificado del cido. Potencial de sustitucin. El principal inters del cido lctico viene de su utilizacin en la sntesis del polmero biodegradable PLA, que por sus propiedades es un buen sustituto en determinadas aplicaciones de los polmeros poli[etiln tereftalato] (PET), poliestireno (PS) u
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polipropileno (PP), obtenidos a partir de recursos fsiles. Tambin hay que mencionar el gran potencial de sustitucin del lactato de etilo hacia numerosos disolventes derivados del petrleo, incluyendo la mayora de los disolventes halogenados, metiletilcetona y tolueno. En cuanto a la sustitucin de cido acrlico y propilnglicol obtenidos de materias primas fsiles por sus equivalentes derivados del cido lctico, indicar que se trata de una posibilidad interesante, pero que an necesita de un desarrollo ms importante para mejorar los procesos de conversin. Obtencin biotecnolgica. Prcticamente la produccin mundial completa de cido lctico a escala industrial se realiza en la actualidad por fermentacin. El xito de la aproximacin biotecnolgica se ha debido a los menores costes de produccin, a la pureza ptica del cido lctico producido y a la creciente demanda del mercado hacia este tipo de producto de origen biolgico. El proceso microbiano de sntesis de cido lctico se denomina fermentacin cido lctica y es realizado principalmente por un grupo de bacterias denominado conjuntamente bacterias cido lcticas, que incluye especies de los gneros Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Lactococcus y Streptococcus. Una especie de hongo, Rhizopus oryzae, ha sido tambin descrita como un gran productor de cido lctico. Existen dos tipos de fermentacin cido lctica: homolctica y heterolctica. La fermentacin homolctica produce predominantemente cido lctico, mientras que la fermentacin heterolctica produce, adems de este compuesto, tambin grandes cantidades de otros productos, tales como cido actico, etanol, cido frmico y dixido de carbono. El que se produzca un tipo u otro de fermentacin viene determinado por diferentes factores, entre los que se incluyen el microorganismo seleccionado y las condiciones de cultivo (pH, presencia de O2, nutrientes...). El cido lctico es producido en condiciones de limitacin de oxgeno a partir del cido pirvico generado durante el metabolismo de los carbohidratos mediante reaccin catalizada por la enzima lactato deshidrogenasa (figura 2). Ruta metablica
Glicolisis
Piruvato
Lactato deshidrogenasa
cido lctico
Balance global
Glucosa (C6H12O6) 2 cido lctico (CH3CHOHCOOH)
Figura 2. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de cido lctico.
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Los sustratos que pueden se utilizados para la fermentacin a cido lctico incluyen las hexosas (fundamentalmente la glucosa) y todas aquellas materias primas que pueden ser fcilmente convertidas en ellas, tales como almidones, azcares, melazas, jugos de remolacha azucarera, licores de sulfito y lactosuero. En el futuro se espera que los materiales lignocelulsicos sean tambin sustratos apropiados, cuando se hayan superado las barreras tcnicas actuales referentes a su hidrlisis a azcares fermentables. La produccin industrial del cido lctico se lleva a cabo en fermentaciones anaerobias de Lactobacillus delbruckii o L. bulgaricus, ambas bacterias homofermentadoras, llevadas a cabo a 45-60 C y pH 5-6, durante 4-6 das y con rendimientos de hasta un 90% respecto a los azcares fermentables. Se emplean fuentes de nitrgeno complejas y suplementadas con vitaminas, en glucosa o sacarosa como fuente de carbono (o lactosa procedente de sueros de leche). Se han alcanzado concentraciones de cido lctico en fermentaciones industriales de hasta 160-180 g/L, con rendimientos superiores al 90% con respecto a los azcares fermentables. Se dispone de cepas productoras con productividades superiores a 5 g/L/h. Los valores ms elevados descritos en la literatura son de 771 g/L para la concentracin de cido lctico, conseguido mediante extraccin continua del cido durante la fermentacin, y de 52-144 g/L/h para la productividad, logrado mediante recliclado de las clulas. Referencias: 4, 7, 12, 13, 14. 1,3-Propanodiol El 1,3-propanodiol (1,3-PDO, 3G, 1,3-propiln glicol, trimetiln glicol) es un glicol aliftico lineal, ismero del propiln glicol, con dos grupos hidroxilo primarios de reactividad equivalente. El 1,3-PDO es un compuesto de gran inters para la industria qumica, de baja toxicidad y de mltiples aplicaciones. Hasta fechas recientes su volumen de produccin no ha sido muy importante, lo que ha implicado que su coste fuera elevado y, por tanto, su uso comercial restringido. Sin embargo, esto ha cambiado en los ltimos aos, con la introduccin de nuevos procesos de produccin de 1,3-PDO ms eficientes y rentables. Usos. Como diol que es, el 1,3-PDO se utiliza, al igual que otros dioles de bajo peso molecular (etiln glicol, 1,4-butanodiol), en la fabricacin de plsticos de tipo polister. Adems de sta, entre las aplicaciones del 1,3-PDO se incluyen tambin su participacin en composites, adhesivos, laminados, revestimientos, disolventes, anticongelantes, estabilizador de detergentes, agente humectante en cosmtica y otros. De todas esas aplicaciones, la ms exitosa y de mayor volumen es su uso como co-monmero junto con el cido tereftlico o el dimetil tereftalato (DMT) en la fabricacin del polmero poli[trimetiln tereftalato] (PTT), cuya mayor utilidad es la fabricacin de productos textiles, principalmente alfombras. Los dos principales productores mundiales de PTT son Shell y DuPont, que comercializan sus productos bajo las denominaciones de Corterra y Sorona, respectivamente. Ambos utilizan procesos muy diferentes para la produccin de 1,3-PDO. Mientras que Shell lo produce a partir de materias primas fsiles (no renovables) mediante procedimientos qumicos, DuPont utiliza procesos biotecnolgicos de produccin mediante fermentacin de materias primas renovables (almidn de maz). Compuestos qumicos derivados. La principal aplicacin del 1,3-PDO se encuentra en la fabricacin de polmeros, en los que mayoritariamente se utiliza tal cual, sin modificacin qumica previa. Ello significa que sus derivados no presentan en la actualidad un gran inters industrial. Entre ellos se podra citar, no obstante, a cido malnico, 1,3-dioxanos, 1,3-propanodiol dinitrato, 1,3-diaminopropano, entre otros.
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Potencial de sustitucin. El principal potencial de sustitucin de 1,3-PDO lo ofrece su aplicacin mayoritaria, la fabricacin del polmero PTT, que puede sustituir exitosamente a los polmero poli[etiln tereftalato] (PET) y nylon. En el caso del PET la sustitucin sera, por tanto, del etilnglicol al 1,3-PDO. Tambin puede intervenir en la sntesis de otros polmeros, aunque en estos casos se considera que su potencial de sustitucin no es tan importante. Obtencin biotecnolgica. Se conocen varias especies bacterianas capaces de producir 1,3-PDO de un modo natural, entre las que se incluyen Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchnerii, Bacillus welchii, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, Clostridium pasteurianum, Clostridium butyricum, Clostridium acetobutylicum y Enterobacter agglomerans. Todas ellas producen el 1,3-PDO mediante fermentacin de glicerol como fuente de carbono y energa. No se conoce ningn microorganismo que de un modo natural sea capaz de fermentar directamente los azcares a 1,3-PDO. Hay microorganismos que pueden fermentar el glicerol a 1,3-PDO, y otros que pueden producir glicerol a partir de azcar, pero ninguno que sea capaz de realizar todo el proceso completo. La produccin fermentativa de 1,3-PDO a partir de glicerol es un proceso anaerbico de dismutacin que incluye dos rutas metablicas. La primera es la canalizacin del glicerol a la glicolisis mediante su deshidrogenacin a dihidroxiacetona fosfato. Paralelamente, para regenerar el NAD+ consumido en la ruta anterior, otra parte del glicerol es dirigido hacia la formacin de 1,3-PDO en dos pasos. El primero es la deshidratacin del glicerol a 3hidroxipropionaldehdo, reaccin catalizada por la enzima glicerol deshidratasa, de la que, dependiendo de la especie bacteriana, se conocen dos variedades, una dependiente y otra independiente de vitamina B12. El segundo paso es la reduccin del 3hidroxipropionaldehdo a 1,3-PDO, que es catalizada por la enzima NADH-dependiente 1,3PDO deshidrogenasa. Desde el inicio, por tanto, los intentos de producir 1,3-PDO mediante fermentacin se encontraron con el grave inconveniente de no poder utilizar directamente los sustratos econmicamente ms favorables (azcares) en un proceso simple de fermentacin llevada a cabo por un microorganismo individual productor natural de 1,3-PDO. A la vista de esta situacin se plantearon dos alternativas. Una de ellas consista en la realizacin de una fermentacin en dos etapas (sucesivas o con cultivos mixtos), la primera de fermentacin de glucosa a glicerol realizada por una levadura como Pichia farinosa o Saccharomyces cerevisae, y la segunda de fermentacin del glicerol producido en la primera etapa a 1,3-PDO por la bacteria Klebsiella pneumoniae. La segunda alternativa consisti en la construccin, mediante tcnicas de ingeniera metablica, de un microorganismo recombinante conteniendo la ruta metablica completa desde la glucosa al 1,3-PDO. Desde 1995 la empresa DuPont, en colaboracin con Genencor y Tate & Lyle, est desarrollando un microorganismo recombinante y un proceso de fermentacin para la produccin biotecnolgica de 1,3-PDO (Bio-PDO) a partir de glucosa procedente de almidn de maz. El proceso se encuentra en un avanzado estado de desarrollo e incluso en fase de produccin. La cepa productora est basada en la bacteria Escherichia coli, que ha sido sustancialmente modificada genticamente para producir 1,3PDO a partir de glucosa, para lo que se le ha introducido una nueva ruta metablica. Esta ruta metablica incluye genes de la levadura Saccharomyces cerevisiae y de la bacteria Klebsiella pneumoniae, adems de otros genes de la propia bacteria husped. Adems, se han eliminado genes correspondientes a otras reacciones competidoras no productivas, se ha mejorado el sistema de transporte de glucosa por la bacteria, y se ha modulado la expresin de otros genes ajenos a la ruta de produccin de 1,3-PDO. Partiendo de la glucosa, a travs de la glicolisis se llega a a la dihidroxiacetona-fosfato que, en una reaccin catalizada por la enzima glicerol deshidrogenasa, es reducida a glicerol-3-fosfato. ste, a
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continuacin, es desfosforilado a glicerol por la glicerol fosfatasa, y el glicerol as formado contina por la ruta ya descrita anteriormente hasta 1,3-PDO. El rendimiento terico mximo es, por tanto, de dos moles de 1,3-PDO por mol de glucosa consumido (0,84 g/g). Sin embargo, como el 1,3-PDO se encuentra ms reducido que la glucosa, es necesario que algn otro compuesto sea oxidado para compensar el balance electrnico global. Si se asume que el subproducto oxidado es el CO2 procedente del metabolismo de la glucosa, entonces el rendimiento mximo terico real es de 1,5 moles de 1,3-PDO por mol de glucosa consumido (0,63 g/g). Como resultado de toda la investigacin realizada se ha logrado finalmente un microorganismo recombinante capaz de producir hasta 135 g/L de 1,3-PDO, con una productividad de 3.5 g/L/h y un rendimiento del 51% en relacin a la glucosa consumida (81% del rendimiento terico mximo). Ruta metablica
Glucosa
Glicolisis
Dihidroxiacetona-Pi
Glicerol deshidrogenasa
Glicerol-3-Pi
Pi Glicerol-3-Pi fosfatasa
Glicerol
Glicerol deshidratasa
3-Hidroxipropionaldehdo
1,3-Propanodiol deshidrogenasa
1,3-Propanodiol
Productores naturales Productores recombinantes
Balance global
Glucosa (C6H12O6) + 4 NADH + 4 H+ 2 1,3-PDO (CH2OHCH2CH2OH) + 4 NAD+ + 2 H2O
Figura 3. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de 1,3-propanodiol. Como se ha indicado anteriormente, las estrategias arriba descritas se basaban en que los precios de las materias primas eran significativamente ms competitivos en el caso de los azcares que en el del glicerol. Sin embargo, con la creciente disponibilidad de glicerol como resultado del desarrollo de la industria del biodiesel, y la consiguiente bajada de sus precios,
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la premisa inicial es cada vez menos cierta, y la utilizacin del glicerol como materia prima es cada vez ms competitiva con respecto al azcar. Debido a ello el estudio de procesos de fermentacin de glicerol a 1,3-PDO se contempla con inters creciente, como una alternativa cada vez ms atractiva desde el punto de vista industrial. Entre los productores naturales de 1,3-PDO a partir de glicerol, la mayor atencin se ha dedicado a C. freundii, K. pneumoniae y C. butyricum por sus mayores tolerancia al sustrato, rendimiento y productividad. En los casos ms favorables descritos en la literatura se han alcanzado concentraciones de 1,3-PDO de hasta 80-85 g/L, con productividades de 3 g/L/h y rendimientos del 55% con respecto al glicerol consumido. Referencias: 4, 7, 15, 16. cido itacnico El cido itacnico (cido 2-metilenbutanodioico) es un cido dicarboxlico de cinco tomos de carbono tambin conocido como cido metilensuccnico. Presenta el potencial de ser utilizado como producto qumico bsico para la sntesis de otros compuesto qumicos y polmeros. El uso del cido itacnico, a pesar de sus enormes posibilidades como compuesto qumico bsico, se ha visto limitado por sus elevados costes de produccin a partir del petrleo. Su produccin mediante fermentacin, que es el proceso industrialmente establecido, presenta un coste menor, pero el volumen de produccin no es todava lo suficientemente elevado como para permitir que se expanda su uso. En el ao 2000 su volumen de mercado se ha estimado en alrededor de 15.000 toneladas. Por tanto, cualquier incremento notable en su utilizacin debe pasar necesariamente por una mayor reduccin de los costes de produccin y por unos niveles muy superiores de capacidad de produccin. Usos. El cido itacnico se utiliza principalmente en la industria qumica como monmero en la sntesis de copolmeros con cido acrlico y en sistemas de estireno-butadieno, donde interviene en niveles del 1-5%. Otras aplicaciones incluyen su participacin como ingrediente en la fabricacin de fibras sintticas, revestimientos, adhesivos y espesantes. Compuestos qumicos derivados. La qumica bsica del cido itacnico es similar a la del compuesto petroqumico cido maleico (y su anhidrido), por lo que de l pueden derivarse mediante reacciones de hidrogenacin/reduccin compuestos tales como 2-metil-1,4butanodiol, 3-metil tetrahidrofurano, 3- y 4-gamma-butirolactona y 2-metil-1,4butanodiamina. Tambin puede convertirse en derivados tipo pirrolidona. Potencial de sustitucin. Como compuesto de funcionalidad anloga al cido/anhidrido maleico, su principal potencial de sustitucin se refiere a este compuesto y a sus derivados, fundamentalmente como componente de polmeros y copolmeros equivalentes. Por su estructura qumica, el cido itacnico puede considerarse como un cido acrlico o metacrlico -sustituido, por lo que tambin se considera que puede competir con el metil metacrilato y otros acrilatos, as como en el campo de los adhesivos sensibles a la presin. Obtencin biotecnolgica. La produccin industrial de cido itacnico se realiza mediante fermentacin llevada a cabo por el hongo Aspergillus terreus, en un proceso similar al empleado para el cido ctrico. Aunque ambos procesos son similares, como es de esperar para un subproducto del ciclo del cido ctrico (TCA), presentan una diferencia significativa: la tolerancia del microorganismo productor hacia el producto es menor en el caso del cido itacnico, lo que requiere la continua neutralizacin del medio para obtener concentraciones de cido elevadas.
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Hasta la fecha, muy poca investigacin se ha dirigido hacia la mejora de la produccin de cido itacnico. De hecho, uno de los procesos ms eficientes fue patentado en los aos 60 del siglo pasado, el cual se realizaba mediante fermentacin del azcar presente en melazas y presentaba un rendimiento del 70% an hoy no superado. Las concentraciones mximas publicadas del cido en el medio de fermentacin son ligeramente superiores a 80 g/L. La produccin de cido itacnico por A. terreus transcurre por una ruta metablica que coincide con la del cido ctrico con dos pasos adicionales (figura 4). El azcar es metabolizado a travs de la glicolisis hasta piruvato, compuesto que puede seguir dos caminos. Una parte es carboxilada a oxalacetato por accin de la piruvato carboxilasa; otra parte es convertida en acetil-CoA, con liberacin de una molcula de CO2. El balance global es que el CO2 es reciclado durante el proceso ya que el que se genera en una reaccin es utilizado en la otra. A continuacin ambos compuestos, oxalacetato y acetil-CoA, ingresan en el TCA y, mediante una reaccin de condensacin catalizada por la citrato sintasa dan lugar al citrato. Finalmente, el citrato es deshidratado por la aconitasa a cis-aconitato y ste es descarboxilado a cido itacnico por la cis-aconitato descarboxilasa. Referencias: 17, 18, 19. Ruta metablica
Glicolisis
Piruvato
Piruvato carboxilasa CO2 Piruvato deshidrogenasa
Oxalacetato
Citrato sintasa
Acetil-CoA
Citrato
H2O Aconitasa
cis-Aconitato
CO2 cis-Aconitato descarboxilasa
cido itacnico
Balance global
Glucosa (C6H12O6) + 3 NAD+ cido itacnico (C5H6O4) + 3 NADH + 3 H+ + CO2
Figura 4. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de cido itacnico.
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cido actico Del cido actico mencionar que se incluye en este captulo nicamente por el hecho de que en la actualidad se produce en parte comercialmente mediante fermentacin y que puede ser utilizado como producto qumico bsico. Sin embargo, la produccin biotecnolgica es muy reducida comparada con la realizada mediante procedimientos qumicos: de los 7 millones de toneladas producidas anualmente slamente 190.000 toneladas (menos del 3%) lo son mediante fermentacin, y adems la totalidad se utiliza en la industria alimentaria. La razn es que el proceso biotecnolgico es muy poco competitivo con respecto al qumico, principalmente por sus problemas de la baja concentracin del cido en el medio de fermentacin (el cido actico es txico para las clulas) y de los consiguientes elevados costes de purificacin, y este hecho es muy poco probable que cambie en el futuro. Adems, desde el punto de vista biotecnolgico, posiblemente sea ms rentable su obtencin a partir de otro bioproducto, el etanol. Referencias: 7. Lisina Aunque este compuesto es explcitamente excluido de la lista de productos qumicos bsicos de la CNPA96, atendiendo a su enorme potencial inters, como se ver a continuacin, se ha considerado su inclusin en este apartado. Probablemente su exclusin del mencionado listado se deba a que sus usos actuales se encuentran exclusivamente en los campos de la alimentacin humana y animal, sin contemplarse otros posibles usos como producto qumico bsico. La lisina es un aminocido esencial que puede ser producido tanto mediante procedimientos qumicos, a partir de -caprolactama derivada de materias primas fsiles, como mediante fermentacin, siendo ste segundo procedimiento ms econmico. Adems, el proceso biotecnolgico da lugar especficamente al estereoismero L-lisina, mientras que el proceso qumico genera la mezcla racmica. Varios cientos de miles de toneladas de lisina son producidos anualmente en el mundo (presumiblemente cerca de 1 millon en 2006), y de ellas prcticamente la totalidad es producida mediante fermentacin bacteriana. Usos. El uso principal de la lisina es como aditivo alimentario en piensos de alimentacin animal y como suplemento en alimentacin humana. Tambin es utilizada como ingrediente en las industrias de cosmticos y farmacutica. Por ltimo, aunque sus aplicaciones como compuesto qumico bsico no han sido tomadas en consideracin hasta ahora, realmente presenta un gran potencial como tal que parece que empieza a ser tenido en cuenta. As, la lisina puede ser convertida qumicamente en -caprolactama, que es el monmero empleado en la sntesis del polmero nylon 6. Compuestos qumicos derivados. Como se acaba de indicar, la lisina puede ser convertida en -caprolactama mediante un procedimiento qumico que implica la ciclacin del aminocido a -amino--caprolactama, seguida de su desaminacin al producto final. Potencial de sustitucin. Conforme a lo arriba indicado, la lisina tiene el potencial de sustituir, a travs de su derivado -caprolactama, al producto equivalente obtenido a partir de materias primas no renovables de petrleo. Dado que el uso de la -caprolactama se dirige a la sntesis del polmero nylon 6, se tratara realmente de una sustitucin del polmero de origen no renovable por su homlogo de origen renovable. Obtencin biotecnolgica. Durante los ltimos 50 aos se han venido utilizando cepas de corynebacterias, especialmente Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium flavum y
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Brevibacterium lactofermentum, para la produccin industrial de aminocidos, incluyendo la lisina, mediante fermentacin. A lo largo de estos aos la eficiencia de la produccin industrial de lisina se ha incrementado progresivamente con el aislamiento de cepas mutantes altamente productoras y con el desarrollo de los procesos. Esta mejora en la eficiencia se ha visto reflejada en el incremento de los ttulos y rendimientos de lisina. Aunque generalmente las compaas productoras no revelan informacin acerca de esos valores a causa de la fuerte competencia en la industria, probablemente no estn muy alejados de los valores mximos referidos en la literatura: concentraciones de hasta 170 g/L, rendimientos prximos al 45% y productividades cercanas a 4 g/L/h. La sntesis biolgica de lisina se realiza mediante una compleja ruta metablica que incluyen un elevado nmero de reacciones catalizadas enzimticamente. De un modo esquemtico, los azcares son metabolizados a travs de la glicolisis hasta piruvato, que es carboxilado a oxalacetato. La entrada a la ruta especfica de la lisina se inicia con el aspartato, que es sintetizado mediante transaminacin del oxalacetato. El aspartato, a travs de varios pasos, es convertido en el intermediario piperidina-2,6-dicarboxilato que, a su vez, es transformado en diaminopimelato a travs de dos rutas alternativas, mediante reacciones que implican varios intermediarios succinilados o mediante una nica reaccin catalizada por la diaminopimelato deshidrogenasa, respectivamente. Finalmente, el diaminopimelato da lugar a la lisina en una reaccin catalizada por la diaminopimelato descarboxilasa. Referencias: 20, 21, 22. Acrilamida El ejemplo ms exitoso de la produccin biocataltica de un compuesto qumico bsico es la conversin de acrilonitrilo en acrilamida. La compaia japonesa Mitsubishi Rayon Co. Ltd. produce en la actualidad ms de 20.000 toneladas anuales de acrilamida utilizando un biocatalizador de tercera generacin, la bacteria Rhodococcus rhodochrous J1, desarrollado para su uso comercial por Nitto Chemical Industries. Globalmente, la produccin mundial de acrilamida es de unas 300.000 toneladas, de las cuales del orden de 100.000 toneladas son producidas mediante este procedimiento biotecnolgico. El biocatalizador es en realidad la enzima nitrilo hidratasa producida por ese microorganismo y que se encuentra unida (inmovilizada) a l, lo que hace innecesaria su purificacin. Se trata, por tanto, de lo que se denomina un biocatalizador celular. La diferencia de la biocatlisis celular con un proceso de fermentacin es que en ste las clulas se encuentran en continuo crecimiento por efecto de la utilizacin de los sustratos (azcares principalmente), parte de los cuales se transforman en los productos de fermentacin (alcoholes, cidos, aminocidos, etc.). Por el contrario, en la biocatlisis celular las clulas no crecen a expensas del sustrato (renovable o no renovable), sino que transforman ste en otros compuestos qumicos por medio de determinadas enzimas asociadas a ellas. Hasta la aparicin de este proceso biotecnolgico, la acrilamida se produca a partir de acrilonitrilo mediante dos procesos qumicos: un proceso de hidrlisis con cido sulfrico y un proceso de hidrlisis catalizado por cobre. Sin embargo, ambos procesos presentaban ciertos problemas relacionados con los elevados consumos energticos necesarios, la generacin de residuos y subproductos txicos, y la presencia de contaminantes que dificultaban la utilizacin de la acrilamida en la sntesis de polmeros, al afectar a las reacciones de polimerizacin. El desarrollo del proceso biotecnolgico supuso una clara mejora con respecto a los procesos qumicos, ya que la eficiencia de la conversin enzimtica genera una menor cantida de residuos, mayores rendimientos, un consumo energtico significativamente menor y una mejor calidad y pureza del producto.
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Usos. La acrilamida es uno de los principales productos qumicos bsicos. Posee dos grupos funcionales, un prupo vinilo y un grupo amida. Se utiliza como material de partida en la sntesis de un amplio rango de compuestos qumicos, entre los que destaca la producin de polmeros y copolmeros solubles en agua para aplicaciones como floculantes, tratamiento del papel, agentes espesantes, recubrimientos superficiales y extraccin de petrleo. Compuestos qumicos derivados. Dado que el principal uso de la acrilamida es como monmero en la sntesis de polmeros, sus derivados ms importantes son tales polmeros, denominados genricamente poliacrilamidas. Potencial de sustitucin. En este caso concreto no cabe hablar de potencial de sustitucin, puesto que en ambos procesos (biotecnolgico y qumico) se obtiene el mismo producto y, adems, partiendo del mismo precursor de origen no renovable, el acrilonitrilo. Lo nico que realmente se sustituye es el procedimiento de produccin, con las consiguientes ventajas que aporta el mtodo biotecnolgico. Obtencin biotecnolgica. El proceso de obtencin de acrilamida mediante biocatlisis consta de tres pasos: produccin del biocatalizador, inmovilizacin de ste y la reaccin en s. El biocatalizador celular es obtenido mediante fermentacin de la bacteria Rhodococcus rhodochrous J1 que, cuando es cultivada en un medio suplementado con cobalto (cofactor de la enzima) y urea como inductor, produce una enorme cantidad de la enzima nitrilo hidratasa, pudiendo alcanzar valores de hasta el 40% de la protena soluble total. A continuacin, el biocatalizador (enzima asociada a las clulas) es inmovilizado mediante su atrapamiento en un gel polimrico catinico basado en acrilamida. La acrilamida es producida, finalmente, de un modo continuo en un biorreactor operando a una temperatura de 10C con alimentacin continua del sustrato acrilonitrilo. La conversin se produce de un modo virtualmente cuantitativo (99,9% de rendimiento), obtenindose una solucin acuosa de acrilamida con una concentracin de alrededor del 50% (p/v). El biocatalizador inmovilizado puede ser utilizado repetidamente, lo que hace que su productividad sea muy elevada, superior a 7.000 g de acrilamida por gramo de clulas (en peso seco). Referencias: 23, 24, 25. Enzimas La inclusin de un apartado dedicado a la produccin de enzimas se debe a que stas se encuentran incluidas dentro del listado de productos qumicos bsicos de la CNPA96. Evidentemente, la consideracin de las enzimas como productos qumicos bsicos se debe a sus usos industriales, bien como ingrediente en formulaciones con aplicaciones industriales, bien como biocatalizador para la obtencin de productos qumicos. La utilizacin de enzimas como biocatalizadores constituye una de las reas de mayor desarrollo dentro del campo de la biotecnologa. La biocatlisis ofrece un enorme potencial en el establecimiento de nuevos procesos para la obtencin de productos de un elevado valor aadido en campos tan diversos como el alimentario, qumico y farmacutico. Los enzimas se utilizan tambin para proporcionar diversos servicios, como tratamientos especiales, procesos medioambientales y ensayos analticos y diagnsticos. Los biocatalizadores o enzimas son las protenas que catalizan todas las reacciones qumicas que ocurren en los sistemas vivos. Pero no son slo capaces de realizar esta actividad en las clulas, tambin pueden llevarla a cabo las enzimas purificadas. Es precisamente esta propiedad la que ha permitido el desarrollo de la tecnologa enzimtica,
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es decir, el uso de biocatalizadores para catalizar reacciones qumicas a una escala industrial y de un modo sostenible. Aparte de los aspectos arriba mencionados, la utilizacin de enzimas presente una serie de ventajas adicionales en comparacin con la catlisis qumica: Estreo- y regioselectividad. Requiere bajas temperaturas (0-110 C). Bajo consumo de energa. Actividad en un amplio rango de pH (2-12). Reducida produccin de subproductos. No txicas cuando se utilizan correctamente. Pueden ser reutilizadas (inmovilizadas). Biodegradables. Pueden ser producidas en cantidades ilimitadas. Usos. Las enzimas se utilizan en varias reas de aplicacin, de las cuales las ms importantes son los usos tcnicos, la fabricacin de alimentos y piensos, la cosmtica, los productos medicinales, y como herramientas para investigacin y desarrollo. Los procesos enzimticos, generalmente llevados a cabo bajo condiciones de reaccin suaves, reemplazan a menudo a procesos qumicos tradicionales que se realizan en ambientes industriales severos en relacin a temperatura, presin, pH, compuestos qumicos, etc.. Las enzimas de uso tcnico se emplean en detergentes, en la fabricacin de pasta de papel y papel, en la fabricacin de productos textiles, en la industria de la piel, en la produccin de combustibles y, en la industria qumica, en la produccin de productos farmacuticos y compuestos quirales. Generalmente, las enzimas tcnicas se producen y utilizan en grandes volmenes en comparacin con otras reas de aplicacin. Segn la legislacin europea se les considera productos qumicos. Las enzimas alimentarias se utilizan principalmente en la industria del pan y repostera, y en la produccin de zumos de frutas, vino y queso. Un importante campo de aplicacin (por volumen) es la conversin de almidn para obtener ingredientes para alimentacin. En alimentacin animal se utilizan para degradar algunos componentes de los piensos que son perjudiciales o no tienen ningn valor nutricional para el ganado. En la actualidad se utilizan diversas enzimas en la formulacin de ciertos productos cosmticos. Como productos medicinales, se emplean como adyuvantes digestivos, en la limpieza de heridas, y en la eliminacin de trombos en el sistema circulatorio, entre otros usos. Produccin. Las enzimas pueden ser extradas directamente del material biolgico que las contiene, tal como tejidos animales o biomasa vegetal. Sin embargo, en estos casos la biotecnologa moderna no tiene ningn papel, por lo que no sern considerados en este estudio. La alternativa a este procedimiento es la produccin mediante fermentacin de microorganismos productores de determinadas enzimas, procesos que entran de lleno en el mbito de la biotecnologa industrial y, por tanto, de este trabajo. La produccin industrial de enzimas se realiza tpicamente mediante un proceso de fermentacin empleando el microorganismo que produce tal enzima en cuestin. Inicialmente los microorganismos productores eran aquellos que producan la enzima de un
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modo natural, de modo que generalmente los rendimientos y productividades conseguidas no eran lo suficientemente elevadas como para que el proceso fuera muy eficiente. Ello significaba que los costes de las enzimas fueran relativamente elevados. La introduccin y desarrollo de la llamada ingeniera gentica supuso probablemente el mayor avance en la produccin industrial de enzimas en los ltimos 30 aos. La utilizacin de estas tecnologas permiti incrementar dramticamente el rendimiento de los procesos de produccin y, en consecuencia, reducir notablemente el coste final de las enzimas. Estas mejoras fueron consecuencia directa de las nuevas tcnicas aplicadas, que permitan mejorar la capacidad de produccin de los microorganismos, bien multiplicando el nmero de genes que codifican esa enzima o bien construyendo sistemas de expresin artificiales ms potentes. Cualquiera de las dos aproximaciones permitan, en definitiva, incrementar los niveles de produccin de la enzima deseada. Estas tecnologas permitieron, adems, enfocar el problema desde otro punto de vista. Hasta ese momento las enzimas slo podan ser producidas por el microorganismo productor natural, lo que en muchos casos implicaba grandes limitaciones por problemas de todo tipo: dificultad de cultivo, bajas densidades celulares, requerimientos nutricionales complejos, limitada capacidad de produccin de enzimas, imposibilidad de manipulacin gentica, etc. Con las nuevas tecnologas, en cambio, se hizo accesible la posibilidad de producir virtualmente cualquier tipo de enzima en grandes cantidades, con el nico requisito de disponer de su gen codificante. El gen poda ser introducido y expresado en otro microorganismo productor modelo que presentara unas excelentes propiedades productoras de enzimas, aunque dicha enzima fuera ajena a l. Estos microorganismos constituyen lo que se denominan organismos genticamente modificados (OGM) o transgnicos. Esta estrategia permite producir en el microorganismo productor, no slo enzimas y otras protenas procedentes de otros microorganismos, sino incluso enzimas de plantas y animales, incluidos humanos. Hoy en da un gran nmero de enzimas industriales son producidas de este modo, y es el avance clave que ha permitido su gran desarrollo reciente. Por cuestiones de economa de escala, la produccin de enzimas se realiza en fermentadores de elevado volumen (20-200 m3), generalmente en procesos aerbicos. Las enzimas pueden acumularse bien en el interior de las clulas o bien ser secretadas al medio de fermentacin. La mayora de las enzimas comerciales pertenecen a este segundo caso, son enzimas extracelulares, y el primer paso en su purificacin es la separacin del medio de cultivo, proceso que puede ser realizado mediante diversos procedimientos fsicoqumicos. Para las enzimas intracelulares, por su parte, el primer paso en su purificacin requiere la ruptura de las clulas que las contienen para su liberacin al medio externo. A partir de ese punto, la preparacin de ambos tipos de enzimas seguira el mismo camino, aplicando procedimientos de extraccin, concentracin y purificacin. Para muchas aplicaciones industriales, sin embargo, no es necesario alcanzar grandes grados de purificacin, es suficiente con preparaciones enzimticas crudas o parcialmente purificadas, lo que evita los grandes costes asociados a esos procesos. Otro importante avance en el campo de las enzimas industriales fue la introduccin de las tcnicas de inmovilizacin enzimtica. La inmovilizacin de enzimas es un proceso en el que se confina o localiza a la enzima en una regin definida del espacio, para dar lugar a formas insolubles que retienen su actividad cataltica y que pueden ser reutilizadas repetidamente. Entre las ventajas del empleo de enzimas inmovilizadas se pueden destacar el aumento de la estabilidad de la enzima y su posible reutilizacin (se puede separar fcilmente la enzima inmovilizada insoluble de la mezcla de reaccin), por lo que disminuyen los costes del proceso.
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Para tener una idea de la importancia de la produccin de enzimas industriales en la actualidad indicar que, segn datos del ao 2001, en la Unin Europea el nmero de enzimas comercializadas ascenda a 186, y que la produccin mundial de enzimas se estima que ascendi a unas 53.000 toneladas, de las cuales tres cuartas partes correspondieron a la Unin Europea. Referencias: 21, 26.
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Subsector 242: Pesticidas y otros productos agroqumicos En este apartado se tratarn algunos ejemplos de productos relacionados con el campo de los pesticidas y agroqumicos que hoy en da se obtienen de un modo comercial mediante la aplicacin de procesos biotecnolgicos, en concreto, de procesos de biotecnologa industrial o blanca en los que se obtiene un producto qumico o biolgico mediante fermentacin o biocatlisis. Quedarn excluidos, en consecuencia, otros productos tales como los cultivos transgnicos, en los que interviene la denominada biotecnologa verde, y que quedan fuera del mbito de este estudio. Sntesis de precursores e intermediarios Uno de los campos en el que el potencial de la biotecnologa aplicada a la produccin de pesticidas y agroqumicos es mayor es en la sntesis de precursores e intermediarios. Muchos de los pesticidas y agroqumicos contienen en su estructura qumica grupos quirales que son imprescindibles para su actividad biolgica: slo son activos los ismeros de una de las orientaciones posibles. La sntesis qumica de los precursores quirales correctos es a menudo muy difcil y se suelen obtener mezclas de los diferentes ismeros, lo que conduce a unos menores rendimientos del producto final y a un incremento de los costes finales del producto, por la necesidad de utilizar costosos procedimientos para separar los ismeros correctos de los dems. La biotecnologa ofrece, en algunos casos, la posibilidad de solucionar estos problemas de un modo relativamente eficiente mediante el empleo de tecnologas de biocatlisis. Una de la principales caractersticas de los biocatalizadores o enzimas es su estricta estereoespecifidad en relacin al producto y/o al sustrato. Es decir, las enzimas generan como producto o utilizan como sustrato nicamente uno de los estereoismeros posibles. Por tanto, mediante el uso de biocatalizadores son posibles dos tipos de actuaciones. Por un lado, pueden utilizarse para obtener especficamente de forma pura el ismero correcto precursor en la sntesis de determinado compuesto activo, lo que incrementara la eficiencia y rendimiento del proceso de fabricacin, al evitar la formacin de otros ismeros no vlidos (tal como ocurre en las reacciones qumicas). Por otro lado, pueden evitar las costosas tareas de purificacin y separacin de los ismeros generados en las reacciones qumicas, ya que las enzimas pueden utilizarse para modificar especficamente slo uno de los ismeros obtenidos y as facilitar su separacin. Esta segunda aproximacin es lo que se denomina resolucin de mezclas racmicas. cido (S)-2-cloropropinico. Uno de los ejemplos de mayor xito en este campo y aplicado a nivel industrial es la produccin de cido (S)-2-cloropropinico. Este compuesto quiral se utiliza como precursor en la sntesis de los herbicidas de la familia de los fenoxipropionatos (por ejemplo, los productos Fusilade de Zeneca y Mecoprop de BASF). El proceso de obtencin de cido (S)-2-cloropropinico comienza con la mezcla racmica de cido 2-cloropropinico, que es un compuesto qumico bsico derivado de materias primas fsiles. Esta mezcla racmica es tratada con un microorganismo que produce una enzima deshalogenasa que cataliza especficamente la eliminacin del cloro (deshalogenacin) del enantimero (R), generando como productos de reaccin cido (S)-lctico y el enantimero cido (S)-2-cloropropinico, que ha permanecido sin reaccionar. Una vez completada la hidrlisis del enantimero (R) es eliminado el microorganismo y el cido (S)-2cloropropinico es purificado mediante extraccin con un disolvente y destilacin. Las enzimas que catalizan este tipo de deshalogenacin se encuentran ampliamente distribuidas en la naturaleza. El microorganismo original utilizado para desarrollar este
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proceso era una cepa de la bacteria Pseudomonas, que posea los dos tipos de deshalogenasas especficos para los enantimeros (S) y (R), respectivamente. La enzima especfica para el enantimero (S) fue inactivada mediante mutagnesis convencional para producir la primera generacin del biocatalizador empleado en la produccin. Posteriores procesos de manipulacin gentica permitieron la obtencin de nuevas cepas con capacidades incrementadas de produccin de la enzima en condiciones de fermentacin en continuo, alcanzndose productividades ms de diez veces superiores a las del mutante original. El biocatalizador celular se obtiene mediante fermentacin del microorganismo productor. La introduccin de tcnicas de fermentacin en continuo ha permitido un incremento de cuatro veces en la productividad global del proceso de sntesis de cido (S)-2-cloropropinico, y el desarrollo del microorganismo manipulado genticamente un incremento adicional de cinco veces ms. En la actualidad este proceso tiene una capacidad de produccin global de varios miles de toneladas anuales. Referencias: 25. Biopesticidas En la actualidad, el control y lucha contra las plagas y enfermedades de plantas y las malas hierbas se realiza mayoritariamente mediante el uso de pesticidas qumicos. Sin embargo, el uso masivo de estos pesticidas qumicos ha causado la aparicin de diversos problemas, entre los que se encuentran el desarrollo de resistencias, la reaparicin de plagas, la contaminacin medioambiental, los riesgos para la salud humana y los elevados costes de la produccin de las cosechas. Todo ello ha originado que la utilizacin de tales pesticidas qumicos se haya alejado de lo que sera deseable en aras de lograr un elevado grado de sostenibilidad. Frente a esto se han desarrollado nuevos mtodos de proteccin de cultivos que buscan aumentar la sostenibilidad de la globalidad del proceso. Estos mtodos se basan en el uso de microorganismos que se encuentran presentes en el medio natural y que ejercen un control biolgico de las plagas y enfermedades. En la actualidad, varios microorganismos implicados en tales procesos o productos derivados de ellos constituyen los ingredientes activos de una nueva generacin de pesticidas, que seran parte integrante de los denominados biopesticidas o agentes de control biolgico. Los biopesticidas se pueden definir como agentes de origen biolgico utilizados para el control de plagas de plantas. Sus principales ventajas frente a los pesticidas qumicos son su alta especificidad frente a las plagas diana, su inocuidad frente a animales (incluidos humanos) y otros organismos, la ausencia de efectos adversos sobre el medio ambiente (son biodegradables y no txicos), y la ausencia de aparicin de resistencias. Los biopesticidas pueden ser divididos en cuatro categoras:
Bioqumicos: Son sustancias qumicas constituidas por extractos de plantas y otros
compuestos qumicos de origen natural que causan la muerte de las plagas.

Semioqumicos: Son sustancias qumicas producidas por plantas y animales que
modifican el comportamiento de los individuos (insectos) que constituyen la plaga, pero sin causar su muerte. En este grupo se incluiran las feromonas.
Microorganismos: Esta categora incluye a bacterias, algas, protozoos, hongos y virus
patgenos contra determinadas plagas.
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Macroorganismos: Esta categora incluye a insectos, caros y nematodos que son
enemigos, antagonistas o competidores naturales de una plaga. De estos cuatro grupos nicamente los biopesticidas constituidos por microorganismos (biopesticidas microbianos) pueden ser obtenidos actualmente mediante procedimientos biotecnolgicos, por fermentacin o cultivo. Atendiendo a la naturaleza de la plaga que pueden combatir, los biopesticidas microbianos se pueden clasificar en bioinsecticidas, biofungicidas, bioherbicidas, biobactericidas y bionematicidas. En las tablas 3, 4 y 5 se muestran listados de biopesticidas microbianos actualmente disponibles comercialmente. El mercado de los biopesticidas representa alrededor del 2% del mercado global mundial de pesticidas, y de ese porcentaje ms del 90% corresponde a productos basados en Bt. Bt o Bacillus thuringiensis. Se trata de una bacteria Gram-positiva que produce inclusiones cristalinas durante la esporulacin. Las inclusiones de Bt contienen protenas denominadas -endotoxinas o protenas Cry que son txicas para insectos de diferentes rdenes (lepidpteros, colepteros y dpteros) y para otros invertebrados (nemtodos, caros y protozoarios). Las toxinas de Bt son inocuas para humanos, vertebrados y plantas y son completamente biodegradabes. Las protenas Cry de Bt son sintetizadas como precursores que son solubilizados y proteolticamente activados en el intestino del insecto. Posteriormente, la toxina activada causa la lisis de las clulas del intestino y, finalmente, la muerte del insecto.
Tabla 3. Bioinsecticidas que contienen como ingrediente activo bacterias, protozoos, hongos o virus,
comercializados en diferentes pases. Tomado de (27).
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Tabla 4. Biofungicidas que contienen como ingrediente activo bacterias u hongos, comercializados
en diferentes pases. Tomado de (27).
Tabla 5. Bioherbicidas, biobactericidas y bionematicidas que contienen como ingrediente activo

bacterias u hongos, comercializados en diferentes pases. Tomado de (27).
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Los biopesticidas basados en Bt fueron utilizados comercialmente por primera vez en Francia en la dcada de 1930 y en Estados Unidos en los aos 50. Los requisitos comerciales para el uso de Bt y, en general, de todos los biopesticidas microbianos incluyen el establecimiento de mtodos de produccin de bajo coste, la consecucin de productos estables con un tiempo de vida adecuado y la capacidad de control de la plaga en condiciones de campo. Los procesos comerciales de produccin de tales biopesticidas se basan en el cultivo de microorganismos, bien mediante procesos de fermentacin en cultivo lquido o slido en el caso de bacterias y hongos, o bien mediante cultivo en un organismo husped vivo en el caso de los virus. En todos los casos los mtodos de produccin deben ser optimizados para proporcionar elevadas concentraciones de microorganismos o sus propgulos/inculos (esporas bacterianas y fngicas) en forma estable y efectiva. En general, los biopesticidas microbianos son estabilizados y formulados como preparaciones secas conteniendo el microorganismo bien en estado de dormancia o bien de un modo metablicamente activo. Referencias: 27, 28, 29, 30. Biofertilizantes Las biofertilizantes pueden ser definidos como preparados biolgicos basados en microorganismos vivos del suelo y endofticos que son capaces, por medio de su actividad biolgica, de proporcionar a las plantas, directa o indirectamente, la mayora de los nutrientes que necesitan para su crecimiento y desarrollo, as como sustancias promotoras del crecimiento. Los biofertilizantes estn constituidos, por tanto, por microorganismos y sus metabolitos con la capacidad de incrementar la fertilidad del suelo, el crecimiento de las cosechas y/o su rendimiento. Se incluyen tanto microorganismos indgenas como inculos microbianos, es decir, microorganismos que sustituyen a fertilizantes qumicos o que incrementan la eficiencia del uso de tales fertilizantes por parte de la cosecha. Entre los microorganismos del suelo con potencial como biofertilizantes se encuentran bacterias, hongos formadores de ectomicorrizas y micorrizas arbusculares, y algas del suelo, especialmente la cianobacterias fijadoras de nitrgeno. Preparaciones basadas en bacterias fijadoras de nitrgeno del gnero Rhizobium se encuentran entre los primeros biofertilizantes introducidos en ecosistemas agrarios ya en el siglo XIX El uso masivo de fertilizantes qumicos en la agricultura crea una serie de problemas por su impacto medioambiental sobre el terreno, la atmsfera y el agua. Los biofertilizantes ofrecen una alternativa a esos productos qumicos para aumentar la productividad de las cosechas mediante prcticas ms sostenibles y ecolgicamente respetuosas. En la tabla 6 se muestran algunos ejemplos de biofertilizantes actualmente utilizados en el mundo
Microorganismo Rhizobium spp. Cianobacterias Azospirillum spp. Mycorrhizae Penicillium bilaii Modo de actuacin Fijacin de N2 Fijacin de N2 Fijacin de N2 Adquisicin de nutrientes Solubilizacin de P Cultivo Leguminosas Arroz Cereales Conferas Cereales, leguminosas
Tabla 6. Ejemplos de biofertilizantes microbianos utilizados actualmente en el mundo.
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El modo de actuacin de los diferentes biofertilizantes es variado. Las bacterias del gnero Rhizobium crean unos ndulos en simbiosis con las races de algunas plantas y son capaces de asimilar el nitrgeno atmosfrico para transformarlo en otras formas de nitrgeno asimilables por las plantas, tales como nitrato y amonio. Algunas bacterias como Azotobacter y Azospirillum producen sustancias denominadas fitohormonas que estimulan el crecimiento vegetal. Los hongos formadores de micorrizas forman una asociacin simbitica con las races de las plantas y pueden ser muy tiles como biofertilizantes y bioprotectores. En cuanto a la produccin industrial de estos biofertilizantes, dado que su naturaleza y modo de utilizacin es semejante a los de los biopesticidas microbianos descritos en el apartado anterior, sirven en este caso los mismos mtodos y consideraciones all descritas. Referencias: 31. Giberelina Las giberelinas (GAs) pertenecen a la categora de fitohormonas. Se trata de un grupo de cidos diterpenoides que funcionan como reguladores del crecimiento de plantas influyendo en diversos procesos del desarrollo de plantas superiores, entre los que se incluyen elongacin del tallo, germinacin, latencia, floracin, expresin del sexo, induccin de enzimas, y senescencia de hojas y frutos. Se conocen ms de cien giberelinas diferentes, producidas por plantas, hongos y bacterias. Las giberelinas se producen industrialmente mediante fermentacin, empleando el hongo Gibberella fujikuroi, en procesos realizados en fed-batch. La giberelina ms utilizada comercialmente es el cido giberlico (GA3), por ser la que se obtiene en mayores cantidades en las fermentaciones. La cantidad anual de GA3 utilizada en el mundo (excluida China) es de unas 50 toneladas. Otras giberelinas, por ejemplo GA4 y/o GA7, son tambin utilizadas para cosechas o propsitos especficos para los cuales son ms efectivas que la GA3, aunque GA4/7 se producen en menor cantidad en las fermentaciones industriales y son, por tanto, ms caras. Los principales usos comerciales de las giberelinas son la promocin del crecimiento de diversos cultivos frutales, el incremento del rendimiento de azcar de la caa de azcar y la estimulacin del proceso de malteado de la cebada en la industria cervecera. Referencias: 32, 33.
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TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES Nuevas tecnologas

Conversin de biomasa en azcares fermentables Uno de los factores ms importantes para que la utilizacin de la biomasa para la produccin de compuestos qumicos (incluidos los combustibles) sea econmicamente competitiva con respecto a la utilizacin de materias primas fsiles reside en la posibilidad de utilizar eficientemente los materiales lignocelulsicos. La lignocelulosa es un material en cuya composicin se distinguen tres tipos de biopolmeros: celulosa, hemicelulosa y lignina. La celulosa es un polisacrido lineal constituido por unidades de glucosa (hexosa); las hemicelulosas son heteropolisacridos constituidos por diversos monosacridos, entre los que predomina la xilosa (pentosa); la lignina es un polmero entrecruzado constituido por unidades bsicas de naturaleza variada, entre las que predominan los grupos aromticos fenlicos. Para su aprovechamiento como materia prima renovable para la posterior produccin de diversos bioproductos es necesario realizar una hidrlisis de las cadenas de celulosa y hemicelulosa para obtener glucosa y xilosa, respectivamente, las cuales servirn posteriormente como sustrato para realizar fermentaciones. La hidrlisis enzimtica de la celulosa se realiza mediante un grupo de enzimas denominadas celulasas. Sin embargo, la celulosa se encuentra de modo natural recubierta por una capa de hemicelulosa y lignina que la protege de la hidrlisis, por lo que es necesario un tratamiento previo de la lignocelulosa para facilitar la accin de las celulasas. Diversos procedimientos de pretratamiento, tales como los mtodos basados en el empleo de cidos diluidos, de agua caliente presurizada o de vapor de agua a presin, persiguen este objetivo a travs de la hidrlisis de una cantidad significativa de la fraccin de hemicelulosa de la biomasa. Otros procesos de pretratamiento, como los mtodos basados en el uso de lcalis, son generalmente ms efectivos en la solubilizacin de una mayor fraccin de lignina, aunque dejando gran parte de la hemicelulosa en una forma polimrica insoluble. En todos los casos, nicamente una fraccin muy reducida de la celulosa resulta hidrolizada tras el pretratamiento, pero queda mucho ms accesible a su posterior hidrlisis. Teniendo en cuenta que el principal componente de la lignocelulosa es la celulosa, las enzimas ms importantes en su hidrlisis sern las celulasas. Las celulasas son realmente un sistema complejo de enzimas que actan conjunta y sinrgicamente sobre la celulosa nativa, causando su descristalizacin e hidrlisis. Actualmente, se conocen tres clases principales de celulasas: i) Endoglucanasas, que hidrolizan al azar enlaces internos de cadenas solubles o insolubles de celulosa; ii) Exoglucanasas, que liberan monmeros (glucanohidrolasa) o (celobiohidrolasa) de glucosa del extremo de las cadenas de celulosa; y dmeros
iii) -glucosidasas, que liberan D-glucosa a partir de los dmeros de celobiosa y de celodextrinas solubles En la actualidad se encuentran comercialmente disponibles preparaciones enzimticas de celulasas para diversas aplicaciones, muchas de las cuales no implican una hidrlisis extensiva de la celulosa, al contrario que lo requerido para su uso en la generacin de
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azcares fermentables. Son, por tanto, preparaciones que no estn optimizadas para esta finalidad. Por otro lado, su disponibilidad no es lo suficientemente elevada, lo que influye directamente en su alto coste. En ambos aspectos existe, por tanto, un amplio margen de mejora, y buena parte de los esfuerzos se hayan dirigidos a tales fines. Referencias: 34. Fermentacin Las fases de sacarificacin y fermentacin tradicionalmente se han realizado de un modo separado y consecutivo, configurando un proceso denominado hidrlisis y fermentacin separadas (SHF, separate hydrolysis and fermentation). Los intentos de mejora e intensificacin del proceso han trado la incorporacin y desarrollo de nuevos sistemas integrados, cuyos ejemplos ms destacados se describen a continuacin. Sacarificacin y fermentacin simultneas (SSF) Un paso adelante en la configuracin del sistema vino de la posibilidad de realizar ambas fases simultneamente. Es lo que se denomina sacarificacin y fermentacin simultneas (SSF, simultaneous saccharification and fermentation), y se consigue mediante la adicin al caldo de fermentacin de las enzimas hidrolticas requeridas seguida de la inoculacin en el mismo del microorganismo, de modo que ste pueda fermentar los azcares segn van siendo liberados de la biomasa por la accin enzimtica. La SSF presenta la ventaja de simplificar el proceso, ya que se reduce el nmero de reactores necesarios. Adems, y de mayor importancia, evita el problema de la inhibicin por producto asociada a la actividad enzimtica. Durante el proceso de sacarificacin enzimtica, la acumulacin de glucosa causa inhibicin de la enzima -glucosidasa, que deja de hidrolizar la celobiosa, con lo que esta se acumula tambin en el medio. Este aumento en la concentracin de celobiosa origina, a su vez, el cese o inhibicin de la hidrlisis de celulosa, afectando muy negativamente a la eficiencia del proceso de sacarificacin. La SSF, al evitar la acumulacin de los azcares fermentables, que son transformados por los microorganismos inmediatamente tras su liberacin, impide que ocurra esa inhibicin por producto y consigue incrementar el rendimiento y eficiencia total del proceso. Co-fermentacin de azcares C6 (hexosas) y C5 (pentosas) As como los azcares derivados de las materias primas de almidn son de un slo tipo (glucosa) y, por ello, son totalmente utilizables por ciertos microorganismos perfectamente adaptados para tal fin, la utilizacin de los azcares que se obtienen a partir de la biomasa lignocelulsica presentan ciertos problemas tcnicos. La hidrlisis de la celulosa y hemicelulosa que forman parte de la biomasa lignocelulsica genera una mezcla de hexosas (glucosa, manosa y galactosa) y pentosas (xilosa y arabinosa), siendo numerosos microorganismos incapaces de metabolizar estas ltimas, lo que redunda en una significativa merma de la eficiencia y rentabilidad del proceso. En respuesta a esta situacin, mediante el empleo de tecnologas de ingeniera metablica se han creado nuevas cepas de microorganismos recombinantes a las que a su capacidad natural de fermentar la glucosa se ha aadido la capacidad de fermentar tambin las pentosas. Al igual que lo descrito en el apartado anterior sobre la SSF, si al caldo de fermentacin se aaden las enzimas necesarias para realizar la hidrlisis de la lignocelulosa, la sacarificacin y la cofermentacin de los dos tipos de azcares ocurren de un modo simultneo, dando lugar a un proceso denominado SSCF (simultaneous saccharification and co-fermentation). Este
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proceso se encuentra en sus fases iniciales de desarrollo y necesita todava mejorar considerablemente su eficiencia. Bioprocesamiento consolidado El punto final de la integracin de los procesos de sacarificacin y fermentacin supone que las enzimas hidrolticas (celulasas) sean producidas in situ por el mismo microorganismo responsable de realizar la fermentacin de los azcares, de modo que la totalidad de los procesos (sntesis de celulasas, sacarificacin y co-fermentacin de azcares C5 y C6) sean realizados simultneamente en un nico paso y en un nico reactor (intensificacin de procesos). A esta configuracin se le ha denominado bioprocesamiento consolidado (CBP, consolidated bioprocessing). Referencias: 34, 35. Biocatlisis Los nuevos avances y tendencias en el campo de la biocatlisis se encuentran dirigidos hacia aspectos muy diversos de esta tecnologa. Un desarrollo extensivo de este apartado queda, por tanto, fuera del mbito de este trabajo, y puede encontrarse en un buen nmero de documentos especializados. A modo de ejemplo, sin embargo, se citarn brevemente algunos de los puntos en los que las investigaciones se han enfocado en los ltimos aos de un modo preferente: Bsqueda de nuevas enzimas utilizables industrialmente Optimizacin de biocatalizadores (mayor grado de conversin, superior actividad y estabilidad a elevadas temperaturas, utilizacin de diversos sustratos alternativos, ausencia de inhibicin por sustrato o producto) Desarrollo de procesos de biocatlisis en medios no acuosos Mejora de las tecnologas de inmovilizacin de enzimas Desarrollo de procesos biocatalticos ms eficientes en continuo Integracin de procesos enzimticos y qumicos Nuevos avances y tendencias en procesos industriales establecidos Algunos de los procesos industriales de produccin de productos qumicos ya establecidos (descritos en el apartado Productos), aun cuando se encuentran maduros y se explotan comercialmente, estn siendo continuamente el objeto de nuevos intentos de mejora. Gran parte de estos intentos tiene que ver con mejoras del proceso, bien mediante el desarrollo de nuevos esquemas de fermentacin (en fed-batch, en continuo, con extraccin de productos in situ, etc.), nuevos biorreactores ms eficientes, nuevas condiciones de fermentacin, nuevos sustratos ms rentables, nuevas tecnologas de extraccin y purificacin de productos, mejoras en los microorganismos productores (mediante mutagnesis o ingeniera metablica), y otros aspectos. Una cuestin de gran importancia es tambin la introduccin de nuevos microorganismos productores alternativos a los actualmente utilizados, lo cual debe de justificarse porque el nuevo microorganismo ofrezca alguna ventaja con respecto al utilizado habitualmente. Entre
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estas ventajas se podran incluir unos mayores rendimientos y productividades, una mayor tolerancia a los sustratos y productos, una mayor tolerancia a unas condiciones de fermentacin ms agresivas, y una capacidad ms amplia de utilizacin de sustratos alternativos. Los nuevos microorganismos pueden ser bien microorganismos productores naturales de los productos de inters (por ejemplo el caso de la bacteria Zymomonas mobilis, productora de etanol) o bien microorganismos recombinantes en los que se ha introducido artificialmente la ruta metablica implicada, aun cuando no produzcan ese producto de un modo natural.
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Nuevos productos
En este apartado se tratarn aquellos productos qumicos que pueden ser obtenidos mediante procedimientos biotecnolgicos y que no han adquirido todava tal grado de desarrollo como para permitir el establecimiento de procesos industriales y su explotacin comercial. Dependiendo de cada caso particular, el grado de desarrollo puede variar ampliamente, desde una propuesta a nivel terico hasta estudios a escala de planta piloto, pasando por investigacin bsica y experimentacin a nivel de laboratorio.De acuerdo con el mbito de este estudio, se describirn en primer lugar los productos qumicos bsicos y, a continuacin, los pesticidas y agroqumicos. Subsector 241: Productos qumicos bsicos En esta seccin se seguirn los mismos criterios indicados en el apartado de Productos, si bien con la salvedad de que al tratarse de productos no desarrollados todava a nivel comercial no cabe hablar de elevado volumen de produccin. Sin embargo, su potencial inclusin en el grupo de productos qumicos bsicos debe perseguir ese fin, que vendr dado por el avance en el conocimiento de los procesos biotecnolgicos implicados. Butanol El butanol (1-butanol o n-butanol) es un alcohol aliftico saturado con numerosas aplicaciones en los campos qumico y de combustibles. La produccin industrial de butanol se realiza en la actualidad mediante diversos procesos qumicos a partir de materias primas petroqumicas, entre los que se incluyen la hidroformilacin del propileno, la sntesis de Reppe y la hidrogenacin del crotonaldehdo, siendo la primera la de mayor importancia. La produccin mundial de propanol es del orden de 2 millones de toneladas anuales. Aunque la totalidad de la produccin mundial actual de butanol se realiza mediante procedimientos qumicos, no siempre ha sido as. El butanol puede ser tambin producido mediante fermentacin, en un proceso conocido como fermentacin de acetona-butanoletanol (ABE) o solventognesis. De hecho, este proceso fue desarrollado ya de un modo industrial durante la Primera Guerra Mundial para la produccin de acetona, necesaria para la fabricacin de cordita para las municiones. En este proceso se obtena tambin butanol, que era considerado como un subproducto indeseable. Tras la guerra el butanol acumulado fue muy empleado en la industria del automvil, principalmente en la produccin de caucho sinttico y como ingrediente de pinturas. Durante el mayor apogeo de la fermentacin ABE lleg a ser la segunda en importancia (por volumen) tras la de etanol. An en el ao 1945, un 65% de la produccin mundial de butanol (y un 10% de la de acetona) era producida mediante fermentacin. Sin embargo, tras la Segunda Guerra Mundial el proceso fue gradualmente siendo abandonado a causa de la menor disponibilidad de materias primas fermentables y, sobretodo, del gran desarrollo de la industria petroqumica, que supuso una gran reduccin de los costes de produccin de estos compuestos qumicos. En la actualidad, en cambio, el enorme incremento del precio del petrleo y los potenciales usos del butanol han hecho que vuelva a contemplarse con gran inters la produccin de butanol mediante fermentacin, y diferentes planes y proyectos se han puesto en marcha en este sentido. Usos y compuestos qumicos derivados. Los principales usos directos del butanol son como disolvente en la fabricacin de pinturas y barnices, y como plastificante en la fabricacin de diversos polmeros, resinas y caucho sinttico. Posiblemente la aplicacin con un mayor potencial, y que es la que est impulsando en mayor medida la investigacin en
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este campo, es su uso como biocombustible en automocin, donde presenta claras ventajas frente al etanol por presentar una mayor semejanza con respecto a la gasolina. Entre estas ventajas se incuyen su escasa solubilidad en agua, lo que evita los problemas de corrosin asociados, una mayor densidad energtica cercana a la de la gasolina, y una menor volatilidad que el etanol. Estas propiedades permiten que el butanol pueda ser mezclado con la gasolina en cualquier proporcin sin que deban ser modificados los motores actuales. Como compuesto qumico bsico a partir del butanol pueden obtenerse diversos compuestos, entre los que destacan la butilamina y los steres de butilo (acetato, acrilato. metacrilato, butirato). El principal uso de estos steres es como disolventes, algunos de los cuales se consideran como disolventes verdes (acetato, butirato). Una ltima aplicacin potencial que se menciona puntualmente en la literatura es su posible conversin en butadieno, que es un importante producto qumico bsico, aunque no se encuentran detalles concretos de tal proceso. Ruta metablica
CO2 + H2
Glicolisis Piruvato
Etanol
Acetaldehdo
Acetil-CoA
Acetil-P
c. actico
Acetoacetil-CoA
Acetoacetato
3-Hidroxibutiril-CoA
Acetona
Crotonil-CoA
Isopropanol
Butiril-CoA
Butiraldehdo
c. butrico
Butanol
Figura 5. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de butanol y otros productos
de la fermentacin ABE. En fondo naranja se muestran los productos de la fase acidognica y en fondo verde los de la fase solventognica.
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Obtencin biotecnolgica. La produccin biotecnolgica de butanol se realiza mediante fermentacin llevada a cabo por ciertas bacterias del gnero Clostridium (C. acetobutylicum, C. beijerinckii) en condiciones de anaerobiosis. La fermentacin transcurre en dos fases consecutivas (figura 5). Durante la primera fase de crecimiento activo, denominada acidognica, la glucosa es metabolizada a travs de la glicolisis para formar cido pirvico y acetil-CoA, con la liberacin de CO2 y H2. Esta fase se completa con la conversin del piruvato y el acetil-CoA en los cidos butrico y actico. En la segunda fase, que no es de crecimiento sino una fase estacionaria y que se denomina solventognica, la mezcla de cidos es convertida en una mezcla de los disolventes acetona-butanol-etanol, cuya composicin final es aproximadamente 3:6:1, con concentraciones de butanol de hasta 12 g/L y rendimientos de alrededor del 30% sobre la glucosa consumida. Algunas cepas mutantes muestran una capacidad ms favorable hacia la formacin de butanol, con una relacin de estos compuestos de 3:16:1, consiguindose concentraciones de butanol de cerca de 26 g/L y rendimientos del 40-50%. Mediante suplementacin del medio con cido actico o butrico se han conseguido incrementos en la produccin. Una de las mayores limitaciones de la produccin de butanol mediante fermentacin es la relativamente baja concentracin que puede obtenerse en el medio a causa de la toxicidad de este compuesto hacia las clulas. Esta toxicidad impide, entre otras cosas, que la conversin de los cidos de la primera fase del proceso sea completa y permanezcan en el medio. Una manera de evitar este efecto y as conseguir incrementar su produccin es emplear tecnologas de eliminacin o retirada del compuesto en el transcurso de la fermentacin. De este modo, empleando tcnicas de pervaporacin se han conseguido obtener concentraciones de butanol de hasta 165 g/L, mejorando considerablemente la productividad del proceso. Referencias: 4, 7, 36, 37, 38, 39. cido succnico El cido succnico (cido butanodioico) es un cido dicarboxlico aliftico saturado. Se trata en la actualidad de un producto qumico de bajo volumen de produccin, unas 16.000 toneladas/ao, debido en gran parte a los elevados costes de produccin por va qumica a partir de materias primas derivadas del petrleo. Su sntesis qumica se realiza mediante hidrogenacin cataltica de cido o anhidrido maleico, obtenidos a partir de n-butano. Atendiendo a sus potenciales usos se ha estimado que el mercado potencial del cido succnico y sus derivados sera superior a 270.000 toneladas en el ao 2004, lo que es una clara indicacin de elevado inters de encontrar nuevos modos de produccin de este compuesto, entre los que la biotecnologa puede jugar un importante papel. Usos y compuestos qumicos derivados. La qumica bsica del cido succnico es similar a la del cido/anhidrido maleico derivados del petrleo, por lo que sus derivados conforman una familia semejante a la de los derivados de stos. El cido succnico puede ser utilizado como precursor de un buen nmero de compuestos qumicos de un elevado inters industrial, entre los que se incluyen cido adpico, 1,4-butanodiol, tetrahidrofurano, y butirolactona. Estos tres ltimos se obtienen mediante hidrogenacin/reduccin selectiva del cido succnico y se utilizan como disolventes y para fabricar fibras como la lycra. Las pirrolidinonas, fundamentalmente la N-metil pirrolidinona, se obtienen mediante aminacin reductiva del cido succnico o de la -butirolactona, y sus usos incluyen la fabricacin de disolventes verdes y de polmeros solubles en agua. El cido succnico puede ser tambin convertido en pirrolidinonas de un modo ms directo a partir de succinato
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diamnico obtenido mediante fermentacin (en vez del cido libre), lo que ofrece ciertas ventajas en trminos del coste del proceso. Otros derivados son las sales y steres de cido succnico, que se utilizan como compuestos refrigerantes y anticongelantes, y como aditivos para combustibles y disolventes verdes, respectivamente. Uno de sus usos con mayor potencial de crecimiento es como monmero en la sntesis de polmeros biodegradables tales como el poli[butiln succinato] (PBS) y poliaminas por copolimerizacin con dioles o diaminas, respectivamente. Adems, ciertos derivados del cido succnico pueden tambin utilizarse en la sntesis de otros polmeros. As, el 1,4-butanodiol puede emplearse en la sntesis del polister poli[butiln tereftalato] (PBT), de un modo anlogo al 1,3-propanodiol, y la diamida en la sntesis de poliamidas mediante copolimerizacin con cidos orgnicos. Obtencin biotecnolgica. El cido succnico es un intermediario del ciclo del cido tricarboxlico (TCA) y uno de los productos finales del metabolismo anaerobio. Ello significa que es sintetizado por prcticamente la totalidad de las clulas microbianas, vegetales y animales. Ello quiere decir tambin que alternativamente a los procesos de sntesis qumica habituales a partir de materias primas petroqumicas, el cido succnico puede ser tambin producido mediante fermentacin a partir de carbohidratos. Existen tres posibles rutas metablicas para la produccin de cido succnico: la parte reductiva del ciclo del TCA, la parte oxidativa del ciclo del TCA, y el ciclo del glioxilato. El metabolismo por cualquiera de las dos ltimas rutas conserva nicamente cuatro de los seis tomos de carbono de la glucosa inicial en el cido succnico producido (los otros dos se pierden como CO2). Por el contrario, la parte reductiva del ciclo del TCA produce dos molculas de cido succnico por cada molcula de glucosa metabolizada va glicolisis, en un proceso en el que fijan dos molculas de CO2. Por tanto, a efectos de su produccin industrial mediante fermentacin es preferible emplear microorganismos que utilicen esta ltima ruta metablica. La ruta metablica preferida de sntesis de cido succnico (figura 6) parte del fosfoenolpiruvato (PEP) generado durante el metabolismo de los azcares fermentables. El PEP es entonces convertido en oxalacetato por accin de cualquiera de dos enzimas alternativas, PEP carboxilasa o PEP carboxiquinasa, proceso en el que se fija una molcula de CO2. Posteriormente el oxalacetato es reducido secuencialmente a malato, fumarato y succinato por las enzimas malato deshidrogenasa, fumarasa y fumarato deshidrogenasa, respectivamente. Como se ha indicado anteriormente, el balance de carbono indica una produccin neta de dos moles de cido succnico por cada mol de glucosa consumido. Sin embargo, el balance redox del proceso muestra que alrededor de un 15% del carbono debe ser desviado a travs del ciclo del glioxilato para generar la cantidad suficiente de equivalentes de reduccin. A consecuencia de ello el rendimiento terico mximo de cido succnico a partir de una molcula de glucosa es 1,71 (1,12 g por g de glucosa). Los principales productores naturales de cido succnico son ciertas bacterias Gramnegativas aisladas de ambientes anaerobios, tales como el estmago de rumiantes. Estas bacterias realizan un tipo de fermentacin, denominada cido-mixta, en la que adems de cido succnico, se producen tambin etanol, cido lctico, cido actico, cido frmico, cido propinico y otros cidos y alcoholes, cuya cantidad y composicin depende del microorganismo productor y de las condiciones de cultivo. Los principales productores naturales de cido succnico y los ms estudiados hasta el momento son las bacterias Anaerobiospirillum succiniproducens y Actinobacillus succinogenes, de los que se han descrito producciones de cido succnico de hasta 110 g/L,
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productividades de 1,8 g/L/h y factores de conversin de 1,2 moles de succinato por mol de glucosa (cercanos al mximo terico). Recientemente una nueva bacteria, Mannheimia succiniciproducens, con capacidad de producir una cantidad relativamente elevada del cido ha sido tambin descrita. Posteriores incrementos de estos valores requerirn el empleo de tcnicas de ingeniera metablica para mejorar las cepas productoras, aproximacin que deber esperar todava cierto tiempo hasta disponer de las herramientas genticas apropiadas. Como alternativa a la produccin en estas cepas productoras naturales, se ha planteado tambin la utilizacin de cepas construidas mediante tcnicas de ingeniera metablica. Al contrario de lo que ocurre con los productores naturales que utilizan slo una de las rutas metablicas de sntesis de cido succnico, Escherichia coli emplea seis rutas de sntesis diferentes. La construccin de una cepa productora implica un proceso de ingeniera metablica que dirija el flujo del carbono predominantemente hacia la sntesis del cido, al mismo tiempo que cancele otras rutas competidoras. As, mediante este tipo de tcnicas se han conseguido cepas recombinantes de E. coli capaces de producir 50 g/L de cido succnico, aunque todava lejos de los niveles producidos por los productores naturales. El empleo de fermentaciones en dos fases, una primera aerobia de generacin de biomasa y una segunda anaerobia de produccin, ha permitido alcanzar concentraciones de cido succnico de casi 100 g/L, con productividades de 1,3 g/L/h. En cualquier caso, el grado de mejora que podra obtenerse en cualquiera de las dos estrategias es todava elevado, ms teniendo en cuenta el emergente inters por este tema. Referencias: 7, 18, 38, 40. Ruta metablica
Glicolisis
Fosfoenolpiruvato (PEP)
PEP carboxilasa/ carboxiquinasa CO2
Piruvato
Piruvato carboxilasa
Oxalacetato
Malato deshidrogenasa
Malato
Fumarasa
Fumarato
Fumarato deshidrogenasa
cido succnico
Figura 6. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de los cidos succnico,
fumrico y mlico.
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cido fumrico El cido fumrico (cido (E)-2-butenedioico o trans-1,2-etilenodicarboxlico) es un cido orgnico producido en pequeas cantidades por numerosos microorganismos ya que es un intermedio clave del ciclo del TCA. Tanto por su estructura qumica como por su ruta de biosntesis presenta numerosas analogas con el cido succnico. En la actualidad es producido qumicamente a partir de cido/anhidrido maleico, derivado del compuesto petroqumico n-butano, en reacciones de isomerizacin trmica o cataltica. La produccin anual de cido fumrico es de aproximadamente 90.000 toneladas. Usos y compuestos qumicos derivados. A causa de su estructura qumica (un doble enlace carbono-carbono y dos grupos carboxlicos) puede actuar como material de partida para reacciones de polimerizacin y esterificacin. Como materia prima para la sntesis de polmeros, destaca su uso en la produccin de polisteres insaturados, campo en el que hasta ahora se ha preferido al anhidrido maleico por su menor precio. Sin embargo, en esta aplicacin el cido fumrico podra ser una mejor opcin que otros cidos orgnicos a causa de su naturaleza no txica. El cido fumrico tambin se utiliza directamente como agente acidulante en alimentos y bebidas, como aditivo en piensos de alimentacin animal, y como mordiente en procesos de tinte. Por su estructura qumica puede ser convertido tambin en interesantes derivados, algunos de ellos comunes a los obtenidos a partir del cido succnico (1,4-butanodiol, tetrahidrofurano, y -butirolactona), que puede ser l mismo derivado del cido fumrico. A estos compuestos habra que aadir la obtencin de los aminocidos cido asprtico y alanina mediante reacciones catalizadas enzimticamente. Obtencin biotecnolgica. En primer lugar, el cido fumrico puede ser obtenido a partir del cido maleico mediante una reaccin de isomerizacin catalizada por la enzima maleato isomerasa presente en algunas bacterias. Sin embargo, el mayor inters desde el punto de vista biotecnolgico se centra en su obtencin mediante procesos de fermentacin. La produccin de cido fumrico mediante fermentacin se inici en la dcada de 1940 en los Estados Unidos, pero este proceso fue reemplazado poco despus por la sntesis qumica a partir de materias primas petroqumicas. Entre los microorganismos descritos como mejores productores de cido fumrico los ms destacados son especies de hongos del gnero Rhizopus, que lo producen en condiciones tanto aerbicas como anearbicas. La modificacin gentica de estos microorganismos para incrementar la produccin de cido fumrico no ha sido apenas explorada, aunque ofrece un gran potencial de mejora del proceso. La ruta metablica de sntesis de cido fumrico es semejante a la de sntesis del cido succnico descrita en el apartado anterior (figura 6), y es una combinacin del ciclo del TCA y una descarboxilacin reductiva del piruvato. En primer lugar el piruvato es convertido en oxalacetato por accin de la enzima piruvato carboxilasa, paso que implica la fijacin de una molcula de CO2. Esta enzima se encuentra presente en el citosol celular, junto con las otras dos enzimas de la ruta, NAD-malato deshidrogenasa y fumarasa, que catalizan la conversin del oxalacetato en malato y de ste en fumarato, respectivamente. El paso enzimtico de fijacin de CO2, de un modo anlogo al descrito para el cido succnico, hace que el rendimiento terico mximo sea de dos moles de cido fumrico por cada mol de glucosa consumida. Sin embargo, los requerimientos energticos de las clulas hacen que el rendimiento mximo real sea algo inferior, del orden de 1,5.
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Para la produccin de cido fumrico el hongo se suele cultivar en condiciones de limitacin del crecimiento (baja relacin nitrgeno/carbono o limitacin de fsforo), una elevada aireacin y con la adicin de un agente neutralizante, generalmente carbonato clcico. Este ltimo compuesto es uno de los ingredientes clave del proceso de fermentacin, ya que cumple una doble funcin. Por un lado es necesario como agente neutralizante para conseguir un rendimiento ptimo del proceso. Por otro lado, como el CO2 es necesario para la formacin del oxalacetato a partir del piruvato, el carbonato clcico puede servir como fuente de CO2 en ese paso. Las concentraciones mximas de cido fumrico alcanzadas en el medio de fermentacin que han sido descritas en la literatura son algo superiores a 100 g/L, con rendimientos superiores a 0,8 g por g de glucosa consumida y productividades de ms de 4 g/L/h. Las cepas de Rhizopus hiperproductoras de cido fumrico no slo producen este cido sino tambin otros en menores proporciones, tales como mlico, lctico, actico, succnico y ctrico, e incluso etanol en ciertas ocasiones. Ello se traduce en unos rendimientos menores que el mximo terico, por lo que el margen de mejora del proceso es an elevado, fundamentalmente mediante el empleo de tcnicas de ingeniera metablica. Referencias: 7, 17, 18, 41. cido mlico El cido mlico (cido hidroxibutanodioico o hidroxisuccnico) completa, junto con los cidos succnico y fumrico, el conjunto de los cidos C4 dicarboxlicos que pueden ser obtenidos mediante procedimientos biotecnolgicos con potencial de aplicacin como productos qumicos bsicos. La razn de este agrupamiento es que los tres cidos comparten unas rutas de produccin biolgica muy similares y que de ellos puede obtenerse una gama comn de compuestos qumicos derivados. El cido mlico es un compuesto quiral, pudiendo presentarse en cualquiera de las dos configuraciones L- o D-, siendo la primera (L-) la que es especficamente sintetizada por los sistemas biolgicos. Usos y compuestos qumicos derivados. El cido mlico se utiliza principalmente como aditivo alimentario, como agente acidulante y aromatizante. Tambin ha encontrado otros usos en cosmtica y farmacia. Desde el punto de vista de su uso como compuesto qumico bsico, a partir de l se pueden obtener diversos derivados comunes con los producidos a partir de los cidos succnico y fumrico, tales como 1,4-butanodiol, tetrahidrofurano, butirolactona y pirrolidinonas. Sus propiedades quirales son de especial inters en la obtencin de derivados pticamente activos. Otra aplicacin de creciente inters es su uso como monmero en la sntesis de polisteres, tal como el poli[cido mlico] y sus derivados. Obtencin biotecnolgica. El cido mlico puede ser obtenido mediante biocatlisis y mediante fermentacin. La conversin del cido fumrico en cido mlico es catalizada por la enzima fumarasa y, utilizando clulas permeabilizadas de la levadura Saccharomyces bayanus, se han logrado conversiones de hasta el 82%. El mayor inters se encuentra, sin embargo, en la produccin de cido mlico mediante fermentacin. La ruta metablica de sntesis del cido mlico es comn a las descritas para los cidos succnico y fumrico, recortadas con respecto a ellas en dos y un paso, respectivamente (figura 6). Dos estrategias han sido seguidas para realizar la produccin de cido mlico: la utilizacin de microorganismos hiperproductores de un modo natural y la creacin de nuevas cepas
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productoras mediante el empleo de tcnicas de ingeniera metablica. Los principales productores naturales de cido mlico son ciertos hongos de los gneros Rhizopus y Aspergillus. Los niveles de produccin de los primeros son ciertamente menores con respecto a la produccin de los cidos lctico y fumrico, por lo que exigira un profundo trabajo de ingeniera metablica para llegar a un proceso eficiente. Mayor xito ha tenido el empleo de cepas de Aspergillus flavus, con las que mediante manipulacin de los parmetros de fermentacin se han alcanzado rendimientos de hasta el 128%, en trminos de moles producidos por mol de glucosa consumida, o del 95% en base al peso. Por otro lado, han sido creados microorganismos recombinantes con una produccin incrementada de cido mlico. As, se ha desarrollado una cepa de E. coli mediante la deleccin de los genes centrales del metabolismo anaerobio y su posterior evolucin metablica. Esta estrategia pretende que la ruta principal de regeneracin del NAD+ discurra por la produccin de succinato y malato. Los mejores resultados los proporcion una cepa capaz de producir hasta 0,5 M de cido mlico, con un rendimiento de 1,4 moles por cada mol de glucosa consumida. Finalmente, otro productor eficiente de cido mlico ha sido contruido mediante ingeniera metablica de la levadura Saccharomyces cerevisiae. Esto ha sido realizado mediante la introduccin de tres modificaciones genticas: i) sobreexpresin de su propia piruvato carboxilasa, ii) sobreexpresin citoslica de un alelo de la malato deshidrogenasa, y iii) expresin funcional de un transportador de malato heterlogo. La accin conjunta de las tres modificaciones ha dado lugar a una cepa recombinante capaz de producir hasta 59 g/L de cido mlico, con un rendimiento de 0,42 moles por mol de glucosa consumida. Referencias: 17, 18, 42, 43, 44. cido cis,cis-mucnico El cido cis,cis-mucnico (cido cis,cis-2,4-hexadienodioico) es un cido dicarboxlico aliftico diinsaturado. Su principal inters, como se ver ms adelante, es que puede ser convertido qumicamente en cido adpico, un importante producto qumico bsico que es obtenido en la actualidad a partir de materias primas petroqumicas. Usos y compuestos qumicos derivados. Del cido cis,cis-mucnico no se conocen usos directos, pero tiene un gran potencial industrial por el hecho de poder ser convertido qumicamente en cido adpico. El cido adpico (cido hexanodioico) es el cido dicarboxlico aliftico ms importante desde el punto de vista comercial. Su principal uso (alrededor del 90%) es la fabricacin de la poliamida nylon 6.6 (poli[hexametiln adipamida]), mediante co-polimerizacin con hexametilndiamina. Otros de sus usos incluyen la fabricacin de lubricantes y plastificantes, y como acidulante alimentario. En el ao 1999 la produccin de cido adpico se estim en unos 2,5 millones de toneladas. El proceso dominante de sntesis industrial de cido adpico parte del benceno, que es hidrogenado a ciclohexano y, este, es oxidado en presencia de aire para dar una mezcla de ciclohexanona y fenol. Finalmente, estos dos compuestos son oxidados con cido ntrico para dar el cido adpico. Este proceso qumico presenta dos graves problemas medioambientales: el uso de materias primas carcingenas (benceno y sus derivados) y la generacin de xido nitroso como subproducto. En vista de ello el desarrollo de nuevos procesos ms sostenibles de produccin de este valioso compuesto presenta un gran inters industrial. Obtencin biotecnolgica. Adems de su sntesis por va qumica arriba descrita, se conocen tres rutas biotecnolgicas capaces de generar cido adpico: i) biosntesis de cido cis,cis-mucnico a partir de glucosa por fermentacin, seguido de su hidrogenacin cataltica
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a cido adpico, ii) conversin enzimtica del benceno o del ciclohexanol a cido adpico, y iii) conversin enzimtica de adiponitrilo a adipato amnico. De estas tres rutas la ms interesante y prometedora es la primera, ya que es la nica que implica la utilizacin de una materia prima renovable. La fermentacin de la glucosa a cido cis,cis-mucnico se realiza atravs de la ruta metablica del shikimato, para lo cual se ha creado un microorganismo recombinante, en concreto mediante la introduccin en la bacteria Escherichia coli de diversos genes de otras especies bacterianas (figura 7). El microorganismo empleado posee una ruta comn de biosntesis de aminocidos aromticos con una mutacin que impide la conversin del 3deshidroshikimato en cido shikmico. A esta cepa se le han aadido tres genes exgenos, los que codifican las enzimas deshidroshikimato deshidratasa y protocatecuato descarboxilasa de Klebsiella pneumoniae, y catecol 1,2-dioxigenasa de Acinetobacter calcoaceticus. Mediante esta estrategia se consigue que en el microorganismo recombinante el flujo del carbono dirigido hacia la ruta comn de sntesis de aminocidos aromticos sea desviado hacia la sntesis de cido cis,cis-mucnico. Ruta metablica
Ruta de las pentosas fosfato Glicolisis
Eritrosa-4-P
Fosfoenolpiruvato
Ruta de sntesis de aminocidos aromticos
3-Deshidroshikimato
Deshidroshikimato deshidratasa
Protocatecuato
Protocatecuato descarboxilasa
Catecol
Catecol 1,2-dioxigenasa
cido cis,cis-mucnico
Figura 7. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis del cido cis,cis-mucnico. El cido cis,cis-mucnico sintetizado se acumula extracelularmente de donde es finalmente purificado. En fermentaciones realizadas en modo fed-batch se han descrito producciones de cido cis,cis-mucnico de casi 37 g/L, correspondientes a rendimientos del 22% (en mol/mol de glucosa consumida), lo cual es aproximadamente el 50% del mximo terico. La produccin puede verse limitada por la toxicidad de los intermediarios aromticos sintetizados a lo largo de la ruta.
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El rendimiento mximo podra incrementarse en teora hasta el 86% si las clulas utilizaran un sistema de transporte de glucosa independiente de fosfoenolpiruvato, pero tal microorganismo no ha sido todava construido. Sin embargo, lo que s ha sido construida es una variante que canaliza el fosfoenolpiruvato de un modo preferente hacia la ruta del shikimato. El cido cis,cis-mucnico obtenido en la fermentacin es hidrogenado finalmente a cido adpico a elevada presin mediante un catalizador de platino, proceso que presenta un rendimiento del 97%. Referencias: 7, 45. 1,2-Propanodiol El 1,2-propanodiol (1,2-PDO o propilnglicol) es un diol de con un centro quiral en el tomo de carbono central. Es uno de los principales compuestos qumicos bsicos, con una produccin cercana al medio milln de toneladas anuales slo en Estados Unidos. Su produccin se realiza actualmente a partir de materias primas petroqumicas, mediante conversin del propileno en xido de propileno seguido de su hidrlisis a 1,2-PDO. El compuesto obtenido a travs de este procedimiento es la mezcla racmica. Aunque no estn comercialmente desarrolladas, existen varias rutas de obtencin de 1,2-PDO a partir de materias primas renovables. As, la hidrogenolisis de azcares a alta temperatura y bajo presin en presencia de un catalizador metlico resulta en la produccin de una mezcla de 1,2-PDO (racemato) y otros polioles. Un 1,2-PDO enantiomricamente puro puede obtenerse mediante hidrogenacin cataltica de steres de D- o L-cido lctico, biorreduccin de acetol o resolucin de 1,2-PDO racmico. Usos y compuestos qumicos derivados. El 1,2-PDO se utiliza, entre otros, en la fabricacin de resinas de polisteres insaturados, en alimentacin humana y animal por sus propiedades humectantes, como disolvente y como sustituto no txico del etilnglicol en anticongelantes para automocin y fluidos descongelantes para alas de avin. Puede servir tambin como punto de partida para la sntesis de diversos compuestos quirales. Obtencin biotecnolgica. Han sido descritos diversos microorganismos capaces de fermentar azcares a (R)-1,2-PDO de un modo natural. Entre ellos el ms destacado es la bacteria Thermoanaerobacterium thermosaccharolyticum, que utiliza una ruta metablica que implica la formacin de metilglioxal a partir del azcar y la posterior reduccin de ste a acetol posteriormente a 1,2-PDO (figura 8), si bien los niveles finales obtenidos de 1,2-PDO son modestos, del orden de 7,9 g/L, con un rendimiento de 0,27 g por cada g de glucosa consumida y una pureza enentiomrica de ms del 99%. Sin embargo, este proceso presenta la grave desventaja de que este microorganismo no se encuentra lo suficientemente bien caracterizado como para mejorar su capacidad de produccin mediante el empleo de tcnicas de ingeniera metablica. Alternativamente han sido tambin creadas cepas recombinantes de Escherichia coli, que no es un productor natural de 1,2-PDO, a las que, mediante tcnicas de ingeniera metablica, se introdujeron diversos genes de origen exgeno de la ruta: una glicerol deshidrogenasa NADH-dependiente y una metilglioxal sintasa. En los casos ms favorables se obtuvieron unos niveles de 1,2-PDO de 0,7 g/L, especficamente de su enantimero (R)-. Posteriores mejoras se consiguieron mediante dos nuevas modificaciones genticas del microorganismo recombinante y mejoras del bioproceso: i) eliminacin de dos enzimas implicadas en la produccin del cido lctico (lactato deshidrogenasa y glioxalasa I), ii) construccin de una ruta completa al 1,2-PDO desde el intermediario glicoltico dihidroxiacetona fosfato, y iii) realizacin de la fermentacin en modo fed-batch. Con estas
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modificaciones se lograron concentraciones finales de (R)-1,2-PDO de 4,5 g/L, con un rendimiento de 0,19 g/g de glucosa. Ruta metablica
Glicerol DH
Dihidroxiacetona
DHA quinasa
Glicolisis
Glicerol
Glicerol quinasa
Dihidroxiacetona-P Glicerol-3-P
Glicerol-3-P DH Metilglioxal sintasa
Metilglioxal
Metilglioxal reductasa Glicerol deshidrogenasa
Acetol
Glicerol deshidrogenasa
(R)-Lactaldehdo
Aldehdo reductasa
(R)-1,2-Propanodiol
Figura 8. Esquema global simplificado de las rutas metablicas de sntesis de 1,2-propanodiol a

partir de glucosa y glicerol. Abreviaturas: DH, deshidrogenasa; DHA, dihidroxiacetona.
Los bajos rendimientos y concentraciones logrados hasta ahora suponen que todava sern necesarias futuras mejoras, tanto del microorganismo como de la fermentacin, para conseguir un proceso eficiente. El margen de mejora es todava elevado. Finalmente, ha sido tambin descrita la degradacin anaerobia del cido lctico por diversas bacterias del gnero Lactobacillus, dando como productos una mezcla 1:1 de cido actico y 1,2-PDO. Referencias: 46, 47, 48, 49, 50.
cido 3-hidroxipropinico El cido 3-hidroxipropinico es un compuesto de un elevado inters industrial, ya que a partir de l pueden obtenerse diversos productos qumicos de gran volumen de uso en la actualidad, por lo que tiene el potencial de convertirse en un producto qumico bsico, de un modo anlogo a lo que ocurre con los cidos lctico y succnico. El cido 3-hidroxipropinico se produce en la actualidad en relativamente pequeas cantidades a travs de procedimientos de sntesis qumica a partir de materias primas fsiles, procesos que presentan un coste bastante elevado y que hacen inviable su utilizacin comercial en gran escala. Usos y compuestos qumicos derivados. El cido 3-hidroxipropinico es un cido orgnico que presenta mltiples aplicaciones, entre las que se incluyen la fabricacin de instrumentos protsicos y suturas quirrgicas absorbibles, la incorporacin en b-lactamas, su utilizacin como monmero en la sntesis de polmeros. y como intermedio en la sntesis de otros compuestos qumicos. Los dos principales puntos de aplicacin son los dos ltimos.
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El cido 3-hidroxipropinico puede ser la base para la sntesis de diversos polmeros, principalmente de tipo polister, entre los que se incluiran los poli(hidroxipropionatos) y diversos copolmeros (con cido lctico por ejemplo). A partir del cido pueden tambin obtenerse diversos compuestos qumicos, algunos de ellos de un elevado inters industrial por su gran volumen de utilizacin: 1,3-propanodiol, cido acrlico, acrilamida, acrilonitrilo, cido malnico y diversos steres. Obtencin biotecnolgica. Un procedimiento para la produccin de cido 3hidroxipropinico mediante fermentacin de glicerol fue desarrollado por Cargill mediante ingeniera metablica de un microorganismo, que inclua dos nicas etapas catalizadas por las enzimas glicerol deshidratasa (de glicerol a 3-hidroxipropionaldehdo) y aldehdo deshidrogenasa (de 3-hidroxipropionaldehdo a cido 3-hidroxipropinico) (figura 9). Esta ruta, sin embargo, no era muy adecuada a causa del bajo ttulo de producto obtenido y por la toxicidad del 3-hidroxipropionaldehdo acumulado como intermedio de la ruta. Adems, como la materia prima de partida, el glicerol, presentaba un coste ms elevado que la glucosa, los esfuerzos de Cargill se dirigieron hacia el desarrollo de rutas alternativas de produccin de cido 3-hidroxipropinico a partir de esta ltima materia prima. As, propusieron 5 rutas alternativas de produccin directamente a partir de glucosa. Ruta metablica
Glicolisis
Piruvato
Lactato DH
cido lctico
CoA transferasa
-Alanina/piruvato aminotransferasa
-Alanina
Alanina 2,3-aminomutasa
Lactil-CoA
Lactil-CoA deshidratasa
Glicerol
Glicerol deshidratasa
-Alanina
-Alanina/piruvato aminotransferasa
Acrilil-CoA
3-Hidroxipropionil-CoA deshidratasa
3-Hidroxipropionaldehdo
Aldehdo deshidrogenasa
Semialdehdo malnico
3-Hidroxipropionil-CoA
3-Hidroxipropionil-CoA hidrolasa
3-hidroxipropionato deshidrogenasa
cido 3-hidroxipropinico
Figura 9. Esquema global simplificado de las rutas metablicas de sntesis del cido 3hidroxipropinico y 3-hidroxipropionaldehdo a partir de glucosa y glicerol.
Uno de los procedimientos que se estn desarrollando, y que parece ms avanzado, implica la ingeniera metablica de un microorganismo conteniendo una ruta metablica que cursa a travs de la -alanina (figura 9). La ruta comienza con la conversin mediante una transaminacin del piruvato procedente del metabolismo de la glucosa en -alanina, que es convertido a continuacin en -alanina. sta, a su vez, sufre una segunda transaminacin,
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originando semialdehdo malnico, que es finalmente reducido a cido 3-hidroxipropinico. Otra de las rutas alternativas se desarrolla a partir del cido lctico (figura 9), e incluye su conversin en lactil-CoA, la deshidratacin de ste a acrilil-CoA, su rehidratacin a 3hidroxipropionil-CoA y, finalmente, su hidrlisis a cido 3-hidroxipropinico. Ambos procesos han sido patentados y se encuentran todava en fase de desarrollo. Por ltimo, tambin ha sido descrito otro proceso por el que se producen simultneamente 1,3-propanodiol y cido 3-hidroxipropinico a partir de glicerol en microorganismos obtenidos por ingeniera metablica. Tras una primera fase en la que se produce la conversin del glicerol en 3-hidroxipropionaldehdo, ste puede seguir simultneamente dos rutas alternativas: la reduccin a 1,3-propanodiol (figura 2) o la oxidacin a cido 3hidroxipropinico (figura 9), con la ventaja de que las enzimas que catalizan estas reacciones se complementan en la regeneracin de los cofactores de nicotinamida que necesitan (una oxida el NADH a NAD+, y ste ltimo es de nuevo reducido a NADH por la otra enzima, cerrndose as el crculo). Sin embargo, en esta ruta metablica se genera tambin 3-hidroxipropionaldehdo como intermedio, por lo que es necesario un estricto control para mantener bajos sus niveles y as evitar los problemas de toxicidad antes indicados. Referencias: 7, 18, 51, 52, 53, 54, 55. 3-Hidroxipropionaldehdo El 3-hidroxipropionaldehdo, por su similitud estructural con el cido 3-hidroxipropinico, del que puede considerarse su precursor, presenta el mismo inters industrial que ste (ver apartado anterior). Su produccin actual se realiza a partir de materias primas petroqumicas, como intermediario en la sntesis de 1,3-propanodiol. Usos y compuestos qumicos derivados. Como precursor que es del cido 3hidroxipropinico, con el que es interconvertible, presenta los mismos usos y compuestos qumicos derivados potenciales que aqul (ver apartado anterior). Obtencin biotecnolgica. Desde tiempo atrs se ha descrito la produccin de 3hidroxipropionaldehdo en fermentaciones de glicerol realizadas por ciertos microorganismos, entre los que destaca la bacteria Klebsiella pneumoniae. El 3hidroxipropionaldehdo es un intermedio en la sntesis de 1,3-propanodiol y es sintetizado en una reaccin catalizada por la enzima glicerol deshidratasa (figuras 3 y 9). Ello significa que, al no ser el producto final de la ruta metablica, este compuesto no se acumula, sino que se transforma continuamente en 1,3-propanodiol, obtenindose unos niveles del mismo muy reducidos a lo largo de la fermentacin. Adems, un punto muy negativo adicional en el desarrollo de cualquier proceso de produccin de 3-hidroxipropionaldehdo mediante fermentacin es el hecho de que este compuesto tiene efectos txicos y bacteriostticos, por lo que sera necesario desarrollar algn procedimiento de eliminacin de este compuesto del medio de fermentacin segn se produce, para as evitar su acumulacin y los efectos deletreos que de ella se derivan. Posteriormente se observ que si la fermentacin se realizaba en presencia de clorhidrato de semicarbazida el 3-hidroxipropionaldehdo se acumulaba en el medio, pudiendo alcanzar unos niveles que podan superar el 80% del glicerol consumido en el rango 20-50 g/L de glicerol. El mecanismo de accin del clorhidrato de semicarbazida no se conoce, pero dada la elevada concentracin efectiva necesaria (prcticamente equimolar), podra tener relacin con su posible reaccin con el 3-hidroxipropionaldehdo, causando de algn modo un atrapamiento de ste e impidiendo su posterior metabolismo a 1,3-propanodiol. Posiblemente, otra de las funciones del clorhidrato de semicarbazida aadido en las
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fermentaciones de 3-hidroxipropionaldehdo arriba mencionadas sea precisamente evitar la toxicidad de este compuesto. Tambin ha sido descrita la produccin de 3-hidroxipropionaldehdo a partir de glicerol por otra bacteria, Lactobacillus reuteri, en un proceso en dos pasos consistentes en una primera fase de crecimiento bacteriano en ausencia de glicerol seguida de una segunda de bioconversin del glicerol en 3-hidroxipropionaldehdo. Al contrario que en el caso anterior, en este procedimiento no es necesaria la adicin de ningn compuesto exgeno para que ocurra la acumulacin del compuesto. Ello no se debe a una resistencia especial de las clulas de esta bacteria frente a los efectos txicos de este compuesto, sino a que este proceso no es realmente una fermentacin, sino una bioconversin llevada a cabo por clulas en reposo, una biocatlisis en definitiva. Con esta estrategia se evitan en buena medida las consecuencias negativas de su toxicidad in vivo. Las clulas siguen siendo sensibles al 3-hidroxipropionaldehdo, pero como no se encuentran en crecimiento activo, los efectos txicos sobre la reaccin slo se manifiestan a concentraciones mucho ms elevadas que las necesarias para afectar al crecimiento bacteriano. Con este procedimiento se ha conseguido transformar hasta el 85% del glicerol suministrado en 3hidroxipropionaldehdo, alcanzando concentraciones en el medio de hasta 235 mM. Referencias: 56, 57, 58. cido propinico El cido propinico es un cido orgnico de amplio uso industrial y numerosas aplicaciones, cuya sntesis actual se realiza a partir de materias qumicas petroqumicas. Usos y compuestos qumicos derivados. Adems de sus usos directos como agente conservante en alimentos y piensos animales por sus propiedades antimicrobianas, presenta tambin mltiples aplicaciones como compuesto qumico bsico, como intermediario en la produccin de herbicidas, aromas de frutas artificiales, productos qumicos finos y productos farmacuticos. Obtencin biotecnolgica. El microorganismo que se ha descrito como mayor productor natural de cido propinico es la bacteria Propionibacterium acidipropionici, que utiliza las fuentes de carbono principalmente para producir este cido como producto mayoritario, junto con cido actico, cido succnico y CO2 como subproductos, a travs de la ruta metablica del cido dicarboxlico (figura 10). Se ha estudiado la produccin de cido propinico por parte de diversas cepas de P. acidipropionici conteniendo mutaciones en varias enzimas claves relacionadas con la ruta de sntesis, logrndose incrementos significativos en la concentracin final conseguida y en la tolerancia del microorganismo hacia los efectos inhibitorios del cido, as como una mayor proporcin de cido propinico frente a los subproductos. Tambin se han desarrollado procesos utilizando clulas inmovilizadas que han mejorado los resultados obtenidos con las clulas libres. Con todas estas mejoras se han descrito concentraciones finales de cido propinico ligeramente superiores a 70 g/L, con rendimientos mximos del 65% con respecto a la glucosa consumida. Referencias: 59.
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Ruta metablica
Glicolisis
Piruvato
Oxalacetato transcarboxilasa
Oxalacetato
Malato deshidrogenasa
Metilmalonil-CoA Propionil-CoA
Propionil-CoA: succinil-CoA transferasa Metilmalonil isomerasa
Malato
Fumarasa
Succinil-CoA
Fumarato Succinato
Succinato deshidrogenasa
cido propinico
Figura 10. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis del cido propinico. cido butrico Usos y compuestos qumicos derivados. El cido butrico presenta numerosas aplicaciones industriales en los campos de la alimentacin y qumica. En la industria alimentaria se utiliza como aditivo, bien como cido libre en la industria lctea, bien en forma de ster para aumentar el aroma de los alimentos. En la industria qumica su uso principal es en la fabricacin de termoplsticos de acetato-butirato de celulosa. Otros materiales plsticos que tambin pueden derivarse son los butiratos de glicerol y otros steres, as como el polmero biodegradable hidroxibutirato. Obtencin biotecnolgica. Diversas bacterias anaerbicas son capaces de producir cido butrico como principal producto final durante la fermentacin de azcares. Entre ellas, las especies del gnero Clostridium han sido utilizadas preferentemente para la produccin de cido butrico a causa de que presentan varias ventajas sobre otras especies, fundamentalmente por sus requerimientos nutricionales ms simples y por su relativamente mayor rendimiento del producto. La bacteria Clostridium tyrobutyricum produce cido butrico, cido actico, H2 y CO2 como principales productos de fermentacin a partir de glucosa y xilosa (figura 5). Mediante procedimientos de ingeniera metablica se han creado cepas mutantes con la ruta de formacin del cido actico inactivada que presentan una mayor produccin de cido butrico e hidrgeno, as como una mayor tolerancia al cido. Fermentaciones utilizando las clulas mutantes inmovilizadas han conseguido aumentar an ms la produccin de cido butrico, alcanzando valores mximos de concentracin de 50 g/L y rendimientos de 0,45 g por cada gramo de glucosa consumida. Una nueva mejora se ha logrado mediante un nuevo proceso de fermentacin extractiva, en el que el cido butrico era continuamente extrado del caldo de fermentacin, evitando as los efectos txicos del producto. Este procedimiento ha mejorado considerablemente el proceso, que ha resultado en la obtencin de
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concentraciones de cido butrico superiores a 300 g/L, con una pureza del 91%, una productividad de 7,37 g/L/h, y un rendimiento de 0,45 g/g de glucosa. Referencias: 60, 61. cido pirvico (y otros cidos 2-oxocarboxlicos) El cido pirvico (cido 2-oxopropinico) ocupa un lugar central en el metabolismo celular, ya que es el metabolito en el que finaliza la ruta glicoltica de metabolismo de carbohidratos. De hecho, la gran mayora de las rutas metablicas de sntesis de los compuestos qumicos que pueden ser obtenidos mediante fermentacin parten directa o indirectamente del piruvato. Sin embargo, a pesar de su importancia clave en el metabolismo, el cido pirvico no ha recibido hasta ahora una gran atencin como producto qumico de inters industrial. En la actualidad su sntesis se realiza tanto mediante procedimientos qumicos, a partir de cido tartrico, como biotecnolgicos, utlizando ciertos microorganismos, siendo ms eficientes los segundos. Sin embargo, los rendimientos y concentraciones obtenidos son todava bastante reducidos. Usos y compuestos qumicos derivados. El cido pirvico se utiliza actualmente como aditivo alimentario, nutracutico y suplemento para el control del peso. Puede ser utilizado tambin como material de partida para la sntesis de aminocidos, tales como alanina, tirosina, fenilalanina y triptfano, y para la produccin de acetaldehdo. Asi mismo, el cido pirvico y otros cidos 3-oxocarboxlicos pueden ser tambin empleados como precursores en la sntesis de molculas diversas, entre las que se podran citar triazinas hidroflicas, heterociclos espiro-conectados, benzotriazinas y aminocidos piranoicos. Obtencin biotecnolgica. Un nuevo proceso de fermentacin para la produccin de cido pirvico est siendo desarrollado, mediante la utilizacin de una cepa de la bacteria Escherichia coli obtenida mediante ingeniera metablica. Esta cepa contiene mutaciones que minimizan el rendimiento de ATP, el crecimiento celular y la produccin de CO2, junto con otras que eliminan la produccin de cido actico y otros productos de fermentacin derivados del cido pirvico. El resultado es un microorganismo que es capaz de convertir la glucosa en cido pirvico con un rendimiento de 0.75 g por cada gramo de glucosa consumida (77,9% del mximo terico) y una productividad de 1,2 g/L/h, alcanzndose concentraciones del cido de hasta 749 mM. Referencias: 62, 63. 2,3-Butanodiol El 2,3-butanodiol se conoce como un producto de fermentacin bacteriana desde los inicios del siglo pasado. De hecho durante la Segunda Guerra Mundial la produccin de 2,3butanodiol mediante fermentacin fue de un gran inters, principalmente porque serva como precursor para la fabricacin de 1,3-butadieno. Sin embargo, ninguno de los procesos desarrollados fue aplicado a escala comercial y poco a poco fueron abandonados con la introduccin de las tecnologas petroqumicas. Usos y compuestos qumicos derivados. El 2,3-butanodiol presenta un gran inters potencial en los campos de la qumica y de los combustibles. Una de sus aplicaciones mejor conocidas es la produccin de metiletilcetona, mediante deshidratacin, que puede ser utilizada como disolvente y como aditivo para combustibles lquidos. La reaccin con la acetona da lugar a un ter denominado compuesto tetrametilo, que puede ser utilizado como aditivo para la gasolina similar al MTBE. Otros compuestos qumicos que pueden ser
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obtenidos a partir del 2,3-butanodiol incluyen el 1,3-butanodiol, 2-buteno, poliuretanos y butirolactona. Mencin especial merece, por su elevado inters industrial, la sntesis de 1,3butadieno, que ha sido descrita especialmente en literatura muy vieja. Esta conversin es bastante difcil de conseguir mediante dehidratacin cataltica a causa de la fuerte tendencia hacia la obtencin de metiletilcetona. El proceso ms exitoso descrito para realizar esta conversin es mediante pirolisis del diacetato, que resulta en la obtencin de 1,3-butadieno con una pureza de alrededor del 99% y un rendimiento del 82% (87% del mximo terico). Obtencin biotecnolgica. Como ya se ha indicado, la produccin de 2,3-butanodiol mediante fermentacin es un proceso ya conocido y desarrollado desde tiempo atrs, pero que fue abandonado con el advenimiento de la industria petroqumica. Actualmente, en cambio, la imparable subida del precio del petrleo puede suponer una recuperacin de estos procesos que pueden ser en estas circunstancias comparativamente competitivos. Pocas novedades se encuentran, sin embargo, en la literatura acerca de nuevos desarrollos en este campo, aunque quizs cambie esta tendencia en el futuro prximo. La ruta metablica que conduce a la formacin de 2,3-butanodiol parte del piruvato generado durante la glicolisis (figura 11). La enzima -acetolactato sintasa transforma una molcula de piruvato en acetaldehdo-tiamina pirofosfato (con la prdida concomitante de una molcula de CO2) y la condensa con una segunda molcula de piruvato para formar acetolactato. El -acetolactato, que es una molcula inestable, puede seguir dos rutas alternativas: i) puede sufrir una descarboxilacin oxidativa de tipo qumico (en presencia de oxgeno) para dar diacetilo, o ii) puede originar acetona por descarboxilacin enzimtica catalizada por la -acetolactato descarboxilasa. El diacetilo formado puede, a su vez, ser transformado en acetona mediante la accin de la diacetilo reductasa, con la consiguiente oxidacin del cofactor NADH a NAD+. Finalmente, la acetona da lugar a 2,3-butanodiol, en una reaccin catalizada por la acetona reductasa (que realmente es la misma enzima que la diacetilo reductasa), con la oxidacin de una segunda molcula de NADH a NAD+. Numerosas bacterias son conocidas como productoras de 2,3-butanodiol, entre las que la que tradicionalmente ha sido empleada en mayor medida es Klebsiella oxytoca, con la que se han reportado concentraciones finales cercanas a 100 g/L (fermentacin en modo fedbatch), y rendimientos prximos a 0,5 g por gramo de glucosa consumida (superiores al 90% del mximo terico). Entre los nuevos estudios que se estn desarrollando en el campo de la obtencin de 2,3butanodiol mediante fermentacin se incluyen la introduccin de nuevas especies bacterianas, la utilizacin de bacterias inmovilizadas, el empleo de sustratos alternativos, tales como el almidn y los materiales lignocelulsicos, y el desarrollo de nuevas configuraciones en el bioproceso, entre las que destaca el empleo de tcnicas de fermentacin extractiva. Todos estos desarrollos, sin embargo, no han conseguido de momento mejorar las producciones indicadas en el prrafo anterior. Referencias: 4, 64, 65. Acetona La acetona (3-hidroxi-2-butanona o acetilmetilcarbinol) es un compuesto orgnico que se produce como subproducto de la actividad metablica de ciertos microorganismos. Este compuesto (junto con la molcula relacionada diacetilo) es el que confiere el tpico aroma a mantequilla presente en diversos derivados lcteos. Usos y compuestos qumicos derivados. El uso principal en la actualidad de la acetona es como compuesto aromatizante, con aplicaciones fundamentalmente en la industria
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alimentaria. Aparte de esta utilidad, por su estructura qumica, que es de pequeo tamao y cuenta con dos grupos funcionales diferentes potencialmente reactivos (un grupo cetona y un grupo hidroxilo unido a un carbono quiral), puede ser tambin de inters para la industria qumica como materia prima de partida para la sntesis de otras molculas. Por otra parte, la acetona se encuentra estrechamente relacionada con el 2,3-butanodiol (ver apartado anterior) desde el punto de vista estructural, ya que pueden interconvertirse mediante reacciones de oxidacin-reduccin. Ello significa que podran obtenerse a partir de la acetona esencialmente los mismos compuestos qumicos que a partir del 2,3-butanodiol. Obtencin biotecnolgica. La ruta metablica implicada en la sntesis de acetona es la misma que la de sntesis de 2,3-butanodiol (ver apartado de este compuesto) (figura 11), del que es su precursor. Slo se diferencian en que el ltimo paso de la ruta, la conversin de un compuesto en otro, se encuentra ausente, inactiva o reducida, en los microorganismos productores de acetona. La acetona es producida por una gran variedad de microorganismos, entre los cuales merecen especial atencin las denominadas bacterias cido lcticas, que se encuentran formando parte de los cultivos iniciadores (starters) utilizados en la fabricacin de diversos derivados lcteos. Entre las cepas que han sido descritas como productoras las principales pertenecen a los gneros Lactococcus, Lactobacillus y Leuconostoc. Por ello, la mayora de los estudios relacionados con la produccin de acetona han tenido mucho que ver con el uso industrial que se hace estas bacterias: la produccin industrial de derivados lcteos por fermentacin. Los estudios se han centrado, por consiguiente, en la obtencin de cepas ms apropiadas para este fin, sin ser apenas considerada la utilizacin de esas bacterias como factoras para la sntesis de esos compuestos a niveles industriales. Ruta metablica
Glicolisis
Piruvato (2)
CO2 -Acetolactato sintasa Descarboxilacin oxidativa (qumica)
-Acetolactato
-Acetolactato descarboxilasa CO2
Diacetilo
Diacetilo (acetona) reductasa
Acetona
Acetona (diacetilo) reductasa
2,3-Butanodiol
Figura 11. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de 2,3-butanodiol y

acetona.
A causa de lo explicado en el prrafo anterior, no es del todo sorprendente que los principales estudios relacionados con la produccin a nivel industrial de acetona impliquen a
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otras bacterias diferentes de las cido lcticas, fundamentalmente del gnero Bacillus. As, con B. subtilis se han descrito producciones algo superiores a 37 g/L, valores que han sido superados con el empleo de otra especie, B. pumilus, con la que se han alcanzado concentraciones de acetona de hasta 63 g/L. Referencias: 66, 67. Isopropanol El isopropanol (2-propanol) es, junto con acetona, butanol y etanol, uno de los productos de la fermentacin ABE (ya descrita en el apartado referido al butanol). Se trata del alcohol secundario ms simple y su produccin actual se realiza mediante hidratacin del propileno, a travs de dos procesos alternativos: i) hidratacin indirecta con cido sulfrico, con formacin de los correspondientes sulfatos y su consiguiente hidrlisis a isopropanol, y ii) hidratacin directa, mediante reaccin del propileno con agua, en fase gaseosa o lquida, a elevadas presiones en presencia de un catalizador cido slido o soportado. Usos y compuestos qumicos derivados. El uso ms conocido del isopropanol es como disolvente, utilizndose en productos de todo tipo, incluidos los aditivos alimentarios. Adems, se calcula que aproximadamente la mitad de la produccin actual de isopropanol se utiliza como materia prima en la sntesis de otros productos qumicos, entre los que destacan por encima del resto la produccin de acetona y de perxido de hidrgeno. Tambin se utiliza de un modo ms habitual que el n-propanol en la produccin de derivados propilo. Los steres de isopropilo ms comunes son el acetato y el miristato, que se emplean por ejemplo en cosmtica, el xantato para procesos de flotacin en minera, y el nitrato y el nitrito como aditivos iniciadores para combustibles. Obtencin biotecnolgica. Las bacterias productoras de disolventes del gnero Clostridium son bien conocidas por producir isopropanol (figura 5), si bien en cantidades ciertamente menores. Es por ello que los principales avances en este campo se estn consiguiendo mediante la aplicacin de tcnicas de ingeniera metablica para la construccin de bacterias recombinantes con incrementada capacidad de produccin. As, se ha construido una ruta metablica sinttica de produccin de isopropanol en Escherichia coli mediante la expresin de varias combinaciones de genes de Clostridium acetobutylicum, E. coli, C. beijerinckii y Thermoanaerobacter brockii. La cepa con mayor capacidad de produccin consigui concentraciones de ms de 80 mM en cultivos en frascos agitados, con rendimientos de casi el 45%. Un mayor avance se ha logrado con la construccin de otra cepa recombinante de E. coli conteniendo tambin la ruta metablica de produccin de isopropanol, consistente en este caso en cinco genes que codifican cuatro enzimas: tiolasa, coenzima A transferasa y acetoacetato descarboxilasa de Clostridium acetobutylicum, y alcohol secundario deshidrogenasa C. beijerinckii. Esta cepa es capaz de producir hasta 227 mM de isopropanol a partir de glucosa en condiciones de cultivo aerbicas en fed-batch. Referencias: 68, 69. Otros productos Otros productos que pueden ser producidos mediante biotecnologa (se conoce su produccin biolgica) y que podran ser potencialmente considerados como productos qumicos bsicos existen, pero a da de hoy concurren diversas circunstancias que hacen tomar con cautela su inclusin en este apartado. En unos casos, tales como el cido acrlico, los cidos (R)-3-hidroxicarboxlicos y los epxidos de alquenos, a pesar su inters manifiesto, su desarrollo se encuentra en una fase muy preliminar, ms bien de estudio
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terico y muy especulativo. En otros casos de elevado inters industrial, como por ejemplo el etileno, los niveles naturales de produccin son extremadamente bajos. Casos de especial consideracin son los diversos aminocidos, para muchos de los cuales existen procesos industriales de produccin mediante fermentacin, que sus aplicaciones actuales se encuentran prcticamente restringidas a los campos de la alimentacin y la salud, y que podran merecer una mucha mayor atencin como potenciales compuestos qumicos bsicos. Referencias: 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76.
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Subsector 242: Pesticidas y otros productos agroqumicos En este apartado se tratarn brevemente algunas de las tendencias que se siguen en la actualidad relacionadas con este campo. Muchos de los ejemplos que podran mencionarse se refieren a productos ya tipificados en el apartado de Productos, e incluyen nuevos productos potenciales en fase de estudio. Sntesis de precursores e intermediarios En lnea de lo ya indicado en el apartado de Productos gran parte del inters en este campo se refiere a las posibilidades que la biocatlisis ofrece para la produccin de compuestos quirales utilizables como precursores e intermediarios en la sntesis de pesticidas y agroqumicos, muchos de los cuales poseen propiedades quirales, siendo activo uno slo de los ismeros pticos. Diversas estrategias tienen cabida dentro de este campo, entre las que se incluyen el descubrimiento de nuevas enzimas para la catlisis de nuevas reacciones o, alternativamente, con mejores propiedades catalticas para la catlisis de reacciones ya conocidas, la bsqueda de sustratos alternativos para enzimas ya conocidas (promiscuidad enzimtica), o el empleo de tecnologas de evolucin dirigida con el fin de mejorar las prestaciones catalticas de la enzima o de modificar su especificidad hacia el sustrato o producto. Sin embargo, no todos los precursores e intermediarios de inters potencial y sus productos tienen necesariamente ese carcter quiral. Hay tambin casos en los que los mtodos de produccin qumica de esos compuestos, aun existiendo, presentan graves problemas de tipo metodolgico, medioambiental o de otra ndole, que aconseja la bsqueda de alternativas biotecnolgicas ms eficientes. A modo de ejemplo se expondr a continuacin el caso del cido glioxlico. cido glioxlico. El cido glioxlico (CHOCOOH) es un compuesto intermedio en la sntesis de diversos compuestos de gran inters industrial, tales como, el cido p-hidroximandlico, la p-hidroxifenilglicina, la vainillina, la hidantona, la alantona y los quelatos de hierro (II). Estos ltimos son complejos de hierro con diferentes agentes quelantes en cuya sntesis participa el cido glioxlico y tienen una amplia aplicacin en agricultura para combatir la clorosis frrica, principalmente, en frutales, ctricos y horticultura. Entre los quelatos de hierro utilizados en agricultura se encuentran los basados en los quelantes EDDHA y EDDHMA, en cuya fabricacin se utiliza como precursor el cido glioxlico. Actualmente, a escala industrial existen dos mtodos qumicos de produccin de cido glioxlico, desarrollados respectivamente por las empresas CLARIANT (Francia) y DSM (Austria), presentando ambos procesos importantes problemas medioambientales (el primero) y de seguridad industrial (el segundo). As, como consecuencia de dos explosiones ocurridas en sus instalaciones, DSM decidi el cierre de sus plantas de produccin en 2004. Actualmente, por tanto, queda un slo productor europeo (CLARIANT), lo que ha originado una fuerte disminucin de la oferta de cido glioxlico y, como consecuencia de ello, un incremento de su coste. Por todo ello, como una alternativa a los mtodos qumicos actuales de produccin de cido glioxlico, se ha planteado la posibilidad de desarrollar otros mtodos de tipo biotecnolgico, basados en bioconversiones catalizadas enzimticamente. El cido glioxlico se encuentra presente como intermediario en diversos procesos bioqumicos celulares, entre los que se puede mencionar la biosntesis de cido oxlico, la conversin de cido gliclico en glicina, la sntesis de carbohidratos a partir de grasas en ciertos microorganismos y plantas (el denominado ciclo del glioxilato) o la degradacin de la lignina. Entre las enzimas que catalizan las reacciones que originan cido glioxlico, las
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principales con una posible aplicacin industrial son la glicolato oxidasa (2-hidroxicido oxidasa) y la glioxal oxidasa. La glicolato oxidasa de hojas de espinaca ha sido estudiada con vistas a la produccin de cido glioxlico a partir de cido gliclico. Este sistema presenta, sin embargo, el problema de que posee una relativamente elevada actividad frente al cido glioxlico, que posteriormente a su formacin es tambin oxidado, originando subproductos como el cido oxlico. Consecuentemente, se ha intentado con xito prevenir esta reaccin secundaria mediante la adicin de aminas, tales como la etiln diamina, pero su elevado coste compromete enormemente la viabilidad econmica del proceso industrial. A pesar de ello se han logrado rendimientos y grados de conversin cercanos al 100%, y con reducida generacin de subproductos. Una (D)-2-hidroxicido oxidasa producida por una bacteria del gnero Arthrobacter ha sido tambin descrita para catalizar la bioconversin de cido gliclico en cido glioxlico. Esta enzima parece presentar una mejor selectividad para el cido gliclico frente al cido glioxlico que la glicolato oxidasa de espinaca, lo que permitira eliminar las aminas de la mezcla de reaccin. Sin embargo, los rendimientos descritos, no superiores al 40%, indican que el proceso requiere todava un considerable desarrollo y que la viabilidad de su aplicacin industrial parece an lejana. Existira otro tipo de enzima potencialmente utilizable en la biosntesis de cido glioxlico: la glioxal oxidasa. Diversas enzimas englobadas dentro de la clase aldehdo oxidasa (dentro de la cual se incluira la glioxal oxidasa) procedentes de ciertos microorganismos procariotas de los gneros Streptomyces, Pseudomonas, Microbacterium, Cellulosimicrobium y otros, han sido descritas como capaces de catalizar la oxidacin de glioxal a cido glioxlico, si bien los estudios se encuentra todava en una fase muy incipiente. Por ltimo, se ha descrito tambin una cepa de la bacteria Methylobacterium sp. capaz de producir cido glioxlico a partir de metanol como fuente de carbono. La clonacin del gen de la hidroxipiruvato reductasa y su expresin forzada en el microorganismo han permitido la obtencin de una cepa recombinante con una mayor capacidad de acumulacin de cido glioxlico, alcanzando niveles de casi 15 g/L, lo que representa aproximadamente el doble de lo producido por la cepa silvestre. Referencias: 77, 78, 79. Biopesticidas La sustitucin de los pesticidas qumicos en uso actualmente, a causa de los problemas medioambientales y de salud que provocan, por los denominados biopesticidas es un proceso que presenta un gran auge en los ltimos tiempos. El rango de microorganismos que pueden ser utilizados para tal fin aumenta da a da, lo que ofrece la posibilidad de que a medio/largo plazo se disponga de un amplio arsenal de biopesticidas que aadir a los actualmente en uso (ver apartado de Productos). Adems, de la bien establecida utilizacin de microorganismos vivos para este fin, cada vez se est concediendo un mayor inters al fenmeno denominado alelopata, mediado por diversos compuestos qumicos conocidos como alelopticos. Compuestos qumicos alelopticos. La alelopata tiene que ver con las interacciones entre plantas, hongos, algas y bacterias con los organismos que viven en ciertos ecosistemas, interacciones que se encuentran mediadas a travs de los metabolitos secundarios producidos y liberados al medio. Este fenmeno, por tanto, puede presentar potenciales aplicaciones en el control de malas hierbas y otras plagas, como base para el desarrollo de nuevos pesticidas y productos agroqumicos. Muchos de los compuestos
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qumicos alelopticos son producidos por las propias plantas, lo cual significa que gran parte de su desarrollo entrara dentro del campo de accin de la biotecnologa verde y quedara, por tanto, fuera del mbito de este trabajo. La posibilidad de producir estos compuestos de origen vegetal en microorganismos recombinantes (cuestin que s correspondera a la biotecnologa industrial), habida cuenta de las complicadas rutas metablicas implicadas, no parece adems una tarea factible a corto/medio plazo. Una alternativa mucho ms realista que se est considerando es la utilizacin para este fin de metabolitos secundarios microbianos que presentan potencial como herbicidas naturales, bien directamente o como base para otros compuestos aleloqumicos. Referencias: 80, 81, 82. Elicitores y vacunas Las plantas se encuentran equipadas con diversos mecanismos de defensa que, por analoga con los existentes en animales, algunos denominan sistema inmunitario, y que se activan cuando la planta reconoce el ataque de un agente patgeno. Estos mecanismos de defensa son capaces de proteger la planta nicamente si ya ha sido atacada previamente, es decir, se trata de una reaccin posterior al ataque. Las plantas tienen la capacidad de reconocer la presencia en el medio de microorganismos potencialmente patognicos y de activar una respuesta de defensa eficiente para su eliminacin. Las plantas emplean una elevada cantidad de seales originadas por los microorganismos y el ambiente, que les permiten reconocer al patgeno y activar sus mecanismos de defensa. Estos compuestos se conocen con el nombre de elicitores, de los cuales hay dos clases. Los elicitores no especficos inducen respuestas de defensa en un amplio rango de especies vegetales. Entre este tipo de elicitores se encuentran los fragmentos de paredes celulares, enzimas hidrolticos producidos por la planta o por el patgeno durante el proceso de infeccin, ciertos pptidos, glicoprotenas y cidos grasos polinsaturados. Este tipo de elicitores inducen respuestas de defensa en un gran nmero de especies vegetales. La segunda clase de elicitores la constituyen los elicitores especficos. Estos inducen la reaccin de defensa contra un patgeno muy especfico, y este tipo de elicitores es producido nicamente por el patgeno. Un ejemplo de elicitor es la laminarina, un -1,3-glucano producido por algas. Se ha observado que la laminarina induce en ciertas plantas una respuesta inmune, lo que permite activar los mecanismos de defensa en ausencia de patgenos y tener as preparada su respuesta frente a posibles ataques posteriores. Entre los mecanismos de defensa inducidos por la laminarina se encuentran el reforzamiento de la pared celular mediante la produccin de lignina, y la generacin de compuestos capaces de atacar a los patgenos, tales como las fitoalexinas y las protenas PR. Otros agentes protectores que podran incluirse dentro de este apartado seran los virus patgenos de plantas atenuados que, por similitud con los empleados en salud humana y animal, se suelen denominar vacunas de plantas. Su mecanismo sera idntico al de los elicitores (de hecho se trata de elicitores): activar los mecanismos de defensa para hacer frente a posibles infecciones futuras, generando resistencia frente a stas. Muchos de los elicitores son, por tanto, molculas producidas por diversos microorganismos y, como tales, pueden ser producidas mediante procedimientos biotecnolgicos. Referencias: 83, 84, 85, 86.
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ANLISIS COMPARATIVO DE LAS TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES Y LAS LNEAS CONTEMPLADAS EN EL PLAN NACIONAL DE I+D+I 2008-2011
El Plan Nacional de Investigacin Cientfica, Desarrollo e Innovacin Tecnolgica 2008-2011 (en adelante, Plan Nacional de I+D+I), se define a s mismo como el instrumento de programacin con que cuenta el Sistema Espaol de Ciencia y Tecnologa y en el que se establecen los objetivos y prioridades de la poltica de investigacin, desarrollo e innovacin a medio plazo. Con respecto a los anteriores, este Plan Nacional supone el establecimiento de un nuevo modelo, en el que se ha sustituido una estructura basada en reas temticas, caracterstica de los anteriores, por un modelo construido a partir de la definicin de los instrumentos, siendo stos la respuesta de las administraciones pblicas a los objetivos estratgicos y operativos fijados por la Estrategia Nacional de Ciencia y Tecnologa (ENCYT). El Plan Nacional de I+D+I presenta una estructura basada en cuatro reas directamente relacionadas con los objetivos generales y ligadas a programas instrumentales que persiguen objetivos concretos y especficos: rea de Generacin de Conocimientos y Capacidades, rea de Fomento de la Cooperacin en I+D, rea de Desarrollo e Innovacin Tecnolgica Sectorial, y rea de Acciones Estratgicas. El Plan Nacional de I+D+I presenta, adems, varias reas temticas estratgicas en las que se ha de incidir y que se dirigen a sectores o tecnologas de carcter horizontal, indicndose tambin que esta apuesta estratgica define objetivos especficos, prioriza lneas de trabajo e instrumentos y establece un compromiso presupuestario especfico para toda la vigencia del Plan en cada una de las cinco acciones identificadas. Entre estas acciones estratgicas se encuentran dos que tienen relevancia para este estudio: Biotecnologa y, en menor medida, Energa y Cambio Climtico. El cambio en el modelo del Plan Nacional de I+D+I ha trado tambin consigo un cambio en la concrecin de las lneas prioritarias en las que se debe centrar la investigacin nacional. Se ha pasado de una extensa y detallada definicin de lneas de investigacin prioritarias en los anteriores Planes, a una simple identificacin general de lneas prioritarias en las reas estratgicas, con grandes dosis de indefinicin y falta de concrecin sobre las lneas concretas sobre las que debe priorizarse la investigacin, en el Plan Actual. Y as se reconoce por ejemplo por la misma Comisin Asesora de Evaluacin y Prospectiva (ANEP). As, a este respecto se encuentran las siguientes referencias en cada una de las reas del Plan Nacional de I+D+I: rea 1. Generacin de Conocimientos y de Capacidades Cientficas y Tecnolgicas. La priorizacin no ser temtica, al aplicarse fundamentalmente criterios de excelencia; existir, por tanto, libertad a la hora de proponer los proyectos de I+D para su financiacin por parte de los beneficiarios de las ayudas. rea 2. Fomento de la Cooperacin en I+D. Se focaliza, por tanto, la atencin en aquellos instrumentos y programas, no orientados sectorial ni temticamente, que aseguran la participacin conjunta pblico-privada, que fomentan la internacionalizacin de las actividades de I+D de las entidades espaolas y que integran los intereses regionales en ciencia y tecnologa con los de la AGE, en aras del inters comn de la mejora de nuestro sistema.
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rea 3. Desarrollo e Innovacin Tecnolgica Sectorial. Se focaliza en instrumentos relacionados con las actividades de I+D aplicada y orientada, fundamentalmente, de ndole finalista en base a demanda, con escenarios a corto y/o medio plazo y con lneas prioritarias definidas en funcin de los intereses del pas, de forma conjunta con las actuaciones ligadas a la innovacin de productos o procesos. rea 4. Acciones Estratgicas. Dentro de este rea se incluyen cinco Acciones Estratgicas, de las que nos centraremos en las dos que tienen relevancia para este estudio. La Accin Estratgica de Biotecnologa se estructura en una serie lneas, que corresponden a diferentes sectores de la biotecnologa, que a su vez se dividen en diversas sublneas. Estas denominadas sublneas se corresponden con temas de investigacin cientficotecnolgica que, se entiende, deben ser los temas prioritarios que deben abordarse. Se trata, en cualquier caso, de unos temas muy generales, que dejan un amplio margen de maniobra a los investigadores. La Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico, por su parte, tambin se estructura en varias lneas correspondientes a grandes campos de inters, pero en este caso, a diferencia de la Accin Estratgica de Biotecnologa, no se encuentra un posterior desarrollo en sublneas o temas prioritarios. En definitiva, no se encuentra en el documento del Plan Nacional de I+D+I una clara y explcita concrecin y desarrollo de las lneas prioritarias de investigacin que deben seguirse en cada una de las reas. De hecho, en el rea 1 se indica claramente que no existe en absoluto ningn tipo de limitacin en la temtica y en el rea 2 ni siquiera se menciona este aspecto. En el rea 3 se menciona la existencia de lneas prioritarias definidas, si bien stas no llegan a definirse. Por ltimo, en el rea 4 se encuentra lo ms parecido a una definicin de las lneas prioritarias (lo que en el documento se denominan sublneas), aunque se echa en falta un mayor grado de desarrollo y concrecin. El Plan Nacional de I+D+I hace, sin embargo, referencia a un nuevo documento, el denominado Programa de Trabajo, que debera incluir anualmente, entre otras cuestiones, una concrecin de las lneas prioritarias. Aunque el Plan Nacional de I+D+I posee una estructura que se mantendr inalterable a lo largo de sus cuatro aos de vigencia, se indica que sus Programas Nacionales y convocatorias sern objeto de actualizacin anual con motivo de nuevas necesidades o demandas de los actores del sistema. En este sentido, se contempla un mecanismo de actualizacin dinmica de los contenidos del Plan Nacional de I+D+I, mediante la aprobacin, por parte de la Comisin Interministerial de Ciencia y Tecnologa, de Programas de Trabajo anuales. Segn se indica en el documento del Plan Nacional de I+D+I en el Programa de Trabajo anual se desarrollan aspectos tan solo sealados en el documento del Plan Nacional, como son los contenidos temticos y la concrecin en lneas prioritarias cientfico-tecnolgicas de los sectores contemplados en el rea 3 de Desarrollo e innovacin tecnolgica sectorial, que ha sido elaborado con la participacin de todos los agentes implicados (centros pblicos de investigacin, centros y parques tecnolgicos, plataformas tecnolgicas, etctera). Ello permite que el Plan pueda irse adaptndose cada ao con las necesidades que los citados agentes trasladan a la AGE. Sin embargo, de la lectura del Programa de Trabajo correspondiente al ao 2008 se infiere que tal concrecin de las lneas prioritarias cientfico-tecnolgicas se halla, de nuevo,
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ausente, llegando incluso a ser menos definidas que en el documento del Plan Nacional de I+D+I. Finalmente, con el afn de poder encontrar una referencia ms concreta a las lneas prioritarias de investigacin se han analizado algunas de las convocatorias de concesin de ayudas derivadas del Plan Nacional de I+D+I. De nuevo, se observa que una parte importante de las mismas carece de tal definicin y, slo algunas de ellas contienen, en forma de anexos, listados de prioridades temticas, lneas y sublneas de investigacin por Sectores, Subsectores y Acciones Estratgicas, una situacin esta ltima que se acerca a lo ideal y que debera ampliarse al mayor numero posible de convocatorias.
Anlisis del Plan Nacional de I+D+I

Como se ha indicado anteriormente, la nica rea en la que se hace cierta referencia a las lneas prioritarias de investigacin es la correspondiente a las Acciones Estratgicas, aunque de un modo escasamente desarrollado. A continuacin se analizarn las dos Acciones Estratgicas de especial relevancia para este informe. Accin Estratgica de Biotecnologa La Accin Estratgica de Biotecnologa se estructura en seis lneas temticas o sectoriales, a saber: Biotecnologa para la salud, Biotecnologa agraria y alimentaria, Biotecnologa industrial, Bioenerga y desarrollo de biocombustibles, Biotecnologa ambiental, y Biotecnologa de sistemas, Biologa sinttica y Nanobiotecnologa. A estas lneas se les suma una lnea transversal que complemente a las anteriores. De estas lneas temticas la que posee, en principio, una relacin directa ms evidente con los temas tratados en este estudio es la lnea 3: Biotecnologa industrial. En ella se incluiran de un modo natural los procesos biotecnolgicos de produccin industrial tanto de productos qumicos bsicos como de pesticidas y otros productos agroqumicos. Sin embargo, desde un punto de vista ms amplio podran considerarse tambin otras dos lneas temticas. Por un lado, la lnea 2, de Biotecnologa agraria y alimentaria, podra dar cabida tambin a la produccin de pesticidas y otros productos agroqumicos. Por otro lado, la lnea 4, de Bioenerga y desarrollo de biocombustibles, aun cuando stos no entran dentro de la consideracin de productos qumicos bsicos, no hay que olvidar que uno de los principales biocombustibles (el etanol) tiene tambin importantes aplicaciones potenciales como producto qumico bsico (ver apartado de Productos). Por tanto, como las investigaciones sobre la produccin de etanol se incluirn dentro de esta lnea, atendiendo a esta consideracin, se tendr en cuenta tambin a fectos de este trabajo. Lnea 2. Biotecnologa agraria y alimentaria Dentro de esta lnea, el documento del Plan Nacional de I+D+I incluye las siguientes sublneas prioritarias:
Aplicacin de la Biotecnologa a la mejora, produccin y proteccin de cultivos en
condiciones de sostenibilidad, bajos insumos, estrs ambiental y cambio climtico.

Desarrollo de tecnologas reproductivas para produccin animal.
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Mejoras de la produccin y sanidad animal, en condiciones que preserven el bienestar
animal, y de las tecnologas reproductivas.

Acuicultura y pesca: reproduccin y seleccin asistida por marcadores, optimizacin de
piensos.
Optimizacin de los sistemas de produccin basados en poblaciones silvestres. Aplicacin de la biotecnologa a la produccin de alimentos funcionales y nutraceticos. Nutricin y prevencin de enfermedades. Nutrigenmica. Trazabilidad de ingredientes y procedencia de materias primas. Desarrollo de plantas para la generacin de productos aptos para usos industriales. Vacunas y frmacos producidos en plantas.
Claramente, la produccin biotecnolgica de pesticidas y otros agroqumicos, uno de los objetos de este estudio, entrara de lleno dentro de la primera sublnea indicada, la referida a la mejora, produccin y proteccin de cultivos. Uno de los modos de realizar estos objetivos es, evidentemente, la produccin mediante procedimientos de biotecnologa industrial de pesticidas (para la proteccin de cultivos) y otros agroqumicos (para la mejora y produccin de cultivos), y adems, tal como se menciona, en condiciones de sostenibilidad, cuestin que cumple ineludiblemente la biotecnologa industrial. Lnea 3. Biotecnologa industrial La lnea de Biotecnologa industrial contempla las siguientes sublneas prioritarias:
Aplicacin de la Biotecnologa a la obtencin y/o procesado de productos qumicos y
materiales de inters industrial de alto valor aadido.

Utilizacin de microorganismos o enzimas para generar, a partir de materias primas
renovables, productos con aplicacin en sectores como la qumica fina, productos farmacuticos, alimentacin, fabricacin de papel, textiles, detergentes, etctera.
Bio-descubrimiento y automatizacin de procesos de cribado. Mejora y seleccin de cepas microbianas para procesos de biotransformacin y
bioproduccin.
Desarrollo de procesos enzimticos y/o microbianos para la produccin de polmeros
biocompatibles y/o biodegradables.

Biologa sinttica para el reciclado, descontaminacin o generacin de materiales.
En esta lnea podra afirmarse que en todas las sublneas prioritarias, en unas ms explcitamente que en otras, tienen cabida los temas relacionados con la produccin biotecnolgica de productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros agroqumicos. Aunque tales tipos de productos no son mencionados explcitamente en ese listado (tampoco son excluidos), no cabe duda de que su inclusin en el mismo supone un ejercicio de coherencia. Las dos primeras sublneas se alinean totalmente, sin ningn tipo de dudas, con el tipo de actividades tratadas en este estudio, por lo que no es necesario mayor comentario o justificacin. El tercer punto, por su parte, no se refiere sino al desarrollo de tcnicas de bsqueda de nuevos microorganismos y enzimas de usos y aplicaciones de inters, sin
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ningn otro tipo de restriccin. Se entiende, por tanto, que estn incluidas las aplicaciones relacionadas con la produccin de productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros agroqumicos. Del cuarto punto se podra realizar el mismo tipo de reflexin: no se limita el mbito de aplicacin de los procesos de biotransformacin y bioproduccin a mejorar, por lo que se incluiran los relevantes para este estudio. El quinto punto se centra en la produccin de polmeros biocompatibles y/o biodegradables y, aunque aparentemente puede quedar fuera del mbito de los temas centrales de este estudio, en el fondo no parece ser as. No hay que olvidar que algunos de los productos qumicos bsicos encuentran su utilidad, al menos en parte, como monmeros y precursores en la produccin de biopolmeros. Finalmente, el ltimo punto, referido a la biologa sinttica, entendida como el diseo y construccin de componentes o sistemas biolgicos artificiales o el rediseo y fabricacin de sistemas biolgicos ya existentes puede aplicarse a cualquier tipo de producto, incluyndose tambin, por tanto, los productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros agroqumicos. En definitiva, los temas objeto de este estudio, relacionados con la utilizacin de la biotecnologa para la produccin de productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros agroqumicos, aunque no se mencionan explcitamente como tales, se encuadran perfectamente dentro de las sublneas prioritarias incluidas dentro de la lnea de Biotecnologa industrial. Lnea 4. Bioenerga y desarrollo de biocombustibles Las sublneas prioritarias incluidas en esta lnea son:
Utilizacin conjunta de plantas y/o sistemas microbianos como factoras de generacin
de energa.
Desarrollo y optimizacin de nuevas especies y cultivares para la produccin eficiente
de bioenerga. Revalorizacin de productos y de subproductos para la generacin de biocombustibles. Esta lnea y sus sublneas prioritarias estn dedicadas a la bioenerga y a los biocombustibles, lo que podra dar a entender que quedan fuera del mbito concreto de este estudio. Sin embargo, esto no tendra por qu ser as necesariamente. As, por ejemplo, uno de los biocombustibles ms importantes es el etanol (o bioetanol) que, aparte de sus usos como tal, puede ser tambin utilizado como producto qumico bsico como materia de partida para la produccin de otros compuestos qumicos (ver apartado de Productos). Esta concepcin, aunque infravalorada en la actualidad, no debera verse sin embargo relegada en absoluto a medio/largo plazo. La fermentacin alcohlica es uno de los procesos industriales de fermentacin mejor conocidos, ms eficientes y de mayor volumen de produccin, por lo que sera muy poco inteligente que su uso se viera relegado nicamente a servir como biocombustible, olvidndose otros potenciales usos de posiblemente un mayor valor aadido. Por tanto, la inclusin de la investigacin en este tema en esta lnea prioritaria de biocombustibles, lnea que goza de un gran inters en la actualidad, no debera excluir otros posibles usos no relacionados con los mismos. De hecho, volviendo al etanol, su produccin mediante fermentacin no debera ser finalista, dirigida a su uso como biocombustible, sino que tal produccin debera ser el fin ltimo en si misma, sin importar cul sea su utilidad. En este sentido, cualquier mejora en su proceso de produccin, redundar por igual en todas sus posibles aplicaciones.
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Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico Esta accin estratgica, a diferencia de la anterior, no se encuentra tan desarrollada en cuanto a sus lneas y sublneas prioritarias. De las tres lneas contempladas, nicamente en la primera, que incluye temas como la energa y mitigacin del cambio climtico para la produccin de energa final limpia (carbn limpio, renovables y almacenamiento y secuestro de CO2) y la eficiencia energtica, con especial incidencia en el sector transporte y la edificacin, podra en cierto modo considerarse incluir la temtica en la que se centra este estudio. De nuevo, como en lo comentado en la lnea 4 de la Accin Estratgica de Biotecnologa, esta relacin vendra dada de la concepcin del etanol como un producto qumico con usos no restringidos a los energticos. En cualquier caso, aunque podra encajarse en esta lnea considerndolo de un modo amplio, parece ms apropiado incluir esta temtica en la Accin Estratgica de Biotecnologa ms que en sta.
Anlisis de convocatorias concretas de concesin de ayudas derivadas del Plan Nacional de I+D+I
A la vista de la poco desarrollada, cuando existente, concrecin de lneas prioritarias de investigacin cientfico-tecnolgica en el documento del Plan Nacional de I+D+I, se analizaron las convocatorias de concesin de ayudas publicadas a lo largo del ao 2008, con el nimo de encontrar una mayor concrecin en las mismas. Se analizaron, para ello, las diferentes convocatorias correspondientes a la Lnea instrumental de Proyectos de I+D+I y a las Acciones Estratgicas publicadas en la pgina web del Plan Nacional de I+D+I (www.plannacionalidi.es). Lnea instrumental de Proyectos de I+D+I Dentro de esta lnea instrumental se incluyen fundamentalmente cuatro Programas Nacionales, de los que tres de ellos seran susceptibles de contener alguna indicacin sobre lneas prioritarias. A continuacin se hace un anlisis de sus convocatorias. Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Fundamental La convocatoria de este Programa no establece ningn tipo de limitacin ni priorizacin acerca de los temas de investigacin susceptibles de ser financiados, por lo que se entiende que cualquier tema o lnea de investigacin tiene cabida dentro de l, incluidos por supuesto los considerados en este estudio. Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Aplicada En la convocatoria de este Programa s se recogen, a ttulo orientativo, las prioridades temticas, lneas y sublneas de investigacin para cada Sector, Subsector o Accin Estratgica, referidos en concreto a los Subprogramas de Investigacin Aplicada Industrial, Aeroespacial, y de Centros Tecnolgicos (ver anexo V de la convocatoria). Del anlisis de tales prioridades se obtiene que las que podran dar cabida a los temas objeto de este estudio, la produccin biotecnolgica de productos qumicos bsicos, y pesticidas y otros agroqumicos, seran las siguientes:
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E) Sectores industriales 2. Subsector qumica. 2. Desarrollo de procesos catalticos, termoqumicos, fotoqumicos, electroqumicos, biotecnolgicos y de polimerizacin. Procesos hbridos y procesos integrados. 3. Qumica sostenible. Procesos qumicos y desarrollo sostenible. Mejores tcnicas disponibles. Tecnologas medioambientales para la industria qumica. Valorizacin qumica de subproductos y residuos. Captura y transformacin de CO2. 6. Productos qumicos y su aplicacin. Desarrollo de catalizadores, aditivos y otros productos qumicos para la industria. Sustitucin de productos qumicos peligrosos. Nuevas formulaciones. 8. Productos qumicos para combustibles alternativos. Este apartado se encuentra orientado hacia la industria qumica, dentro de la cual la biotecnologa es una ms de sus reas, por lo que las cuestiones relevantes para este trabajo tienen perfecta cabida en las prioridades seleccionadas en el cuadro anterior. 1. Accin estratgica de biotecnologa 1 Biotecnologa industrial: a) Aplicacin de la biotecnologa a la obtencin y/o procesado de productos qumicos y materiales de inters industrial de alto valor aadido. b) Utilizacin de microorganismos o enzimas para generar, a partir de materias primas renovables, productos con aplicacin en sectores como la qumica fina, productos farmacuticos, alimentacin, fabricacin de papel, textiles, detergentes, etc. Biodescubrimiento y automatizacin de procesos de cribado. c) Mejora y seleccin de cepas microbianas para procesos de biotransformacin y bioproduccin. d) Desarrollo de procesos enzimticos y/o microbianos para la produccin de polmeros biocompatibles y/o biodegradables. e) Biologa sinttica para el reciclado, descontaminacin o generacin de materiales. Las prioridades que se encuentran en este apartado son la transcripcin exacta de los encontrados en el Plan Nacional de I+D+I en relacin a la Accin Estratgica de Biotecnologa, y ya comentados anteriormente en este informe. 2. Accin estratgica de energa y de cambio climtico 9. Biocarburantes. Biocarburantes de segunda generacin a partir de biomasa lignocelulsica, vas termoqumicas y bioqumica. En este caso, las prioridades seleccionadas en el cuadro anterior, correspondientes a esta Accin Estratgica, cuentan con un mayor grado de definicin que en el documento del Plan Nacional de I+D+I, lo que permite reafirmar su relevancia para los temas contemplados en este estudio, fundamentalmente en relacin a la produccin de etanol y la utilizacin de biomasa lignocelulsica.
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Programa Nacional de Proyectos de Desarrollo Experimental En la convocatoria de este Programa tambin se recogen, a ttulo orientativo, las prioridades temticas, lneas y sublneas de investigacin para cada Sector, Subsector o Accin Estratgica (ver anexo V de la convocatoria). Dichas prioridades son idnticas a las que se recogen en la convocatoria del Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Aplicada, ya descritas en el apartado anterior, por lo que sirven para este caso las mismas conclusiones. Acciones Estratgicas En el rea de Acciones Estratgicas dos son las que presentan relevancia para este estudio y son descritas a continuacin. Accin estratgica de Biotecnologa (en el ao 2008 no ha sido realizada la convocatoria correspondiente) Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico Como se ha descrito con anterioridad, esta Accin Estratgica queda fuera del mbito temtico tratado en este estudio, con una nica salvedad. Esta excepcin, de nuevo, se refiere al campo de los biocombustibles lquidos y, en concreto a etanol, por su ya comentada posible aplicacin como compuesto qumico bsico. Dentro de la convocatoria, se establece un anexo con las lneas de investigacin para el ao 2008, encontrando entre las correspondientes al Subprograma Nacional para la eficiencia energtica, energas renovables y tecnologas de combustin limpia o tecnologas emergentes, las nicas en las que podran tener cabida alguno de los temas objeto de este estudio. 2. Energas renovables. 2.4 Investigacin y desarrollo tecnolgico en biomasa. e) Investigacin y desarrollo tecnolgico de biocombustibles lquidos.
Referencias: 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95.
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BARRERAS PARA LA ADOPCIN DE LAS TECNOLOGAS EMERGENTES

La investigacin y el desarrollo tecnolgico son el resultado de la suma e interaccin de numerosos factores y, unos en mayor medida que otros, todos cuentan. Es, por tanto, inevitable que cualquier barrera en cada uno de esos factores afecte al todo, es decir, afecte a la capacidad cientfico-tecnolgica de un pas y, en principio, cualquiera de esos factores es susceptible de encontrarse en su camino con barreras que dificulten su desarrollo y aplicacin apropiados. Las posibles barreras son, por consiguiente, muy numerosas y de la capacidad de cada pas para poder derribarlas o evitarlas depender su xito en el mbito cientfico-tecnolgico y, por ende, en su xito econmico y social. En este apartado se ha pretendido realizar una recopilacin de las diferentes barreras detectadas para el desarrollo de la I+D, agrupadas en diferentes grupos temticos. Estos grupos temticos no han sido siempre fciles de delimitar y algunas cuestiones presentan solapamientos entre diferentes temas. En tales casos, su inclusin en uno u otro apartado ha sido un ejercicio con cierto grado de subjetividad, si bien ello no afecta en absoluto a la validez de lo expuesto. Las barreras incluidas en este apartado son de muy diversa ndole y se refieren fundamentalmente al sistema de I+D espaol, aunque en muchos casos se puedan tambin generalizar al conjunto de la Unin Europea. Algunas de las barreras son generales, es decir, afectan por igual a todas las reas temticas y disciplinas cientficas. Otras, en cambio, son ms especficas de la biotecnologa, y as se hace saber. Por ltimo, las barreras que se indican abarcan a la totalidad del proceso de la I+D, desde la generacin del conocimiento hasta la aplicacin del mismo, pasando por la transferencia de la tecnologa. A continuacin se recogen y comentan tales barreras a la I+D.
Barreras regulatorias, normativas y legislativas

En Espaa es indudable que existe una Poltica Cientfica, lo cual no quiere decir que,
como todo, no sea mejorable. De hecho, las mejoras realizadas en muchos aspectos de la misma han sido notorios a lo largo de nuestra historia reciente. Dicho esto, no es menos cierto que an deberan darse algunos pasos adelante en aspectos absolutamente necesarios para el desarrollo cientfico-tcnico nacional, tales como el establecimiento de unos claros y estables objetivos y visiones estratgicos a medio/largo plazo resultado de un gran pacto a nivel de todos los agentes implicados, y sin que puedan ser modificados discreccionalmente dependiendo de la tendencia poltica instalada en el poder.
Una de las principales crticas que se hace del sistema cientfico espaol es su exceso de
burocracia, que dificulta enormemente la actividad cientfica a diversos niveles, entre los que se podra citar la solicitud de subvenciones, la justificacin de proyectos, la contratacin de personal. Aun cuando la situacin ha ido mejorando en los ltimos aos en algunos aspectos, fundamentalmente con la introduccin y uso de las modernas tecnologas de la informacin, nuevas modificaciones son necesarias para reducir an ms la fuerte carga burocrtica de esta actividad.
Entre las prioridades del Plan Nacional de I+D+I 2008-2011 se encuentra, que duda cabe,
la biotecnologa, al punto de dedicar a esta rea una de las cuatro Acciones Estratgicas incluidas en el mismo. Desgraciadamente, sus prioridades temticas se encuentran mayoritariamente enfocadas hacia la biotecnologa de la salud y la biotecnologa
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agroalimentaria, con un insuficiente desarrollo del rea de la biotecnologa industrial. Por otro lado, se observa que un elevado porcentaje de los grupos de investigacin en biotecnologa se dedica tambin a esas reas de la salud y agroalimentaria, por lo que queda la duda de si tal focalizacin temtica es un reflejo de la realidad cientfica nacional o si, al contrario, es la preferente priorizacin de esas reas la que ha causado la preponderancia de investigadores dedicados a ellas. En cualquier caso, se echa de menos una mayor consideracin del rea de la biotecnologa industrial.
El Plan Nacional de I+D+I establece de un modo general las grandes prioridades
temticas, entre las que se encuentra la biotecnologa. Sin embargo, a la hora de desarrollar posteriormente este aspecto, no se concretan suficientemente las lneas de investigacin cientfico-tecnolgica prioritarias, salvo quizs en algunas convocatorias especficas de ayudas. Existen a este respecto dos tendencias opuestas. Para algunos no deberan limitarse los campos sobre los que centrar la investigacin, ya que ello atenta contra la libertad y la creatividad de los investigadores. Para otros, en cambio, sera deseable que existieran unas claras indicaciones sobre cules son las lneas prioritarias, sobretodo cuando la financiacin es pblica y los recursos disponibles son limitados. Posiblemente ambas opiniones tengan su parte de razn y lo ms adecuado sea un compromiso entre ambas tendencias. De hecho, sta es la idea del Plan Nacional de I+D+I actual. Ello no quita, sin embargo, que sera deseable que en los instrumentos que contemplan una priorizacin de lneas de investigacin, stas se indicaran con un mayor grado de concrecin, lo cual sera de gran utilidad para evitar la dispersin de esfuerzos y de financiacin, as como a efectos de evaluacin.
Diversas Administraciones Pblicas (Unin Europea, Administracin General del Estado,
Comunidades Autnomas) cuentan con competencias en el mbito de la investigacin y desarrollo, lo que se traduce en una multiplicidad de marcos regulatorios que no siempre se encuentran enfocados hacia los mismos objetivos estratgicos. Se aprecia en muchos casos una gran descoordinacin e, incluso, incompatibilidad, que inciden negativamente en el adecuado desarrollo de la I+D. Los responsables de todas esas Administraciones debera realizan un ejercicio de coordinacin de sus prioridades estratgicas que permitiera enfocar todos los esfuerzos en la misma direccin, evitando incompatibilidades y redundancias, de modo que se tendiera hacia una optimizacin de los limitados recursos disponibles. Esta coordinacin debera tambin perseguir incrementar la eficiencia en la coorperacin interregional e internacional, eliminando las trabas hacia la misma y favoreciendo la creacin de consorcios.
Las invenciones biotecnolgicas requieren elevadas inversiones de capital, y precisan
largos ciclos de desarrollo y una exhaustiva autorizacin reglamentaria. La proteccin eficaz de los resultados de las actividades de investigacin, desarrollo tecnolgico e innovacin constituye un elemento fundamental para impulsar la innovacin tecnolgica y el beneficio socio-econmico de sectores interesados en la explotacin, cumpliendo a su vez con el compromiso de difusin y divulgacin del conocimiento. El marco normativo a nivel europeo sobre proteccin de la propiedad intelectual y patentes existe y debe ser aplicado en su totalidad, cosa que no ocurre todava, de modo que se logre la armonizacin completa del sistema. Asmismo, la adopcin de la patente comunitaria debera ser otro factor de fomento de la competitividad de las empresas de la Unin Europea.
La produccin y utilizacin de productos qumicos requiere una gestin eficiente de todos
los riesgos potenciales hacia la salud y el medio ambiente, cuestiones que deben ser el centro de una importante labor regulatoria. Por la naturaleza e importancia de los temas considerados la regulacin debe ser ciertamente estricta y preventiva y as lo deben entender todos los agentes implicados, aunque a veces se reclame una regulacin ms
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flexible, basada en una aproximacin ms equilibrada entre los riesgos y los beneficios. Sin embargo, un exceso de regulacin o una forma equivocada de implementarla puede suponer una barrera para el avance de la I+D. Un buen ejemplo de este tipo de regulacin es la Directiva REACH, cuyo objetivo principal es la proteccin de la salud humana y el medio ambiente, objetivo muy loable y compartido por todos, pero cuya aplicacin adolece de un exceso de complejidad y de unos costes que pueden afectar a los desarrollos de las empresas, incluida la I+D.
Barreras econmicas
Uno de los principales problemas con que se encuentra el desarrollo cientfico-
tecnolgico es el relacionado con la reducida disponibilidad de financiacin, cuestin que se ve agravada en el caso de Espaa. Los recursos destinados por Espaa a la I+D son ligeramente superiores al 1% del PIB, muy lejos, por tanto, del objetivo del 3% para el ao 2010 marcado por la Agenda de Lisboa. Ms an, esta inversin supone casi la mitad del promedio del 2% dedicado por la Unin Europea de los 15. Queda patente que estamos todava lejos del nivel que sera deseable para poder equipararnos con otros pases de nuestro entorno y de parejo nivel de desarrollo econmico al nuestro. An reconociendo la mejora en este aspecto realizada en el pasado reciente, no es menos cierto que es necesario un mayor esfuerzo e impulso en la financiacin de la I+D.
Otro punto en el que se observa claramente un amplio margen de mejora es el referido a
la distribucin del origen de los recursos para la finaciacin de la I+D. La financiacin procedente del sector privado apenas supera en Espaa el 48% del total, lejos de la media de la Unin Europea de los 15 del 58% y del objetivo de Lisboa del 66%. Se observa, por tanto, una excesiva dependencia de la financiacin de la I+D nacional en los fondos pblicos, en detrimento de los privados. Este hecho parece ser consecuencia de la falta de cultura cientfico-tcnica del tejido empresarial nacional, ms que de una estrategia consciente del sector pblico. Sera deseable, por ello, crear el marco adecuado a todos los niveles para conseguir atraer una mayor cantidad de recursos privados.
Adems de los insuficientes recursos disponibles para investigacin y desarrollo, se
constata que stos se encuentran muy fragmentados para dar cabida a inmumerables y muy diversos temas. Es en esta cuestin donde debera cobrar una especial importancia la cuestin de la priorizacin de las lneas de investigacin ya comentada en el epgrafe anterior. Por otro lado, se observa tambin una gran fragmentacin en la procedencia de las ayudas (Administracin Central, Comunidades Autonmicas, Unin Europea), que sin ser por s mismo malo, ms bien al contrario, exige para incrementar su eficiencia un ejercicio de unificacin de criterios y objetivos, as como un mayor apoyo a los mecanismos de cooperacin interregional.
La investigacin y desarrollo en biotecnologa, sobretodo la puntera o de excelencia, es
una actividad cara, aspecto que reviste una especial importancia en la empresa privada, particularmente en las PYMES. La introduccin en las empresas de nuevas tecnologas y procesos requiere de unas fuertes inversiones de capital, que generalmente necesitan de unos largos plazos para ser rentabilizadas, a pesar de sus menores costes de operacin. Para hacer frente a esos costes econmicos las empresas necesitan disponer de diferentes fuentes de financiacin en general, y de capital-riesgo en particular, fuentes que se encuentran muy poco desarrolladas en nuestro pas.
El desarrollo comercial de un producto exige, entre otras cuestiones, un estudio previo
sobre la existencia de un mercado potencial, cuestin que en biotecnologa suele ofrecer
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a menudo un elevado grado de incertidumbre. Es por ello que frecuentemente no es fcil encontrar financiacin para las empresas biotecnolgicas, con la consiguiente ralentizacin o paralizacin de los desarrollos previstos. El establecimiento de una serie de medidas encaminadas a incentivar tales inversiones a la produccin y comercializacin, tales como incentivos fiscales o facilidades crediticias sera de una gran ayuda probablemente. En el mismo sentido, otra idea interesante sera el favorecer desde la Administracin Pblica la utilizacin por industrias y consumidores de productos que cumplieran los criterios de sostenibilidad generalmente aceptados, aspecto en el que los productos biotecnolgicos se encuentran en una situacin muy favorable.
Una de las principales fortalezas de la biotecnologa es la de utilizar preferentemente la
biomasa como materia prima. El coste de la biomasa es, por tanto, uno de los factores fundamentales que inciden en la competitividad de los procesos biotecnolgicos frente a los precesos qumicos equivalentes basados en las materias primas fsiles. Este aspecto se ve an ms agravado en el caso de los productos qumicos bsicos, cuyo bajo precio (por definicin) implica una mayor proporcin del coste de la materia prima en su produccin. De todo ello se extrae que el desarrollo, estabilidad y competitividad de los procesos biotecnolgicos industriales dependen fuertemente de la disponibilidad garantizada de una cantidad de biomasa suficiente y de que sus precios sean reducidos. Sin embargo, ninguna de las dos condiciones se cumple completamente en la actualidad, ya que la produccin se encuentra en un momento delicado principalmente por el aumento de la demanda mundial de alimentos. No hay que olvidar que la mayora de los procesos biotecnolgicos actuales se realiza mediante fermentacin, y que sta utiliza como materia prima preferente determinados cultivos de uso alimentario, fundamentalmente los cereales y otros cultivos de almidn. La limitada produccin de cereales, que en primer lugar debe cubrir las necesidades alimentarias, ha provocado por un lado que la disponibilidad de estas materias primas para otros usos se haya visto fuertemente reducida, y por otro lado, que sus precios se hayan incrementado considerablemente. Este hecho ha causado, incluso, una cierta alarma social, ya que se ha hecho creer injustamente que tal alza de precios se deba a los usos energticos (la produccin de etanol es el uso alternativo mayoritario) de los cereales, lo que ha promovido un cierto desprestigio de la biotecnologa entre ciertos sectores sociales. El avance en la utilizacin de materias primas lignocelulsicas y de otros cultivos de uso no alimentario, en lugar de los cerelales utilizados actualmente, debera permitir incrementar la competitividad de los procesos biotecnolgicos.
El impulso en el desarrollo y aplicacin de los procesos biotecnolgicos basados en
biomasa depende fuertemente, adems de la disponibilidad y coste de sta, de los precios de petrleo y dems materias primas fsiles. El mercado del crudo, como se ha podido comprobar a lo largo del ao 2008, presenta una enorme volatilidad, lo que provoca unas grandes fluctuaciones en sus precios. Durante dcadas la industria qumica se ha basado casi exclusivamente en el petrleo, fundamentalmente por cuestiones relacionadas con su reducido precio, elevada disponibilidad y fcil obtencin, lo que ha provocado que no se tuviera en cuenta a la biomasa y la biotecnologa, sencillamente porque no eran necesarias. Sin embargo, el paulatino agotamiento de las reservas de crudo, con la consiguiente creciente dificultad en su obtencin, a lo que se han sumado diversas tensiones geo-polticas, han provocado un continuo incremento de los precios del crudo. En esta situacin se est empezando a considerar que la utilizacin de la biomasa (mediante procesos biotecnolgicos) puede ser totalmente competitiva frente al uso del petrleo, lo que est actuando como un impulso al desarrollo de procesos biotecnolgicos que sustituyan a los actuales. Los precios del petrleo pueden, por tanto, actuar como barrera o promotor de la aplicacin de la biotecnologa, dependiendo de si se encuentran por debajo o por encima, respectivamente, de cierto valor umbral.
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Barreras estructurales
La disponibilidad de una suficiente masa de personal adecuadamente formado y
preparado en el campo cientfico-tcnico es probablemente el mayor activo con el que debe contar un pas para el desarrollo de su poltica cientfica. En este sentido hay que indicar que el nmero de personas dedicadas a la investigacin en Espaa es muy bajo, circunstancia que se pone de manifiesto sobretodo cuando se compara este dato con el de la Unin Europea. En Espaa el nmero de investigadores por mil de poblacin activa se sita ligeramente por encima de 9, prcticamente 2 puntos por debajo de la media de la UE-15 y a mucha mayor distancia de los pases ms avanzados en este aspecto. Adems, se observa tambin un fuerte desequilibrio en cuanto a la distribucin de estos recursos humanos, ya que nicamente 1/3 del total ejerce su actividad en el sector privado. Las diferencias ms acentuadas se observan entre el colectivo de los doctores, de los que nicamente el 15% trabajan en el sector privado y, adems, de ellos slo la mitad lo hacen en tareas de investigacin. El gran empleador, por tanto, del personal dedicado a la investigacin es el sector pblico. Este dato contrasta llamativamente con el de la UE-15, donde ms del 52% del personal investigador se encuentra en el sector privado. Esta insuficiente dotacin de personal, adems, comprende a todas las escalas, doctores, tecnlogos, personal tcnico de apoyo y dems. En todos estos aspectos, por tanto, el margen de mejora es manifiestamente muy elevado.
La investigacin realizada dentro del sector privado es insuficiente. Como ya se ha
comentado en apartados anteriores, tanto los recursos financieros como el personal dedicados a I+D por las empresas espaolas son bastante inferiores a los dedicados en promedio en la Unin Europea y los que seran deseables. Posiblemente estos valores sean un reflejo de la tradicionalmente baja cultura cientfica de la empresa privada nacional. El hecho de que la gran mayora de las empresas sean PYMES y, adems, de muy pequeo tamao y con pocos beneficios podra tambin ayudar a explicar este hecho. Es, por tanto, fundamental impulsar una mayor participacin del sector privado en tareas de I+D, con medidas favorecedoras de la creacin de departamentos de I+D en las empresas.
Otro aspecto que se observa que se encuentra poco desarrollado en Espaa es el de la
colaboracin entre las entidades de investigacin (Universidades, Organismos Pblicos de Investigacin y Centros Tecnolgicos) y las empresas, sobretodo en el caso de las PYMES. Esta caracterstica puede ser consecuencia, por un lado, de la escasa orientacin de la oferta tecnolgica pblica al mercado, con un fuerte desequilibrio de investigacin bsica frente a la investigacin aplicada y el desarrollo tecnolgico. En estas condiciones resulta realmente difcil que la empresa privada, que se mueve por impulso de las necesidades del mercado, pueda encontrar soluciones a sus problemas en el mbito pblico. Sera bueno, en este sentido, desarrollar un sistema de relaciones bajo-demanda, que permitiera dar una respuesta satisfactoria a ambos sectores. Otro factor que puede suponer un freno a las colaboracin es el relacionado con la propiedad intelectual.
De algn modo relacionado con el prrafo anterior se encuentra la cuestin de la
transferencia tecnolgica, que est claramente poco desarrollada. Se aprecia una baja cultura de transferencia tecnolgica en nuestro pas, posiblemente por la poca predisposicin y preparacin de las empresas para recibirla. Para que tal transferencia de tecnologa pueda darse es necesario que confluyan en un mismo punto lo que se ofrece desde el sector de la I+D y lo que se demanda desde el sector empresarial y, como hemos visto en el prrafo anterior, esto no se cumple muy a menudo. Una vez ms se
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comprueba que, para que confluyan ambos intereses, es necasario por parte de la Admistracin Pblica un ejercicio de priorizacin de las lneas temticas de investigacin, y que stas tengan en cuenta fundamentalmente las necesidades del sector productivo y de los consumidores. Se echan en falta, adems, ms instrumentos de transferencia tecnolgica y ms personal de gestin especializado en esta cuestin. Las empresas de base tecnolgica son un buen ejemplo del correcto uso de la transferencia tecnolgica, por lo que debera impulsarse su creacin de un modo ms decidido.
El desarrollo actual de la ciencia y tecnologa requiere, en muchas ocasiones, de la
utilizacin de grandes infraestructuras e instalaciones para dar cobertura y servicio a toda la comunidad cientfica y tecnolgica y a las empresas. Tales infraestructuras deben ser de uso interdisciplinar y compartido, y su objetivo debe pretender alcanzar una mayor competitividad principalmente en el mbito internacional. Este aspecto es de especial importancia en el caso de la biotecnologa, con la creciente utilizacin por ejemplo de las denominadas plataformas genmicas. En este sentido, a pesar de los esfuerzos de los ltimos aos y de la importancia que se le concede en el Plan Nacional de I+D+I, se sigue percibiendo una escasez de infraestructuras cientfico-tecnolgicas especializadas.
Barreras educativas y de formacin

Una de las razones de la escasez de personal de I+D cualificado en nuestro pas podra
ser consecuencia de factores relacionados con la educacin. Sera necesario promover ya desde las fases iniciales de la enseanza una mayor presencia de la educacin cientfica, en general, y de la educacin en biotecnologa, en particular, de modo que se incrementase el inters en estas disciplinas y, en consecuencia, la cantidad de estudiantes que encaminaran sus pasos profesionales hacia ellas. No hay que olvidar en este sentido que de la cantidad sale la calidad.
Por otro lado, la educacin superior universitaria debera tender hacia la adquisicin de
unos conocimientos generales amplios, firmes y de carcter multidisciplinar, evitando una excesiva especializacin, a la vez que una multiplicidad de carreras, muchas de las cuales pueden resultar redundantes, por solaparse entre s gran parte de sus contenidos. La educacin especializada, tanto a nivel terico como prctico o experimental, debera ser exclusiva de los estudios de doctorado y de postgrado. Eso s, la educacin universitaria debera dar una mayor importancia a la formacin prctica, cosa que no siempre ocurre, lo que da lugar a personas con grandes dficits en este aspecto, que es de una gran importancia para su incorporacin a la empresa privada. No debe centrarse la formacin prctica nicamente en la formacin de doctores, ya que la demanda de personal para labores de I+D por parte de las empresas y centros de investigacin no se dirige exclusivamente hacia ellos, sino tambin hacia tecnlogos (licenciados).
El campo de la formacin profesional debe tambin recibir un fuerte impulso, ya que
posiblemente una de las mayores carencias dentro del apartado del personal dedicado a la I+D se encuentra en la grave falta de personal tcnico de apoyo, lo que incide en una menor eficiencia del sistema al provocar que el personal cientfico deba dedicar parte de su tiempo a realizar tareas que no deberan ser de su responsabilidad.
La adecuacin en todo momento de los conocimientos y capacidades cientfico-tcnicas a los nuevos avances, tecnologas y tendencias, de cara a dar una mejor respuesta a las necesidades y mejorar la competitividad, exige de la existencia de programas adecuados de formacin continuada, aspecto que es de especial relevancia en la empresa privada. Deben proporcionarse los mecanismos y estmulos adecuados desde el Estado para favorecer la formacin continuada en las empresas, a la vez que stas deben reconocer
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su importancia, y facilitar y promover entre sus empleados la realizacin de estas actividades, que deben ser consideradas como una inversin ms.
Finalmente, es de gran importancia tambin, aparte del personal dedicado directamente a
las labores de investigacin y desarrollo, la presencia de personas con una formacin adecuada en la gestin. Las particularidades de las empresas que realizan I+D en biotecnologa requieren de una gestin muy especializada y, a menudo, no es fcil encontrar gestores capacitados para tal fin. Estas carencias en formacin en gestin empresarial es particularmente acusada en los centros de investigacin, lo que dificulta por ejemplo la creacin de empresas de base tecnolgica.
Barreras sociales
Uno de los principales elementos tractores en el desarrollo de la biotecnologa (y de
cualquier otra tecnologa) es la demanda social, aspecto en el que intervienen varios factores. Uno de los ms crticos entre ellos es la percepcin de la sociedad. En general, la sociedad entiende que la biotecnologa es positiva y que los beneficios que aporta al desarrollo de la humanidad son mayores que los perjuicios, sobretodo a la hora de aportar soluciones sostenibles y ecoeficientes para luchar contra algunos de los principales problemas actuales, tales como la contaminacin y el cambio climtico. Sin embargo, hay algunas cuestiones relacionadas con la biotecnologa que han conseguido justo lo contrario, es decir, que se perciba la biotecnologa como un peligro para la sociedad actual. Tales cuestiones son fundamentalmente dos: las investigaciones relacionadas con las clulas madre y la clonacin humana, y los denominados cultivos transgnicos. Estas cuestiones, digamos polmicas, enmascaran en muchos casos los grandes beneficios que la biotecnologa puede ofrecer a la sociedad, y hacen mucho dao a la percepcin social de esta disciplina, ya que se mete en el mismo saco la totalidad de las cuestiones. Sin embargo, ambas reas no tienen ninguna relacin con, por ejemplo. los desarrollos en biotecnologa industrial que son el objeto de este estudio, y cuyos beneficios de muy diversa ndole sobresalen muy por encima de sus posibles perjuicios, caso de haberlos. Es, por tanto, muy injusta esta generalizacin que desde algunos sectores se hace de los riesgos de la biotecnologa. La mejor forma para combatir esta percepcin negativa de la sociedad debe pasar por la educacin y la informacin, y que stas sean lo ms objetivas posibles, porque siendo as ser indudablemente bueno para la biotecnologa, ya que sus beneficios son inmensamente mayores que sus riesgos. En ningn caso se trata de ocultar los riesgos, sino todo lo contrario, ya que slo desde un claro, completo y no manipulado conocimiento de ellos se los prodr evitar y combatir.
Barreras tcnicas
La biotecnologa moderna, tal como la entendemos en la actualidad, es un ciencia
relativamente jven, que se ha desarrollado a lo largo de los ltimos 30-40 aos. Es ms, su desarrollo est siendo exponencial, con mayor nmero de avances y ms importantes en los ltimos aos. Ello implica que, en general, se trate de tecnologas inmaduras, que an deben romper unas cuantas barreras que permitan su gran avance. Este hecho, sin embargo, puede suponer tambin una gran fortaleza ya que por otro lado es evidente que existe un gran margen de mejora.
Esta inmadurez de la biotecnologa implica, entre otras cuestiones, que se produzca
cierta incertidumbre en la obtencin de resultados, sobretodo en temas que se encuentran en el filo del conocimiento. Esta percepcin puede llevar por ejemplo a que
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las empresas sean reacias a realizar desarrollos en biotecnologa o a que sea difcil encontrar financiacin para tales desarrollos, ya que es muy complicado predecir la consecucin de beneficios.
La biotecnologa descansa principalmente, y de ah viene una de sus principales
fortalezas, en la utilizacin de materias primas renovables, lo que se denomina biomasa. La disponibilidad de biomasa es, por tanto, uno de los factores crticos en su desarrollo y aplicacin. Es necesario desterrar cualquier incertidumbre sobre su disponibilidad y asegurar un suministro suficiente de biomasa de buena calidad y a unos precios competitivos. Hay que evitar situaciones como las vividas recientemente, en las que se ha acusado injustamente a ciertos desarrollos biotecnolgicos (produccin de bioetanol) como los causantes de la escasez y encarecimiento de los productos alimentarios (cereales y resto de la cadena de valor). Es para ello necesario que la biotecnologa no compita por las mismas materias primas utilizadas en la alimentacin humana y animal, lo cual debe lograrse principalmente mediante la utilizacin de materias primas lignocelulsicas y de cultivos no alimentarios. La investigacin en ambas cuestiones debe ser, por tanto, prioritaria. Aunque se han intentado enumerar un buen nmero de las barreras que se han detectado, evidentemente las aqu expuestas no son todas las que existen. Hay otras, quizs no tan importantes o tan generales, que tambin podran ser citadas. Algunas de las que estn, en cambio, podran ser calificadas de subjetivas y no ser consideradas como tales por otros agentes. Se trata, por tanto, de cuestiones que requieren de un amplio debate y estn sujetas a la polmica, pero que mejor punto de partida para ello que su formulacin? Ese ha sido el objetivo fundamental de este apartado.
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INSTRUMENTOS DE FINANCIACIN PBLICA APLICABLES AL SECTOR

Uno de los factores que tiene una mayor influencia en la I+D+I es la financiacin, es decir, disponer de los recursos econmicos suficientes para permitir su desarrollo adecuado. Y en este aspecto, la situacin de Espaa no es especialmente satisfactoria, sobretodo en comparacin con la de los pases de nuestro entorno socio-econmico. Segn los datos correspondientes al ao 2006, los ltimos disponibles, el gasto total en I+D+I en Espaa ascendi a 11.815 millones de euros, lo que representa un 1,20% del PIB. Este dato queda an lejos del casi 2% en promedio dedicado por la Unin Europea de los 15 y ms lejos an del objetivo del 3% para el ao 2010 marcado por la Agenda de Lisboa. El Plan Nacional de I+D+I establece como objetivo para el ao 2011 que se alcance en Espaa un gasto en I+D+I que represente un 2,2% del PIB, lo cual supondr una considerable mejora con respecto a la situacin actual, pero an insuficiente para cumplir ese 3% acordado en la Agenda de Lisboa. El esfuerzo inversor en Espaa en I+D proviene fundamentalmente del sector pblico, con escasa participacin del sector empresarial. La financiacin de las actuaciones en I+D se distribuye mayoritariamente entre las inversiones del sector privado (un 47,1%) y la Administracin Pblica (un 42,5%). Los fondos procedentes del extranjero (5,9%), la Enseanza Superior (3,9%) y las IPSFL (Instituciones Privadas sin fines de lucro) (0,6%) financian el 10,4% restante, segn los ltimos datos del INE. Si consideramos como pblicos los fondos procedentes del extranjero (fundamentalmente del Programa Marco y otros de la Unin Europea) y la Ensaanza Superior (Universidades), y como privados los de las IPSFL, el resultado final es que la distribucin pblico/privada es 52,3%/47,7%, lo cual queda lejos del dato de la inversin privada media de la Unin Europea de los 15 del 58% y del objetivo de Lisboa del 66%. Por lo que se refiere al tema central de este estudio, el gasto interno en I+D en biotecnologa ascendi a 931 millones de euros en el ao 2006, lo que supuso un 7,9% del gasto total en actividades de I+D interna. En sintona con los datos globales de la I+D+I, los fondos pblicos constituyen tambin la primera fuente de financiacin en biotecnologa, si bien de un modo an ms acentuado: el 65% de la financiacin procede del sector pblico y el 35% del privado. Las fuentes de financiacin pblica de la I+D+I son ciertamente variadas, e incluyen a la Administracin General del Estado, las Comunidades Autnomas, las Entidades Locales, las Universidades, y la Unin Europea. Cada una de estas instituciones establece sus propios instrumentos de financiacin, que se concretan a travs de diferentes convocatorias de ayudas. A continuacin se realizar una exposicin de los principales instrumentos pblicos de financiacin de la I+D+I disponibles en Espaa, aplicables al sector de la biotecnologa industrial o blanca, sector en el que se incluyen los temas de inters para este estudio, que son la produccin de productos qumicos bsicos, y de pesticidas y otros agroqumicos. El listado de instrumentos se clasificar de acuerdo al origen de la financiacin, es decir, segn la Administracin u Organismo Pblico financiador.
Administracin General del Estado

Con el Plan Nacional de I+D+I actual las ms de 100 convocatorias anuales existentes anteriormente se han reunificado en alrededor de 20 convocatorias anuales, lo que implica una focalizacin de los recursos presupuestarios, antes desagregados en las distintas convocatorias de los diferentes rganos Instructores. En el documento del Programa de
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Trabajo se da cuenta detallada de todas las convocatorias de ayudas, con indicacin de sus principales caractersticas: objeto de la convocatoria, caractersticas y duracin de las ayudas, fechas previstas y plazos, presupuesto total, subvencin, rganos convocante e instructor, beneficiarios, etc. A continuacin se muestra un listado de las ayudas incluidas en el Plan Nacional de I+D+I que son aplicables al sector de la biotecnologa industrial. Lneas Instrumentales de Actuacin Lnea Instrumental de Actuacin de Recursos Humanos
Programa Nacional de Formacin de Recursos Humanos
* Subprograma de Formacin de Personal Investigador (FPI-MEC) * Subprograma de Formacin de Personal Investigador en Agroalimentacin en los
centros de investigacin INIA-CCAA (FPI-INIA)
* Subprograma de Ayudas para el desarrollo de tesis doctorales "Junta para la

Ampliacin de Estudios" (CSIC-JAE-Predoc): ayudas para realizar tesis doctorales PROEXT-MEC. Estancias investigadores en centros extranjeros extranjeros de movilidad de profesores
Programa Nacional de Movilidad de Recursos Humanos
* Subprograma
* Subprograma POSDEXT-MEC. Estancias de movilidad posdoctoral en centros

Programa Nacional de Contratacin e Incorporacin de Recursos Humanos
* Subprograma Ramn y Cajal (RYC-MEC) * Subprograma Juan de la Cierva (JDC-MEC) * Subprograma de Personal Tcnico de Apoyo (PTA-MEC) * Subprograma Torres Quevedo (PTQ-MEC) * Subprograma de Contratacin de Investigadores (DOC-INIA)
Lnea Instrumental de Actuacin de Proyectos de I+D+I
Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Fundamental
* Subprograma de Proyectos de Investigacin Fundamental no-Orientada * Subprograma de Actividad Investigadora CONSOLIDER - INGENIO 2010 * Subprograma de Proyectos de Investigacin Fundamental Orientada a la
Transmisin de Conocimiento a la Empresa Fundamental no-Orientada
* Subprograma de Acciones Complementarias a Proyectos de Investigacin * Subprograma de Proyectos de Investigacin Fundamental Orientada a los Recursos
y Tecnologas Agrarias en Coordinacin con las CCAA y de Acciones Complementarias
Programa Nacional de Proyectos de Investigacin Aplicada
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* Subprograma de Investigacin Aplicada Industrial * Subprograma de Investigacin Aplicada Colaborativa * Subprograma de Centros Tecnolgicos
Programa Nacional de Proyectos de Desarrollo Experimental
* Subprograma de desarrollo experimental industrial * Subprograma de centros tecnolgicos * Subprograma de medio ambiente y ecoinnovacin
Programa Nacional de Proyectos de Innovacin
* InnoEmpresa
Lnea Instrumental de Actuacin de Infraestructuras Cientficas y Tecnolgicas
* Subprograma de diseo, viabilidad, acceso y mejora de Instalaciones Cientficas y

Tcnicas Singulares (ICTS) cientficos y tecnolgicos
* Subprograma nacional de actuaciones cientficas y tecnolgicas en parques * Subprograma de creacin y consolidacin de centros tecnolgicos (CREA) * Subprograma para adquisicin de infraestructura cientfico-tcnica en los centros de
I+D agroalimentaria dependientes del INIA y de las comunidades autnomas el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) departamentos de I+D+I en empresas
* Subprograma proyectos de infraestructura cientfico-tecnolgica cofinanciadas con * Subprograma de apoyo a la implantacin de sistemas de gestin y de
Lnea Instrumental de Actuacin de Articulacin e Internacionalizacin del Sistema
Programa Nacional de Redes
* Subprograma de apoyo a Agrupaciones Empresariales Innovadoras (AEI) * Subprograma de apoyo a Plataformas Tecnolgicas
Programa Nacional de Cooperacin Pblico-Privada
* Subprograma de apoyo a consorcios estratgicos nacionales de investigacin

tcnica (CENIT)
* Subprograma de apoyo a proyectos singulares estratgicos

Programa Nacional de Internacionalizacin de la I+D
* Subprograma EUROINVESTIGACIN * Subprograma EUROCIENCIA * Subprograma de acciones integradas * Subprograma de fomento de la cooperacin cientfica internacional * Subprograma de becas de especializacin en organismos internacionales
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* Subprograma de apoyo a la participacin de empresas y centros tecnolgicos en

programas internacionales de I+D
Acciones Estratgicas Accin Estratgica de Biotecnologa

Lnea 2: Biotecnologa agraria y alimentaria Lnea 3: Biotecnologa industrial Lnea 4: Bioenerga y desarrollo de biocombustibles Proyectos estratgicos a demanda
Accin Estratgica de Energa y Cambio Climtico

Subprograma Nacional para la eficiencia energtica, energas renovables y tecnologas
de combustin limpia o tecnologas emergentes
Comunidades Autnomas
Las diferentes Comunidades Autnomas disponen de sus propios programas de I+D+I, a los que se hayan adscritas diversas convocatorias de ayudas. Dado lo complejo de su exposicin detallada, a continuacin se muestra nicamente un listado de las Comunidades Autnomas, con indicacin de los Departamentos, Consejeras o Agencias competentes en el rea de la I+D+I, y de los enlaces a sus pginas web, donde podr encontrarse informacin sobre sus convocatorias de ayudas. Andaluca Consejera de Innovacin, Ciencia y Empresa www.juntadeandalucia.es/innovacioncienciayempresa/cocoon/index.html Aragn Departamento de Ciencia, Tecnologa y Universidad portal.aragon.es/portal/page/portal/DGA/DPTOS/CIENCIA Asturias (Principado de) Consejera de Educacin y Ciencia www.asturias.es/portal/site/Asturias/menuitem.29a638a48072f6f1ad2b0210bb30a0a0/?vgne xtoid=c2c8dacb4c42c010VgnVCM100000bb030a0aRCRD&i18n.http.lang=es FICYT www.ficyt.es
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Illes Balears Consejera de Economa, Hacienda e Innovacin www.caib.es/govern/organigrama/area.es.jsp?coduo=6 Canarias Consejera de Educacin, Universidades, Cultura y Deportes www.gobiernodecanarias.org/educacion/default.asp Agencia Canaria de Investigacin, Innovacin y Sociedad de la Informacin aciisi.itccanarias.org/joomla Cantabria Consejera de Industria y Desarrollo Tecnolgico www.gobcantabria.es/portal/page?_pageid=80,1883031&_dad=interportal&_schema=INTER PORTAL IDICAN www.idican.es/ Consejera de Educacin www.ceyjcantabria.com/ Castilla-La Mancha Consejera de Educacin y Ciencia www.educa.jccm.es/educa-jccm/cm/ciencia Consejera de Industria y Sociedad de la Informacin www.jccm.es/industria/index2.htm Castilla y Len Consejera de Economa y Empresa www.jcyl.es/scsiau/Satellite/up/es/ADE/Page/PlantillaN1TematicoLema/1147279575428/_/_/ _?asm=jcyl&tipoLetra=x-small Consejera de Educacin www.educa.jcyl.es/ Catalua Departamento de Innovacin, Universidades y Empresa www.gencat.cat/diue/ambits/ur/index_es.html
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Comunidad Valenciana Consejera de Educacin www.edu.gva.es/ Extremadura Consejera de Economa, Comercio e Innovacin www.juntaex.es/consejerias/economia-comercio-innovacion/index-ides-idweb.html Galicia Consejera de Innovacin e Industria www.conselleriaiei.org/ga/web/index.php Madrid (Comunidad de) Consejera de Educacin www.madrid.org/cs/Satellite?idConsejeria=1109266187254&idListConsj=1109265444710&c =CM_Agrupador_FP&pagename=ComunidadMadrid%2FEstructura&pid=1109265444699&la nguage=es&cid=1109266187254 Madri+d www.madrimasd.org/ Consejera de Economa y Hacienda www.madrid.org/cs/Satellite?c=CM_Agrupador_FP&cid=1109266187242&idConsejeria=110 9266187242&idListConsj=1109265444710&language=es&pagename=ComunidadMadrid%2 FEstructura Murcia (Regin de) Consejera de Educacin, Ciencia e Investigacin www.carm.es/educacion/ Navarra (Comunidad Foral de) Departamento de Innovacin, Empresa y Empleo www.cfnavarra.es/INDUSTRIA/index.htm Departamento de Educacin www.cfnavarra.es/EDUCA/ Pas Vasco Departamento de Educacin, Universidades e Investigacin www.euskadi.net/r53-2291/es/contenidos/guias_departamento/1698/es_5171/es_18258.html
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Departamento de Industria, Comercio y Turismo www.euskadi.net/r53-2291/es/contenidos/guias_departamento/2102/es_4980/es_17876.html La Rioja Consejera de Educacin, Cultura y Deportes www.larioja.org/innovacion
Entidades Locales y Universidades

Existen Ayuntamientos y Diputaciones Provinciales que estn emprendiendo iniciativas de apoyo y fomento de la innovacin y del desarrollo tecnolgico. Las actuaciones que se pueden llevar a cabo desde las Entidades Locales son variadas y se encuentran encaminadas a la promocin y puesta en marcha de proyectos de apoyo a las empresas y a los habitantes locales, entre las que se pueden incluir a modo de ejemplo el apoyo a nuevos emprendedores, la creacin de parques tecnolgicos, la asistencia a las empresas, etc. En relacin a las Universidades, algunas cuentan con sus propios Planes de investigacin y la mayora realizan convocatorias de ayudas con cargo a sus fondos propios. De hecho, en el ao 2006 alrededor del 14% del gasto de las Universidades en I+D proceda de su autofinanciacin.
Unin Europea
Dentro de las ayudas pblicas para la I+D+I aplicables al campo de la biotecnologa industrial proporcionadas por la Unin Europea, las ms importantes son la que se encuadran en el mbito del 7 Programa Marco y, en menor medida, en la iniciativa ERANET. 7 Programa Marco Se encuentra estructurado en cuatro categoras y, exceptuando la investigacin nuclear, un programa especfico de actividades de investigacin no nuclear del Centro Comn de Investigacin. Cooperacin El programa especfico sobre Cooperacin apoya todos los tipos de actividades de investigacin realizadas por diversas entidades cientficas en cooperacin transnacional. El programa Cooperacin est subdividido en diez temas distintos, dos de los cuales tienen relacin con la biotecnologa industrial.
Tema 2 Alimentacin, Agricultura y Biotecnologa (KBBE, Bio-economa basada en el
Conocimiento): Entre sus prioridades se encuentra la aplicacin de las ciencias de la vida, la biotecnologa y la bioqumica para el desarrollo sostenible de productos no alimentarios y procesos.
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Tema 5 Energa: Incluye entre sus actividades prioritarias la produccin de
combustibles renovables. Ideas Este programa pretende apoyar la investigacin en las fronteras del conocimiento. Personas El objetivo de este programa es consolidar, cuantitativa y cualitativamente, el potencial humano en materia de investigacin y tecnologa en Europa. Capacidades El programa Capacidades tiene como objetivo aumentar las capacidades de investigacin e innovacin en toda Europa y asegurar su aprovechamiento ptimo. Centro Comn de Investigacin (CCI) (JRC, Joint Research Center) El objetivo del CCI es llevar a cabo investigacin directa no nuclear en cuatro reas amplias de polticas, entre las cuales, por su relevancia para este estudio, destaca la siguiente:
La prosperidad en una sociedad intensiva en conocimientos: Las reas prioritarias son
la competitividad y la innovacin, el apoyo al Espacio Europeo de Investigacin, la investigacin en los mbitos del transporte y las energas renovables y ms limpias, la sociedad de la informacin, las ciencias de la vida y la biotecnologa. ERA.net El esquema ERA-NET consiste en la creacin de redes de organizaciones nacionales y regionales de toda Europa dedicadas a la financiacin de actividades, programas e iniciativas relacionadas con la ciencia, la tecnologa y la innovacin. El objetivo del esquema ERA-NET es la coordinacin de estos programas e iniciativas operando en distintos campos y reas de la ciencia y la tecnologa, tanto temticas como horizontales.
Referencias: 87, 90, 96, 97, 98, 99, 100.
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CONCLUSIONES
1. La biotecnologa industrial como alternativa a los procesos qumicos tradicionales. La biotecnologa blanca ofrece un gran potencial para la fabricacin de productos qumicos en general, y de productos qumicos bsicos y pesticidas y otros agroqumicos en particular, sustituyendo a algunos de los productos qumicos y procesos utilizados en la actualidad. 2. Beneficios de la biotecnologa industrial. La biotecnologa ofrece una gran ventaja frente a los procesos qumicos tradicionales: la sostenibilidad. La sostenibilidad hace referencia a una serie de factores que incluyen el impacto medioambiental, el consumo de recursos y la generacin de residuos. En este sentido los procesos biotecnolgicos cumplen con los requisitos bsicos de sostenibilidad, ya que se caracterizan por la reduccin en el consumo de recursos (materias primas, energa, agua, aire...), por una mayor utilizacin de materias primas renovables (biomasa), por la reduccin en la produccin de residuos y en su impacto medioambiental, y por el incremento en el reciclaje de los mismos. 3. La biotecnologa industrial en el Plan Nacional de I+D+I. Entre las prioridades del Plan Nacional de I+D+I 2008-2011 se encuentra la biotecnologa, al punto de dedicar a esta rea una de las cuatro Acciones Estratgicas incluidas en el mismo. Sin embargo, se aprecia que sus prioridades temticas se encuentran mayoritariamente enfocadas hacia la biotecnologa de la salud y la biotecnologa agroalimentaria, con un insuficiente desarrollo del rea de la biotecnologa industrial. Adems, no se concretan suficientemente las lneas de investigacin cientfico-tecnolgica prioritarias. 4. Financiacin de las actividades de I+D+I en el campo de la biotecnologa industrial. Los recursos destinados por Espaa a la financiacin de la I+D, en general, y a la biotecnologa, en particular, son insuficientes y muestran una excesiva dependencia del sector pblico, en detrimento del privado. Las fuentes de financiacin pblica de la I+D+I son muy variadas: Administracin General del Estado, Comunidades Autnomas, Entidades Locales, Universidades, y Unin Europea. De ellas, las de mayor volumen son las primeras, derivadas del Plan Nacional de I+D+I. Puede considerarse que las posibilidades de financiacin de actividades de I+D en el campo de la biotecnologa industrial son a priori importantes ya que, si bien no existen convocatorias exclusivas para este rea, la mayora de ellas son susceptibles de aceptar temticas relacionadas con la misma. 5. Barreras para el desarrollo de la biotecnologa industrial. La I+D+I espaola en biotecnologa industrial se encuentra en su camino con numerosas barreras de diversa ndole que impiden su adecuado desarrollo. La mayora de esas barreras no son, sin embargo, especficas de la biotecnologa, sino que estn asociadas al sistema de I+D+I nacional en general. Las barreras detectadas tienen que ver con diferentes mbitos, entre los que se incluyen el marco regulatorio, normativo y legislativo, el econmico, el estructural, el educativo y de formacin, el social, y el tcnico.
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RECOMENDACIONES
1. La biotecnologa, en general, y la biotecnologa industrial, en particular, debe ser considerada como uno de los sectores clave sobre los que debe sustentarse el avance de la sociedad espaola, y que debe contribuir a su desarrollo econmico, competitividad y calidad de vida. En consecuencia, la Administracin Pblica, desde su responsabilida y competencia, debe poner todos los instrumentos a su alcance para permitir, facilitar y promover el adecuado desarrollo de la biotecnologa, con actuaciones en diversos mbitos, entre los que se incluyen la regulacin normativa y legislativa, la financiacin, la educacin y formacin, y la divulgacin e informacin. 2. La cantidad de personal dedicada a labores de I+D+I, como principal activo que es en este campo, debe ser incrementada de un modo notable, tanto en el sector pblico como, sobretodo, en el privado. Deben desarrollarse para ello polticas ms decididas de formacin de personal investigador y, an ms importante, establecer las medidas necesarias para conseguir su posterior incorporacin laboral de acuerdo a su formacin, con especial incidencia hacia la empresa privada. 3. La cooperacin entre los centros pblicos de investigacin y la empresa privada debe reforzarse, para lo cual sera necesaria una mayor orientacin de los primeros hacia las necesidades del mercado y un mayor desarrollo e impulso de las actividades de transferencia tecnolgica, incluyendo el apoyo a la creacin de empresas de base tecnolgica. 4. Los grandes costes econmicos relacionados con la I+D+I en biotecnologa requieren que las empresas, especialmente las PYMES, puedan acceder a diferentes fuentes de financiacin, especialmente de capital-riesgo. Desde la Administracin se deberan poner en marcha los mecanismos necesarios para impulsar el desarrollo de este sector financiero, escasamente presente en la actualidad. 5. El desarrollo y aplicacin de la biotecnologa industrial, cuyos beneficios en trminos de sostenibilidad y otros aspectos quedan fuera de toda duda, con el objetivo de alcanzar lo que se viene en denominar bio-economa basada en el conocimiento, debe ser impulsado ms decididamente, con medidas encaminadas a incentivar la produccin, comercializacin y utilizacin de bioproductos, incluyendo el uso decidido de materias primas renovables de biomasa. 6. Aun cuando la biotecnologa es una de las prioridades del Plan Nacional de I+D+I, se aprecia una excesiva focalizacin hacia las reas relacionadas con la salud y la alimentacin y agricultura. Debera perseguirse una mayor diversificacin en relacin a las reas prioritarias de inters, entre las que la biotecnologa industrial debera ocupar un lugar ms destacado que el que actualmente ocupa. 7. En el Plan Nacional de I+D+I, y los documentos y convocatorias que lo desarrollan, aprecia, cuando la hay, una falta de concrecin y desarrollo de las lneas prioritarias investigacin que deben seguirse en cada una de las reas. Sera, por tanto, deseable mayor grado de concrecin en este aspecto, para as evitar la dispersin de esfuerzos y financiacin, y facilitar una mejor gestin de los limitados recursos disponibles. se de un de
8. El marco normativo a nivel europeo sobre proteccin de la propiedad intelectual y patentes debe ser aplicado en su totalidad, de modo que se logre la armonizacin completa del sistema. Asmismo, la adopcin de la patente comunitaria debera ser otro factor de fomento de la competitividad de las empresas de la Unin Europea. La legislacin sobre la propiedad intelectual y patentes debe tener en cuenta las peculiaridades de las invenciones
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en el campo de la biotecnologa, y dar a s una respuesta adecuada a las demandas que se plantean desde este sector. 9. La posible percepcin negativa de la sociedad hacia la biotecnologa, principalmente en relacin hacia algunos temas polmicos, debe ser combatida de un modo ms eficaz, mediante una informacin clara y veraz, que ponga de manifiesto los enormes beneficios de la biotecnologa frente a sus limitados y controlados posibles riesgos, y que, en definitiva, sirva para desmitificar muchos de los temores que desde algunos sectores, bien por desconocimiento bien por motivos interesados, se desean transmitir a la sociedad.
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TENDENCIAS TECNOLGICAS EMERGENTES ......................................................... 42 Nuevas tecnologas ........................................................................................................ 42

Nuevos productos ........................................................................................................... 46

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DELIMITACIN DEL ESTUDIO. OBJETIVOS

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USOS ACTUALES DE LA BIOTECNOLOGA Tecnologas

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Figura 2. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de cido lctico.

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Figura 4. Esquema global simplificado de la ruta metablica de sntesis de cido itacnico.

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compuestos qumicos de origen natural que causan la muerte de las plagas.

patgenos contra determinadas plagas.

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Macroorganismos: Esta categora incluye a insectos, caros y nematodos que son

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Tabla 5. Bioherbicidas, biobactericidas y bionematicidas que contienen como ingrediente activo

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Tabla 6. Ejemplos de biofertilizantes microbianos utilizados actualmente en el mundo.

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