Anormalidades Metablicas.

Anormalidad.

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Es claro hacer la diferencia existen diferentes criterios que definen la anormalidad: Estadstico Conductual Socio-cultural Tolerancia Ambiental Idealista Adaptabilidad de las normas Analtico (Psicologa-Psiquiatra)

Pero el criterio que se retoma es: Evolutivo: Lo normal est marcado por la especie, si no se cumplen los parmetros biolgicos que estandaricen a un organismo, sale de la norma. La definicin de lo normal se basa en un concepto estrictamente univariado, que se genera al delimitar un intervalo de valores dentro de la totalidad del espectro de una sola variable. Los valores lmite denotan una zona que marca lo habitual o lo usual, casi siempre tomando como base un concepto estadstico o modelo matemtico en particular1. Definir la zona debe contestar la interrogante qu tan poco comn debe ser la medicin para que se considere anormal?. Considerando el criterio evolutivo, la idea de anormalidad se asocia con algn atributo de tipo mdico, de modo que las observaciones anormales son aquellas que suelen relacionarse con algn estado mrbido, es decir, con presencia de sntomas y signos, o con el riesgo de padecerlos.

Metabolismo. Se le llama metabolismo al conjunto de transformaciones fsicas qumicas y biolgicas que se producen en los organismos vivos, como consecuencia de la entrada en los mismos de diversas sustancias, de sus transformaciones y de la eliminacin de los productos de desecho. El metabolismo comprende fenmenos de anabolismo y catabolismo2.

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Anormalidad Clnica

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En cualquier consulta clnica, lo ms importante es determinar si los sntomas, signos o resultados de las pruebas complementarias de un paciente son normales o anormales. Eso es previo a adoptar cualquier medida, sea de estudio, tratamiento u observacin. La tarea sera fcil si siempre hubiera una clara distincin entre las distribuciones de frecuencia de las observaciones en personas normales y anormales. El criterio habitualmente utilizado en la prctica clnica consiste en considerar normales los valores que se encuentran con frecuencia y anormales los que solo aparecen de forma ocasional. Se admite como lmite de la normalidad un punto arbitrario de la distribucin de frecuencia (a menudo dos desviaciones estndar por encima o por debajo de la media); todos los valores que exceden dicho lmite se consideran anormales. Una limitacin fundamental de este criterio de normalidad es que en casi ninguna variable existe algn fundamento biolgico que permita utilizar un valor arbitrario como lmite de normalidad. Un segundo criterio se basa en la distribucin de las observaciones en personas tanto sanas como enfermas e intenta definir un lmite que separe claramente ambos grupos3.

Pruebas diagnsticas En cualquier situacin clnica, el primer objetivo es diagnosticar toda enfermedad tratable que pueda existir. El propsito de las pruebas diagnsticas es ayudar a confirmar los posibles diagnsticos sugeridos por las caractersticas demogrficas y los sntomas del paciente. Las pruebas diagnsticas suelen implicar estudios de laboratorio (microbiolgicos, Bioqumicos, fisiolgicos o anatmicos), pero los principios que ayudan a determinar el valor de estas pruebas tambin pueden aplicarse a la determinacin del valor diagnstico de los signos y los sntomas4.

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Anormalidades Metablicas

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Las anormalidades metablicas o errores congnitos del metabolismo (ECM), son un grupo de enfermedades hereditarias, cada una producida por el bloqueo de alguna va metablica en el organismo. El efecto de estas alteraciones vara segn la va afectada y la severidad del bloqueo. Tanto los efectos txicos de las sustancias acumuladas, como la deficiencia de los productos, son los principales responsables de las manifestaciones clnicas. La mayora de ellas se hereda de forma autosmica recesiva (ambos padres portadores sin sntomas), algunas de forma recesiva ligada al cromosoma X (madre portadora) y otras con una herencia especial llamada materna (mitocondrial). La frecuencia del conjunto de defectos se estima entre 1 de cada 1000 y 1 de cada 3000 recin nacidos vivos5.

Manifestacin Se presentan en cualquier etapa de la vida, pero ms frecuentemente en la infancia. Algunos casos son: Nios sanos al nacer y posteriormente presentan algunos sntomas como: falta de apetito, vmitos, deshidratacin, hipotona o hipertona, convulsiones, retardo del crecimiento, retardo del desarrollo psicomotor, intolerancia al ayuno con o sin hgado grande, etc. Convulsiones que no responden a tratamiento. Nios que despus de tener un desarrollo normal, presentan un brusco deterioro con prdida de todas sus habilidades. Curso crnico progresivo con retardo del crecimiento, aumento del hgado y bazo, alteraciones esquelticas, cambios en la fisonoma y el pelo con o sin retardo mental. A veces los sntomas no se inician hasta la vida adulta, en estos casos son ms frecuente las manifestaciones psiquitricas, renales, cardiacas y neurolgicas. Los defectos ms frecuentes son los que afectan las vas de degradacin de nutrientes (protenas, carbohidratos, grasas) y la capacidad de mantener la glucosa en la sangre.

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Enfermedades Hereditarias del Metabolismo de los Aminocidos y por Depsito de los mismos. Se trata de enfermedades raras, cuya incidencia es de uno de cada 500 a 1000 recin nacidos vivos. Actualmente se conocen ms de 70 enfermedades de este tipo. La heterogeneidad bioqumica y gentica es frecuente entre las aminoacidopatas lo que refleja la presencia de diversos defectos moleculares. En la actualidad se utilizan pruebas masivas neonatales para descartar este tipo de enfermedades ya que las manifestaciones clnicas de las mismas pueden prevenirse si se efecta precozmente el diagnostico y tratamiento6.

Hiperfenilalaninemias Son un conjunto de enfermedades que se deben a la alteracin de la conversin de fenilalanina en tirosina. Las hiperfenilalaninemias se deben a una disminucin de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La fenilalanina y el oxigeno son sustratos de esta enzima y la tetrahidrobiopterina es un cofactor. La tirosina y la dihidrobiopterina (de la cual se vuelve a producir tetrahidrobiopterina a partir de la enzima dihidrobiopterina reductasa) son productos de este sistema cataltico7.

En el momento del nacimiento no se observa ninguna anomala. El diagnostico prenatal se realiza por pruebas de DNA que detectan mutaciones especificas en tanto que las concentraciones elevadas de fenilalanina en la sangre se detectan hasta 3 o 4 das despus del nacimiento al iniciar la alimentacin proteica. Los

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falsos positivos en los recin nacidos prematuros podran reflejar la maduracin retrasada de las enzimas que catabolizan a la fenilalanina.

Fenilcetonuria Es una rara afeccin en la cual un beb nace sin la capacidad para descomponer apropiadamente un aminocido llamado fenilalanina. Es la mas frecuente e importante de las fenilalaninemias y se caracteriza por un aumento de la concentracin de fenilalanina en sangre as como tambin de este compuesto y sus metabolitos en orina junto con un retraso mental.
1. Prueba de sangre

La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual significa que se transmite de padres a hijos. Ambos padres deben transmitir el gen defectuoso para que el beb padezca la enfermedad, lo que se denomina un rasgo autosmico recesivo8. En la fenilcetonuria clsica (tipo I) la actividad de la fenilalanina hidroxilasa se encuentra casi desaparecida. En cambio en los tipos II y III existen defectos en la enzima dihidrobiopterina reductasa y en los tipos VI y V esta alterado la biosntesis de dihidrobiopterina, las hiperfenilalaninemias se transmiten de forma autosmica recesiva y afectan a uno de cada 10,000 nacidos.

Los nios con fenilcetonuria clsica no se desarrollan adecuadamente y presentan alteracin progresiva de la funcin cerebral, la mayora requiere el ingreso hospitalario crnico como consecuencia de la hiperactividad y de las convulsiones, completan el cuadro clnico el olor a ratn de la piel, la tendencia a la hipopigmentacin y el eccema. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clsica. Una dieta baja en fenilalanina evita el retraso mental de la fenilcetonuria clsica.

Homocistinurias Las homocistinurias comprenden siete trastornos bioqumica y clnicamente diferentes, que se caracterizan por un aumento de la concentracin del aminocido sulfurado homocistina en sangre y en orina. La forma ms frecuente se debe a una disminucin de la actividad de la cistationina -sintetasa, que convierte la metionina en cistena. Las

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dems formas son consecuencias de un trastorno de la conversin de homocistena en metionina, reaccin catalizada por la homocistena: metiltetrahidrofolato metiltransferasa y dos cofactores esenciales, metiltetrahidrofolato y metilcobalamina (8 -metil-vitamina B12.)

Dficit de cistationina--sintetasa El dficit de esta enzima aumenta la concentracin de metionina y homocistina en los lquidos corporales y disminuye la 5 de cistena y cistina. La manifestacin clnica fundamental es la luxacin del cristalino, el retraso mental, la osteoporosis y las trombosis vasculares son frecuentes. El tomo de azufre del aminocido esencial de metionina es transferido en ltima instancia a la cistena por va de transulfuracin. Una de estas etapas consiste en la condensacin de la homocistena con la serina para formar la cistationina. Esta reaccin es catalizada por la enzima dependiente del fosfato de piridoxal, cistationina--sintetasa. El locus gentico de esta enzima homodimrica se ha localizado en la regin q21 del cromosoma 21. La homocistena y la metionina se acumulan en las clulas de los lquidos corporales; la sntesis de cistena se altera, disminuyendo la concentracin de este aminocido y de su forma disulfuro, la cistina. Los portadores heterocigticos de este trastorno autosmico recesivo no muestran anomalas clnicas reproducibles en los lquidos corporales, sino una disminucin de la actividad de la sintetasa.

La homocistena interfiere en el cruzamiento normal del colgeno, efecto que interviene, sin duda en las complicaciones oculares, seas y vasculares10. La alteracin

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del colgeno del ligamento suspensorio del cristalino y de la matriz sea, explica que haya luxacin del cristalino y osteoporosis; el aumento de la adherencia plaquetaria se debe a la acumulacin de homocistena, que contribuye a la enfermedad trombtica oclusiva. Ms del 80% de los homocigotos con deficiencia completa de sintetasa presentan luxacin del cristalino. El 2. Luxacion de cristalino retraso mental ocurre aproximadamente en la mitad de los pacientes, se acompaa de trastornos de conducta. La osteoporosis es frecuente, pero rara vez produce enfermedad clnica. Las complicaciones vasculares, muy graves se inician probablemente por lesin del endotelio vascular y representan la principal causa de morbilidad y mortalidad. La oclusin de las arterias coronarias, renales y cerebrales con el consiguiente infarto tisular puede ocurrir en el primer decenio de la vida.

La piridoxina (25 a 500 mg/da) produce un descenso de los niveles plasmticos y urinarios de metionina y homocistina y un aumento de las concentraciones de cistina en los lquidos corporales de aproximadamente la mitad de los pacientes.

Deficiencia de la sntesis de la coenzima de la cobalamina (vitamina B12) Existen cinco formas de homocistinuria que se deben a un trastorno de la conversin de homocistena en metionina. El defecto fundamental en estas entidades reside en la sntesis de la metilcobalamina, coenzima de la cobalamina (vitamina B12), que es necesaria para la metilentetrahidrofolato: homocistena metiltrasnferasa. El cido metilmalnico se acumula en los lquidos corporales pro la alteracin de la sntesis de una segunda coenzima, la adenosilcobalamin, que se requiere para la isomerizacin de la metilmalonil coenzima A (CoA) hacia succinil CoA.

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Aunque las manifestaciones clnicas varan, consisten en retraso del desarrollo, demencia, espasticidad, anemia megaloblstica y pancitopenia. El tratamiento de los nios afectados con suplementos de cobalamina (1-2 mg/da) hace que la eliminacin de homocistina y metilmalonato se reduzca hasta limites casi normales.

Cistinosis Es una enfermedad que se caracteriza por la acumulacin de cistina libre intralisosmica y aparicin de cristales en cornea, conjuntiva, medula sea, ganglios linfticos, leucocitos y vsceras. Se conocen tres variantes una forma infantil que afecta los riones causando sndrome de Fanconi e insuficiencia renal en el primer decenio de la vida, una forma juvenil en el que la enfermedad renal afecta en el segundo decenio de la vida y una forma adulta (benigna) que se caracteriza por depsitos de cistina en cornea pero no en el rin. El defecto bsico se debe a una anomala en el transporte de cistina fuera del lisosoma y no en un trastorno del catabolismo de la cistina, todas las formas de cistinosis se heredan de modo autosmico recesivo

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La forma infantil suele aparecer entre los cuatro y seis mese de vida. El retraso del crecimiento, los vmitos, la fiebre, el raquitismo, la poliuria, la deshidratacin y la acidosis metablicas son muy intensas. La disfuncin tubular proximal ocasiona insuficiencia renal, la muerte por uremia o infecciones intercurrentes causa la muerte antes de los diez aos. Los pacientes con las formas del adulto solo presentan anomalas oculares: fotofobia, quemazn o picor ocular y cefaleas. Los hallazgos en la forma juvenil son intermedios entre ambos extremos. La forma del adulto no precisa tratamiento. El tratamiento sintomtico de las otras dos formas no difiere de otras formas de enfermedad renal crnica. Por otra parte se han probado otras formas de tratamientos. Las dietas con restriccin de cistina no impiden la progresin de la enfermedad debido a la gran cantidad que se produce de manera endgena por recambio proteico celular, la administracin de tiol (cisteamina) libre retrasa la progresin de la enfermedad renal, mejora el crecimiento y disuelve los cristales corneales de cistina. La forma mas adecuada de tratamiento de la cistinosis nefropatica es el trasplante renal (en los nios que toleran la intervencin y no sufren complicaciones inmunolgicas) ya que el rin transplantado no sufre las anomalas funcionales tpicas de la cistinosis.

Comentario La razn de la eleccin del tema de anormalidades metablicas es debido a que se encuentra estrechamente relacionado con la codificacin del ADN y lo que sucede cuando no se realiza adecuadamente. El tema me resulta apasionante pues es increble darse cuenta de lo compleja que es la clula y lo complejos que somos, saber que la precisin del trabajo de todas nuestras clulas debe ser asombrosa. Este trabajo me ha servido para darme cuenta de que algunas de las enfermedades que conozco son tambin anormalidades metablicas, como la osteognesis imperfecta.

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Es interesante conocer nuevas reas de aplicacin de la bioqumica (y no slo de la bioqumica, tambin de otras ciencias) para interesarte ms en ellas y, si un tema resulta lo suficientemente divertido, dedicarte a esa rea. Referencias
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http://www.facmed.unam.mx/deptos/salud/censenanza/spiii/spiii/07-defnormalidad.pdf Diccionario Enciclopdico Quillet. 3 http://www.dasescuintla.net/files/epidemiologia_clinica.pdf 4 http://www.dasescuintla.net/files/epidemiologia_clinica.pdf 5 http://contacto.med.puc.cl/pediatria/PDF_PED/enf_metabolicas.pdf 6 http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/gentrasmet07.pdf 7 http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/enfermedades%20aminoacidos.html 8 http://www.umm.edu/esp_ency/article/001166.htm 9 Nutricin Hospitalaria versin impresa ISSN 0212-1611. Nutr. Hosp. v.23 n.3 Madrid mayo-jun. 2008. Resistance of hyperhomocyste inemia in renal patients to treatment with supra-physiological doses of parenteral folic acid. M. Palomares Bayo, M.; J. Oliveras Lpez, A. Osuna Ortega, C. Asensio Peinado, J. J. Quesada Granados, H. Lpez Garca de la Serrana, M.; C. Lpez Martnez 10 Riancho J, Gonzalez J. MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL. Jarpyo Editores, Madrid; 2004. Pginas 49-53