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Moreira JR Editora

Dislipidemias
Dyslipidemias

Maria Cristina de Oliveira Izar

Livre-docente da Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp). So Paulo, SP.

Marlia Izar Helfenstein Fonseca

Disciplina de Endocrinologia da Pontifcia Universidade Catlica de Campinas (PUCCAMP). Campinas, SP.

Francisco Antnio Helfenstein Fonseca

Livre-docente da Disciplina de Cardiologia da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp). So Paulo, SP. Endereo para correspondncia: Maria Cristina de Oliveira Izar Setor de Lpides, Aterosclerose e Biologia Vascular Disciplina de Cardiologia - UNIFESP/EPM Rua Pedro de Toledo, 276 - Vila Clementino CEP 04039-030 - So Paulo - SP Tel.: 55 (11) 5084-8777 Fax: 55 (11) 5087-9424 E-mail: mcoizar@terra.com.br mcoizar@cardiol.br Recebido para publicao em 10/2011. Aceito em 11/2011. Copyright Moreira Jr. Editora. Todos os direitos reservados. RBM Dez 12 V 68 N 12

Unite rm os: dislipide m ias, doe nas cardiovasculare s. Unte rm s: dyslipide m ias, cardiovascular dise ase .

Sumrio O conhecimento da abordagem diagnstica e teraputica das dislipidemias de fundamental importncia no apenas para o cardiologista, visto que as dislipidemias so achados frequentes em sua forma isolada ou associada a outros distrbios metablicos (tireoideanos, hepticos, renais ou associados ao diabetes mellitus), em consequncia do emprego de medicamentos como diurticos, beta-bloqueadores, imunossupressores, antirretrovirais, corticosteroides e ainda nas formas genticas. As dislipidemias podem ter sua expresso fenotpica na infncia ou, mais tardiamente, desencadeadas pelo estilo de vida inapropriado, especialmente sedentarismo, dieta inadequada, resistncia insulina e outros fatores relacionados ao estilo de vida. Podem ou no apresentar sinais clnicos caractersticos e associarse a complicaes, como doena aterosclertica ou pancreatite. A abordagem desses pacientes deve visar mudanas do estilo de vida e o emprego de tratamento medicamentoso, por tempo prolongado, em geral ao longo da vida. As indicaes para o uso de frmacos hipolipemiantes e as metas a serem atingidas esto bem definidas por diretrizes. O uso de hipolipemiantes requer o conhecimento de suas caractersticas farmacodinmicas e farmacocinticas, perfil de segurana e eventos adversos, interaes com outros frmacos e presena de comorbidades. A clara associao entre os fatores de risco e a aterosclerose norteou a elaborao de
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algoritmos para a estratificao do risco cardiovascular e os ensaios clnicos randomizados forneceram a base de evidncias para a utilizao dos hipolipemiantes na preveno primria e secundria da doena cardiovascular e em muitas outras situaes clnicas, de acordo com as estimativas de risco. O frmaco de escolha para o tratamento da hipercolesterolemia a estatina, mas em algumas situaes no so suficientes para se atingir os nveis desejados de colesterol, sendo necessria adio de inibidores da absoro de colesterol ou outras medidas associadas. Hipertrigliceridemias devem ser tratadas para prevenir episdios de pancreatite e tambm com o objetivo de reduzir complicaes cardiovasculares. Situaes especiais, como os transplantados, idosos, portadores da sndrome da imunodeficincia adquirida e outras condies em que a aterosclerose seja uma condio comumente associada, devem ter seu risco avaliado de maneira semelhante e o tratamento institudo, levando-se em conta o risco/benefcio do tratamento e os frmacos mais adequados para cada situao. Sumary It is very important to adequately detect and treat dyslipidemias, not only for the cardiologist, as we know that it is a frequent disease, primary or secondary to other metabolic disturbances (thyroid, hepatic or renal disease and diabetes mellitus), medications (such as thiazides, beta-blockers, esteroids and HAART therapy) or genetic disorders. Dyslipidemias may be present in childhood or later in life, as a consequence of inappropriate life style and may or not feature typical signs and symptoms. Complications, such as pancreatitis or cardiovascular disease, may occur. The management of dyslipidemias should include advisement for intensive life style treatment, changing dietary habits and stimulating physical activity, associated with medical treatment, usually for a lifetime. Guidelines have well established levels of cholesterol which indicate treatment and targets to be achieved. The use of lipidlowering therapy requires knowledge of pharmacokinetics, pharmacodynamics, comorbidities, side effects and drug interaction. The association between cardiovascular risk factors and atherosclerosis has led to the establishment of scores for cardiovascular risk stratification, defining individuals who would benefit from treatment, in primary and secondary cardiovascular prevention. Statins are first-line agents in the treatment of hypercholesterolemia, but may be insufficient for the achievement of lipid goals in some patients. Other treatment options to reduce cholesterol levels are cholesterol absorption inhibitors. Patients with hypertriglyceridemia should have their levels of triglyceride reduced to prevent pancreatitis and also to reduce the risk of cardiovascular complications, by using fibrates, omega-3 fatty acids or nicotinic acid, besides life style intervention. Special situations should be evaluated before initiating treatment and the risks and benefits individualized. Numerao de pginas na revista impressa: 59 73 Resumo O conhecimento da abordagem diagnstica e teraputica das dislipidemias de fundamental importncia no apenas para o cardiologista, visto que as dislipidemias so achados frequentes em sua forma isolada ou associada a outros distrbios metablicos (tireoideanos, hepticos, renais ou associados ao diabetes mellitus), em consequncia do emprego de medicamentos como diurticos, beta-bloqueadores, imunossupressores, antirretrovirais, corticosteroides e ainda nas formas genticas. As dislipidemias podem ter sua expresso fenotpica na infncia ou, mais tardiamente, desencadeadas pelo estilo de vida inapropriado, especialmente sedentarismo, dieta inadequada, resistncia insulina e outros fatores relacionados ao estilo de vida. Podem ou no apresentar sinais clnicos caractersticos e associarse a complicaes, como doena aterosclertica ou pancreatite. A abordagem desses pacientes deve visar mudanas do estilo de vida e o emprego de tratamento
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medicamentoso, por tempo prolongado, em geral ao longo da vida. As indicaes para o uso de frmacos hipolipemiantes e as metas a serem atingidas esto bem definidas por diretrizes. O uso de hipolipemiantes requer o conhecimento de suas caractersticas farmacodinmicas e farmacocinticas, perfil de segurana e eventos adversos, interaes com outros frmacos e presena de comorbidades. A clara associao entre os fatores de risco e a aterosclerose norteou a elaborao de algoritmos para a estratificao do risco cardiovascular e os ensaios clnicos randomizados forneceram a base de evidncias para a utilizao dos hipolipemiantes na preveno primria e secundria da doena cardiovascular e em muitas outras situaes clnicas, de acordo com as estimativas de risco. O frmaco de escolha para o tratamento da hipercolesterolemia a estatina, mas em algumas situaes no so suficientes para se atingir os nveis desejados de colesterol, sendo necessria adio de inibidores da absoro de colesterol ou outras medidas associadas. Hipertrigliceridemias devem ser tratadas para prevenir episdios de pancreatite e tambm com o objetivo de reduzir complicaes cardiovasculares. Situaes especiais, como os transplantados, idosos, portadores da sndrome da imunodeficincia adquirida e outras condies em que a aterosclerose seja uma condio comumente associada, devem ter seu risco avaliado de maneira semelhante e o tratamento institudo, levando-se em conta o risco/benefcio do tratamento e os frmacos mais adequados para cada situao. Classificao das dislipidemias As dislipidemias so classificadas com base na IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose(1) em: a) Hipercolesterolemia isolada, quando h elevao isolada do LDL-C (colesterol da lipoprotena de baixa densidade) 160 mg/dL; b) Hipertrigliceridemia isolada, quando h elevao isolada dos TG (triglicrides) 150 mg/dL, que reflete o aumento do volume de partculas ricas em TG como VLDL (lipoprotena de densidade muito baixa), IDL (lipoprotena de densidade intermediria) e quilomcrons. A estimativa do volume das lipoprotenas aterognicas pelo LDL-C se torna menos precisa medida que aumentam os nveis plasmticos de lipoprotenas ricas em TG. Portanto, o valor do no HDL-C (colesterol das lipoprotenas que no da HDL) pode ser usado como indicador de diagnstico e meta teraputica nestas situaes; c) Hiperlipidemia mista, quando h valores aumentados de ambos, LDL-C (160 mg/dL) e TG (150 mg/dL). Nestes indivduos, pode-se tambm utilizar o no HDL-C como indicador e meta teraputica. Nos casos com TG 400 mg/dL, quando o clculo do LDL-C pela frmula de Friedewald inadequado, considerar-se- hiperlipidemia mista se o colesterol total for maior ou igual a 200 mg/dL; e d) HDL-C baixo, quando h reduo do HDL-C (colesterol da lipoprotena de alta densidade) em homens < 40 mg/dL e em mulheres < 50 mg/dL, isolada ou em associao com aumento de LDL-C ou de TG. A IV Diretriz estabelece os valores de referncia, limtrofes e alterados para as fraes lipdicas para a populao adulta (Tabela 1).

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Sinais clnicos de dislipidemias As dislipidemias podem no se acompanhar de sinais clnicos evidentes, no entanto, na hipercolesterolemia familiar podem ocorrer arco corneal, xantomas tendneos e xantelasmas (Figura 1), enquanto nas hipertrigliceridemias graves (Figura 2) podem ocorrer xantomas eruptivos, lipemia retinalis. Na disbetalipoproteinemia (por aumento de IDL lipoprotena de densidade intermediria) o xantoma do tipo tuberoso (Figura 2), enquanto na hipoalfalipoproteinemia pode ocorrer o xantoma plano (Figura 2). Na rara situao da doena de Tangier (por deficincia de ABCA1) ocorrem deposies lipdicas caractersticas em tecidos linfoides, nas tonsilas alaranjadas e na deficincia de LCAT pode ocorrer uma opacificao caracterstica da crnea, caracterizando o aspecto em olho de peixe (Fish-Eye Disease).

Figura 1 - Manifestaes da hipercolesterolemia familiar. A: Xantelasma e arco corneal. B: Xantomas tendneos.

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Figura 2 - Manifestaes das hipertrigliceridemias primrias. A e B: Xantomas eruptivos. C: Plasma lipmico. D: Lipenia retinalis. E: Xantoma tuberoso. F: Xantoma palmar. Abordagem diagnstica nas dislipidemias no adulto A coleta de sangue deve ser realizada com jejum alimentar de 12 a 14 horas para a determinao do perfil lipdico completo (colesterol total, LDL-C, HDL-C e triglicrides). Para se diagnosticar uma dislipidemia so necessrias duas dosagens do perfil lipdico realizadas nessas condies. A avaliao do risco de doena aterosclertica com base na presena de dislipidemias e de outros fatores de risco cardiovasculares necessria para o estabelecimento de metas teraputicas. Deve-se proceder estratificao de risco em quatro fases. Estratificao de risco As intervenes preventivas e teraputicas devem basear-se na estimativa do risco global de doena cardiovascular (DCV) do indivduo e na expectativa de reduo absoluta deste risco(2). O escore de risco de Framingham (ERF), adaptado pelo ATP III(3), constituiu na ferramenta utilizada para estimar a probabilidade de ocorrncia de infarto do miocrdio ou morte por doena coronria no perodo de dez anos em indivduos sem diagnstico prvio de aterosclerose clnica. O primeiro passo na estratificao do risco a identificao de pacientes com alto risco de eventos coronarianos, como os que apresentam manifestaes clnicas de doena aterosclertica ou de seus equivalentes, tais como diabetes mellitus tipos 1 e 2, alm de outras condies constantes da Tabela 2 (fase 1). As condies listadas esto associadas a um risco maior que 20% em dez anos de apresentarem evento cardiovascular.

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Para indivduos sem doena aterosclertica clnica ou equivalente possvel, a partir do ERF, estratificar os pacientes nas faixas de risco baixo (probabilidade menor que 10% de infarto ou morte por doena coronria no perodo de dez anos), que so em geral indivduos com at um fator de risco; risco mdio ou intermedirio (probabilidade entre 10% e 20% de infarto ou morte por doena coronria no perodo de dez anos); e risco alto (probabilidade maior que 20% de infarto ou morte por doena coronria no perodo de dez anos). Existem algumas condies de maior risco que no esto contempladas no escore de risco de Framingham, mas que sabidamente afetam o risco de eventos cardiovasculares, como excesso de peso, obesidade abdominal e sndrome metablica. O excesso de peso associado ao acmulo de gordura na regio abdominal, obesidade denominada do tipo central ou andrognica, est associado a maior risco de doena aterosclertica. Geralmente esses indivduos apresentam dislipidemia (triglicrides elevados, HDL-C baixo e LDL pequena e densa, hiperlipemia ps-prandial), resistncia insulina, intolerncia glicose, hipertenso arterial, estado pr-trombtico e prinflamatrio, condies associadas sndrome metablica. Portadores dessa sndrome apresentam risco mais elevado de aterosclerose devido associao de fatores de risco. A medida da circunferncia abdominal permite identificar portadores de obesidade andrognica, sendo que se apresenta como um marcador de risco para alteraes metablicas de maneira independente do ndice de massa corprea. Existem vrios critrios para a sndrome metablica, como os da International Diabetes Federation(4) (Tabela 3). O diagnstico de sndrome metablica pela International Diabetes Federation inclui trs ou mais dos critrios descritos na Tabela 3, mas a obesidade abdominal considerada como critrio obrigatrio. Obesidade abdominal avaliada pela medida da circunferncia abdominal com o paciente em posio supina, ao final da expirao, no ponto mdio entre o ltimo arco costal e a crista ilaca ntero-superior, com fita inelstica, em posio horizontal. Os escores de Framingham devem ser utilizados da mesma maneira em portadores de sndrome metablica que no apresentem aterosclerose clnica ou seus equivalentes.

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Obs.: Os fatores agravantes de risco no devem ser solicitados para todos os pacientes, mas a critrio clnico pode auxiliar na estratificao do risco, especialmente em pacientes com risco intermedirio pelo NCEP/ATP III. A avaliao clnica do risco de eventos coronarianos com base no escore de Framingham apresenta falha de deteco nos indivduos de baixo e mdio risco, quando ocorre grande parte dos eventos, na avaliao do risco cardiovascular de curto prazo e subestima o risco nos jovens e nas mulheres. A fase 3 inclui o uso de ferramentas adicionais para melhorar a estratificao do risco em indivduos considerados como de risco baixo ou intermedirio (identificar agravantes). A Tabela 4 prope agravantes que reclassificam os indivduos a uma categoria imediatamente superior. Quando presentes, os pacientes de baixo e mdio risco que apresentem um ou mais critrios agravantes (Tabela 4) podem ser classificados em uma categoria de risco acima daquela estimada isoladamente pelo escore. Assim, um paciente de risco intermedirio com agravantes pode ser reclassificado em alto risco, da mesma forma pacientes de baixo risco podem ser reclassificados como tendo risco intermedirio na presena de um fator agravante. Uma outra opo para se tentar melhorar a acurcia na predio de risco a utilizao do escore de risco de Reynolds, que pode ser acessado no site www.reynoldsriskscore.com. Esse escore utiliza, alm dos fatores de risco que compem o ERF, a histria familiar de doena coronria prematura e os nveis de protena C-reativa de alta sensibilidade. Este escore foi testado na populao de Framingham e reclassificou cerca de metade das mulheres e quase um quarto dos homens. Deciso teraputica e reavaliao de risco global (fase 4) Todos os pacientes com dislipidemia isolada e aqueles com risco cardiovascular aumentado devem ser orientados para a instituio de medidas no farmacolgicas relacionadas mudana do estilo de vida. Uma reviso sistemtica da literatura seguida de meta-anlise de estudos em preveno primria e secundria com estatinas(5) e quatro estudos comparando doses altas e estatinas mais potentes com o tratamento padro com estatinas em doses usuais(6-9) levou uma nova abordagem teraputica das dislipidemias, especialmente em pacientes de alto risco cardiovascular ou naqueles que j apresentaram algum evento(10). Em estudo clnico recente se evidenciou que em pacientes com coronariopatia e em diabticos com manifestaes prvias de aterosclerose o tratamento farmacolgico com o objetivo de atingir nveis de LDLcolesterol prximos a 70 mg/dL traz uma reduo adicional de novos eventos cardiovasculares. Dois recentes estudos demonstraram benefcios cardiovasculares para redues lipdicas abaixo dos valores tradicionais tambm nas formas crnicas da doena arterial coronariana. Assim, em pacientes com doena arterial coronria e outras formas clnicas da aterosclerose razovel a meta de LDL-C com valores < 70 mg/dL(11). Subsequentemente, recente meta-anlise de 26 estudos, envolvendo 170.000 participantes, confirmou que a reduo de cerca de 1 mmol/L (ou 38 mg/dL) de LDL-C se acompanha de reduo de 20% a 22% de eventos cardiovasculares,
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enquanto redues de 2 ou 3 mmoles/L de LDL-C diminuem entre 40% e 50% os eventos cardiovasculares(12). A estratificao de risco e as metas teraputicas so apresentadas na Tabela 5.

Dislipidemias em grupos especiais Doena renal(1) A dislipidemia associada doena renal crnica (DRC) observada quando a filtrao glomerular < 60 ml/min e ocorre independentemente de outros fatores que interfiram com o metabolismo lipdico. Este fato tem grande importncia pela relao com doenas cardiovasculares nesta populao e por favorecer a evoluo para insuficincia renal terminal. Algum tipo de dislipidemia est presente em praticamente todos os portadores de sndrome nefrtica. A prevalncia de hipercolesterolemia e aumento de LDL-C de cerca de 90% em vrios estudos; HDL-C < 35 mg/dL ocorre em 60% dos casos; hipertrigliceridemia e Lp(a) > 30 mg/dL em 60% dos pacientes. O perfil lipdico dos renais crnicos tende a mudar aps o incio da hemodilise peridica. Assim, enquanto a prevalncia de hipercolesterolemia e de elevao de LDL-C permanecem estveis, prximos a 40%, porm com padro de LDL pequena e densa, a prevalncia de HDL-C baixo aumenta para 50% a 60%. Aps o transplante renal, a principal modificao do perfil lipdico de renais crnicos a normalizao dos nveis de HDL-C e de Lp(a). recomendvel que as amostras de sangue sejam colhidas em jejum. O intervalo entre a sesso de dilise e a coleta das amostras deve ser, no mnimo, de 12 horas. Alm de atividade fsica e dieta, recomenda-se o uso de medicamentos para a maioria dos pacientes renais portadores de dislipidemia. As estatinas so consideradas as drogas mais eficazes para promover a reduo do LDL-C, sendo seguras na insuficincia renal. No entanto, os estudos 4D(14) e Aurora(15) no mostraram que o uso de estatinas em pacientes em hemodilise reduzem os desfechoscardiovasculares. J o Study of Heart and Renal Protection (SHARP)(16), com a sinvastatina associada ezetimiba reduziu 17% dos eventos aterosclerticos. Os fibratos, para o tratamento da hipertrigliceridemia, tm uso mais limitado na doena renal, pois so contraindicados em insuficincia renal com creatinina > 1,5 mg/dL, ou taxa de filtrao glomerular estimada < 60 mL/minuto. Miosite e rabdomilise podem ocorrer em pacientes renais tratados com fibratos e estatinas, devendo-se evitar associaes especialmente com o genfibrozila. Aids e uso de inibidores de protease(1) A utilizao da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART - Highly Active AntiRetroviral Therapy) para o tratamento da sndrome de imunodeficincia adquirida permitiu o controle mais efetivo da infeco, restaurao da imunidade e reduo da morbimortalidade associadas doena. Entretanto, efeitos colaterais, principalmente alteraes bioqumicas laboratoriais, tm sido encontrados nestes pacientes com distrbios metablicos determinando maior risco de doenas cardiovasculares. Existe um estado de resistncia insulina nos pacientes com Aids em tratamento com HAART, que apresentam lipodistrofia (caracterizada por uma distribuio anormal da gordura corporal), intolerncia glicose e dislipidemia mista, que pode ser grave. Com relao dislipidemia, os achados inicialmente descritos na literatura, antes da era HAART, eram de reduo de HDL-C e discreta elevao de triglicrides, que
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podem ser observadas precocemente entre pacientes com Aids. Estas alteraes so muito mais acentuadas nos pacientes que passam a receber terapia antirretroviral, especialmente com os inibidores de protease (IP). A dislipidemia encontrada nesta populao se caracteriza por nveis de triglicrides notavelmente elevados, aumento expressivo de colesterol total e de LDL-C e reduo de HDL-C. Os distrbios metablicos induzidos pelo uso de inibidores de protease, associados presena de fatores de risco tradicionais e ao aumento da expectativa de vida nesses indivduos, tm contribudo para o desenvolvimento precoce de doena arterial coronariana. De fato, alguns estudos relataram uma incidncia de infarto de miocrdio maior entre pacientes soropositivos tratados com inibidores de protease, quando comparado com a era pr-HAART. Assim sendo, a presena deste perfil aterognico associado ao tratamento antirretroviral tem sido alvo de estratgias que visam preveno primria da doena arterial coronariana. Recomendao: Os lpides e o perfil de risco aterosclertico, determinado pelo escore de Framingham, devem ser analisados no incio do acompanhamento mdico dos pacientes infectados pelo HIV. No entanto, a recomendao do ESC/EAS que estes indivduos sejam considerados, para fins de tratamento, como de alto risco(17). J as diretrizes brasileiras no estabelecem tais parametros e classificam os pacientes de forma diferente(1). Para pacientes de baixo risco e valores lipdicos iniciais nos limites desejveis e sem terapia antirretroviral, a avaliao deve ser repetida a cada dois anos. Para pacientes com indicao de terapia antirretroviral se recomenda reavaliao um ms aps o incio da medicao e no seguimento a cada trs meses. Quando o perfil de risco for elevado, dever ser estimulada a adoo de estilo de vida saudvel, com nfase para interrupo do tabagismo, o fator de risco mais importante para este grupo populacional. Dieta e atividade fsica devem ser sempre estimuladas, mas estas abordagens no mostraram resultados consistentes. As opes teraputicas incluem, quando possvel, a mudana do antirretroviral e o uso de hipolipemiantes. Cada uma destas opes apresenta vantagens e limitaes, e a necessidade de manuteno da supresso viral deve ser balanceada com a necessidade de tratamento da dislipidemia(1). A seleo do frmaco hipolipemiante depende do tipo de dislipidemia predominante, do risco coronariano e do potencial para interao dos frmacos utilizados. Drogas antirretrovirais so metabolizadas pelo CYP P450 3A4 e interaes com estatinas modificam os nveis sricos e a eficcia dos IP, por compartilharem os mesmos stios de metabolizao heptica. A sinvastatina contraindicada a pacientes em uso de HAART. Em pacientes com nveis elevados de LDL-C deve ser dada preferncia para estatinas que atuam em stios de metabolizao heptica diferente dos IP, como a pravastatina. A atorvastatina pode ser usada com cautela, existem dados favorveis, porm limitados com a rosuvastatina at o presente. Os fibratos e os cidos graxos mega-3 podem ser utilizados na hipertrigliceridemia. Deve-se dar preferncia a fibratos de 3 gerao (fenofibrato micronizado e ciprofibrato), embora existam relatos de estudos com bezafibrato ou genfibrozila isolada, com eficcia e segurana comparveis. Terapia combinada usando estatinas e fibratos recomendada para dislipidemias mistas graves, entretanto, deve ser evitada a associao de genfibrozila e estatina. Alm disso, deve ser considerada a possibilidade de efeitos adversos, recomendando-se rigoroso monitoramento de toxicidade muscular por avaliao de sintomas de miopatia e dosagens de CK. O desenvolvimento de novos inibidores de protease com efeitos mais favorveis no perfil lipdico podero ser benficos. Sndromes coronarianas agudas (SCA)(1) As alteraes lipdicas mais frequentemente observadas nos pacientes com SCA so: diminuio do LDL-C, HDL-C e aumento dos triglicrides. Nas primeiras 24 horas aps o incio dos sintomas, entretanto, o perfil lipdico corresponde aos valores usuais dos pacientes. Existem evidncias clnico-epidemiolgicas indicando benefcio do uso precoce das estatinas nesta populao, alm de aumentar a aderncia ao tratamento. Alguns registros norte-americanos mostraram que a falta de prescrio de estatinas nas primeiras 24 horas de infarto do miocrdio foi associada a importante aumento de mortalidade e complicaes, especialmente entre os pacientes que tiveram a estatina descontinuada nas primeiras 24 horas. Pacientes com SCA devem dosar o perfil lipdico, de preferncia na manh do dia seguinte ao
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incio dos sintomas. Pacientes em uso de estatinas no devem ter o medicamento suspenso. As estatinas devem ser prescritas a todos os indivduos com sndromes coronarianas agudas, nas primeiras 24 horas, independentemente do nvel de LDL-C, a menos que exista contraindicao.. A meta ou o valor desejvel de LDL-colesterol deve ser < 70 mg/dL, independentemente do valor inicial. O LDL-C dever ser reavaliado individualmente aps o evento agudo e seguidas as recomendaes gerais para preveno secundria. Idosos(1) Nessa faixa etria deve ser dada especial ateno a causas secundrias de dislipidemias, principalmente hipotireoidismo, diabetes mellitus e insuficincia renal crnica. Atualmente h evidncia de que a terapia com estatinas diminui o risco de doena coronria, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular. Os idosos devem ser avaliados e tratados da mesma forma que os mais jovens. Contudo, deve ser dada especial ateno aos indivduos em faixas etrias muito avanadas por meio de uma avaliao individualizada. Na preveno primria os dados disponveis so ainda limitados, com benefcios sugeridos. Por ltimo, recentes evidncias demonstram que o tratamento com estatinas pode ser benfico na preveno de acidentes vasculares cerebrais e preservao da funo cognitiva. Recomendao: Os estudos de preveno secundria com estatinas mostram alta eficcia entre os idosos, indicando que devem ser seguidas as mesmas recomendaes para os mais novos. Na preveno primria os dados disponveis ainda so limitados, devendo-se analisar a conduta individualmente. Mulheres no perodo climatrico ps-menopausal(1) Preveno primria Estudos iniciais demonstraram melhora no perfil lipdico em associao com a terapia de reposio hormonal (TRH) em mulheres aps a menopausa (diminuio do LDL-C em at 20% a 25% e aumento do HDL-C em at 20%). Entretanto, as evidncias disponveis na literatura no demonstraram reduo de risco cardiovascular em associao TRH. Em pacientes usurias de TRH, por indicao ginecolgica (controle de sintomas vasomotores, osteoporose), sugere-se a terapia por perodo limitado, apenas entre as mulheres com menopausa recente, especialmente na presena de fatores de risco cardiovasculares. No h indicao na utilizao de teraputica de reposio hormonal com a finalidade de prevenir eventos clnicos decorrentes da aterosclerose. Em mulheres em utilizao de TRH que apresentam evento cardiovascular, a TRH deve ser interrompida. As estatinas diminuem a morbimortalidade em mulheres portadoras de aterosclerose e aps a menopausa, sendo os medicamentos de escolha para a preveno de eventos clnicos. Tambm na preveno primria as estatinas se mostraram to eficazes quanto nos homens, conforme dados de recente meta-anlise(18). Mulheres em idade frtil/gestao(1) Mulheres dislipidmicas em idade frtil e sem contracepo adequada devem seguir orientao diettica e adoo de estilo de vida saudvel, incluindo controle de peso, atividade fsica e interrupo do tabagismo. Os fibratos devem ser considerados em casos de hipertrigliceridemia muito grave (TG > 1.000 mg/dl), como parte de uma anlise de risco/benefcio para gestantes. Devem ser contraindicadas as estatinas para mulheres em idade frtil que desejam engravidar. No caso de hipercolesterolemia familiar, a prescrio de estatinas deve ser suspensa quando a paciente manifestar desejo de engravidar e a medicao a ser utilizada deve ser a colestiramina(1). Transplante cardaco (TC)(1) A presena de dislipidemia aps TC est associada maior incidncia de doena vascular do enxerto. Por outro lado, o uso de estatinas pode reduzir a progresso da doena vascular, independente de reduo do colesterol e tambm parece reduzir a incidncia de rejeio. O uso de estatinas est indicado a pacientes submetidos ao TC. Deve-se monitorar o risco de toxicidade muscular devido interao das estatinas com a ciclosporina e outros imunossupressores.
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Gentica e dislipidemias(1) Avanos no conhecimento do metabolismo lipdico tm permitido uma compreenso cada vez maior das influncias genticas na interao entre lipoprotenas e receptores, na expresso de muitas enzimas, de componentes estruturais destas partculas e ainda da complexa interao gene-gene e gene-ambiente. Do outro lado, a biologia molecular tem incorporado novos procedimentos, tornando-se mais acessvel prtica clnica no apenas quanto ao diagnstico, mas tambm em futuro prximo como uma forma de tratamento. As principais dislipidemias associadas a forte influncia gentica devem ser consideradas, conforme as caractersticas clnicas e laboratoriais encontradas(14). Deve-se destacar a hipercolesterolemia familiar, com uma incidncia (na forma heterozigtica) de 1:500 indivduos. Estas pessoas possuem menor expresso de receptores da LDL (LDL-R), o que determina elevaes muito expressivas do colesterol destas lipoprotenas. Podem tambm apresentar mutaes no gene que codifica a apolipoprotena B-100, ligante do LDL-R ou, ainda, na PCSK8, em que mutaes com ganho de funo se associam a um catabolismo acelerado do LDL-R. Estes indivduos devem receber terapia hipolipemiante desde idade precoce, com nfase para uso de estatinas e nas formas graves, associaes com ezetimiba, cido nicotnico ou, ainda, a combinao de vrios frmacos. As mulheres em perodo frtil no devem utilizar estatinas, a menos que estejam em uso de mtodo contraceptivo. Dados de registro britnico demonstraram que o uso precoce de estatinas na HF reduziu em cerca de 80% os eventos cardiovasculares, apesar das baixas doses utilizadas e, comparados a indivduos sem HF, pareados por sexo e idade, a sobrevida livre de eventos naqueles que receberam estatinas foi semelhante a indivduos sem HF, reduzindo o impacto da precocidade da aterosclerose com o uso desses frmacos(19). Hipertrigliceridemias genticas As hipertrigliceridemias mais graves (TG > 500 mg/dL) devem ter como base a restrio na dieta de lcool, carboidratos simples e gorduras. O controle de peso e a atividade fsica podem produzir notvel controle nestes pacientes. Em geral, as hipertrigliceridemias familiares se caracterizam por defeitos na lipoprotena lipase (LPL), na apo CII, cofator na ativao da LPL, ou na apo CIII (que inibe a apo CII). Podem ainda estar associadas presena de quilomcrons (na dislipidemia tipo I ou tipo V da classificao de Friedrickson). Algumas vezes, estas no so responsivas s medidas usuais, como mudanas de estilo de vida, fibratos, cido nicotnico ou cidos graxos mega-3(1). Dislipidemias graves(1) Os portadores de formas graves de dislipidemia e que apresentam pequena ou mesmo nenhuma resposta a modificaes do estilo de vida, associadas ao uso de hipolipemiantes em doses habituais, devem ser encaminhados a centro de referncia. Esse tratamento exige monitorizao laboratorial intensiva e seguimento clnico mais frequente, em virtude da maior incidncia de eventos adversos. Em centros de referncia doses elevadas, associao de medicamentos e medidas alternativas podem ser adotadas (afreses, anastomose ileal parcial, entre outros)(1). Perioperatrio(1) Para todos os pacientes que j teriam indicao do uso de estatinas para controle de sua dislipidemia, independentemente do contexto perioperatrio. A medicao deve ser mantida ou ento iniciada, independentemente da natureza do procedimento proposto e no deve ser interrompido o uso das estatinas em funo da interveno cirrgica. Alm disso, para pacientes coronariopatas ou com fatores de risco para doena coronria, independentemente do nvel do colesterol, no perioperatrio de intervenes vasculares.

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Tratamento farmacolgico Estatinas Nos ltimos anos as estatinas surgiram como a mais importante e promissora classe de hipolipemiantes. Por meio da inibio da HMG-CoA redutase esses frmacos restringem uma etapa limitante na sntese de colesterol, que leva a maior expresso dos receptores de LDL na membrana celular e, consequentemente, a uma reduo nas LDLs aterognicas. Alm disso, diminuem a produo endgena do VLDL, reduzindo os nveis de triglicerdeos e apolipoprotena B, especialmente as estatinas de meia-vida mais longa. So as drogas mais potentes para o tratamento da hipercolesterolemia e podem ser empregadas na dislipidemia mista quando a elevao dos triglicerdeos for apenas moderada. A escolha do frmaco e dose deve levar em conta o risco calculado do paciente e as metas de LDL-C. A Tabela 6 apresenta as estatinas disponveis no mercado, suas apresentaes e potncia na reduo do LDL-C, alm de aes sobre as demais fraes lipdicas. Deve-se iniciar um tratamento com estatinas visando o alcance das metas, em pacientes de alto risco e naqueles com aterosclerose manifesta em quem as metas so mais rigorosas se deve reduzir em pelo menos 50% os nveis de LDL-C, caso no se obtenha o alcance das metas. As estatinas disponveis no mercado promovem redues de LDL-C de at 55% a 60% em monoterapia, permitindo, quando usadas em doses adequadas, o controle da dislipidemia e o alcance de metas na maioria dos pacientes(1). Entretanto, em pacientes de alto risco com nveis elevados de colesterol ou nas dislipidemias graves, como na hipercolesterolemia familiar, associaes de frmacos podem ser necessrias. A reviso sistemtica dos ensaios clnicos com estatinas mostrou que nas doses utilizadas h reduo de colesterol total de 17% a 35% e de LDL-colesterol de 24% a 49%(5). As estatinas tambm demonstraram que podem atenuar ou mesmo regredir o desenvolvimento de placas aterosclerticas(20,21), o que se traduz em benefcios clnicos. Seu uso est autorizado em crianas a partir dos dez anos de idade, quando indicado. A ocorrncia de rabdomilise foi descrita de forma muito rara, em geral associada a drogas que modificam suas caractersticas farmacocinticas, como o uso concomitante de imunossupressores, antifngicos, macroldeos, fibratos, cido nicotnico, bloqueadores dos canais de clcio, inibidores de protease, inibidores da transcriptase reversa e outros frmacos que possam interferir na metabolizao heptica no microssomo. A segurana no manuseio farmacolgico das dislipidemias um aspecto de importncia crucial(22). Uma reviso do New Drug Applications (NDAs) e do US Food and Drug Administration (FDA) foi realizada para todas as estatinas, avaliando-se a incidncia de eventos adversos dessa classe de frmacos e dando suporte aos benefcios das estatinas em relao aos possveis riscos associados ao tratamento, incluindo efeitos associados ao fgado, msculos e rins. Embora possam ocorrer elevaes das transaminases hepticas de maneira dosedependente, uma correlao definitiva entre a terapia com estatinas e hepatotoxicidade no foi confirmada pelos dados do NDAs. Miopatia induzida por estatinas um evento relativamente raro (1 em 1.000 pacientes) e a rabdomilise ainda mais rara (1 em 10.000 pacientes). Uma reviso sistemtica de estudos de coorte, ensaios clnicos randomizados, notificaes voluntrias s autoridades
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regulatrias norte-americanas e dados publicados de eventos adversos mostrou que para as estatinas disponveis a incidncia de rabdomilise foi de 3,4 (1,6 a 6,5) por 100.000 indivduos tratados-ano, uma estimativa que tem base tambm em dados de 20 ensaios clnicos randomizados. Rabdomilise fatal ocorreu em 10% dos pacientes. Proteinria um efeito de classe, dose-dependente e transitrio, cujo mecanismo se deve a um efeito farmacolgico no tbulo renal proximal. No h clara evidncia de nefrotoxicidade com estatinas, pois no h declnio da funo renal ou na filtrao glomerular documentados. Assim, as estatinas atualmente disponveis possuem uma relao risco-benefcio favorvel com respeito aos rins, msculos e fgado. Inibidores da absoro intestinal de colesterol Ezetimiba o primeiro frmaco de uma nova classe de inibidores seletivos da absoro do colesterol, podendo representar uma nova opo no tratamento farmacolgico das dislipidemias(1). A ezetimiba pertence a uma classe de compostos que atuam no intestino com ao especfica no bloqueio da absoro do colesterol intestinal. O alvo teraputico desse frmaco uma protena que atua no transporte intestinal do colesterol, denominada NPC1L1, que homloga protena causadora da doena de Niemann-Pick C. A biotransformao da ezetimiba ocorre via conjugao com cido glicurnico e o glicuronato de ezetimiba aparentemente mais ativo no bloqueio da absoro intestinal do colesterol. A ezetimiba e seu metablito glicuronato so absorvidos no intestino via circulao ntero-heptica, recirculam e so excretados por via hepatobiliar. No h evidncias de acmulo de ezetimiba em nenhum rgo, nem de efeitos biolgicos diretos, exceto no intestino, sendo considerados frmacos no sistmicos. A meia-vida estimada da ezetimiba de 22 horas, sendo administrada uma vez ao dia, podendo ser tomada noite, antes de dormir. A ezetimiba bloqueia a absoro intestinal de colesterol em mais de 50%, tanto em animais como em humanos, sem efeitos sobre a absoro de triglicrides da dieta, vitaminas lipossolveis ou de outros frmacos. Embora esse composto bloqueie a absoro intestinal de colesterol e aumente a excreo de esteris neutros, descrito em animais um aumento compensatrio da sntese heptica de colesterol devido maior excreo biliar. Em estudos com humanos, a biodisponibilidade e a farmacocintica de outros frmacos comumente utilizados no foram afetadas pela coadministrao da ezetimiba, j que esta no interage ou metabolizada pela via do citocromo P450. A coadministrao de frmacos que sofram glicuronidao pode resultar na maior exposio ezetimiba, como descrito para a ciclosporina. Cerca de 10% a 15% da ezetimiba so excretados na urina e o restante nas fezes. A ezetimiba aprovada pelo FDA tanto em monoterapia como em combinao com as estatinas. Em monoterapia reduz os nveis de LDL-C em cerca de 18%, alm de promover aumento de HDL-C e reduo de triglicrides de menor magnitude. mais efetiva nos indivduos hiperabsorvedores de colesterol que nos hipoabsorvedores, que tambm so os mais e menos responsivos s dietas, respectivamente. Um indivduo normal absorve cerca de 55% do colesterol ingerido. A reduo do pool de colesterol absorvido (oriundo da dieta e o secretado pelo sistema hepatobiliar) resulta em uma diminuio do pool de colesterol para o fgado, o que resulta no aumento da expresso (upregulation) dos receptores de LDL e consequente diminuio de seus nveis sricos. A ezetimiba est aprovada para o tratamento da hipercolesterolemia isolada ou combinada. Em crianas com formas graves de hipercolesterolemia o seu uso recomendado a partir dos dez anos de idade. Em estudos controlados por placebo, a combinao de ezetimiba 10 mg e uma dose inicial de qualquer uma das estatinas resultou em reduo de LDL-colesterol equivalente obtida com a dose mxima da estatina isolada. A base para esse efeito sinergstico parece ser a maior remoo (clearance) das partculas de LDL pelo fgado. Este efeito observado com a sinvastatina, atorvastatina, lovastatina, pravastatina e rosuvastatina e acrescenta 21% a 23% reduo do LDL-colesterol obtida com a estatina isolada, sem os potenciais, embora raros, efeitos adversos relacionados s altas doses das estatinas. Embora a associao da ezetimiba s estatinas promova efeitos pleiotrpicos, tais como reduo da protena C-reativa e melhora da funo endotelial, a ezetimiba isolada no mostrou tais efeitos
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pleiotrpicos, quando estudada comparativamente. A ezetimiba segura e efetiva em homens e mulheres, em idosos, tanto em monoterapia quanto combinada, sendo uma opo complementar para o tratamento da hipercolesterolemia familiar homozigtica, tanto em adultos como em populao peditrica. A ezetimiba foi aprovada pelo FDA tambm para o tratamento da sitosterolemia, ou fitosterolemia, uma rara doena gentica em que os esteris de plantas e de moluscos se acumulam em indivduos portadores desse distrbio, levando a um quadro clnico com apresentao semelhante hipercolesterolemia familiar. O indivduo afetado no tem a capacidade de prevenir o acmulo de fitosteris, que normalmente tm sua concentrao baixa ou indetectvel no plasma, graas a um mecanismo de efluxo desses compostos, dependente do sistema de transportadores ABC G5/G8. Na rara deficincia desses transportadores, causa da sitosterolemia, a ezetimiba 10 mg/dia promoveu uma queda progressiva nos nveis plasmticos muito elevados dos fitosteris. A ezetimiba tambm reduz os nveis de fitosteris em indivduos normais. Poucos estudos propuseram que os fitosteris plasmticos possam ser marcadores do risco cardiovascular. No existem evidncias, at o momento, de benefcios da reduo na fitosterolemia na aterosclerose, mas esse pode ser um aspecto interessante desse frmaco, alm da reduo do colesterol. Estudos clnicos evidenciaram que seu uso em associao sinvastatina no reduziu eventos cardiovasculares(23) em pacientes com estenose artica, mas reduziu os eventos aterosclerticos em pacientes com doena renal grave(16). Sequestrantes de cidos biliares(1) As resinas de troca inica so frmacos no absorvveis que interagem com os sais biliares e colesterol, o que diminui sua absoro entero-heptica. Em consequncia, ocorre maior excreo fecal de cidos biliares e a sua oferta ao fgado diminui, o que induz maior atividade da enzima 7-a-hidroxilase e aumento da transformao de colesterol em cidos biliares. Adicionalmente, a diminuio do colesterol intracelular resulta no aumento da expresso de receptores B-E nos hepatcitos e na maior atividade da HMG-CoA redutase, com aumento da sntese heptica de colesterol. O efeito final o resultado do balano entre a acelerao da sntese do colesterol e de seu catabolismo (pelo bloqueio da via entero-heptica de reabsoro de cidos biliares e colesterol). Em decorrncia da maior acelerao dessa via metablica, h maior sntese heptica de VLDL, o que explicaria o eventual aumento discreto da trigliceridemia nesses pacientes. Pode ocorrer maior sntese de apolipoprotena A1 e discreta elevao do HDL-colesterol. A colestiramina, nas doses 16 g a 24 g/dia, reduz o LDL-colesterol (15% a 30%) e no estudo Lipid Research Clinics diminuiu o risco de infarto do miocrdio em 19%. So recomendadas para o tratamento da hipercolesterolemia familiar em crianas e mulheres em idade frtil sem controle contraceptivo e em gestantes. Outras indicaes incluem formas graves de hipercolesterolemia, em associao com estatinas. Em alguns pases apenas a colestiramina disponvel, na forma de grnulos, em envelopes contendo 4 g. Deve ser ingerida diluda em lquidos. A posologia inicial de 4 a 8 g em duas tomadas dirias, podendo-se atingir at 24 g/dia. Acima de 16 g/dia o frmaco maltolerado, principalmente em idosos. Para melhorar o paladar se aconselha dissolver o contedo do envelope em suco de fruta e ingerir a soluo s refeies, de modo fracionado. A apresentao na forma light pode melhorar sua tolerncia, mas contm 16,8 mg de fenilalanina por dose de 5 g, o que restringe seu uso em portadores de fenilcetonria. Com interrupo do uso da resina a colesterolemia retorna aos valores basais, uma vez que o ciclo enteroheptico restabelecido. A colestiramina indicada em casos de hipercolesterolemia discreta ou moderada, consequente de causas ambientais ou genticas (carter heterozigtico). Pode ser administrada a pacientes de qualquer idade, ressalvando que os idosos a toleram com maior dificuldade devido aos efeitos colaterais. Entretanto, o nico frmaco permitido para crianas antes dos dez anos de idade e que apresentam hipercolesterolemia resistente s medidas de restrio alimentar(1). cido nicotnico Possui aes muito favorveis no perfil lipdico, com reduo da sntese de VLDL e da
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apolipoprotena B, aumento da HDL-C e ainda reduo do LDL-C. Alguns estudos tambm sugerem diminuio nos nveis da Lp (a). O cido nicotnico diminui o LDL-C de 5% a 25%, aumenta o HDL-C de 15% a 35% e diminui os TG de 20% a 50%. Nos hepatcitos, o cido nicotnico reduz a mobilizao intracelular de cidos graxos, reduzindo por consequncia a sntese e o acoplamento dos triglicrides apo B-100. Como resultado, as lipoprotenas com apo B-100, VLDL e LDL, no constitudas adequadamente, so degradadas antes de sua liberao para o plasma. Em outras palavras, o cido nicotnico aumenta a degradao intracelular heptica das lipoprotenas VLDL e LDL, reduzindo assim a concentrao plasmtica do LDL-C e VLDL-C. Naturalmente, este mesmo efeito contribui para a reduo dos nveis plasmticos de triglicrides. Novos mecanismos de ao da niacina foram propostos, como a inibio direta e seletiva da diacilglicerol aciltransferase 2 heptica, mas no da diacilglicerol aciltransferase-1, inibindo a sntese heptica de triglicrides e a secreo de VLDL. Recentemente, a identificao e caracterizao de um receptor de membrana para o cido nicotnico, o HM74, explica a inibio aguda da liplise em adipcitos pela niacina, mas seu papel na reduo dos triglicrides ainda incerto. A niacina tem propriedades antioxidantes, anti-inflamatrias e parece ativar fatores de transcrio nucleares, como os PPAR gama, alm de promover benefcios na aterosclerose independentes da reduo lipdica. Atualmente, o cido nicotnico considerado como a droga que possui o mais intenso efeito de elevar o HDL-C, podendo atingir uma elevao de 48% em associao com fibratos. Nos ltimos anos foi obtida uma preparao de liberao intermediria que propiciou importante atenuao tanto do rubor facial como da hepatotoxicidade. Este medicamento deve ser administrado na dose inicial de 250 ou 500 mg, noite, sendo os aumentos graduais a cada quatro semanas, sempre de 250 mg, at se atingir a dose de 1.000 a 2.000 mg. O rubor facial (relacionado ao aumento de prostaglandinas), efeito colateral mais frequente, pode ser minimizado pela ingesto prvia de 100 mg de cido acetilsaliclico uma hora antes de sua administrao. O cido nicotnico pode ser associado a outros hipolipemiantes, como as estatinas, sendo capaz de propiciar importante melhora global do perfil lipdico. Nesta dose, o cido nicotnico parece atenuar o risco de desfechos clnicos, especialmente em pacientes portadores de sndrome metablica, sem causar elevao de glicemia ou hemoglobina glicada de importncia clnica. No estudo de preveno secundria Coronary Drug Project houve diminuio de 27% nos eventos coronarianos. O laropipranto, inibidor do receptor de prostaglandina D2, responsvel pelos efeitos adversos da niacina, associado niacina reduz em 50% a incidncia de rubor, especialmente as formas mais graves. No entanto, no estudo AIM-HIGH em pacientes com doena cardiovascular aterosclertica, LDL-C na meta custa de uso de estatinas ou estatina + ezetimiba, HDL-C baixo e triglicrides elevados(24), a niacina no demonstrou benefcios na reduo de eventos cardiovasculares, comparada ao placebo, sendo o estudo descontinuado. Fibratos So drogas indicadas, principalmente, no tratamento das hipertrigliceridemias endgenas, da disbetalipoproteinemia e de algumas das hiperlipidemias mistas (IIb e hiperlipidemia familiar combinada), quando os nveis de triglicrides forem superiores a 500 mg/dL. Mais recentemente, demonstrou-se a validade do uso de fibratos em pacientes com nveis baixos de HDL-C (< 40 mg/dL), mesmo com nveis considerados normais de colesterol total ou LDL-C, para pacientes em preveno secundria da DAC e, especialmente e em pacientes com diabetes mellitus ou sndrome metablica. Estes frmacos estimulam o receptor nuclear PPAR-alfa (peroxisome proliferator activated receptor), determinando mltiplas aes no metabolismo lipdico, como aumento da expresso de apo AI e AII, reduo de apo CIII, aumento da lipase lipoproteica, entre outras aes. Dessa forma aumentam a depurao de lipoprotenas ricas em triglicrides e favorecem o transporte reverso do colesterol, observando-se reduo de VLDL-C e aumento do HDL-C. Os principais fibratos disponveis em nosso meio esto listados na Tabela 7. Meta-anlises de estudos que empregaram fibratos demonstraram que os frmacos tm efeito nulo nos desfechos cardiovasculares de longo prazo(25), no entanto, quando se analisou separadamente os pacientes com nveis elevados de triglicrides (>204 mg/dL) e baixos de HDL-C (< 34 mg/dL)(26), observou-se benefcio
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semelhante ao encontrado com os inibidores da HMG-CoA redutase. Assim, os novos guidelines europeus e americanos preconizam que os nveis de TG moderadamente elevados (> 200 mg/dL) em indivduos de alto risco devam ser tratados de maneira mais intensiva com medicamentos, de preferncia os fibratos, uma vez que est estabelecendo maior associao entre hipertrigiliceridemia e DCV(17). cidos graxos mega-3 Estes cidos graxos poli-insaturados diminuem a produo de VLDL, reduzindo predominantemente os nveis de triglicerdeos e tambm modificam o metabolismo das prostaglandinas, levando a formao de produtos com ao anti-inflamatria e de menor potencial pr-trombtico. Alm disso, melhoram a funo endotelial e possuem ao antiarrtmica. Os cidos graxos mega-3 obtidos a partir do leo de peixe (cidos eicosapentaenoico e docosa-hexaenoico) existem em cpsulas contendo 30% de seu contedo destes cidos graxos. A principal limitao ao seu uso a necessidade de grande nmero de cpsulas para a obteno do efeito redutor de triglicerdeos, sendo em geral empregado em associao a outro frmaco como o fibrato em hipertrigliceridemias graves ou, ainda, em associao a estatina em dislipidemia mista. Foram descritos outros benefcios dos cidos graxos mega-3 na preveno secundria da doena arterial coronariana, porm em estudos mais recentes em que os cidos graxos mega-3 foram utilizados em associao ao tratamento otimizado com estatinas, aspirina e outros medicamentos, esse benefcio no foi observado(27-29). H, porm, discreta mas significante reduo da mortalidade em pacientes com insuficincia cardaca utilizando de cidos graxos mega-3(30). Apresentado na forma de cpsulas com 1.000 mg de leo de peixe, a dose recomendada de pelo menos 3 g por dia. Formulaes mais recentes, com maior concentrao de cidos graxos mega-3, esto sendo disponibilizadas e facilitaro a sua utilizao.

Segurana no tratamento com hipolipemiantes Com o objetivo de esclarecer aspectos relativos segurana das estatinas, a National Lipid Association (NLA)(15), dos Estados Unidos, formou uma fora-tarefa para avaliar os dados disponveis sobre os efeitos das estatinas nos msculos, rins, fgado e crebro. Com relao aos potenciais efeitos musculares, deve-se ter em mente as seguintes definies: a mialgia se caracteriza por dor, fadiga muscular ou, ainda, cibras, na ausncia de elevaes de creatino-quinase (CK). Nessa situao, necessria uma reduo de dose e, eventualmente, at a administrao da estatina em apenas alguns dias da semana, geralmente combinada com um inibidor da absoro de colesterol, de forma a atingir os nveis-alvo de LDL-C, embora com alguma perda de efeitos pleiotrpicos pela falta do uso dirio da estatina. A miopatia definida como qualquer doena dos msculos e, na miosite, alm dos sintomas musculares, existe elevao dos nveis de CK. A rabdomilise definida na presena de sintomas
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musculares com marcante elevao de CK, em geral acima de dez vezes o limite superior da normalidade, ou acima de 10.000 U/L, com concomitante elevao da creatinina, presena de urina escura e mioglobinria, podendo levar morte por alteraes secundrias insuficincia renal. A incidncia de miotoxicidade se eleva com o aumento da dose das estatinas. O uso simultneo de certos frmacos, como fibratos, eritromicina, itraconazol, e imunossupressores, como ciclosporina, pode aumentar os nveis sanguneos das estatinas e tambm a probabilidade de miopatia. Mais de 33% das mortes por rabdomilise, que levaram retirada da cerivastatina do mercado, ocorreram quando aquele frmaco foi associado genfibrozila. Excluindo-se a cerivastatina, as taxas de rabdomilise so baixas e comparveis s observadas com as demais estatinas (atorvastatina, pravastatina, sinvastatina), com uma incidncia de 0,44 caso por 10.000 pacientes tratados ao ano. Considerando-se o grande risco de doenas cardiovasculares s nos Estados Unidos 700.000 indivduos tiveram um evento cardiovascular em 2007 e cerca de 500.000 um evento recorrente; alm disso, uma em cada cinco mortes, em 2002, foi por doena arterial coronariana , o potencial das estatinas em proteger pacientes da doena aterosclertica parece, de longe, mais importante que os riscos dos eventos adversos mais graves. A elevao de CK > 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN) preocupante, embora somente traduza relevncia clnica quando acompanhada de alterao da funo renal. H pacientes esportistas, maratonistas, que podem exibir elevaes apreciveis das enzimas musculares sem nenhum prejuzo da funo renal. As elevaes discretas a moderadas de CK no parecem constituir contraindicao ao uso de estatinas se no houver aumento concomitante da creatinina. Entretanto, para elevaes mais expressivas, com CK > 7 vezes o LSN, deve-se monitorar e reduzir a dose ou suspender a medicao, especialmente quando se reconhece uma situao clnica nova, como uma recente associao de medicamentos de potencial interao farmacocintica. Deve-se ter em conta que existem muitas outras condies clnicas que levam rabdomilise e que no so dependentes de estatinas ou de outros hipolipemiantes, como os quadros spticos, imobilizaes, alteraes vasculares, entre outras. A combinao de frmacos hipolipemiantes prtica aceita em hipercolesterolemias graves, distrbios lipdicos mistos e de difcil controle e em pacientes que requerem terapias mais agressivas para o alcance de metas. Estudos clnicos demonstraram que a combinao de estatinas e cidos graxos mega-3, estatinas e sequestrantes de cidos biliares, estatinas e ezetimiba ou mesmo estatinas e cido nicotnico no mostrou um aumento na incidncia de efeitos txicos musculares. Entretanto, algumas associaes, como a de uma estatina com um fibrato, podem acarretar maior risco de toxicidade muscular, o que ocorreu com a cerivastatina e a genfibrozila. A genfibrozila sofre glicuronizao, o que interfere no metabolismo das estatinas, e essa interferncia parece ser maior com a cerivastatina. Aps a retirada do mercado da cerivastatina, devido ocorrncia de casos fatais de rabdomilise, considervel ateno foi dada aos hipolipemiantes, sobretudo da classe das estatinas. Felizmente, a experincia com todas as demais estatinas aprovadas para comercializao foi bastante distinta da ocorrida com a cerivastatina, e hoje o risco de ocorrncia de um caso fatal de rabdomilise nos EUA de apenas 0,15 por milho de pacientes tratados, considerando-se o registro de todos os casos ocorridos naquele pas desde o incio da comercializao das estatinas, ainda no fim da dcada de 80 at o momento, e de todas as estatinas disponveis. Verificou-se que a maior potncia das estatinas na reduo do LDL-colesterol no determina maior ocorrncia de efeitos musculares, mas as doses mais elevadas de cada estatina de maneira uniforme acrescentam pequeno risco de aumento em sua ocorrncia. As estatinas e o bloqueio da HMG-CoA redutase impedem a produo de pirofosfato de farnesila (FPP), um intermedirio na produo de ubiquinona, ou coenzima Q10, um esteroide isoprenoide que participa do transporte de eltrons durante a fosforilao oxidativa que ocorre nas mitocndrias de mamferos. Os nveis sricos de ubiquinona se reduzem durante o tratamento com estatinas, pois a ubiquinona transportada na partcula LDL. No existe correlao entre os nveis sricos e musculares de ubiquinona, sugerindo mecanismos regulatrios distintos de ubiquinona nos msculos e no sangue. No est claro, no entanto, se os nveis intramusculares
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reduzidos de ubiquinona sejam causados pela perda do volume mitocondrial ou se aqueles so a causa da disfuno mitocondrial. Assim, o risco de efeitos musculares graves, e nisso tambm se incluem as neuropatias e outros eventos adversos com as estatinas, muito raro e os especialistas tambm no consideram necessria a monitorizao das enzimas musculares para pacientes assintomticos ou que no pertenam aos subgrupos de risco, listados na Tabela 8. De modo geral, o risco de toxicidade relacionado ao uso dos inibidores da HMG-CoA redutase aumenta significativamente com a adio de frmacos com potencial interao farmacocintica. O mecanismo para a maioria das interaes envolve o sistema do citocromo P-450, no qual muitos frmacos podem interagir. difcil predizer a probabilidade de interao de frmacos num determinado indivduo, pois existem particularidades na sensibilidade individual a aumentos dos nveis das estatinas. A sinvastatina e a lovastatina so particularmente sensveis aos efeitos inibitrios de outros frmacos no citocromo P-450 (CYP3A4). O metabolismo da atorvastatina menos afetado pela inibio dessa isoenzima. Relatos de caso, pesquisas ps-comercializao das estatinas e dados de ensaios clnicos demonstram os efeitos dos inibidores do CYP3A4 nos nveis das estatinas. Alm disso, a genfibrozila, por inibir a excreo biliar e a glicuronizao das estatinas, quando administrada concomitantemente rosuvastatina, lovastatina e sinvastatina, aumenta o risco de miopatia e de rabdomilise. A despeito dessas consideraes, as estatinas so frmacos muito seguros, podendo ser prescritos a partir dos dez anos de idade, quando existir dislipidemia de base gentica ou associada a fatores de risco. Existe um risco de desenvolvimento de diabetes que corresponde ao aparecimento de um novo caso em cerca de 250 pacientes tratados. Por outro lado, o benefcio cardiovascular muito maior, sendo necessrio tratar de 25 pacientes para se reduzir um evento, como foi mostrado no estudo JUPITER. At recentemente as estatinas no eram indicadas se os valores de transaminases (AST/ALT) fossem superiores a trs vezes o limite superior da normalidade. De acordo com o comit de especialistas em hepatologia do National Lipid Association (NLA)(15), as estatinas podem ser usadas nessas situaes, pois apresentam baixo risco de potenciais efeitos adversos hepticos. As elevaes de enzimas hepticas podem ocorrer em um pequeno percentual de pacientes sob terapia com estatinas, no havendo evidncias de que esses frmacos possam provocar efeitos txicos graves para o fgado. Com base na anlise dos especialistas do NLA, as estatinas atualmente disponveis possuem um bom perfil de tolerabilidade com baixo potencial de eventos adversos srios. De fato, embora seja recomendada a obteno de valores basais de enzimas hepticas (especialmente ALT) antes da introduo de hipolipemiantes, bem como o monitoramento dos efeitos da terapia hipolipemiante sobre as mesmas, a experincia acumulada ao longo de anos de terapia com estatinas tem fornecido a base para novas orientaes. Assim, na ausncia de sintomas ou de antecedentes prvios de hepatopatia, alguns especialistas no indicam o monitoramento rotineiro das enzimas hepticas. As estatinas podem ser prescritas a pacientes com esteatose heptica no alcolica e etilistas em grau leve a moderado (uma a duas doses por dia) e no so contraindicadas em hepatopatias crnicas e na cirrose compensada. Em pacientes que usam anticoagulantes orais e apresentam elevao de transaminases devido ao uso concomitante de estatinas no h evidncia de que estas afetem a resposta terapia anticoagulante. Sendo assim, no se recomenda modificao na dose da estatina. Entretanto, quando uma doena heptica diagnosticada em um paciente que recebe estatina, deve-se proceder a uma avaliao mdica sistemtica e completa para tentar estabelecer uma etiologia. Se uma relao causal com a terapia com estatina no puder ser excluda, no se recomenda a reintroduo do tratamento e outras estratgias hipolipemiantes devem ser consideradas. Na presena de disfuno heptica significativa, como quando existe hepatomegalia, ictercia, elevao de bilirrubina direta e alteraes do tempo de protrombina, o uso de estatinas deve ser descontinuado. Em outras condies, como na insuficincia renal, a dislipidemia pode e deve ser tratada, mas nesta situao devem ser preferidos os frmacos de eliminao
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heptica (a maioria das estatinas) ou a utilizao de resinas. De acordo com o painel de nefrologistas do National Lipid Association (NLA)(15), as estatinas no causam falncia renal aguda nem insuficincia renal na ausncia de rabdomilise ou miopatia grave. As estatinas no afetam a filtrao glomerular, no provocam hematria e podem ser usadas em pacientes portadores de doena renal crnica ou mesmo naqueles em hemodilise. Estudos em pacientes portadores de doena renal crnica, com o objetivo de avaliar a reduo de eventos cardiovasculares e a menor progresso da doena renal, so necessrios. Recentemente, evidenciou-se que o tratamento com estatinas promovia proteinria tubular. Este um efeito de classe, que no havia sido reconhecido anteriormente, transitrio, no progride para insuficincia renal e seu mecanismo parece ser decorrente de um efeito farmacolgico na funo do tbulo renal proximal, que dose-dependente e reversvel com a reduo da dose. De acordo com o painel de neurologistas do NLA(15), os dados de eventos adversos no suportam uma associao entre o uso de estatinas e a ocorrncia de neuropatia perifrica ou de distrbios cognitivos. Alguns relatos de caso em que esses eventos ocorreram sugerem mais uma reao idiossincrsica. Alm disso, as definies desses eventos so em geral imprecisas, o que requer melhor padronizao. Nas depresses e nos acidentes vasculares cerebrais hemorrgicos dados de estudos clnicos no corroboram a associao do uso de estatinas com o maior risco desses eventos, devendo o uso das estatinas ser avaliado no contexto global.

Ezetimiba(1) De modo geral no foram descritos eventos adversos significativos com o uso da ezetimiba, mas foi descrito um caso de angioedema e dois de miopatia com elevaes discretas de creatino-quinase (< 4 vezes o limite superior da normalidade), sendo que todos esses eventos foram revertidos com a descontinuidade do frmaco. O perfil de efeitos adversos, tanto em monoterapia como em combinao com estatinas, bastante favorvel e em estudos clnicos controlados no houve relato de eventos adversos significativos. cido nicotnico(1) Os efeitos adversos associados ao uso do cido nicotnico nas preparaes mais antigas (de liberao imediata) so frequentes, provocando rubor facial, prurido, eritema, arritmias, dores abdominais e nuseas. Alm disso, so descritas elevaes de aminotransferases, da uricemia e hiperglicemia e, mais raramente, formas graves de hepatites (especialmente com as preparaes de liberao prolongada). Com as preparaes de liberao intermediria o rubor facial observado pode ser reduzido com o uso noturno do frmaco precedido pela administrao de cido acetilsaliclico uma hora antes da niacina, com menor risco de hepatotoxicidade. A associao do cido nicotnico ao laropipranto, inibidor da PGD2, reduz o rubor em cerca de 50%, especialmente o de maior intensidade, facilitando o uso desses frmacos.
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Fibratos(1) So em geral bem tolerados, mas podem produzir dores musculares, miosite e raramente rabdomilise. Alm de aumento nas aminotransferases hepticas e na creatino-fosfoquinase, mais raramente estas drogas podem provocar leucopenia. Podem ainda potencializar a ao de anticoagulantes. Como no caso das estatinas, os efeitos adversos tendem a ocorrer nas primeiras semanas de tratamento e desaparecem com a suspenso ou reduo da posologia. Pode ser usado em associao s estatinas. Resinas(1) Os principais efeitos colaterais da colestiramina se relacionam ao aparelho digestivo, por interferir na motilidade intestinal. So observados obstipao intestinal, nuseas, meteorismo e dores abdominais. Raramente pode ocorrer obstruo intestinal e acidose hiperclormica em idosos e crianas, respectivamente. Estes frmacos tambm podem reduzir a absoro de vitaminas lipossolveis (A, D, E e K) e de cido flico e de outras drogas, como digital, tiroxina, anticoagulantes, fibratos e probucol. Assim, qualquer medicamento deve ser ingerido uma hora antes ou quatro horas depois da administrao de colestiramina. Com o uso prolongado pode ocorrer hipoprotrombinemia por deficincia de vitamina K, prevenida ou revertida pela administrao oral ou parenteral dessa vitamina. Suplementao de vitaminas em crianas, ou eventualmente a adultos, aconselhvel. Entre os efeitos bioqumicos, citam-se discreto aumento dos triglicrides e eventual elevao das atividades de fosfatase alcalina e aminotransferases (ALT e AST). Seu uso deve ser evitado se houver hipertrigliceridemia. Perspectivas futuras Novas diretrizes A evoluo do conhecimento cientfico e a publicao das diretrizes conjuntas ESC/EAS, em 2011(17), trouxeram importantes contribuies como a avaliao de risco individualizada por pases com maior e menor incidncia de doena coronria, um escore de risco para mortalidade, mas que pode ser adaptado para outras morbidades como doena vascular coronariana ou extracoronariana, como vascular perifrica ou enceflica ao se multiplicar o escore por 3 em homens e por 4 em mulheres. Novas metas teraputicas, baseadas em estilo de vida, para aqueles cujo risco muito baixo e mais agressivas nos pacientes de risco moderadamente alto e elevado (Tabela 9). Este escore de risco somente deve ser utilizado na Europa, pois ainda no h validao de aplicao em outros pases do mundo.

Risco residual importante ressaltar que no apenas o LDL-C aterognico, mas tambm as lipoprotenas ricas em triglicrides, os nveis baixos de HDL-C, componentes do risco residual, mesmo quando nveis timos de LDL-C so alcanados, o que alvo de pesquisas para desenvolvimento de novos frmacos ou de combinao de terapias
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hipolipemiantes. Novos frmacos Os inibidores da CETP (protena de transferncia de esteres de colesterol) produzem redues adicionais de LDL-C e elevam substancialmente o HDL-C. Trs frmacos dessa classe foram testados. O torcetrapib foi testado e retirado do mercado, pois causou aumento dos nveis de aldosterona, elevao da presso arterial, maior mortalidade sem modificaes favorveis na progresso da aterosclerose, apesar de promover marcante elevao dos nveis de HDL-C. Outros dois frmacos, o anacetrapib e o dalcetrapib, alm de efetivos, parecem no se acompanhar desses efeitos deletrios. Estudos preliminares de eficcia e de desfechos substitutos mostraram um perfil de segurana favorvel at o momento(31-33). Vrias outras classes de medicamentos com propriedades hipolipemiantes (antissenso anti-Apo B(34), inibidores da protena de transferncia de TG microssomal, novos anlogos da tiroxina, entre outros) esto sendo desenvolvidas e sero aplicadas, principalmente em pacientes com marcada hiperlipidemia secundria a defeitos genticos graves.

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