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Cada cromossoma tem uma regio estreita, designada centrmero, que tem uma posio constante para cada cromossoma. O centrmero divide cada cromossoma nos braos pequenos (p) e braos grandes (q). A extremidade de cada brao designada telmero.
Mitose
Mitose.mov
Durante a mitose cada cromossoma replica-se para formar um par de cromatdios (com idntico contedo gentico) que se mantm ligados pelo centrmero. Nesta fase pode ocorrer troca de material gentico entre os cromatdios por crossing-over (sister chromatid exchanges, SCEs) mas, uma vez que tm idntico contedo genmico, no originam consequncias clnicas. No final da diviso celular, cada clula filha tem um nmero idntico de 46 cromossomas
O caritipo pode ser descrito usando um sistema de smbolos que em geral tm a seguinte ordem: nmero total de cromossomas, cromossomas sexuais e descrio de qualquer anomalia. Um homem descreve-se 46,XY.
Origina clulas com metade do nmero de cromossomas, 23 (nmero haploide). A meiose ocorre apenas nas clulas das gnadas envolvidas na gametognese. Consiste em duas divises celulares sucessivas nas quais o ADN se replica uma nica vez antes da primeira diviso. Cada vulo maduro conter um de cada um dos pares de autossomas e os cromossomas X ou Y. Quando ocorre a fertilizao, o nmero diploide restabelecido e, em consequncia, metade de cada um dos autossomas derivado de cada pai; As mulheres tero um cromossoma X proveniente de cada progenitor enquanto os homens tero um cromossoma X maternal e um Y paternal.
Impresso parental
Em contraste com a situao anterior, todos os autossomas permanecem activos no homem e na mulher. No entanto, pensa-se que as contribuies maternais e paternais para os autossomas podem determinar diferentes funes aos cromossomas. Por exemplo, delees de origem paternal do 15q proximal originam o sndroma de Prader-Willi enquanto delees comparveis de origem maternal originam o sndroma de Angelman.
Anomalias cromossmicas
Definio_ alteraes do nmero ou estrutura dos cromossomas visveis ao microscpio ptico. Podem envolver tanto os cromossomas sexuais como os autossomas. Podem ocorrer:
como resultado de uma mutao das clulas germinais dos pais ou de um ascendente mais antigo, ou como resultado de mutaes somticas nas quais apenas uma
proporo das clulas ser afectada (formao de mosaicos genmicos).
+6,+21,+21
#163950
12q24.1
#190685
1: 750
47, XXY
1: 700 machos
#236670GeneTests, Links WALKER-WARBURG SYNDROME Alternative titles; symbols HYDROCEPHALUS, AGYRIA, AND RETINAL DYSPLASIA HARD SYNDROME HARD +/- E SYNDROME WARBURG SYNDROME CHEMKE SYNDROME PAGON SYNDROME CEREBROOCULAR DYSGENESIS; COD CEREBROOCULAR DYSPLASIA-MUSCULAR DYSTROPHY SYNDROME COD-MD SYNDROME Gene map locus 19q13.3, 14q24.3, 9q34.1, 9q31 TEXT A number sign (#) is used with this entry because the Walker-Warburg syndrome (WWS) is caused by mutation in the genes encoding protein O-mannosyltransferase-1 (POMT1; 607423) and -2 (POMT2; 607439). A single patient with WWS has been shown to have a homozygous mutation in the FKRP gene (606596). A phenotype consistent with Walker-Warburg syndrome has been shown to be caused by mutation in the fukutin gene (607440), the same gene that causes the less severe Fukuyama congenital muscular dystrophy (FCMD; 253800). See also autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy 2K with mental retardation (LGMD2K; 609308), an allelic disorder with a milder phenotype and no cortical structural abnormalities. DESCRIPTION Walker-Warburg syndrome, also known as the HARD +/- E syndrome, is a congenital condition characterized by hydrocephalus (H), agyria (A), retinal dysplasia (RD), with or without encephalocele (+/E). The disorder is often associated with several distinct congenital muscular dystrophies. The condition is usually lethal within the first few months of life.
Translocaes
Definio_ transferncia de material cromossomal entre cromossomas. Este processo requer quebras de ambos os cromossomas e reparao de um rearranjo anormal entre os cromossomas. Esta troca mtua normalmente no origina ganhos ou percas finais de material gentico e neste caso o indivduo ser normal do ponto de vista clnico (portador equilibrado de translocaes). As consequncias mdicas podero manifestar-se em geraes futuras porque um portador equilibrado de translocaes tem um elevado risco de produzir descendncia desequilibrada ao nvel cromossomal.
Translocao cromossomal no linfoma Africano de Burkitt, Burkitt, um linfoma monoclonal da mandbula e da face
Nas tumorais, oncogene que est clulas o c-myc, no
normalmente
cromossoma 8, transferido para o cromossoma 2, 14 ou 22 para uma regio genes contendo das
imunoglobulinas .
Deleces
Definio_ Resultam da perca de fragmentos de cromossoma entre dois pontos de ruptura, ou so consequncia de translocaes parentais. As delees podem tambm ser o resultado de crossingover desigual durante a meiose; neste caso o outro cromossoma ter sempre um segmento duplicado. A perca de fragmentos cromossomais s visvel ao microscpio ptico quando superior a 4000 kpb de ADN. Assim, os indivduos com delees visveis so monossmicos para muitos genes contguos (considerando que em mdia cada gene tem cerca de 5000 pb). As delees pequenas (microdelees) no visveis ao microscpio ptico podem tambm ser clinicamente importantes e podem demonstrar-se experimentalmente por ensaios de hibridizao (FISH). Nestes casos no haver hibridao com sondas complementares ao fragmento delecionado. Nos indivduos com delees autossmicas, o atraso mental e as malformaes mltiplas so frequentes.
Philadelphia (Ph) que resulta uma recproca entre os braos longos dos cromossomas 9 e 22. O gene de fuso resultante, bcr-abl, produz uma protena alterada, BCRABL, que tem um papel importante desenvolvimento da LMC. no
Inverses
As inverses surgem de duas rupturas cromossomais em que se d a inverso de 180o do segmento de ADN entre os pontos de ruptura. Inverso paracntrica- As duas rupturas ocorrem num nico brao de forma a que o centrmero no esteja includo. Inverso pericntrica- As duas rupturas ocorrem num nico brao de forma a incluir o centrmero no segmento invertido. Geralmente as inverses no originam anomalias clnicas no seu portador, mas h um risco acrescido de ocorrer desequilbrio cromossomal na sua descendncia.
NORMAL
DELECO
Inseres
As inseres podem ser consideradas translocaes unidireccionais de material gentico de um cromossoma para outro. So eventos frequentes em sindromas mielodisplsicos.
Duplicaes
As duplicaes podem surgir como resultado de uma translocao parental e so, em geral, menos prejudiciais do que as delees. As duplicaes a um nvel molecular podem ter um papel importante ao permitirem a diversificao gentica durante a evoluo.
Deleo espordica dominante no cromossoma de origem paternal. Causa mais frequente de doenas do que mutaes pontuais (SNPs).
Deleo recessiva do mesmo locus nos dois cromossomas_ herdada dos dois pais.
Deleo recessiva de locus diferentes em dois cromossomas diferentes_ herdada dos dois pais.
Gentica Mendeliana
Primeira lei de Mendel (lei da segregao dos genes)Durante a meiose os pares homlogos de cromossomas (e os seus genes/alelos) distribuem-se por diferentes gmetas. Durante a fertilizao os gmetas combinam-se ao acaso para originar os indivduos da nova gerao.
Cromossomas homlogos Meiose
Comentrio
Translocao recproca equilibrada envolvendo o brao curto do cromossoma 5 e o brao longo do cromossoma 10 (com pontos de ruptura nas bandas 13 e 25 respectivamente) Translocao por fuso centromrica dos cromossomas 13 e 14 Deleco do brao curto do cromossoma 5 (sndroma do grito de gato)
45, XX, t(13; 14) (p11;q11) 46, XY, del (5)(p25) 46, XX, dup (2)(p13p22) 46, XY, r(3)(p26q29) 46, XY, inv(11)(p15q14)
T T
Pai
Duplicao parcial do brao curto do cromossoma 2 (p13 para p22) Cromossoma anelar 3 Inverso pericntrica do cromossoma 11
t t
Fertilizao: Juno dos gmetas
Tt
Replicao na interfase
TT tt
Alelos segregados nos gmetas
TT
T Me TT TT TT T
Tt T T
Gentica Mendeliana
Segunda lei de Mendel (lei da distribuio independente dos genes)- Dois genes existentes em diferentes cromossomas so transmitidos de forma independente porque se distribuem por gmetas independentemente um do outro.
Meiose I Alternativa 1 RR rr YY yy
rr yy RR YY
Meiose II
ry ry RY RY
RR rr YY yy
Metafase I
Metafase II rr YY RR yy
Alternativa 2
RR rr yy YY
rY rY Ry Ry
Dois genes existentes no mesmo cromossoma mas muito separados um do outro comportam-se do mesmo modo devido elevada frequncia de recombinao (crossing-over) entre os cromossomas.
Pedigree familiar
I 1 2
(mulher normal)
(sexo no especificado)
(mulher falecida)
(nado morto)
(gravidez)
(descendncia ilegtima)
Adopo
So resultado de uma mutao de um dos membros de um par de genes autossmicos. A pessoa afectada tem um gene mutado e um gene normal, e diz-se que heterozigtica para este gene (ou locus). A pessoa afectada transmite obrigatoriamente uma cpia do par de cromossomas e, portanto, uma cpia de cada par de genes. A sua descendncia ter a mesma probabilidade de vir a ser afectada ou no afectada pela mutao (50% de risco para a descendncia).
II
POLIDACTILIA (OMIM:174200)
Caracterstica autossmica dominante em que as pessoas afectadas possuem dedos extra nos ps ou mos
Locus gentico
? 19 16p,4 19,11,8 4pter 17 19 16p,9q 5q Vrios Vrios
10
II
III
IV
Indivduo no-penetrante
No aconselhamento familiar tem ainda de se ter em considerao a possibilidade de ocorrncia de mimetizaes genticas ou fenocpias.
As fenocpias ocorrem quando mutaes em diferentes loci produzem uma manifestao clnica semelhante (heterogeneidade gentica). Esta heterogeneidade enfatiza a necessidade de um diagnstico preciso do caso index, se possvel com anlise bioqumica e molecular da doena de modo a evitar erros de aconselhamento.
II
A probabilidade de ter uma criana com uma doena autossmica recessiva muito aumentada se os pais so parentes de sangue (consanguinidade); neste caso os indivduos afectados herdam dois genes mutados que so idnticos por descendncia de um ancestral comum a ambos os pais. At hoje foram j descritas cerca de 1730 doenas autossmicas recessivas que colectivamente afectam 5 em cada 1000 recm-nascidos.
Surdez congnita Fenilcetonria Atrofia da espinal medula Cegueira recessiva Outras Total
Locus Gentico
Xq28 Xq27.3 Xp21 Xp21 Xq28 Xq27 Xp22
Distrofia muscular de Becker Hemofilia A Hemofilia B Ictiose associada cromossoma X Outras Total
10
II
III IV
Inexistncia de transmisso homem para homem e a transmisso da doena de um homem para todas as suas filhas.
Deteco de um RFLP
(1,2)
(1,2)
(1,2)
(1,1)
(1,2)
(2,2)
Transmisso de um RFLP autossmico com fragmentos allicos de 1 e 2 kb de tamanho. Os pais e duas crianas so heterozigticos (1 kb, 2 kb); as outras crianas so homozigticas para cada fragmento allico.
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Southern blot de ADN cromossomal cortado com HindIII e hibridizado com a sonda G8 de membros de uma famlia afectada pela doena de Huntington
Quatro haplotipos (gentipos haploides ou clusters de alelos localizados num nico cromossoma- cromossoma 4 neste caso) podem estar associados doena de Huntington: A, B, C e D. As diferentes famlias afectadas por esta doena podem possuir qualquer um dos 4 haplotipos. A regio dos polimorfismos HindIII e o gene causador da doena de Huntington esto muito prximos fisicamente no cromossoma 4 de tal forma que nunca ocorre recombinao entre eles. Deste modo, este RFLP HindIII um bom marcador gentico da doena de Huntington.
Southern blot de ADN cromossomal cortado com HindIII e hibridizado com a sonda G8 de membros de uma famlia afectada pela doena de Huntington
AC AA CC AC CC CC AC AA AA CC AC AC
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Gentica Populacional
Ramo da gentica que estuda a distribuio de genes em populaes e de como a frequncia desses genes mantida ou modificada. Uma populao qualquer grupo de elementos da mesma espcie existentes numa dada regio geogrfica que podem, potencialmente, cruzar-se e produzir descendentes frteis. Na gentica populacional trabalha-se com todos os alelos de uma populao, que constituem a pool gentica dessa populao. Os alelos podem mover-se entre populaes quando os indivduos migram ou cruzam. Este movimento, designado fluxo gentico (gene flow), a base da evoluo gentica. A nvel populacional, a gentica reflecte a histria, antropologia, comportamento humano e sociologia, permitindo-nos conhecer a nossa origem e compreender a nossa diversidade.
Rara
Intermdia
Frequente
Qual a probabilidade de obter descendentes com gentipo rryy a partir de pais RrYy? RrYy?
R R RR r Rr Y Y YY y Yy
r Regra do produto Rr x Rr
Rr
rr
Yy
yy
Quadrado de Punnett
Qual a probabilidade de um pai BbHhee e me bbhhEe produzirem descendentes com gentipo bbHhEe?
B b Bb b bb h H h hh E e Ee e Ee
Hh Hh
Bb
bb
hh
ee
ee
p + q = 1.0
(eq. 1)
1/2
1/2
1/2
= 1/8
p representa todos os alelos dominantes e q representa todos os alelos recessivos dessa populao. A expresso p+q=1 significa apenas que os alelos de um determinado gene numa populao so o conjunto dos alelos dominantes e recessivos.
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p2 + 2pq + q2 = 1.0
p2
(eq. 2)
p=A q=a pxq=Aa p=A pxp=AA
q2 representa a percentagem de indivduos homozigticos recessivos. 2pq representa a percentagem de heterozigticos. A letra p designa a frequncia de um alelo dominante A letra q representa a frequncia de um alelo recessivo Esta equao contm todos os indivduos de uma populao que possuam o gene em questo.
Ocitos
q=a pxq=Aa qxq=aa
Numa populao que se cruza ao acaso, o gene A com os alelos A e a gera os gentipos AA, aa e Aa de acordo com a eq. 2 de HW (p2 + 2pq + q2 = 1.0)
Equilbrio de HW
A equao 2 de HW pode revelar modificaes nas frequncias allicas que esto subjacentes evoluo. Se a proporo de gentipos permanecer igual de gerao para gerao, como a equao indica, ento isso significa que o gene no est a evoluir (a mudar).
Equilbrio de HW
O equilbrio de HW raro em genes que codificam para protenas que afectam fentipos, porque a aparncia e a sade de um organismo afectam a sua capacidade de reproduo. Desta forma, genes que afectam um fentipo so sujeitos a seleco natural de tal modo que alelos, ou combinaes de alelos, que sejam prejudiciais so eliminados da populao (seleco purificadora). O equilbrio de HW observado em regies de ADN repetido e outras sequncias que no afectam fentipos e que assim no so sujeitas a seleco natural. As regies utilizadas para comparar ADN entre diferentes indivduos (DNA profiling) tm de estar em equilbrio de HW ou seja so regies no codificantes.
Frequncia de fenilcetonria (doena autossmica recessiva) em vrias populaes Populao Chineses Irlandeses, Escoceses Japoneses Suecos Turcos Europa Americanos (caucasianos
dos Estados Unidos)
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Clculo da frequncia de portadores heterozigticos do alelo causador de fenilcetonria na populao europeia A frequncia dos alelos dominante (D) e recessivo (d) pode ser determinada sabendo a frequncia do gentipo homozigtico recessivo (dd), uma vez que este gentipo reflecte um nico fentipo que est bem definido (fenilcetonria). Se 1 em cada 10000 indivduos tiver fenilcetonria_ gentipo dd_ a frequncia de 1/10000 ou 0.0001. O q, frequncia do alelo recessivo, a raiz quadrada de 1/10000, ou seja q = 1: 100 = 0.01; Uma vez que p + q = 1.0, o p (frequncia do alelo dominante) pode ser calculado: p = 1 - 0.01 = 0.99.
Clculo da frequncia de portadores heterozigticos do alelo causador de fenilcetonria na populao europeia: 1 gerao
Podemos agora calcular as propores dos 3 gentipos que ocorrem quando os gmetas se combinam ao acaso: Homozigticos dominantes = DD = 0.99 x 0.99 = 0.98 Homozigticos recessivos = dd = 0.01 x 0.01 = 0.0001 Heterozigticos = Dd + dD = 2pq = (0.99) (0.01) + (0.01) (0.99) = 0.02
98 % dos indivduos
2 % dos indivduos
Aps mltiplas geraes, assumindo que a probabilidade de haver cruzamentos entre os trs gentipos da mulher e do homem (DD, Dd, ou dd) idntica:
Cruzamentos possveis Homem
0.98DD 0.98DD 0.98DD 0.02Dd
Proporo na populao
0,96 (DDxDD) 0,02 (DDxDd) 0,001(DDxdd) 0,02 (DdxDD) 0,0004 (DdxDd) 0,00002 (Ddxdd) 0,001(ddxDD) 0,00002 (ddxDd) 0,000001 (ddxdd)
Mulher
0.98DD 0.02Dd 0.001dd 0.98DD 0.02Dd 0.001dd 0.98DD 0.02Dd 0.001dd
DD
0,96 0,01
Dd
dd
0,01 0,001
0,01 0,0001
d q = 0.01
Dd pq=0.01
dd q2=0.0001
DD=0.98
Dd=0.02
dd=0.0001
0.001dd 0.001dd
Concluso: No equilbrio de Hardy-Weinberg, a frequncia allica permanece constante de uma gerao para a outra
0,98
0,02
0,0001
Concluso
O gene da fenilcetonria est em equilbrio de HardyWeinberg _ as frequncias dos alelos e dos gentipos no mudam de uma gerao para a outra A equao de Hardy-Weinberg permite calcular a frequncia de portadores heterozigticos de doenas genticas autossmicas recessivas Ex. 1:50 de portadores heterozigticos no caso da fenilcetonria
Factores que podem alterar as frequncias de alelos e gentipos numa populao Vrios factores podem levar a um aumento ou diminuio das frequncias allicas e genotpicas de uma gerao para a outra. Exemplos:
Seleco natural Populaes reduzidas (bottlenecks populacionais) Migrao Consanguinidade (inexistncia de cruzamentos ao acaso) Polimorfismos (mutaes) Desequilbrio de associao (recombinao) Deriva gentica Efeito fundador
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Seleco natural
A seleco pode influenciar significativamente a distribuio de genes numa populao. Pode ser responsvel pela diminuio (seleco negativa) ou aumento (seleco positiva) da prevalncia de uma determinada doena e, assim, da sua distribuio gentica nessa populao.
Consanguinidade
A consanguinidade (casamento entre parentes do mesmo sangue) numa populao influncia as frequncias genticas aumentando a prevalncia de portadores de certas doenas ou caractersticas fenotpicas. No entanto, ao mesmo tempo, ao promover a homozigotia para certas caractersticas autossmicas recessivas, ir ocorrer a perda de dois alelos mutantes para cada homozigtico doente que seja incapaz de se reproduzir.
Movimentos migratrios
Os movimentos migratrios podem alterar as frequncias allicas. Um bom exemplo deste tipo de situao a reduo gradual na frequncia do alelo B do grupo sanguneo ABO nas populaes que emigram para Ocidente, da sia para a Europa. A frequncia deste alelo B nas populaes do Sudoeste Asitico de 0.3, mas na Europa Ocidental de apenas 0.06. Isto sugere que o alelo B originrio do Sudoeste Asitico e foi, atravs de movimentos migratrios populacionais, transportado para o resto do Mundo.
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