ANVISA

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria

Guia para Comprovao da Segurana de Alimentos e Ingredientes

Gerncia de Produtos Especiais Gerncia Geral de Alimentos

www.anvisa.gov.br

Braslia/DF Fevereiro de 2013

ELABORAO

Gerente Geral de Alimentos (GGALI) Denise de Oliveira Resende

Gerente de Produtos Especiais (GPESP) Antonia Maria de Aquino

Equipe Tcnica Aline Cristino Figueiredo Ana Claudia Marquim Firmo de Araujo Ana Paula Rezende Peretti Fatima Machado Braga Fernanda Lopes Brito Garcia Gustavo Tayar Peres Laila Sofia Mouawad Liliane Alves Fernandes Renata de Araujo Ferreira Rodrigo Martins de Vargas

O Guia para Comprovao da Segurana de Alimentos e Ingredientes o resultado de mais de uma dcada de experincia acumulada pela Gerncia Geral de Alimentos (GGALI), da ANVISA, na avaliao da segurana de uso desses produtos. Sua elaborao contou com a preciosa colaborao dos membros da Comisso Tcnico-Cientfica de Assessoramento em Alimentos Funcionais e Novos Alimentos (CTCAF), que desde a construo do marco legal sobre a avaliao da segurana de alimentos, tem auxiliado a Agncia no cumprimento de sua misso institucional, de proteger e promover a sade da populao brasileira. Nosso principal objetivo aprimorar as orientaes fornecidas aos fabricantes de alimentos e de ingredientes alimentares que requeiram comprovao da segurana de uso. Espera-se que a qualidade dos processos seja melhorada, substancialmente, contribuindo para uma avaliao mais clere e transparente, sem dispensar a observncia s diretrizes legais estabelecidas e ao conhecimento cientfico atual. A meno a determinados alimentos e ingredientes, neste guia, no significa que os mesmos tenham tido sua segurana de uso devidamente comprovada.

Lista de Abreviaturas e Siglas ADME: Absoro, distribuio, metabolismo e excreo ANVISA: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria AOAC International: Association of Analytical Communities CLA: cido linoleico conjugado CTCAF: Comisso Tcnico-Cientfica de Assessoramento em Alimentos Funcionais e Novos Alimentos CTNBio: Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana DHEA: Deidroepiandrosterona DMAA: 4-metilhexan-2-amina EHC: Environmental Health Criteria FCC: Food Chemical Codex GGALI: Gerencia Geral de Alimentos GPESP: Gerencia de Produtos Especiais IDA: Ingesto Diria Aceitvel JECFA: Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives MAPA: Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento MS: Ministrio da Sade NOAEL: No Observed Adverse Effect Level OECD: Organizao para a Cooperao Econmica e o Desenvolvimento OGM: Organismos geneticamente modificados OMS: Organizao Mundial da Sade RENISUS: Relao Nacional de Plantas Medicinais de Interesse ao SUS RDC: Resoluo de Diretoria Colegiada RTC: Relatrio tcnico-cientfico SUS: Sistema nico de Sade TG: Test Guideline UF: Fatores de Incerteza UL: Upper Level

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Sumrio 1. Introduo 2. Novos alimentos e novos ingredientes 3. Alimentos com alegaes de propriedade funcional e de sade 4. Substncias bioativas e probiticos 5. Outras situaes que necessitam de avaliao de segurana 6. Comprovao da segurana de alimentos e ingredientes 7. Relatrio tcnico-cientfico 1 2 6 7 8 11 12

7.1. Identificao do perigo .............................................................................................. 13 7.1.1. Denominao do produto ............................................................................................ 14 7.1.2. Formulao e descrio cientfica dos ingredientes do produto ................................ 14 7.1.3. Composio qumica com caracterizao molecular................................................... 15 7.1.4. Descrio da metodologia analtica para avaliao do alimento ou ingrediente ....... 16 7.1.5. Evidncias abrangentes sobre as caractersticas do alimento ou ingrediente............ 17 7.1.6. Informaes adicionais para identificao do perigo .................................................. 17 7.2. Caracterizao do perigo ............................................................................................ 18 7.2.1. Estudos toxicolgicos ................................................................................................... 19 7.2.2. Estudos em humanos ................................................................................................... 23 7.2.3. Evidncias sobre histrico de uso ................................................................................ 25 7.2.4. Determinao do valor de segurana .......................................................................... 26 7.2.5. Informaes adicionais para caracterizao do perigo ............................................... 28 7.3. Avaliao da exposio .............................................................................................. 28 7.3.1. Finalidade e condies de uso ..................................................................................... 29 7.3.2. Informaes adicionais para avaliao da exposio .................................................. 30 7.3.3. Abordagem determinstica para avaliao da exposio ............................................ 30 7.4. Caracterizao do risco .............................................................................................. 31 8. Procedimentos administrativos para comprovao da segurana de uso de produtos 9. Referncias Bibliogrficas 33 38

1. Introduo A comprovao pr-mercado da segurana de uso de determinados alimentos e ingredientes uma exigncia legal, estabelecida pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA), com objetivo de proteger a sade da populao e reduzir os riscos associados ao consumo desses produtos, em resposta s constantes inovaes tecnolgicas e ao aumento do comrcio internacional. Atualmente, devem atender a essa exigncia, os produtos enquadrados nas categorias de novos alimentos ou novos ingredientes1, de alimentos com alegaes de propriedade funcional e ou de sade2 e de substncias bioativas isoladas ou probiticos3. Alm disso, muitos regulamentos tcnicos especficos estabelecem que certos alimentos, ingredientes ou modificaes s podem ser empregados aps comprovao prvia da sua segurana. O presente documento visa fornecer orientaes sobre as informaes para fundamentar as peties, submetidas ANVISA, que requeiram comprovao da segurana de uso. O guia contempla as informaes consideradas relevantes para conduo do processo de comprovao da segurana de uso, trazendo recomendaes sobre a forma de apresentao do relatrio tcnico-cientfico (RTC), bem como do seu contedo. Tambm so fornecidos esclarecimentos sobre os procedimentos administrativos disponveis, que devem ser observados pelos interessados, para solicitar a comprovao da segurana de uso de alimentos e ingredientes. Cabe destacar que as informaes necessrias, para subsidiar tal procedimento, podem variar, caso a caso, devido diversidade de alimentos e de ingredientes sujeitos necessidade de comprovao da segurana de uso. Assim, este documento procura indicar a relevncia de cada informao para a conduo da comprovao da segurana de determinado tipo de alimento ou ingrediente. No entanto, as informaes e interpretaes deste guia esto sujeitas a mudanas, em virtude de alteraes na legislao sanitria e da evoluo do conhecimento tcnico e cientfico.

2. Novos alimentos e novos ingredientes Para definir se determinado produto um novo alimento ou ingrediente necessrio verificar, inicialmente, sua possibilidade de enquadramento como alimento ou ingrediente, de acordo com o disposto na legislao sanitria vigente. As definies legais de alimento contemplam todas as substncias ou misturas de substncias destinadas ingesto por humanos, que tenham como objetivo fornecer nutrientesi ou outras substncias necessrias para a formao, manuteno e desenvolvimento normais do organismo, independente do seu grau de processamento e de sua forma de apresentao. J os ingredientes so definidos como substncias utilizadas no preparo ou na fabricao de alimentos, e que esto presentes no produto final em sua forma original ou modificada4,5. Os produtos com finalidade teraputica, ou seja, aqueles destinados preveno, ao tratamento ou cura de doenas ou de agravos sade, de acordo com a legislao em vigor, no so considerados alimentos. Portanto, qualquer produto que apresente esta finalidade ou propriedade no pode ser classificado como alimento ou ingrediente e, consequentemente, no pode ser enquadrado na definio de novo alimento ou ingrediente. Incluem-se nessa situao os produtos utilizados tradicionalmente na medicina popular, como as plantas medicinaisii e as drogas vegetaisiii, e os insumos farmacuticos ativosiv das diferentes categorias de medicamentos existentes. A Tabela 1 traz exemplos de algumas plantas utilizadas com propsitos teraputicos, no Brasil6,7. Alm disso, as substncias sujeitas a controle especial, segundo o Anexo I da Portaria n. 344/1998 e suas atualizaes8, como a deidroepiandrosterona (DHEA) e o 4-metilhexan-2amina (DMAA), no podem ser adicionadas em alimentos no Brasil, no se enquadrando como novos ingredientes.

Qualquer substncia qumica consumida normalmente como componente de um alimento, que proporciona energia, seja necessria ou contribua para o crescimento, desenvolvimento e a manuteno da sade e da vida, e ou cuja carncia possa ocasionar mudanas qumicas ou fisiolgicas caractersticas.
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Espcie vegetal, cultivada ou no, utilizada com propsitos teraputicos.

Planta medicinal ou suas partes, que contenham as substncias, ou classes de substncias, responsveis pela ao teraputica, aps processos de colheita, estabilizao, secagem, podendo ser ntegra, rasurada ou triturada.
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Componente farmacologicamente ativo destinado ao emprego em medicamento, tambm denominado de frmaco ou simplesmente princpio ativo.

Tabela 1. Exemplos de espcies vegetais utilizadas com propsitos teraputicos no Brasil. Nomenclatura Indicaes/alegaes Nome popular Parte utilizada botnica teraputicas Achillea millefolium Aloe vera Cimicifuga racemosa Ginkgo biloba Maytenus ilicifolia Panax ginseng Phyllanthus niruri Piper methysticum Rhamnus purshiana Salix alba Sambucus nigra Senna alexandrina Symphytum officinale Mil folhas Babosa Cimicfuga Ginkgo Espinheira-santa Ginseng Quebra-pedra Kava-kava Cscara sagrada Salgueiro branco Sabugueiro Sene Confrei Partes areas Folhas Raiz ou rizoma Folhas Folhas Raiz Partes areas Rizoma Casca Casca Flores Folhas e frutos Razes Falta de apetite e dispepsia Cicratizante de queimaduras Sintomas do climatrio Vertigens Dispepsias Fadiga fsica e mental Litase renal Ansioltico Constipao eventual Antitrmico e analgsico Expectorante, gripe e resfriado Laxativo Cicatrizante, equimoses, hematomas e contuses

Fontes: ANVISA. Instruo Normativa n. 5, de 11 de dezembro de 2008. Determina a publicao da Lista de Medicamentos Fitoterpicos de Registro Simplificado; e ANVISA. Resoluo RDC n. 10, de 9 de maro de 2010. Dispe sobre a notificao de drogas vegetais junto ANVISA e d outras providncias.

Aps a verificao de que o produto passvel de enquadramento como alimento ou ingrediente, deve ser analisado se atende ao conceito de novo alimento ou ingrediente, estabelecido na Resoluo n. 16/1999, conforme descrito abaixo: Novos alimentos ou novos ingredientes so os alimentos ou substncias sem histrico de consumo no Pas, ou alimentos com substncias j consumidas, que, entretanto, venham a ser adicionadas ou utilizadas em nveis muito superiores aos atualmente observados nos alimentos utilizados na dieta regular. Os exemplos, a seguir, caracterizam algumas situaes em que alimentos ou ingredientes atendem ao conceito de novo alimento ou ingrediente. Dependendo da natureza do produto, possvel que ele seja enquadrado em mais de um dos casos descritos.

Alimento ou ingrediente consumido por pequeno grupo de indivduos ou durante curtos perodos de tempo, em funo de baixa disponibilidade de alimentos ou por razes socioculturais. Exemplos: insetos consumidos em outros pases, vagem de algaroba e palma forrageira consumidas em perodos de seca; Alimento ou ingrediente que no conhecido, comercializado ou consumido de forma significativa no Brasil, mas possui histrico de consumo em outro pas. Exemplos: semente de chia, lucuma e xarope de agave; Alimento ou ingrediente obtido ou modificado em sua natureza, por processo tecnolgicov, que resulte em mudanas significativas de composio, estrutura, comportamento fsico-qumico ou valor nutricional. Exemplos: nanocompostos de vitaminas, substitutos de leos e acares modificados; Substncias obtidas de fontes no utilizadas como alimentos pelo homem, mas que esto presentes em alimentos consumidos regularmente. Exemplos: fitoesteris de rvores conferas (Pinophyta), clcio de concha de ostras e lutena de Tagetes erecta; Alimento ou ingrediente que consista ou que seja isolado de micro-organismos, fungos ou algas. Exemplos: espirulina, cidos graxos essenciais obtidos de micro-organismos e beta-glucana de Saccahromyces cerevisiae; Ingrediente obtido por sntese ou a partir de fontes alimentares, cuja adio em alimentos resulte em aumento do seu consumo. Exemplos: cidos graxos da famlia mega 3 provenientes do leo de peixe, resveratrol sinttico ou extrado da uva, licopeno sinttico ou extrado de tomate e fitoesteris de leos vegetais. Portanto, esse conceito amplo e contempla uma grande variedade de produtos, para os quais no existe conhecimento suficiente para garantir sua segurana antes de uma avaliao especfica. Administrativamente, nem todos os produtos que atendem a esse conceito devem ser enquadrados na categoria de novo alimento ou ingrediente, uma vez que a legislao sanitria prev enquadramentos especficos para alguns produtos como os novos alimentos que contenham alegaes de propriedade funcional e os alimentos sem tradio de
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Os alimentos ou ingredientes derivados ou obtidos de organismos geneticamente modificados (OGM) no so avaliados, pela ANVISA, quanto segurana de uso, tendo em vista que, de acordo com o disposto na Lei n. 11.105/2005, esse procedimento de competncia da Comisso Tcnica Nacional de Biossegurana (CTNBio).

consumo no Pas, mas que estejam cobertos por regulamentos tcnicos especficos. Nestes casos, a comprovao da segurana de uso continua sendo obrigatria, mas os procedimentos administrativos que devem ser seguidos so distintos, conforme explicado em maiores detalhes na seo 8. Por outro lado, no so considerados novos alimentos, produtos que fazem parte do hbito alimentar regular de determinadas regies do Brasil, mas que por razes diversas no se difundiram significativamente no pas, tais como: pequi (Caryocar brasiliensis), bacaba (Oenakarpus multicaulis), beldroega (Portulaca oleracea), araruta (amido extrado da Maranta arundinacea) e farinha de alfarroba (Ceratonia siliqua). Outro aspecto que deve ser observado que a Resoluo n. 16/1999 exclui do seu mbito de aplicao os aditivos alimentares e os coadjuvantes de tecnologia de fabricao. Isso significa que qualquer ingrediente utilizado exclusivamente com finalidade tecnolgica no considerado um novo ingrediente. Para estas situaes existem procedimentos especficos para avaliao da segurana e autorizao de uso dessas substncias, que podem ser consultados no Guia de Procedimentos para Pedidos de Incluso e Extenso de Uso de Aditivos Alimentares e Coadjuvantes de Tecnologia de Fabricao na Legislao Brasileira9. Assim, substncias autorizadas como aditivos alimentares, que venham a ser adicionadas a alimentos com outras finalidades, e que atendam ao conceito de novo alimento ou ingrediente necessitam de comprovao da sua segurana de uso.

3. Alimentos com alegaes de propriedade funcional e de sade As alegaes de propriedade funcional e as alegaes de propriedade de sade so regulamentadas pela Resoluo n. 18/1999, que estabelece as diretrizes bsicas para anlise e comprovao dessas alegaes, e pela Resoluo n. 19/1999, que determina os procedimentos para registro de alimentos com tais alegaes, conforme especificado abaixo: Alegao de propriedade funcional aquela relativa ao papel metablico ou fisiolgico que o nutriente ou no nutriente tem no crescimento, desenvolvimento, manuteno e outras funes normais do organismo humano. Alegao de propriedade de sade aquela que afirma, sugere ou implica a existncia da relao entre o alimento ou ingrediente com doena ou condio relacionada sade. A regulamentao dessas alegaes tem como objetivo garantir que as informaes sobre as propriedades e os benefcios dos alimentos e seus constituintes sejam fundamentadas em evidncias cientficas adequadas e sejam realizadas em um contexto que contribua para uma alimentao mais equilibrada e saudvel, evitando o uso dessas informaes com foco apenas em questes comerciais. Alm disso, a legislao exige que esses alimentos tenham sua segurana de uso comprovada. Tal exigncia necessria tendo em vista que muitos desses alimentos: (a) so formulados com a adio de novos ingredientes; (b) possuem recomendaes de consumo que podem resultar no aumento da ingesto do alimento ou do ingrediente; ou (c) podem provocar efeitos adversos para determinados grupos da populao. Procedimentos administrativos distintos, para os alimentos com alegaes de propriedade funcional e de sade, que so de competncia da ANVISA, bem como aqueles que esto na esfera de atuao do Ministrio da Agricultura, Pecuria e Abastecimento (MAPA), encontram-se detalhados na seo 8.

4. Substncias bioativas e probiticos A categoria de substncias bioativas e de probiticos regulamentada pela Resoluo RDC n. 02/2002. Essa norma estabelece as definies de substncias bioativas e de probiticos e a obrigatoriedade da comprovao da segurana de uso, previamente comercializao, alm de outros requisitos, como a comprovao de um efeito fisiolgico ou metablico especfico, que ser comunicado por meio de uma alegao de propriedade funcional ou de sade. Essa categoria de produto contempla apenas as substncias bioativas e os probiticos, adicionados ou no de vitaminas e minerais, comercializados em formas farmacuticas, tais como tabletes, comprimidos, drgeas, ps, cpsulas, solues e suspenses. Substncias bioativas so os nutrientes e no nutrientes que possuem ao metablica ou fisiolgica especfica. Probiticos so micro-organismos vivos capazes de melhorar o equilbrio microbiano intestinal produzindo efeitos benficos sade do indivduo. As substncias bioativas compreendem, entre outras, os carotenides, os fitoesteris, os flavonides, os fosfolipdeos, os organossulfurados e os polifenis. Para que uma dessas substncias possa ser utilizada nesta categoria de produtos, necessrio que sejam encontradas naturalmente em partes comestveis de alimentos. Cumprido esse requisito, possvel que a substncia bioativa seja extrada de fontes alimentares e no alimentares ou obtida por sntese, conforme exemplificado a seguir: Substncias bioativas extradas de fontes alimentares: licopeno de tomate e fitoesteris de leos vegetais; Substncias bioativas extradas de fontes no alimentares, mas presentes em alimentos: fitoesteris extrados de rvores conferas, lutena e zeaxantina extradas da Tagetes erecta; e Substncias bioativas encontradas em fontes alimentares, mas que podem ser sintetizadas: licopeno e resveratrol sintticos.

5. Outras situaes que necessitam de avaliao de segurana Muitos regulamentos tcnicos de categorias de alimentos estabelecem que ingredientes, sem tradio de uso em alimentos, somente podem ser adicionados ou utilizados aps comprovao da sua segurana pela ANVISA. Em muitos casos, esses ingredientes atendem ao conceito de novos alimentos ou ingredientes, conforme abordado na seo 2, porm sua regularizao deve obedecer a procedimentos administrativos distintos, conforme esclarecido na seo 8. Enquadram-se nessa situao, por exemplo, o xarope de agave utilizado como um produto para adoar, a semente de chia como um produto de vegetal e leos de prmula e de linhaa10,11,12, desde que no sejam apresentados em formas farmacuticas. Outros regulamentos tcnicos exigem que ingredientes no previstos tenham a segurana comprovada previamente a sua utilizao, tais como as espcies vegetais empregadas no preparo chs e as especiarias13,14. Situao semelhante ocorre com os compostos de nutrientes no previstos para uso em alimentos infantis que necessitam de comprovao da segurana de uso, tendo em vista a vulnerabilidade do pblico a que se destinam15. Alm disso, alguns regulamentos tcnicos de categorias de alimentos que possuem requisitos de composio especficos preveem a possibilidade de alterao desses parmetros, mediante comprovao prvia da segurana. Essa situao ocorre principalmente em alimentos para fins especiais, como os alimentos para atletas e as frmulas infantis16,17. A Tabela 2 lista os regulamentos tcnicos que possuem exigncias relacionadas comprovao da segurana de uso.

Tabela 2. Regulamentos tcnicos especficos que possuem exigncias quanto avaliao de segurana de uso. Regulamentos Tcnicos Assunto Exigncia A empresa responsvel pelo produto que apresentar limites diferentes dos estipulados, ou outros ingredientes no previstos, neste Regulamento Tcnico, deve apresentar documentao cientfica que comprove a sua segurana e ausncia de risco sade, que ser avaliada pelo rgo competente do Ministrio da Sade.

Resoluo n. 449/1999

Alimentos para nutrio enteral

Resoluo RDC n. 263/2005 Resoluo RDC n. 264/2005 Resoluo RDC n. 265/2005 Resoluo RDC n. 266/2005 Resoluo RDC n. 268/2005 Resoluo RDC n. 270/2005 Resoluo RDC n. 271/2005 Resoluo RDC n. 272/2005 Resoluo RDC n. 273/2005 Resoluo RDC n. 276/2005 Resoluo RDC n. 277/2005

Produtos de cereais, amidos, farinhas e farelos Chocolate e produtos de cacau Balas, bombons e gomas de mascar Gelados comestveis e preparados para gelados comestveis Produtos proticos de origem vegetal leos vegetais, gorduras vegetais e creme vegetal Acares e produtos para adoar Produtos de vegetais, de frutas e cogumelos comestveis Misturas para o preparo de alimentos e alimentos prontos para o consumo Especiarias, temperos e molhos Caf, cevada, ch, erva-mate e produtos solveis

A utilizao de espcie vegetal, de parte de (espcie) vegetal, de ingrediente ou de produto (ex. cogumelo, protena vegetal, leo ou gordura e veculo), que no so usados tradicionalmente como alimento pode ser autorizada desde que seja comprovada a segurana de uso, em atendimento ao Regulamento Tcnico especfico.

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Resoluo RDC n. 267/2005

Espcies vegetais para o preparo de chs

A utilizao de espcie vegetal e parte de espcie vegetal diferente da constante da Tabela 1 deste Regulamento, pode ser autorizada, desde que seja comprovada a segurana de uso do produto, em atendimento ao Regulamento Tcnico especfico. Outras substncias podem ser autorizadas, pela ANVISA, desde que a segurana de uso e sua eficcia para atendimento das necessidades nutricionais especficas e de desempenho no exerccio sejam cientificamente comprovadas, conforme Regulamentos Tcnicos especficos. Os compostos de nutrientes no previstos devem: ser comprovadamente seguros e adequados para o uso a que se destinam; ser biologicamente disponveis; atender aos requisitos das especificaes de identidade e pureza recomendadas pelo Codex Alimentarius ou, na falta de tais especificaes, outras especificaes reconhecidas internacionalmente; e ter estabilidade demonstrada nos alimentos em que forem utilizados.

Resoluo RDC n. 18/2010

Alimentos para atletas

Resoluo RDC n. 42/2011

Compostos de nutrientes para alimentos destinados a lactentes e a crianas de primeira infncia

Resoluo RDC n. 43/2011

Frmulas infantis para lactentes A adio de ingredientes no previstos ou de ingredientes previstos, Frmulas infantis de seguimento porm em quantidades diferentes do estabelecido, deve ser avaliada pela para lactentes e crianas de primeira ANVISA quanto segurana e a sua adequao para o crescimento e o infncia desenvolvimento dos lactentes e/ou das crianas de primeira infncia, conforme o caso. Frmulas infantis destinadas a necessidades dietoterpicas especficas

Resoluo RDC n. 44/2011

Resoluo RDC n. 45/2011

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6. Comprovao da segurana de alimentos e ingredientes Segundo a legislao brasileira18, a comprovao da segurana de alimentos e de ingredientes realizada a partir da avaliao das informaes encaminhadas pela empresa a respeito da finalidade e das condies de uso do alimento ou ingrediente e sua respectiva avaliao do risco (Figura 1).

Figura 1. Comprovao da segurana de alimentos e ingredientes. A avaliao do risco, que deve seguir critrios cientficos, um processo estruturado e sistemtico, composto por quatro fases: identificao do perigo, caracterizao do perigo, avaliao da exposio e caracterizao do risco19. As informaes relevantes para a avaliao do risco do alimento ou ingrediente e sua finalidade e condies de uso devem ser fornecidas pela empresa interessada e organizadas no formato de um RTC, o qual ser analisado pela ANVISA em conjunto com outros dados tcnicos e cientficos disponveis, quando pertinente. Ressalta-se que a utilizao de um ingrediente, que teve sua segurana de uso aprovada, est vinculada finalidade e s condies de uso avaliadas. Adicionalmente, devem ser observados os requisitos estabelecidos nos regulamentos tcnicos especficos dos produtos que tero a adio desse ingrediente. Portanto, mesmo que a avaliao realizada tenha concludo que o ingrediente seguro para adio em determinado alimento, tal adio somente poder ser realizada caso o regulamento tcnico do produto no a proba.

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7. Relatrio tcnico-cientfico O RTC deve ser elaborado com redao objetiva e clara, no devendo possuir contedo alheio ao processo de comprovao de segurana de uso. As informaes devem estar respaldadas em dados tcnicos e cientficos, de qualidade reconhecida. As referncias tcnicocientficas citadas no relatrio devem ser apresentadas em sua ntegra e estar devidamente organizadas, de forma a facilitar sua localizao, seja com base na ordem de citao ou no tipo de estudo. Os documentos em ingls ou espanhol no necessitam de traduo. Aqueles em outros idiomas devem estar acompanhados de traduo juramentada. Sugere-se que o relatrio, incluindo suas referncias, tambm seja apresentado em formato digital e siga a estrutura apresentada na Figura 2.

Figura 2. Informaes do RTC segundo sua relao com as etapas da avaliao do risco.

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Deve ser observado que essa estrutura contempla as informaes, legalmente exigidas para o processo de comprovao de segurana de novos alimentos e ou ingredientes, relacionando-as, empiricamente, com as etapas do processo de avaliao de risco em que essas informaes podem ser consideradas mais relevantes. Trata-se, portanto, de uma proposta elaborada com a finalidade de organizar e facilitar a apresentao das informaes do processo, no tendo como objetivo esgotar a complexidade do processo de avaliao de riscovi. Dessa forma, possvel que algumas informaes, que foram alocadas em determinada etapa, tambm sejam necessrias ou estejam intrinsecamente relacionadas com as outras etapas da avaliao de risco. 7.1. Identificao do perigo A primeira etapa da avaliao do risco consiste na identificao dos perigos presentes em determinado produto. A Resoluo RDC n. 17/1999, com base na definio adotada pelo Codex Alimentarius20, define perigo como o agente biolgico, qumico ou fsico, ou propriedade de um alimento, capaz de provocar um efeito nocivo sade. Para identificar, adequadamente, os perigos existentes em determinado produto fundamental considerar, alm de sua finalidade e condies de uso, suas caractersticas de identidade, natureza, origem, composio qumica e forma de produo. Os dados de estudos cientficos sobre o produto tambm possuem grande utilidade. As empresas devem observar que, em virtude da ampla variedade de produtos que esto sujeitos comprovao da segurana de uso, o alimento ou ingrediente, objeto de avaliao, pode conter vrios perigos, tais como: contaminantes, micro-organismos, constituintes naturais e substncias formadas ou adicionadas durante a produo. Em algumas situaes, o prprio ingrediente ser considerado um perigo, como nos casos das substncias isoladas ou concentradas. As informaes a seguir fornecem dados para subsidiar a identificao dos perigos.

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Informaes sobre os princpios e mtodos de avaliao de risco de substncias qumicas em alimentos podem ser consultadas no documento Principles and Methods for the Risk Assessment of Chemicals in Food Environmental Health Criteria 240 (EHC 240; Food and Agriculture Organization of the United Nations and the World Health Organization, 2009).

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7.1.1. Denominao do produto A denominao deve ser especfica e indicar a verdadeira natureza do alimento ou do ingrediente. Quando apropriado, a denominao deve ser aquela estabelecida em regulamento tcnico especfico. Quando no houver um regulamento, recomenda-se que a denominao fornea informaes que permitam identificar adequadamente o produto, como o nome comum do alimento, da substncia ou da classe das substncias, seu estado fsico, sua fonte de obteno e ou o processo utilizado na sua produo. Adicionalmente, devem ser apresentados os nomes comerciais ou as marcas utilizadas para o produto, tanto no Brasil como em outros pases, bem como outras informaes que sejam pertinentes e que estejam relacionadas denominao do produto. No caso de micro-organismos, a denominao deve contemplar claramente a espcie e, quando aplicvel, a subespcie, variedade ou cepa, de acordo com sua classificao taxonmica. 7.1.2. Formulao e descrio cientfica dos ingredientes do produto Os dados de formulao do produto devem conter a denominao e a quantidade de todos os ingredientes, incluindo os aditivos alimentares, os coadjuvantes de tecnologia e as funes tecnolgicas, quando pertinente. Os ingredientes compostosvii tambm devem ter sua composio detalhada. Cabe destacar que muitas empresas desenvolvem diferentes formulaes a partir de um novo ingrediente com o intuito de permitir sua aplicabilidade em alimentos com diferentes caractersitcas. Nesses casos, as empresas devem apresentar os dados de formulao de cada um desses ingredientes desenvolvidos. Ressalta-se que os dados de formulao no so aplicveis a todos os alimentos e ingredientes como, por exemplo, os alimentos in natura, aqueles compostos por um nico ingrediente e os ingredientes simples. Quando o produto contiver ingredientes de animais, plantas, algas, bactrias, fungos ou outros micro-organismos, sua descrio cientifica deve ser apresentada, informando
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Ingredientes formulados com dois ou mais ingredientes.

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claramente a espcie e, quando aplicvel, a subespcie, variedade ou cepa, de acordo com sua classificao taxonmica e indicao da referncia utilizada. 7.1.3. Composio qumica com caracterizao molecular Os dados sobre composio e caracterizao qumica do produto so essenciais na avaliao do risco, pois permitem: (a) identificar os perigos presentes no produto; (b) verificar se a identidade do produto, em avaliao, compatvel com a dos produtos testados nos estudos cientficos encaminhados; e (c) garantir que o produto possui a qualidade necessria para ser utilizado de forma segura. Alm disso, a composio qumica do produto permite que a ANVISA estabelea parmetros para as aes de vigilncia sanitria ps-mercado e para avaliaes pr-mercado da segurana de produtos similares. Desta forma, as empresas devem apresentar informaes sobre o grau de pureza, teores de umidade, cinzas, fatores antinutricionais, contaminantes qumicosviii, padro microbiolgico, estrutura qumica, classificao, caractersticas fsico-qumicas, marcadores, valor nutricionalix, prospeco fitoqumicax, relao matria-prima:ingredientexi, caracterizao e quantificao de impurezas ou subprodutos pertinentes para o alimento ou ingrediente objeto da comprovao, bem como outras informaes que se fizerem necessrias. Vale lembrar que as informaes citadas acima no constituem uma lista padro, tendo em vista que, de acordo com as caractersticas do produto, algumas podem ser irrelevantes ou dados adicionais podem ser necessrios. Por exemplo, no caso de substncias qumicas simples, em funo das dificuldades de eliminao das impurezas advindas de sua produo, as anlises realizadas comumente so direcionadas para a quantificao do componente principal e das impurezas presentes. J para
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Substncias no adicionadas intencionalmente ao alimento, mas presentes em funo de suas etapas de produo, embalagem, transporte e armazenamento ou como resultado de contaminaes ambientais. Incluem as micotoxinas, os contaminantes inorgnicos, os resduos de solventes, entre outros.
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Valor energtico, quantidade de carboidratos, protenas, gorduras, fibras alimentares e micronutrientes e dados sobre perfil de carboidratos, cidos graxos especficos, aminocidos e outros nutrientes, conforme o caso.
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Testes qualitativos ou semiquantitativos que detectam a presena de grupos funcionais caractersticos em determinado produto.
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Quantidade de matria-prima utilizada para obteno de quantidade especfica do ingrediente.

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os produtos obtidos de fontes naturais, em virtude de sua variabilidade biolgica e grande nmero de constituintes qumicos, geralmente, so necessrias anlises mais abrangentes21. Os dados de composio e caracterizao qumica do produto devem estar baseados nos resultados de laudos laboratoriais datados, com a identificao da amostra, da metodologia utilizada e do responsvel pelo relatrio/certificado de anlise. As especificaes adotadas pelo fabricante para o produto para fins de controle de qualidade auxiliam na sua caracterizao qumica. No entanto, deve ser observado que as especificaes podem no ser suficientes para caracterizar completamente a composio qumica do produto e que informaes adicionais podem ser necessrias. As evidncias cientficas e outros dados abrangentes sobre o produto tambm auxiliam a identificar os constituintes de relevncia toxicolgica presentes que necessitam ser analisados, conforme explicado em maiores detalhes na seo 7.1.5. As informaes sobre composio qumica, com caracterizao molecular, no precisam ser apresentados para todos os ingredientes contidos na formulao do produto, mas somente para aqueles que requeiram comprovao da segurana. 7.1.4. Descrio da metodologia analtica para avaliao do alimento ou ingrediente Mtodos analticos apropriados so necessrios para a correta definio da natureza dos produtos em avaliao, permitindo a determinao da identidade e da quantidade das substncias presentes que possam representar perigos. Sempre que possvel, deve-se optar pela descrio de metodologias oficiais adotadas por organizaes internacionais reconhecidas, como a AOAC International. No entanto, metodologias analticas desenvolvidas pelo fabricante do produto e aquelas devidamente descritas em estudos cientficos tambm so aceitas, desde que adequadamente validadas. Os limites de deteco e de quantificao do mtodo empregado devem estar claramente identificados e descritos. Nos casos em que o ingrediente for utilizado em diferentes tipos de alimentos, as metodologias apresentadas devem permitir a identificao e quantificao apropriada deste ingrediente e seus respectivos perigos, em cada uma das matrizes alimentares.

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7.1.5. Evidncias abrangentes sobre as caractersticas do alimento ou ingrediente As evidncias abrangentes sobre as caractersticas do alimento ou ingrediente fornecem elementos importantes para todo o processo de avaliao do risco. Essas evidncias podem auxiliar, por exemplo, na identificao dos parmetros que devem ser analisados como parte dos dados de composio e caracterizao qumica descritos na seo 7.1.3. Entre tais evidncias podemos citar os estudos de anlise da composio nutricional, de prospeco fitoqumica, de contaminantes e de fatores antinutricionais do alimento ou ingrediente ou mesmo estudos de reviso, que tratem desses aspectos e de outras caractersticas gerais do produto. Dados obtidos em sistemas de notificao de efeitos adversos, alertas publicados por instituies reconhecidas e estudos de ps-comercializao de produtos tambm fornecem evidncias que permitem identificar possveis efeitos adversos relacionados ao uso do produto e, consequentemente, da presena de perigos que precisam ser analisados. Adicionalmente, as especificaes de identidade, qualidade e pureza estabelecidas para determinado produto em publicaes internacionais relevantes, como Codex Alimentarius, Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA), Food Chemical Codex (FCC) e em legislaes de outros pases, alm daquelas disponveis na Farmacopeia Brasileira e em outras farmacopeias reconhecidas22 auxiliam, tambm, na caracterizao dos produtos e na demonstrao de sua qualidade. Ressalta-se que a inscrio de um ingrediente nestas referncias no demonstra sua segurana de uso como alimento, uma vez que tais publicaes no tem esta finalidade. 7.1.6. Informaes adicionais para identificao do perigo Alm das informaes anteriormente contempladas, verifica-se a necessidade de dados sobre a origem, obteno e fabricao do produto, a fim de caracterizar, adequadamente, o alimento ou ingrediente objeto de avaliao e permitir a identificao dos perigos presentes. Esses dados devem incluir a identificao do fabricante do alimento ou ingrediente e a descrio completa de todas as etapas do processo de produo, detalhando os respectivos parmetros.

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Outra informao relevante aquela relacionada estabilidade do produto nas condies propostas de armazenamento, comercializao e consumo. Portanto, quando apropriado, as empresas devem apresentar testes de estabilidade, que demonstrem que o produto no sofreu alteraes significativas que possam comprometer sua segurana, finalidade ou qualidade. Ademais, potenciais interaes entre os componentes presentes no alimento, durante o seu processamento ou armazenamento, podem ser essenciais em alguns casos. Informaes devidamente documentadas da avaliao da segurana do produto por autoridades e organismos internacionalmente reconhecidos podem fornecer subsdios adicionais para a identificao dos perigos de determinado produto. No entanto, deve ser observado que tais dados servem para orientar e complementar as informaes necessrias para a anlise, no podendo substitu-las. 7.2. Caracterizao do perigo A caracterizao do perigo a fase na qual deve ser determinado o perfil, a natureza e a extenso dos efeitos adversos sade associados ao produto. Em muitos casos, essa caracterizao demanda o estabelecimento de uma relao dose-resposta, que utilizada para a definio de um valor de segurana para a ingesto do produto. Os dados utilizados para a caracterizao do perigo podem ser provenientes de diferentes tipos de estudos cientficos e devem possibilitar a identificao de uma relao de causa e efeito entre a ingesto do produto e determinada resposta adversa. Deve-se considerar que os tipos de estudos necessrios para a caracterizao do perigo variam em funo das diferentes caractersticas relacionadas ao alimento ou ingrediente sujeito avaliao de segurana. Fatores como a natureza do produto, sua fonte de obteno, forma de produo e processamento, composio, interaes com outros componentes do alimento, relao entre sua estrutura e atividade, metabolismo, condies de uso propostas, estimativa de consumo e populao exposta auxiliam no desenho e seleo dos estudos necessrios para a caracterizao do perigo23. Cabe observar, ainda, que o modelo de hierarquia das evidncias cientficas, amplamente utilizado para avaliao da eficcia de determinado tratamento (ex. comprovao

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do efeito funcional de determinada substncia) e que enfatiza a maior qualidade dos estudos clnicos randomizados controlados em relao a outros tipos de estudos, possui limitado valor para a caracterizao do perigo24,25,26,27. Isso significa que a seleo das evidncias cientficas, para caracterizao do perigo de determinado produto, no deve ser realizada somente com base na categorizao de seus desenhos metodolgicos, devendo considerar as vantagens e limitaes dos diferentes modelos disponveis. De fato, a avaliao do risco da maioria das substncias qumicas adicionadas a alimentos inteiramente dependente de estudos em animais e in vitro28. 7.2.1. Estudos toxicolgicos Os estudos toxicolgicos so especialmente relevantes para auxiliar na comprovao da segurana de alimentos e ingredientes, pois contribuem para: Identificao de efeitos adversos potenciais; Definio das condies de exposio necessrias para produzir tais efeitos; Avaliao da relao dose-resposta para os efeitos adversos, incluindo a definio das doses que no produzem tais efeitos; e Interpretao dos dados experimentais para fins de avaliao de risco, tais como as informaes sobre o modo de ao e sua relevncia para humanos e dados sobre metabolismo e toxicocintica, com a extrapolao dos resultados de animais para os humanos. No entanto, nem todos os produtos podem ou necessitam ser testados toxicologicamente. Por exemplo, o uso de estudos toxicolgicos para avaliar alimentos inteiros tem aplicabilidade limitada, em virtude da quantidade passvel de ser administrada aos animais experimentais, sem perturbar seu equilbrio nutricional. Portanto, a necessidade e a extenso dos ensaios toxicolgicos para a comprovao da segurana de uso de um produto devem ser determinadas caso a caso. De maneira geral, os estudos toxicolgicos so necessrios para a caracterizao do perigo de substncias qumicas ou quando a informao disponvel, a partir de outras evidncias, insuficiente para garantir a segurana de uso do produto.

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A avaliao toxicolgica a ser apresentada deve contemplar dados de ensaios in vitro e in vivo de genotoxicidade e de estudos de toxicidade subcrnica. Estudos toxicolgicos adicionais podem ser necessrios em funo dos resultados dos estudos iniciais e de outras informaes especficas. Se houver indico de possveis efeitos a longo prazo, devem ser apresentados estudos complementares abrangendo os parmetros toxicolgicos usuais sobre toxicidade crnica, carcinogenicidade, toxicidade sobre a reproduo e desenvolvimento e, eventualmente, neurotoxicidade, imunotoxicidade e alergenicidade. Para substncias isoladas ou concentradas cujo metabolismo no conhecido so necessrios dados farmacocinticos obtidos a partir de estudos de absoro, distribuio, metabolismo e excreo (ADME). A Tabela 3 traz um resumo dos principais tipos de estudos toxicolgicos e suas caractersticas. Os estudos toxicolgicos devem ser realizados de acordo com diretrizes publicadas em referncias internacionais existentes, como as da Organizao para a Cooperao Econmica e o Desenvolvimento (OECD), que possui protocolos adequados para a maioria dos desfechos. A adaptao ou elaborao de protocolos, em funo de circunstncias de exposio ou tipos especficos de toxicidade, devem ser devidamente justificadas. A avaliao dos estudos de toxicidade deve contemplar a anlise da validade dos resultados obtidos, em funo das caractersticas do protocolo do estudo, como a espcie animal utilizada, as doses testadas e sua forma de administrao, o nmero de animais e de grupos utilizados, a seleo adequada de controles, a identificao e caracterizao adequada da substncia testada, o atendimento s exigncias de normas de qualidade, os mtodos de anlise estatstica e a forma de apresentao e interpretao dos resultados29,30. Preferencialmente, os estudos devem ser conduzidos em uma espcie roedora e uma espcie no roedora, em ambos os sexos, pois tal abordagem aumenta a possibilidade de identificao de efeitos adversos relevantes para humanos31. As espcies selecionadas devem ser adequadas, considerando os mecanismos biolgicos envolvidos e os desfechos analisados, de forma a permitir a transposio dos resultados para os seres humanos. A seguir so apresentados alguns detalhes adicionais sobre os estudos que devem compor a avaliao toxicolgica do produto. Informaes adicionais sobre esses estudos, bem como sobre outros estudos necessrios, em virtude dos resultados iniciais obtidos, podem ser consultados nas referncias mencionadas nesta seo.

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Tabela 3. Principais tipos de estudos toxicolgicos e suas caractersticas. Tipo de Estudo ADME Genotoxicidade Principais caractersticas Avaliam as caractersticas toxicocinticas da substncia testada, fornecem informaes preliminares sobre mecanismos de toxicidade e contribuem para o desenho e a avaliao de estudos toxicolgicos. Contemplam uma diversidade de ensaios in vitro e in vivo destinados a avaliar o potencial carcinognico genotxico da substncia testada. Fornecem dados que auxiliam na identificao da necessidade de estudos de carcinogenicidade. Avaliam os efeitos adversos provocados por uma exposio de curto prazo a substncia testada, fornecendo informaes preliminares sobre o grau de toxicidade da substncia e seus efeitos txicos especficos. Permitem determinar a dose mxima tolerada ou dose letal e contribuem para o desenho de estudos de toxicidade subcrnica. Permitem identificar rgos-alvo de toxicidade e o modo como so afetados, sendo utilizados para determinar o NOAEL para alguns desfechos toxicolgicos. Auxiliam no desenho de estudos de toxicidade crnica. Caracterizam a toxicidade de uma substncia aps a exposio prolongada e repetida, sendo utilizados para o estabelecimento do NOAEL. Devem ser conduzidos, por um perodo de um ano, em roedores. Avaliam o efeito carcinognico da substncia testada. Os protocolos envolvem, no mnimo, ensaios de dois anos, em ratos, e de 18 meses, em camundongos. Esses estudos podem ser combinados com estudos de toxicidade crnica. Avaliam os possveis efeitos de uma substncia no sistema reprodutivo de machos e fmeas, na maturao ps-natal e na capacidade reprodutiva da prole. Envolvem estudos de multigeraes, que fornecem informaes sobre os seguintes desfechos: gametognese, ciclo estral, comportamento de acasalamento, concepo, manuteno e durao da gestao, parto, tamanho da ninhada, morbidade neonatal, mortalidade, lactao, desmame, desenvolvimento da prole e rgos-alvo na prole. Investigam os efeitos da exposio a uma substncia do perodo de implantao atravs do perodo de organognese. Protocolos mais recentes incluem o perodo fetal. Esses testes so realizados em duas espcies (uma roedora e outra no roedora) e devem avaliar os seguintes parmetros: morte e reabsoro do embrio ou do feto, efeitos teratognicos (malformaes), retardo no crescimento ou atrasos especficos sobre o desenvolvimento e diminuio de capacidades funcionais ps-natal. Avaliam efeitos toxicolgicos em situaes especficas e incluem estudos de neurotoxicidade, imunotoxicidade e alergenicidade. Sua necessidade deve ser determinada, caso a caso.

Toxicidade Aguda Toxicidade Subcrnica Toxicidade Crnica Carcinogenicidade

Toxicidade sobre a Reproduo

Toxicidade sobre o Desenvolvimento

Estudos Especficos

NOAEL (No Observed Adverse Effect Level): a maior concentrao da substncia que no causa uma alterao considerada adversa. Corresponde dose experimental mais alta na qual no h, estatstica e biologicamente, aumento significativo na frequncia ou severidade de efeitos adversos sade na populao exposta, comparando-se com uma populao apropriada no exposta.

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- Estudos de genotoxicidade A avaliao da genotoxicidade de alimentos e bebidas deve ser baseada em dados validados, obtidos a partir de uma bateria de testes de genotoxicidade in vitro e in vivo32. De maneira geral, utilizam-se dois ensaios in vitro: o ensaio de mutao reversa em bactria e o ensaio do microncleo in vitro. Essa combinao preenche os requisitos bsicos para cobrir os trs parmetros genticos, com o nmero mnimo de ensaios. O ensaio de mutao reversa em bactrias abrange mutaes gnicas e o ensaio do microncleo in vitro abrange as aberraes cromossmicas estruturais e numricas. Resultados claramente negativos na bateria de testes in vitro, geralmente so considerados suficientes para concluir que uma substncia no apresenta potencial genotxico e no precisa ser submetida etapa seguinte da bateria de ensaios de genotoxicidade 33, exceto quando existem motivos de preocupao especial como, por exemplo, em virtude dos aspectos estruturais e da elevada exposio humana. No caso de resultados inconclusivos, contraditrios ou ambguos nos ensaios in vitro, adequado realizar novos ensaios in vitro ou repetir o teste utilizando diferentes condies. Um ou mais resultados positivos nos testes in vitro requerem ensaios de genotoxicidade in vivo para avaliar se o potencial genotxico observado in vitro tambm ocorre in vivo. A seleo desses ensaios feita, caso a caso, com uma abordagem sequencial, tendo em conta os resultados dos ensaios in vitro e informaes sobre a toxicocintica e toxicodinmica da substncia. O ensaio do microncleo in vivo tambm til, uma vez que cobre os parmetros para aberraes cromossmicas estruturais e numricas. Pode haver circunstncias em que um ensaio in vivo de aberrao cromossmica, em medula ssea de mamferos seja um teste de seguimento alternativo. A partir do resultado positivo no teste de mutagenicidade in vivo, presume-se que o produto um carcingeno genotxico, desde que no exista evidncia contrria obtida em estudos a longo prazo especficos de carcinogenicidade, e no pode ser utilizado como alimento.

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- Estudos de toxicidade subcrnica O estudo de toxicidade subcrnica, com durao aproximada de 10% do tempo de vida do animal (ex. 90 dias em ratos), o requerimento mnimo, necessrio, para demonstrar a segurana do consumo do alimento a longo prazo34. Os protocolos para estudos de toxicidade subcrnica definem uma variedade de desfechos e indicadores de toxicidade, com uma investigao exaustiva de todos os parmetros toxicolgicos relevantes, incluindo sinais clnicos, mortalidade, peso corpreo e dos rgos, consumo de alimento, bioqumica clnica, hematologia, urinlise, exames anatomopatolgicos e histopatolgicos. Essa investigao pode ser complementada com biomarcadores validados para efeitos especficos. 7.2.2. Estudos em humanos Os principais tipos de estudos em humanos que podem ser teis para a identificao e caracterizao do perigo de alimentos e ingredientes so apresentados na Tabela 4. O delineamento dos estudos em humanos deve considerar: (a) a definio das doses; (b) a durao da administrao; (c) o nmero de indivduos; (d) o sexo dos indivduos; e (e) a representatividade da populao potencialmente exposta (ex. idade, gentica, condio fisiolgica, alimentao, estilo de vida). Os desfechos podem incluir anlise de segurana ou tolerncia, caractersticas nutricionais e funcionais, metabolismo e toxicocintica da substncia, mecanismo ou modo de ao, possivelmente utilizando biomarcadores para efeitos identificados em estudos com animais. Os relatrios dos ensaios clnicos devem descrever, claramente, os objetivos do estudo, os protocolos e a apresentao dos resultados. Deve ser observado, no entanto, que os estudos clnicos randomizados controlados so conduzidos para avaliar a eficcia de determinada interveno e, mesmo que incluam desfechos relacionados segurana, o tamanho da amostra calculada com base nas estimativas de impacto da eficcia do tratamento sobre os desfechos. Como os efeitos adversos, geralmente, ocorrem com frequencia menor, tais estudos tm limitada fora para detect-los. Alm disso, determinada interveno pode resultar em um efeito adverso no previsto e que, consequentemente, no avaliado.

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Tabela 4. Tipos de estudos em humanos teis para avaliao do risco de alimentos e ingredientes. Tipo de Estudo Curto prazo Principais caractersticas Razes para considerao

Controle da exposio com administrao de baixas doses no txicas Monitoramento intensivo de desfechos, efeitos e segurana Usualmente em voluntrios saudveis Efeitos funcionais no trato gastrointestinal e em outros rgos Interferncia nas funes normais Mecanismo de ao metablica ADME Efeitos sobre ou via sistema imune Efeitos nos nveis sricos de nutrientes ou de outros marcadores Baixa exposio de durao limitada Biomarcadores Efeito do alimento ou ingrediente Identificao de efeitos adversos Identificao dos mecanismos dos efeitos adversos (ex. inibio enzimtica) Identificao de diferenas entre espcies para auxiliar na extrapolao dos dados Identificao de subgrupos populacionais vulnerveis Validao de biomarcadores de exposio Identificao de efeitos adversos (ex. alergias) Interferncia nos processos nutricionais (ex. absoro de nutrientes) Mecanismos de investigao utilizando biomarcadores de efeito reversveis

Fisiologia Farmacologia Bioqumica Toxicocintica Imunologia Nutrio Toxicologia Longo prazo Epidemiolgico Toxicolgico

Na populao geral ou em subgrupos especficos Exposio via matriz alimentar e mtodos convencionais de preparo Relatos de caso, caso-controle, estudos de coorte etc. Tolerabilidade Identificao e caracterizao de efeitos adversos Avaliao da tolerabilidade de uma substncia aprovada

Fonte: OMS. Guidelines for the preparation of toxicological working papers for the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, 2000.

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Vale ressaltar, ainda, que embora os relatos de caso tenham diversas limitaes, eles se constituem em importantes fontes de informao para alertar sobre potenciais efeitos adversos e danos relacionados ao consumo de determinado produto. Os resultados dos estudos em humanos auxiliam na avaliao da relevncia dos dados obtidos nos estudos em animais e na confirmao dos valores de segurana estabelecidos. Por exemplo, os estudos cientficos avaliados para comprovao da segurana de uso do cido linoleico conjugado (CLA) demonstraram que seus efeitos metablicos variavam amplamente, em funo da espcie utilizada. Desta forma, os dados obtidos nos estudos em animais no foram considerados apropriados para determinar o valor de segurana de ingesto do CLA. Os estudos em humanos adquirem uma importncia maior na comprovao da segurana de uso de alimentos ou ingredientes que so consumidos em quantidades elevadas como, por exemplo, frutas e hortalias exticas ou ingredientes utilizados em uma grande variedade de alimentos ou adicionados em grandes quantidades. Tais produtos, muitas vezes, no podem ser testados adequadamente em ensaios toxicolgicos, pois a diferena entre a quantidade que pode ser administrada aos animais, sem causar um desequilbrio nutricional da dieta, e a quantidade consumida por humanos muito pequena, em termos de peso corporal. Deve ser observado, ainda, que dependendo das condies propostas pelas empresas para o uso de determinado produto, podem ser necessrios estudos com determinados subgrupos populacionais para caracterizar adequadamente o perigo, pois as diferenas fisiolgicas entre os grupos etrios e entre os sexos, bem como durante certos estgios da vida, como gestao e lactao, resultam em diferenas na relao de dose resposta, incluindo muitas vezes a manifestao de diferentes efeitos adversos sade. Como exemplo dessas situaes, podemos citar a comprovao da segurana de uso de ingredientes adicionados em frmulas infantis, que devem ser baseados em estudos clnicos randomizados e controlados conduzidos com lactentes e ou crianas de primeira infncia. 7.2.3. Evidncias sobre histrico de uso A segurana de muitos alimentos reflete o conhecimento adquirido pelo seu histrico de uso pela populao. Assim, evidncias que caracterizem o histrico de uso do produto, tambm podem contribuir para sua comprovao da segurana. Tais evidncias so especialmente

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relevantes para aqueles alimentos que possuem uma tradio de uso bem relatada em outros pases e cuja finalidade e condies de uso, atualmente propostas, sejam compatveis com aquelas historicamente descritas. O histrico de uso pode ser demonstrado a partir da combinao de evidncias cientficas, registros histricos, informaes comerciais oficiais de produo e vendas durante determinado perodo, dados de pesquisas sobre aquisio ou consumo alimentar e documentos publicados por autoridades internacionais, que atestem o consumo do alimento, por determinada populao, durante duas ou mais geraes. Para que possam ser utilizados de forma adequada, esses dados devem descrever os mtodos tradicionais de processamento e de preparo comercial ou domstico do alimento, sua composio, quantidade e frequncia de consumo, bem como os efeitos adversos observados. Ressalta-se que dados que descrevam o uso limitado do alimento, por perodos curtos ou que no sejam compatveis com a forma de preparo e consumo sugerida pela empresa, no so adequados para a demonstrao do seu histrico de uso. Por exemplo, frutas ou hortalias exticas que so consumidas ocasionalmente ou aps determinado tipo de processamento ou preparo podem causar problemas quando consumidas em maiores quantidades ou com diferentes formas de processamento e preparo. 7.2.4. Determinao do valor de segurana O valor de segurana, para determinado perigo ou produto, expressa de forma quantitativa a faixa de ingesto que no oferece risco aprecivel sade humana, luz dos dados cientficos apresentados. Internacionalmente, diferentes metodologias e terminologias so utilizadas para estabelecer e denominar, respectivamente, o valor de segurana para cada tipo de produto ou substncia, como aditivos alimentares, nutrientes, contaminantes inorgnicos, resduos de medicamentos veterinrios, entre outros. Dentre essas metodologias, as de maior aplicabilidade para a determinao do valor de segurana de perigos na comprovao da segurana de uso de alimentos e ingredientes so

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aquelas aplicadas para o estabelecimento da Ingesto Diria Aceitvel (IDA)xii de aditivos alimentares e do Upper Level (UL)xiii de nutrientes e substncias bioativas30,31. Geralmente, no estabelecimento desses valores, o NOAEL determinado, a partir dos estudos toxicolgicos ou dos estudos em humanos, transformado em um valor de segurana aps a considerao dos fatores de incerteza (UF) apropriados, sendo calculado a partir da frmula abaixo:

Valor de Segurana =

NOAEL UF

A aplicao de UF tem como propsito fornecer uma margem adequada de segurana ao consumidor, em funo das incertezas e variabilidades existentes. Historicamente, o UF de 100 utilizado para converter o valor de NOAEL de um estudo toxicolgico em animais em um valor de segurana para humanos. Esse valor representa o produto de dois fatores de 10 que contabilizam as diferenas entre as respostas mdias dos animais de experimentao e aquelas dos humanos (interespcie) e a variabilidade na resposta entre humanos (intraespcie). No entanto, os fatores de incerteza podem ser modificados em funo do tipo de estudo cientfico utilizado, da qualidade do estudo, dos valores de referncia gerados, do tipo e relevncia da resposta toxicolgica, das caractersticas da relao dose-resposta e das necessidades de extrapolao para subpopulaes vulnerveis. Os valores de incerteza sugeridos pela empresa devem ser devidamente justificados. De maneira geral, quando resultados de estudos toxicolgicos em animais so utilizados para estabelecer um valor de segurana e existem dois ou mais desses estudos disponveis, o valor baseado na espcie animal mais sensvel, a no ser que os dados metablicos e farmacocinticos estabeleam que o teste, na outra espcie, mais apropriado para humanos.

xii

Quantidade estimada de aditivo alimentar, expressa em miligrama por quilo de peso corpreo, que pode ser ingerida diariamente, durante toda a vida, sem oferecer risco aprecivel sade, luz dos conhecimentos cientficos disponveis na poca da avaliao.
xiii

Quantidade mxima de ingesto habitual de todas as fontes de um nutriente ou substncia bioativa considerada improvvel de resultar em efeitos adversos sade de humanos.

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Deve ser observado que o valor de segurana estabelecido para determinado produto vlido apenas para produtos cujas caractersticas de identidade e qualidade no sejam diferentes daquelas do produto avaliado. Ressalta-se que nem sempre necessrio definir um valor de segurana para os alimentos ou ingredientes que requeiram comprovao da segurana de uso. Em algumas situaes, por exemplo, os dados apresentados na identificao e caracterizao do perigo e as caractersticas relacionadas finalidade e condies de uso do produto podem demonstrar que no existe preocupao quanto sua segurana. Em outros casos, pode ser adequado adotar uma metodologia diferente para definio do valor de segurana. Nessas situaes, as empresas devem fundamentar, adequadamente, os motivos que levaram a adoo dessa metodologia e suas respectivas referncias. 7.2.5. Informaes adicionais para caracterizao do perigo Os dados e as concluses sobre a caracterizao do perigo, devidamente publicados em estudos cientficos ou por autoridades e organismos internacionalmente reconhecidos, podem auxiliar na identificao dos estudos mais relevantes para caracterizao do perigo e no estabelecimento do valor de segurana. 7.3. Avaliao da exposio A avaliao da exposioxiv tem como objetivo estimar a ingesto provvel do alimento ou ingrediente objeto de anlise, com especial ateno s substncias que possam representar perigo sade humana. Nesta etapa, dados de consumo alimentar so combinados com informaes sobre a quantidade do prprio alimento, ingrediente ou substncia de interesse, conforme o caso, de forma a permitir uma comparao com os valores de segurana, quando existentes, e, assim, possibilitar a caracterizao do risco. Diferentes abordagens podem ser empregadas para avaliao da exposio, sendo algumas bastante complexas e onerosas. Independente do mtodo aplicado, a avaliao de

xiv

Neste guia o termo avaliao da exposio, geralmente, empregado na literatura tcnica-cientfica para no nutrientes, como aditivos alimentares, contaminantes e agrotxicos utilizado como sinnimo de avaliao da ingesto diettica e avaliao do consumo, as quais so expresses utilizadas na literatura tcnica -cientfica especificamente para nutrientes, substncias relacionadas e alimentos ou ingredientes em geral.

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exposio deve ser clara e reprodutvel, contendo informaes bem documentadas sobre o modelo, fonte de dados, hipteses empregadas, limitaes e incertezas existentes32. A seguir so apresentados os dados que devem ser encaminhados para avaliao da exposio do produto, bem como uma abordagem simples para avaliao da exposio utilizando esses dados. 7.3.1. Finalidade e condies de uso A finalidade e as condies de uso do produto antecipam as situaes nas quais a empresa pretende utiliz-lo e so essenciais para estimar a exposio ao alimento, ingrediente ou substncia de interesse. Assim, alteraes na finalidade e ou nas condies de uso propostas para um produto cuja segurana foi comprovada demandam uma nova avaliao. Por exemplo, a aprovao de uso do licopeno sinttico, em produtos enquadrados como substncias bioativas, no significa que esse ingrediente possa ser adicionado em alimentos convencionais sem que um novo processo de comprovao da segurana de uso, para essas condies, seja conduzido. Isso acontece porque a exposio alimentar a essa substncia, quando consumida isoladamente, diferente daquela proveniente da sua utilizao em alimentos convencionais, que j compem tradicionalmente a alimentao da populao. As informaes sobre a finalidade de uso devem descrever o propsito de uso do alimento ou ingrediente, indicando sua funo nutricional, fisiolgica, metablica ou sensorial. Cabe destacar que as informaes apresentadas devem ser plausveis e estarem devidamente respaldadas, tanto por dados tcnicos quanto cientficos, e serem coerentes com as indicaes da rotulagem e do material publicitrio do produto. A descrio de finalidades imprecisas e incoerentes como, por exemplo, contribuir para o maior consumo de vegetais em p, oferecer um produto contendo... ou fornecer nveis aceitveis de ... no so consideradas adequadas. A condio de uso deve fornecer informaes de como o alimento ou ingrediente ser utilizado, contemplando dados sobre os tipos de alimentos que tero adio do ingrediente, limites de adio, recomendaes sobre armazenamento, manuseio, preparo e consumo, bem como o pblico alvo ao qual o produto se destina, entre outros.

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7.3.2. Informaes adicionais para avaliao da exposio Avaliaes de exposio, devidamente descritas em publicaes de autoridades e organismos internacionalmente reconhecidos, podem auxiliar na escolha do modelo e da fonte de dados a serem utilizados. No entanto, importante ressaltar que as avaliaes de exposio realizadas em outros pases no podem ser diretamente extrapoladas para a populao brasileira, em funo dos diferentes padres alimentares e das diferenas nas finalidades e condies de uso propostas. 7.3.3. Abordagem determinstica para avaliao da exposio No caso da comprovao da segurana de uso de alimentos e ingredientes, recomendase que seja aplicado um mtodo de triagem determinstico, utilizando as informaes sobre a finalidade e condies de uso do produto, bem como dados adicionais que permitam estimar sua ingesto alimentar. Tal mtodo superestima a exposio alimentar da populao, utilizando uma abordagem conservadora em termos de consumo do alimento e concentrao do perigo, sendo aplicvel a situaes de avaliao pr-mercado, pois evita situaes em que a exposio alimentar estimada indique, erroneamente, uma ausncia de preocupao de segurana. Para conduo dessa avaliao trs elementos devem ser considerados: (a) concentrao do perigo nos alimentos; (b) padres de consumo dos alimentos; e (c) peso mdio da populao de destino. A frmula geral para avaliao da exposio : Exposio alimentar = (Concentrao do perigo nos alimentos x Consumo dos alimentos) Peso mdio da populao de destino (kg)

Em relao concentrao do perigo nos alimentos, deve-se utilizar como referncia os dados sobre finalidade e condies de uso. Tambm devem ser considerados, conforme o caso, a presena da substncia ou ingrediente de interesse em outras fontes alimentares e o consumo do alimento oriundo dos padres alimentares da populao alvo. Alm disso, importante considerar o impacto que o processamento e o preparo do alimento possam ter sobre a concentrao do perigo.

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Em seguida, devem ser obtidos os dados de consumo dos alimentos que foram identificados na primeira etapa, utilizando preferencialmente dados publicados de consumo alimentar da populao brasileira. Devem ser utilizados os dados de consumo mdio do alimento pela populao, considerando os indivduos que realmente consomem os alimentos de interesse, e os dados especficos para determinados grupos populacionais, quando for o caso. Em alguns casos, pode ser importante considerar, tambm, os altos consumidores dos alimentos em questo identificados a partir da distribuio de percentis mais elevados de consumo disponveis (percentis 90, 95 ou 97,5). Quando tais dados no estiverem disponveis ou sua qualidade for questionvel podem ser utilizados dados de outros pases ou de outras fontes descritas na seo 7.3.2, lembrando sempre da necessidade de documentao adequada, das razes para utilizao de determinada fonte de dados e da importncia de manter uma abordagem conservadora. Em algumas situaes, os dados de consumo do alimento podem ser substitudos pelas recomendaes de consumo indicadas pelo fabricante como, por exemplo, no caso de produtos comercializados como suplementos, que geralmente possuem uma indicao da quantidade mxima de consumo, ou no caso de alguns alimentos com alegao de propriedade funcional, que podem requerer uma quantidade mnima de consumo para obteno do efeito alegado. No entanto, nesse caso tambm necessrio considerar a ingesto oriunda de outros alimentos consumidos pela populao. Geralmente, o peso mdio de 60 kg para adultos e 15 kg para crianas utilizado como representativo da maioria das populaes no mundo. Dependendo da finalidade e condies de uso do produto, pode ser necessrio utilizar dados mais especficos para a populao de destino. Nesse caso, os dados fornecidos por inquritos nacionais podem ser de grande utilidade. 7.4. Caracterizao do risco Durante a caracterizao do risco, so integrados os resultados das trs fases anteriores, incluindo as incertezas, para gerar uma estimativa qualitativa e ou quantitativa da probabilidade da ocorrncia e da gravidade de um efeito adverso. De maneira geral, o valor de segurana comparado com a estimativa de exposio alimentar. Uma exposio alimentar inferior ao valor de segurana respalda a segurana de uso do produto.

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Em algumas situaes, pode ser necessrio utilizar uma abordagem diferenciada para a caracterizao do risco como, por exemplo, nos casos em que no seja possvel estabelecer um valor de segurana para o produto, em funo da ausncia de dados adequados. Nesses casos, pode ser utilizada a margem de exposio entre as doses nas quais foram observados efeitos adversos, nos animais testados, e a estimativa de exposio alimentar33. As informaes, devidamente documentadas, da avaliao da segurana do produto por autoridades e organismos internacionalmente reconhecidos podem fornecer subsdio adicional para a caracterizao do risco. Entretanto, a aprovao do produto em outro pas no significa garantia de comprovao de segurana do produto no Brasil, em funo de diferenas na legislao, nas opes de gerenciamento do risco e no processo de avaliao do risco (ex. finalidades e condies de uso, hbitos alimentares, interpretao das informaes). Cabe ressaltar que a reviso de decises anteriores sobre a segurana de determinado produto pode ser necessria, em virtude de alteraes nas caractersticas de processamento ou especificaes, novos avanos no conhecimento cientfico e mudanas nos padres de consumo ou na abordagem da Agncia para comprovao da segurana.

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8. Procedimentos administrativos para comprovao da segurana de uso de produtos A solicitao de comprovao de segurana deve ser realizada por meio de petio, sendo que o assunto depende da situao em que o pleito est inserido, conforme exemplificado na Tabela 5. A autorizao para comercializao de produtos que requeiram comprovao da segurana efetivamente concedida pela ANVISA aps a publicidade do deferimento da petio que contempla a comprovao de segurana. Os procedimentos administrativos relacionados ao cadastro da empresa no Portal da ANVISA, recolhimento da Taxa de Vigilncia Sanitria e protocolo na Unidade de Gesto do Atendimento e Protocolo so os mesmos exigidos para outros peticionamentos e esto disponveis na rea destinada ao Setor Regulado no Portal da Agncia. Os procedimentos administrativos relacionados regularizao dos alimentos39,40, nacionais e importados, que possuem obrigatoriedade de registro41, segundo a Resoluo RDC n. 27/2010 e suas atualizaes, esto definidos nas Resolues n. 22/2000 e n. 23/2000. Quando estes produtos demandarem comprovao de sua segurana, o RTC com a documentao para esta avaliao deve constar do processo de registro. Entretanto, deve ser observado que a comprovao da segurana de um ingrediente realizada por meio de uma petio de registro de alimento exclusiva para o uso deste ingrediente no alimento em questo. Assim, nos casos em que um ingrediente que requer comprovao da segurana for comercializado para diversos fabricantes de alimentos, a GGALI orienta que o fabricante ou fornecedor desse ingrediente solicite sua comprovao de segurana por meio da petio de avaliao de novos alimentos ou novos ingredientes (assunto 404). O fabricante de um novo ingrediente tem maior conhecimento sobre o seu produto e dispe das informaes que so necessrias para a comprovao da sua segurana. Alm disso, em alguns casos, estas informaes possuem sigilo comercial. A petio de avaliao de novos alimentos ou novos ingredientes deve ser utilizada nos seguintes casos: (a) novos ingredientes para uso em diferentes categorias de alimentos; (b) ingredientes utilizados em alimentos isentos de registro e cujo uso, de acordo com regulamento tcnico do alimento, demanda comprovao de segurana; e (c) novo ingredientes ou alimentos regulamentados pelo MAPA.

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Lembramos que, sempre quando necessrio, podem ser realizadas exigncias tcnicas para os processos em trmite na ANVISA e que, de acordo com a resoluo RDC n. 204/200542, essas exigncias so comunicadas, exclusivamente, por meio da caixa postal de mensagens eletrnicas, vinculada ao cadastro do agente regulado no sistema de peticionamento eletrnico. Assim, a leitura da exigncia eletrnica depende do acesso do agente regulado a sua caixa postal, sendo fundamental a manuteno atualizada dos dados e autorizaes para acesso a esse sistema. As peties de registro e de avaliao de novos alimentos ou novos ingredientes esto sujeitas aos tramites legais definidos para recurso administrativo estabelecidos na Resoluo RDC n. 25/200843. Da mesma forma, estes documentos esto sujeitos ao disposto na Lei n. 12.527/201144, que regulamenta o direito constitucional de acesso informao. Os resultados das avaliaes das peties de registro e de avaliao de novos alimentos ou novos ingredientes so publicados no Dirio Oficial da Unio e a empresa recebe o parecer tcnico na sua caixa postal eletrnica. Nos casos em que a petio de avaliao de novos alimentos ou novos ingredientes estiver relacionada a alimentos de competncia do MAPA, cpia do ofcio sobre o resultado da avaliao ser encaminhada a este rgo. A ANVISA pode, tambm, disponibilizar no seu Portal informaes sobre os produtos que passaram por avaliao da segurana de uso.

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Tabela 5. Peties relacionadas com a comprovao da segurana de uso de alimentos e ingredientes em funo de diferentes situaes. Situao Exemplos de Produtos Assuntos de Peties* 4034 - Registro de Novos Alimentos e Novos Ingredientes - NACIONAL - leo de chia em cpsulas - leo de peixe em cpsulas Registro de novos alimentos - Concentrados de vegetais em cpsulas - Espirulina em p 4030 - Registro de Novos Alimentos e Novos Ingredientes - IMPORTADO 4038 - Registro nico de Novos Alimentos e Novos Ingredientes - IMPORTADO 4042 - Registro nico de Novos Alimentos e Novos Ingredientes - NACIONAL 4045 - Registro de Alimentos com Alegaes de Propriedade Funcional e/ou de Sade - NACIONAL Registro de alimentos com alegaes de propriedades funcional e ou de sade - Creme vegetal com fitoesteris - Inulina em p 4047 - Registro nico de Alimentos com Alegaes de Propriedade Funcional e/ou de Sade - NACIONAL 4046 - Registro de Alimentos com Alegaes de Propriedade Funcional e/ou de Sade - IMPORTADO 4048 - Registro nico de Alimentos com Alegaes de Propriedade Funcional e/ou de Sade - IMPORTADO

Novos ingredientes para uso de diferentes categorias de alimentos

- leo de Schizochytrium sp. com DHA - Dextrina resistente

404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes

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4031 - Registro de Substncias Bioativas e Probiticos Isolados com Alegao de Propriedades Funcional e ou de Sade - IMPORTADO 4039 - Registro nico de Substncias Bioativas e Probiticos Isolados com Alegao de Propriedades Funcional e ou de Sade - IMPORTADO 4035 - Registro de Substncias Bioativas e Probiticos Isolados com Alegao de Propriedades Funcional e ou de Sade - NACIONAL 4043 - Registro nico de Substncias Bioativas e Probiticos Isolados com Alegao de Propriedades Funcional e ou de Sade - NACIONAL Produtos sem histrico de uso coberto por regulamentos tcnicos especficos Novo ingrediente utilizado em produto cuja competncia de regularizao pr-mercado do MAPA Novos ingredientes utilizados em alimentos isentos de registro e cujo uso, de acordo com regulamento tcnico do alimento, demanda comprovao de segurana - Xarope de agave como produto para adoar - Semente de chia como produto de vegetal

Registro de substncias bioativas ou probiticos com alegao de propriedade funcional e ou de sade

- Licopeno de tomate em cpsulas - Fioesteris em cpsulas

404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes

- Probiticos em produtos lcteos - Fitoesteris em suco de frutas - Espcie vegetal para preparo de chs no prevista na Resoluo RDC n. 267/2005 - Especiaria no prevista na Resoluo RDC n. 276/2005 - Ingrediente de Alimentos para Atletas no previsto na Resoluo RDC n. 18/2010

404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes

404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes

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404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes 4033 - Registro de Alimentos para Nutrio Enteral NACIONAL 4041 - Registro nico de Alimentos para Nutrio Enteral - NACIONAL Ingrediente utilizado em produto com obrigatoriedade de registro na ANVISA e cujo uso requer comprovao da segurana, de acordo com o regulamento tcnico especfico - Composto fonte de nutriente no previsto na Resoluo RDC n. 42/2011 - Frmulas infantis adicionadas de lutena - Alimentos para nutrio enteral com licopeno 4029 - Registro de Alimentos para Nutrio Enteral IMPORTADO 4037 - Registro nico de Alimentos para Nutrio Enteral - IMPORTADO 4032 - Registro de Alimentos Infantis - NACIONAL 4028 - Registro de Alimentos Infantis - IMPORTADO 4036 - Registro nico de Alimentos Infantis IMPORTADO 4040 - Registro nico de Alimentos Infantis NACIONAL

Novo alimento cuja competncia de regularizao pr-mercado do MAPA

- Polpas de frutas exticas sem histrico de uso no Brasil como alimentos

404 - Avaliao de Novos Alimentos ou Novos Ingredientes

*A empresa deve verificar a petio especfica para seus produtos em relao categoria do alimento (ex. enteral, alimentos infantis), procedncia (nacional ou importado) e ao tipo de registro (comum ou registro nico de produtos).

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9. Referncias Bibliogrficas 1. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo n. 16, de 30 de abril de 1999. Aprova o Regulamento Tcnico de Procedimentos para Registro de Alimentos e ou Novos Ingredientes, constante do anexo desta Portaria. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 3 de dezembro, de 1999. 2. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo n. 18, de 30 de abril de 1999. Aprova o Regulamento Tcnico que estabelece as diretrizes bsicas para anlise e comprovao de propriedades funcionais e ou de sade alegadas em rotulagem de alimentos, constante do anexo desta portaria. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 3 de dezembro, de 1999. 3. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo n. 2, de 7 de janeiro de 2002. Aprova o Regulamento Tcnico de Substncias Bioativas e Probiticos Isolados com Alegao de Propriedades Funcional e ou de Sade. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 9 de janeiro de 2002. 4. BRASIL. Ministrio da Marinha de Guerra, Ministrio do Exrcito e Ministrio da Aeronutica Militar. Decreto-Lei n. 986, de 21 de outubro de 1969. Institui normas bsicas sobre alimentos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, 1969. 5. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 259, de 20 de setembro de 2002. Aprova o Regulamento Tcnico sobre Rotulagem de Alimentos Embalados. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2002. 6. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Instruo Normativa n. 5, de 11 de dezembro de 2008. Determina a publicao da lista de medicamentos fitoterpicos de registro simplificado. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 12 de dezembro de 2002. 7. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 10, de 9 de maro de 2010. Dispe sobre a notificao de drogas vegetais junto Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 10 de maro de 2010. 8. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 39, de 9 de julho de 2012. Dispe sobre a atualizao do Anexo I, Listas de Substncias Entorpecentes, Psicotrpicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial, da Portaria SVS/MS n 344, de 12 de maio de 1998 e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 10 de julho de 2012. 9. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Guia de Procedimentos para Pedidos de Incluso e Extenso de Uso de Aditivos Alimentares e Coadjuvantes de Tecnologia de Fabricao na Legislao Brasileira. Braslia, 2009, 17p. Disponvel em: http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/cg. 10. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 271, de 22 de setembro de 2005. Aprova o regulamento tcnico para acares e produtos para adoar. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2005. 11. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 273, de 22 de setembro de 2005. Aprova o regulamento tcnico para misturas para o preparo de alimentos e alimentos prontos para o consumo. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2005.

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12. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 270, de 22 de setembro de 2005. Aprova o regulamento tcnico para leos vegetais, gorduras vegetais e creme vegetal. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2005. 13. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 267, de 22 de setembro de 2005. Aprova o regulamento tcnico de espcies vegetais para o preparo de chs. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2005. 14. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 276, de 22 de setembro de 2005. Aprova o regulamento tcnico para especiarias, temperos e molhos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 23 de setembro de 2005. 15. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 42, de 19 de setembro de 2011. Dispe sobre o regulamento tcnico de compostos de nutrientes para alimentos destinados a lactentes e a crianas de primeira infncia. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 22 de setembro de 2011. 16. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 18, de 27 de abril de 2010. Dispe sobre alimentos para atletas. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 28 de abril de 2010. 17. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 43, de 19 de setembro de 2011. Dispe sobre o regulamento tcnico para frmulas infantis para lactentes. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 21 de setembro de 2011. 18. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo n. 17, de 30 de abril de 1999. Aprova o Regulamento Tcnico que estabelece as Diretrizes Bsicas para a Avaliao de Risco e Segurana dos Alimentos. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 3 de maio de 1999. 19. ORGANIZAO PAN-AMERICANA DE SADE. Organizao Mundial de Sade. Perspectiva sobre a anlise de risco na segurana de alimentos. Rio de Janeiro, 2008, 160p. 20. FOOD AND AGRICULTURE ORGANIZATION OF THE UNITED NATIONS / WORLD HEALTH ORGANIZATION. Codex Alimentarius Comission. Procedural Manual, 20th ed., Joint FAO/WHO Food Standards Programme, FAO, Rome, 2011, 213p. 21. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Risk assessment and its role in risk analysis. In: WORLD HEALTH ORGANIZATION. Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food. 2009. Disponvel em: http://www.who.int/foodsafety/chem/principles/en/index1.html 22. BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 27, de 6 de julho de 2009. Trata da admissibilidade das Farmacopeias estrangeiras. Dirio Oficial da Unio, Poder Executivo, de 8 de julho de 2009. 23. WORLD HEALTH ORGANIZATION. Hazard Identification and Characterization: Toxicological and Human Studies. In: WORLD HEALTH ORGANIZATION. Principles and methods for the risk assessment of chemicals in food. 2009. Disponvel em: http://www.who.int/foodsafety/chem/principles/en/index1.html 24. PETTICREW and ROBERTS. Evidence, hierarchies, and typologies: horses for courses. Journal of Epidemiology & Community Health 57:527529, 2003.

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