REVISTA ELECTRNICA DE PSIQUIATRA Vol. 3, No.

2, Junio 1999 ISSN 1137-3148

Agresividad y psicofrmacos reguladores e inductores de conductas agresivas. F. Lpez-Muoz, C. lamo, E. Cuenca

Unidad de Neuropsicofarmacologa. Departamento de Farmacologa. Universidad de Alcal, Madrid (Espaa). Correspondencia: Prof. Cecilio lamo C/ Julio Camba 7. 28028 Madrid (Espaa).

ARTCULO ESPECIAL
[Resumen] [Abstract] Introducin. Manifestaciones clnicas de la agresividad Abordaje psicofarmacolgico de la agresividad Agresividad generada por psicofrmacos

I. Introduccin

Las conductas agresivas, desde la perspectiva socio-sanitaria, constituyen un problema

de gran envergadura en la sociedad actual, mxime si se tienen en consideracin los datos que aportan Kavoussi y cols. 1, quienes estiman que la prevalencia de conductas violentas en la poblacin general se sita en torno al 25%. En este marco, la personalidad agresiva supone un autntico problema social, tanto para las personas y bienes de su entorno, como para el propio individuo (conductas autoagresivas y actos suicidas). Adems, este tipo de paciente suele estar, muchas veces, incapacitado para mantener unas adecuadas relaciones sociales, laborales o familiares. Tradicionalmente se ha planteado la cuestin de si la agresividad per se es una patologa, y si los individuos violentos padecen un trastorno psiquitrico. En este sentido, algunos autores, como Monahan 2, han apuntado un dato que es importante destacar; la relacin entre actos violentos cometidos en la sociedad y enfermedad mental es, realmente, minoritaria. No obstante, en el mbito de la patologa psiquitrica, la agresividad juega un papel importante. Tardiff y Sweillam 3 comprobaron que, aproximadamente, el 10% de los enfermos ingresados en hospitales psiquitricos haban mostrado conductas violentas justo antes de ser ingresados, cifra que se eleva al 40% de pacientes ingresados en unidades psiquitricas de agudos de un hospital general, segn un estudio realizado por Rossi y cols. 4. Estos datos parecen incrementarse en la poblacin anciana. Rowner y cols. 5, en una muestra randomizada de internos de residencias geritricas en EE.UU. encontr que un 25% exhibi conductas agresivas fsicas, un 26% verbales y un 14% cometi actos autoagresivos. Adems, los familiares de pacientes afectos de demencia han reportado una incidencia de violencia fsica del 40% 6. Por tanto, el problema de la agresividad en los enfermos psiquitricos parece, desde la perspectiva epidemiolgica, tener una gran magnitud. Adems, esta relacin es mucho ms estrecha cuando la agresividad se dirige hacia el propio individuo, puesto que detrs del 90 % de los suicidios existe un trastorno psiquitrico de base, y el nmero medio de stos por ao, en EE.UU., es de, aproximadamente, 31000 7.

A pesar de la relevancia de esta problemtica, cuando se ha pretendido estudiar en profundidad, desde la perspectiva teraputica, las conductas agresivas en el humano, los investigadores se han encontrado con una serie de dificultades, como la carencia de frmacos indicados especficamente en el abordaje de la agresividad, la dificultad de disear escalas o tests para evaluar la conducta agresiva y su variacin tras la administracin de un determinado frmaco, o la falta de herramientas qumicas inductoras del cuadro, como sucede con otros trastornos psiquitricos, como la induccin de miedo o pnico, con yohimbina o lactato, en pacientes con historia de ataques de pnico. La nica aproximacin ms acertada, en este ltimo aspecto, fue desarrollada por Germine y cols. 8, quienes inducan ataques de ira con mclorofenilpiperazina (m-CPP) en individuos con trastorno de ansiedad generalizada, respuesta que no ocurra en ningn otro trastorno.

II. Manifestaciones clnicas de la agresividad

Los planteamientos cientficos ms actuales postulan que la agresividad no es por si

misma una entidad patolgica, sino que forma parte del cortejo sintomatolgico de numerosos trastornos, tanto mentales como somticos. Este sntoma es definido por el DSM-IV como "una conducta intencionadamente dirigida a provocar un dao fsico a otros". Las principales categoras diagnsticas DSM-IV en las que pueden presentarse conductas agresivas quedan recogidas en la Tabla I. No obstante, cuando estas conductas no son achacables a ningn trastorno evidente, como diagnstico de exclusin se recurre a una categora contemplada en el DSM-IV denominada "trastorno explosivo intermitente", que se caracteriza por episodios de prdida de control de impulsos agresivos que acaban en actos violentos contra los objetos del entorno.

TABLA I: Patologas asociadas al desarrollo de conductas agresivas.

Trastornos psiquitricos
Trastornos psicticos Trastorno antisocial de la personalidad Trastorno lmite de la personalidad Trastorno bipolar Abuso de sustancias (y abstinencia) Trastorno por stress post-traumtico Trastorno de pnico Trastorno de ansiedad generalizada Trastorno por dficit de atencin con hiperactividad Trastorno depresivo mayor Distimia Sndrome premenstrual Autismo Retraso mental

Trastornos neurolgicos
Epilepsia Traumatismos craneales Sndrome orgnico cerebral Tumores cerebrales Psicosis de Korsakoff Demencias Corea de Huntington Enfermedad de Parkinson Esclerosis mltiple Enfermedad de Wilson

Otras patologas orgnicas

Hipoxia Alteraciones electrolticas Disfuncin heptica Disfuncin renal Infecciones sistmicas Hipoglucemia Hipertiroidismo / Hipotiroidismo Lupus eritematoso sistmico Dficits vitamnicos Enfermedad de Cushing Porfirias Intoxicaciones

Con objeto de identificar los sntomas agresivos asociados a trastornos somticos, Silver

y cols. 9 propusieron, en 1987, el trmino "sndrome de agresividad orgnico". Este sndrome se observa en ciertos trastornos neurolgicos del SNC y en algunas patologas sistmicas que afectan, secundariamente, al sistema nervioso (Tabla I) De todos ellos, los ms frecuentes en la actualidad son los de tipo traumtico, sobre todo los ocasionados por accidentes de trfico, que afectan, en mayor medida, a individuos jvenes. Los datos aportados por Elliot (10) son muy ilustrativos al respecto; en un estudio retrospectivo de pacientes con antecedentes de agresividad, un 51% tenan historia de accidentes craneoenceflicos. Por su parte, en nuestro medio, Delgado 11 observa, en un anlisis prospectivo, que hasta un 70% de pacientes que han sufrido un accidente craneoenceflico experimentan conductas agresivas durante el ao siguiente. Estos datos dan una idea fiel de la magnitud del problema. Un tipo especial de agresividad, en relacin a su origen, es la secundaria al consumo de ciertos frmacos, que por su peculiaridad, comentaremos posteriormente con ms detalle.

III. Abordaje psicofarmacolgico de la agresividad

Un

primer problema clnico que se plantea al enfrentarse, desde la perspectiva farmacoteraputica, a un paciente agresivo es la dificultad de encontrar un mtodo idneo de evaluacin de la conducta agresiva y su variacin tras la administracin de un determinado frmaco. Por un lado, los tests autoaplicados que se han diseado (BussDurkee Hostility Inventory, subescala del Brief Psychiatric Rating Scale, etc.) suelen ofrecer informacin errnea o sesgada, ya que el paciente no reconoce su conducta antisocial, pero, por otro, las herramientas aplicadas por terceros, como la Nurses' Observation Scale for Inpatient Evaluation (NOSIE) o la Overt Aggression Scale (OAS), aunque pueden ser ms interesantes, slo tienen una verdadera utilidad en pacientes ingresados.

En segundo lugar nos encontramos con una carencia de frmacos especficos para el manejo de estas conductas, habindose de recurrir a un amplio abanico de agentes psicofarmacolgicos, inicialmente diseados para el tratamiento de otros trastornos. Prueba evidente de la inespecificidad del arsenal farmacolgico en esta materia es que la Food and Drug Administration (FDA) no ha autorizado nunca ningn frmaco para el tratamiento especfico de la agresividad. Sin embargo, algunos autores, como Fava 12 se cuestionan si este hecho se debe realmente a una falta de avance cientfico en el conocimiento de estas conductas o a la falta de inters de la Industria Farmacutica en el desarrollo de agentes especficos, ante los riesgos mdico-legales de completar un plan de ensayos clnicos con individuos agresivos y violentos. Teniendo en cuenta la inexistencia de frmacos antiagresivos, las herramientas ms utilizadas en el manejo de las conductas agresivas son los antipsicticos, los hipnticos del tipo barbitrico y las benzodiazepinas, debido, sobre todo, a sus propiedades sedantes. En casos especiales, tambin se ha recurrido a anticomiciales y antagonistas -adrenrgicos. Por ltimo, y ms recientemente, el uso de frmacos antidepresivos de tipo serotoninrgico se est implementando en aquellos casos de conductas agresivas impulsivas. No obstante, ninguna de estas herramientas parece ser la solucin definitiva del problema, ya que su eficacia es bastante limitada y, algunas de ellas estn dotadas de efectos adversos importantes. Es ms, los efectos de un mismo frmaco pueden ser distintos segn el modelo animal empleado o, en clnica, segn la patologa de base que ocasiona el comportamiento violento. A ttulo de ejemplo, baste comentar el caso del metilfenidato, un psicoestimulante que muestra efectos antiagresivos en adolescentes con trastornos por dficit de atencin e hiperactividad, y, sin embargo, desencadena

respuestas agresivas en individuos con trastorno bipolar 12, o de las benzodiazepinas, utilizadas ampliamente en el manejo a corto plazo de las conductas violentas y que pueden ocasionar, dado su efecto desinhibidor, episodios de agresividad paradjica en algunos pacientes 13. Estos hechos motivaron la bsqueda de nuevas alternativas teraputicas especficas para el tratamiento de las conductas agresivas y que no ocasionaran relevantes problemas de seguridad. De esta forma, a mediados de la dcada de los 80 se comenz a estudiar una nueva clase de psicofrmacos, diseados especficamente para el tratamiento de la agresividad, que se denominaron "serenoides" 14. Se trataba de agentes agonistas de los receptores 5-HT1A/1B, cuyo primer exponente fue la eltoprazina. Desgraciadamente, el desarrollo de este frmaco fue discontinuado, posiblemente por ocasionar un fenmeno de tolerancia a sus efectos teraputicos y por sus efectos sedantes a dosis altas. Sin embargo, esta va, como apuntan Ratey y Chandler 15, puede abrir el camino para, en un prximo futuro, obtener la solucin farmacoteraputica al problema de la agresividad. El recurso al medicamento para el control de individuos con comportamiento agresivo o violento debe contemplar dos aspectos diferenciales; el tratamiento de base, a mediolargo plazo, de las conductas agresivas, que debe contemplar, adems de la minimizacin de estas conductas, el intento de la resolucin del problema psiquitrico u orgnico que las origina, y el tratamiento agudo, a corto plazo, del individuo violento peligroso. III.1. Tratamiento agudo del paciente violento

En el caso de episodios agudos de violencia se han venido utilizando distintos tipos de

frmacos. Los ms empleados han sido los neurolpticos, recurrindose a lo que algunos autores han denominado como "tranquilizacin rpida". Para ello se ha empleado haloperidol o clorpromazina, a las pautas recogidas en la Tabla II. Una ventaja sobreaadida de estos neurolpticos de alta potencia es su disponibilidad para administrarlos va parenteral. Tambin se han utilizado en estos abordajes la flufenazina y el zuclopentixol. En el anlisis beneficio-riesgo, estos agentes parecen ser tiles en estos casos (pacientes esquizofrnicos agitados y manacos no controlados), a pesar de sus numerosos efectos adversos, como la sedacin, los efectos anticolinrgicos, la hipotensin ortosttica o los extrapiramidalismos. Adems, hay que evitar el uso de estos frmacos en pacientes con trastorno mental orgnico, pues pueden agravar los cuadros delirantes, y en intoxicaciones etlicas o por otras drogas, por el efecto sedante sinrgico y por el agravamiento, en su caso, del delirium.

TABLA II: Frmacos empleados en el manejo de las crisis agudas de violencia y

pautas de administracin.

Frmaco
Haloperidol

Pauta de administracin
Dosis baja: 5 mg IM / 4 h, hasta15-30 mg/da Dosis alta: 10 mg IM / 30 min, hasta 45-100 mg/da

Contraindicaciones
Trastorno mental orgnico Intoxicacin alcohlica Intoxicacin por otras drogas

Clorpromazina

Dosis baja: 25 mg IM / 4 Trastorno mental orgnico Intoxicacin alcohlica h Intoxicacin por otras drogas Dosis alta: 75 mg IM / 4 h, hasta 400 mg/da 200-500 mg perfusin IV lenta Depresin respiratoria (0,5-1 ml/min hasta inducir el sueo) 5-10 mg IV lenta Depresin respiratoria 1 semana: 100-200 mg / Lesiones cerebrales extensas 12 h Retraso mental Despus: incrementar 100-200 mg / da, hasta 600 mg

Amobarbital sdico Diazepam Carbamazepina

Propranolol

20 mg / 8 h Incremento 60 mg / 2-3 das, hasta 640 mg / da

Asma bronquial Patologa pulmonar obstructiva Diabetes insulinodependiente Trastornos cardiacos Trastornos vasculares perifricos Insuficiencia renal grave Hipertiroidismo

Modificada de Tardiff 16 Otras alternativas a los neurolpticos son ciertas benzodiazepinas, como el diazepam y el lorazepam, administradas tambin parenteralmente 17. Un estudio publicado por Salzman y cols. 18 constat que lorazepam intramuscular (2 mg) era tan eficaz como haloperidol intramuscular (5 mg) en el control de las conductas agresivas agudas, aunque respondan ms pacientes a la benzodiazepina que al neurolptico, y el porcentaje de extrapiramidalismos en las primeras 24 h tras la inyeccin era significativamente menor. Las benzodiazepinas parecen ser el frmaco de eleccin en los casos agresividad que acompaan al sndrome de abstinencia por alcohol. Su uso tambin se ha estimado satisfactoriamente en administracin conjunta con los neurolpticos, con objeto de reducir la dosis de stos y minimizar sus posibles efectos secundarios 19. Entre sus inconvenientes se encontraran una hipersedacin y el riesgo de depresin respiratoria. Cuando las herramientas comentadas fracasan, se suele recurrir a los barbitricos, como el amobarbital sdico o el fenobarbital, por su capacidad sedante, aunque sus inconvenientes y riesgos de depresin respiratoria irreversible son mayores 17. Adems, se ha descrito que estos frmacos, a dosis bajas, pueden exacerbar las conductas agresivas 20. Otros frmacos empleados en el manejo de los cuadros violentos agudos son las sales de litio, la carbamazepina (sobre todo cuando se asocian a crisis comiciales) y el propranolol. Este ltimo ha sido recomendado por Silver y Yudofsky 21 en pacientes con trastornos mentales orgnicos, como los traumatismos craneales. Sin embargo, el efecto antiagresivo de estos frmacos no es inmediato y precisan de varios

das de administracin, por lo que se utilizan en casos de agresividad menos severa. La Tabla II recoge las pautas posolgicas recomendadas en el manejo sintomatolgico de los procesos agresivos agudos. III.2. Tratamiento psicofarmacolgico de base de las conductas agresivas continuacin se exponen las alternativas psicofarmacolgicas empleadas a nivel clnico en el manejo de la agresividad; primero desde una aproximacin general a este problema y, posteriormente, en el anlisis particular de algunas subpoblaciones especiales de pacientes con trastornos agresivos, como son los nios y adolescentes, los ancianos y los individuos con antecedentes de lesiones cerebrales. La Tabla III recoge los principales grupos de frmacos, as como los agentes especficos, que han demostrado su eficacia en el tratamiento de la agresividad asociada a distintas patologas.

TABLA III: Psicofrmacos empleados en el tratamiento de base de las conductas

agresivas.

GRUPO
Antipsicticos

SUBGRUPO
Antipsicticos clsicos

Agresividad asociada a Agentes especficos Trastornos psicticos Sndrome orgnico cerebral Demencias Trastornos psicticos Retraso mental Autismo Trastorno bipolar T.dficit atencin con hiperactividad Nios con trastorno desarrollo Trastorno de ansiedad generalizada Trastorno de pnico Abuso de sustancias Alcoholismo Lesin cerebral Retraso mental Sndrome premenstrual Demencias Sndrome orgnico cerebral Trastorno depresivo mayor Trastorno por stress posttraumtico Trastorno lmite de la personalidad Nios con trastornos de la Clozapina, Risperidona, Olanzapina Clozapina Risperidona Risperidona Risperidona Risperidona Risperidona

Antipsicticos atpicos

Ansiolticos

Benzodiazepinas

Buspirona

Antidepresivos

ADT - IMAO

conducta
ISRS

Trastorno depresivo mayor Retraso mental Lesin cerebral Trastorno por stress posttraumtico Trastorno lmite de la personalidad Trastorno antisocial personalidad Autismo Esquizofrenia Enfermedad de Alzheimer Trastorno bipolar Epilepsia Retraso mental Lesin cerebral Trastorno antisocial personalidad Agresividad nios resistente tratamiento Epilepsia Trastornos psicticos Trastorno lmite de la personalidad Lesin cerebral Alteraciones EEG Sndrome orgnico cerebral Retraso mental Trastornos psicticos Demencias T.dficit atencin con hiperactividad Trastorno por stress posttraumtico Trastorno lmite de la personalidad Autismo Psicosis de Korsakoff Agresividad resistente tratamiento Autismo Conductas autoagresivas Discapacidades fsicas Agresividad infantojuvenil T.dficit atencin con hiperactividad Trastorno antisocial personalidad

Fluoxetina Fluoxetina, Sertralina Fluoxetina Fluoxetina Fluvoxamina Citalopram Citalopram

Sales de litio

Anticonvulsivantes Carbamazepina Ac. valproico

Ant. -adrenrgicos

Propranolol Nadolol

Antagonistas opiceos Psicoestimulantes

Naltrexona

Metilfenidato

Traumatismos craneoenceflico III.2.1 Antipsicticos En el manejo de la conducta violenta y el comportamiento agresivo que acompaan en muchas ocasiones al paciente esquizofrnico se han venido empleando la mayor parte de las familias de los clsicos neurolpticos, desde las fenotiazinas y butirofenonas hasta el pimozide, pasando por los tiotixenos y dibenzoxazepinas. El motivo tradicional del uso de neurolpticos en pacientes agresivos es su efecto tranquilizante, ya que las evidencias de una disfuncin dopaminrgica en estos pacientes son mucho menos claras que la implicacin de otros sistemas de neurotransmisin. Pero a pesar de su amplia utilizacin, algunos autores, como Yudofsky y cols. 22, reconocen que cientos de pacientes agresivos tratados con antipsicticos no respondieron a la medicacin. Adems, los efectos adversos de estos frmacos son muy importantes; empeoran el funcionalismo social, la funcin cognitiva y la capacidad de concentracin, inducen afasia y trastornos del pensamiento y pueden dar lugar a una serie de efectos extrapiramidales 20. La introduccin clnica de los antipsicticos atpicos ha supuesto considerables ventajas en el manejo de base de los pacientes agresivos. Gerlach y Peacock 23 compararon los efectos del tratamiento con clozapina en 100 pacientes esquizofrnicos con los efectos de los clsicos neurolpticos en una muestra similar de pacientes. Los resultados evidenciaron que el grupo tratado con clozapina mostr, significativamente, menos indiferencia emocional, menos disfunciones afectivas, menos ndices de acatisia y menos efectos adversos de la esfera sexual. Tambin se ha mostrado superior a flufenazina y placebo, en un estudio con 48 pacientes hospitalizados diagnosticados de esquizofrenia crnica 24. Por su parte, Volavka y cols. 25 comunicaron, en 1993, la mejora observada en la reduccin de la agresividad en 200 pacientes esquizofrnicos, tras la administracin de clozapina, mediante el Brief Psychiatric Rating Scale. La eficacia de clozapina en pacientes esquizofrnicos agresivos resistentes a otros tratamientos tambin ha sido constatada 26, as como en la reduccin de los niveles de agresin y de conductas autolticas en individuos con retraso mental 27. En relacin con otros antipsicticos atpicos, Czobor y cols. 28 realizaron un estudio multicntrico, prospectivo, randomizado y controlado con placebo, en el que constataron la eficacia de risperidona en la reduccin de las conductas hostiles en pacientes psicticos y su superioridad frente a haloperidol. Un meta-anlisis de ensayos multicntricos tambin ha constatado la eficacia de la olanzapina en la minimizacin de conductas agresivas en pacientes psicticos, tanto a corto como a largo plazo, segn recoge Fava 12. La afinidad de estos nuevos frmacos por los receptores serotoninrgicos 5-HT2 podra explicar su mayor eficacia en el control de la agresividad versus los clsicos neurolpticos. III.2.2. Ansiolticos Como ya se ha comentado, las benzodiazepinas parecen ser tiles en el control agudo de la ansiedad que acompaa a ciertas conductas agresivas (diazepam, lorazepam, oxazepam, clordiazepxido), por lo que su eficacia en estos pacientes, solo es parcial, y tal vez justificada por el aumento de la actividad gabrgica central que ocasionan estas sustancias. Las benzodiazepinas tambin pueden ser tiles en el manejo de las conductas

agresivas asociadas al abuso de distintas drogas, como la fenciclidina, o incluso el propio alcohol, ya que se ha descrito un fenmeno de tolerancia cruzada con l, que bloquea sus efectos agresivognicos en individuos violentos 29. Sin embargo, las benzodiazepinas ocasionan una serie de secundarismos que pueden ser muy relevantes y que desaconsejan su utilizacin a largo plazo; defectos cognitivos y mnsicos, disminucin de la capacidad de atencin y concentracin, sndromes de retirada, fenmenos de dependencia, etc. Una alternativa muy interesante a las benzodiazepinas y con mejor perfil para su uso a medio-largo plazo es la buspirona, un agente ansioltico serotoninrgico no benzodiazepnico, que se ha mostrado til en el manejo de la agresividad en pacientes con retraso mental, a dosis de 45 mg/da 30, y de la conducta hostil y antisocial que acompaa al sndrome premenstrual 31. III.2.3. Antidepresivos Los antidepresivos de la familia de los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) han demostrado poseer una accin antiagresiva en diferentes tipos de pacientes, y no slo en individuos depresivos, pero, al contrario de lo que sucede con antipsicticos y los ansiolticos, la accin antiagresiva de los ISRS no es achacable a los efectos sedantes, ya que estos frmacos no estn dotados de esta actividad. Entre las manifestaciones sintomatolgicas de la depresin se encuentra la agresividad, llegando sta, en un grado de moderado a severo, a alcanzar casi el 40% de los pacientes que necesitan ser hospitalizados 32. La fluoxetina, prototipo de los agentes ISRS, ha mostrado una gran eficacia en el manejo de estos pacientes. En un estudio de 8 semanas de duracin, con pacientes diagnosticados de depresin mayor, dosis de 20 mg/da de fluoxetina redujeron, con respecto a mediciones basales, un 71% de las manifestaciones colricas, irritativas y agresivas de estos pacientes 33. Reducciones ligeramente inferiores (53%) se han reportado con 200 mg/da de sertralina 34. En relacin con otros trastornos, la fluoxetina (20-40 mg/da) ocasion una mejora clnica, clasificada como moderada a intensa, en 17 de 21 pacientes con retraso mental y conductas agresivas y autolticas 35. Tambin ha resultado eficaz en el tratamiento de la agresividad que exhiben los pacientes con trastorno por stress post-traumtico 36. Heiligenstein y cols. 37 constataron que las manifestaciones de hostilidad y las reacciones antisociales tenan cuatro veces ms probabilidad de suceder en sujetos tratados con placebo que en aquellos tratados con fluoxetina. Por su parte, la fluvoxamina se mostr ms eficaz que placebo en la reduccin de la agresividad en un estudio doble-ciego, con 30 adultos autistas, al igual que el citalopram (20-60 mg/da) en otro estudio doble-ciego, con 19 pacientes esquizofrnicos violentos 38. Por ltimo, todos los ISRS parecen ser eficaces en el manejo de las manifestaciones agresivas que acompaan a los trastornos lmite de la personalidad 39 40, eficacia extensible tambin a la venlafaxina 41. La eficacia antiagresiva de los clsicos antidepresivos es menos manifiesta. Los antidepresivos tricclicos (ADT) 42 y los inhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO) 43 parecen ser ms eficaces que placebo en el control de los comportamientos agresivos de individuos con trastorno por stress post-traumtico, como se ha observado en estudios doble-ciego. Por su parte, la fenelzina 44 y la tranilcipromina 45, dos IMAO, tambin han demostrado su eficacia en estudios controlados con pacientes diagnosticados de trastorno lmite de la personalidad.

III.2.4. Sales de litio Las sales de litio constituyen el frmaco de primera eleccin en pacientes bipolares con conductas agresivas, dada su gran eficacia 46. Adems, se han propuesto como alternativa en los fracasos de la teraputica anticonvulsiva en el manejo del paciente epilptico agresivo 47. No obstante, su hueco ms importante en el tratamiento de este tipo de conductas se encuentra en pacientes con retraso mental. Varios ensayos controlados han puesto de manifiesto la eficacia de las sales de litio en estos pacientes. Worrall y cols. 48, mediante un ensayo doble-ciego con 8 mujeres afectas de retraso mental con conductas agresivas, mostr la eficacia del litio, a concentraciones plasmticas de 0,6-1,4 mEq/l, en el 50% de las mismas. Por su parte, Craft y cols. 49, en otro ensayo doble-ciego, comparativo con placebo (n = 42), encontraron una reduccin significativa de la agresividad en el 73% de los pacientes, frente a un 30% en el grupo placebo. Por ltimo, tambin se ha evidenciado la superioridad del litio (niveles sricos entre 0,6 y 1 mEq/l) sobre placebo en un estudio doble-ciego con reclusos carcelarios afectos de trastorno antisocial de la personalidad 50. El principal inconveniente de este frmaco es que precisa una estrecha monitorizacin para evitar aumentos txicos de la litemia. La disminucin de la actividad noradrenrgica central por parte del litio, as como el aumento de la actividad serotoninrgica que ejerce este frmaco podra justificar, desde la perspectiva de la racionalidad, su empleo en el tratamiento de pacientes agresivos 51. III.2.5. Frmacos anticonvulsivantes Los frmacos anticomiciales se han mostrado eficaces en el tratamiento de los brotes de agresividad en pacientes epilpticos, tanto en su nmero como en su intensidad, posiblemente al actuar como agentes anti-kindling 52. Dentro de esta familia, se han utilizado la carbamazepina y el cido valproico, entre cuyas indicaciones se encuentra la agresividad secundaria a dao neurolgico causado por la epilepsia. La carbamazepina ha sido propuesta como frmaco de eleccin en el tratamiento de pacientes agresivos con alteraciones en el electroencefalograma (EEG), especialmente en aquellos casos de focos epilpticos del lbulo temporal 12. En este sentido, se han realizado una serie de estudios clnicos que reflejan la eficacia de la carbamazepina en el manejo de la agresividad en pacientes esquizofrnicos con anormalidades EEG inespecficas 53. En otro estudio, con pacientes psicticos crnicos hospitalizados, el valproato fue incluso superior a la carbamazepina en la reduccin de actos violentos 54. Ambos agentes tambin se han mostrado eficaces en pacientes con trastorno lmite de la personalidad 55 56). La carbamazepina tambin resulta eficaz en el control de la agresividad en pacientes sin anormalidades del EEG. Este hecho es justificado por Post 57 en otras acciones de este frmaco a nivel de los sistemas de neurotransmisin gabrgico, noradrenrgico, colinrgico y dopaminrgico, todos los cuales han sido implicados en las bases etiopatognicas de la agresividad. III.2.6. Antagonistas -adrenrgicos Ciertos casos de agresividad pueden estar causados por un estado de disfuncionalidad noradrenrgica, en el que predomina una gran excitabilidad, como sucede en pacientes con dao cerebral. En estos casos, los antagonistas -adrenrgicos se han mostrado

realmente tiles. Estos agentes aliviaran, inicialmente, las manifestaciones somticas de la ansiedad y reduciran el componente motor, y, secundariamente, por un mecanismo feedback neuroendocrino, disminuiran la hiperexcitabilidad central, minimizando los impulsos agresivos 58. Otros autores, por el contrario, postulan un efecto central directo, reduciendo una situacin de hiperexcitacin que perpetua las manifestaciones perifricas de la agresividad 59. As pues, en la actualidad, an se contina discutiendo si el efecto de estos frmacos es de tipo central o perifrico, ya que algunos antagonistas adrenrgicos de carcter hidroflico, como el nadolol y el atenolol, que no atraviesan la barrera hematoenceflica, tambin poseen actividad antiagresiva 51. Entre los trastornos en los que se han ensayado estos frmacos se encuentra el retraso mental. El propranolol, a dosis medias de 120 mg/da fue til en un estudio abierto con una muestra de 19 pacientes con retraso mental severo 60. Los pacientes psicticos tambin parecen beneficiarse de la administracin de antagonistas -adrenrgicos, como el propranolol y el nadolol. En relacin con este ltimo, Ratey y cols. 61 realizaron un estudio controlado con placebo, de 17 semanas de duracin y con una muestra de 41 pacientes esquizofrnicos crnicos, y demostraron que dosis de 40-120 mg/da de nadolol eran superiores a placebo en la reduccin de la frecuencia de las conductas agresivas y de las reacciones colricas. Otras situaciones en las que se ha constatado la eficacia de estos agentes son los trastornos por dficit de atencin, las demencias, los trastornos de la personalidad, los trastornos por stress post-traumtico, las psicosis de Korsakoff, el autismo y las lesiones cerebrales 62. La agresividad resistente al tratamiento con otros psicofrmacos podra ser una indicacin para el uso de propranolol, habindose aportado cifras prximas al 50% de individuos respondedores en estos casos 63. Entre los inconvenientes de estos frmacos hay que resaltar que dosis elevadas de antagonistas -adrenrgicos pueden ocasionar serios problemas, como una marcada hipotensin y bradicardia. En este sentido, hay que tener una precaucin especial en su administracin conjunta con los neurolpticos clsicos, sobre todo con las fenotiazinas alifticas, que, al exhibir tambin un efecto hipotensor mediado por un antagonismo adrenrgico, pueden potenciar la accin hipotensora. III.2.7. Antagonistas opiceos La naltrexona, un antagonista opiceo utilizado en el tratamiento del alcoholismo, ha demostrado una cierta utilidad en pacientes con conductas autoagresivas, aunque slo existe un pequeo nmero de estudios, de tipo abierto, que aborda este particular. El efecto antiagresivo es particularmente notable en aquellos pacientes que presentan una discapacidad fsica 64. Dosis bajas de naltrexona (0,5 mg/Kg) tambin se han mostrado eficaces en la reduccin de la agresividad en pacientes autistas 65. III.2.8. Serenoides Los denominados "serenoides" son agentes bicclicos, derivados de las arilpiperazinas, que se empezaron a investigar a mediados de la dcada de los 80 como la primera familia de frmacos especficamente antiagresivos 14. El prototipo de esta familia es la eltoprazina, aunque se desarrollaron otros frmacos, como la fluprazina y la batoprazina, que no llegaron a la fase de desarrollo clnico. Como se ha comentado previamente, la eficacia de la eltoprazina en diferentes modelos

animales de agresividad es un hecho ampliamente contrastado 66, En los modelos animales de agresividad han demostrado una accin antiagresiva especfica muy importante, sin ocasionar, a dosis 10 veces superiores a la DE50 para la agresin, efectos sedativos, psicoestimulantes o relajantes musculares 67. Del mismo modo, los parmetros farmacolgicos en el humano eran altamente sugerentes, pues la eltoprazina mostr una gran afinidad por los receptores 5-HT1A (Ki = 40 nM), 5-HT1B (Ki = 52 nM) y 5-HT3 (Ki = 81 nM) y una moderada afinidad por los receptores 5-HT1D (Ki = 390 nM), -adrenrgicos (Ki = 420 nM) y 1-adrenrgicos (Ki = 790 nM) 68. Los datos farmacocinticos sobre la eltoprazina mostraban una absorcin casi completa a nivel gastrointestinal, con una vida media de eliminacin de 8 a 10 horas y una eliminacin urinaria de frmaco inalterado de un 40 % 69. Sin embargo, las evidencias de eficacia antiagresiva a nivel clnico no han sido tan manifiestas. Los resultados de los primeros ensayos clnicos con eltoprazina parecieron esperanzadores. La eltoprazina, a dosis de 30-60 mg/da, mostr su eficacia en el control de las conductas autolticas, sin modificar las relaciones sociales 70, en algunos estudios que incluan pacientes ancianos con demencias y pacientes con retraso mental 71 72. Sin embargo, estos estudios incluan muestras poblacionales muy pequeas. A ttulo de ejemplo, el trabajo realizado por Tiihonen y cols. 72, demostr la eficacia de eltoprazina, medida con escalas especficas, como la Social Dysfunction and Aggression Scale, en 6 pacientes con retraso mental y 4 con esquizofrenia, todos ellos con historial de conductas violentas, que no haban respondido a antipsicticos, carbamazepina, sales de litio e ISRS. En todos ellos se observ mejora, durante un ao de tratamiento, con dosis mxima de 60 mg/da. Sin embargo, estos resultados no pudieron replicarse en un posterior ensayo multicntrico a largo plazo, doble-ciego, controlado con placebo, con una muestra de 160 pacientes esquizofrnicos 73. En este estudio, eltoprazina no fue eficaz en el anlisis a 8 y 28 semanas, salvo en un subgrupo de pacientes muy agresivos. Por otro lado, en un estudio con pacientes epilpticos o con sndrome de Guilles de la Tourette, la administracin de eltoprazina hubo de ser discontinuada por la aparicin de dos casos de psicosis 74. Aunque, en general, la eltoprazina es moderadamente bien tolerada, entre los efectos adversos descritos con este frmaco se encuentran el insomnio, alucinaciones visuales, nerviosismo, cefaleas, leucopenia, vrtigos, dolores musculares, etc. 75. Otro problema aadido al de la eficacia clnica de eltoprazina fue la aparicin de tolerancia farmacolgica. A pesar de que en los modelos animales, como el paradigma intruso-residente en la rata, la administracin crnica de eltoprazina (4 semanas) no caus tolerancia a este frmaco, mantenindose estables los efectos antiagresivos 76, en estudios a largo plazo en el humano se evidencio el desarrollo de un fenmeno de tolerancia farmacolgica 70. En pacientes con retraso mental y conductas autoagresivas se dise un estudio abierto de seguimiento de un ao de duracin 77. Los resultados obtenidos fueron definitivos en este sentido, ya que el efecto antiagresivo solo se mostr durante las primeras dos semanas, observndose tolerancia al frmaco a partir de la semana 8. Posiblemente, detrs de este evento se encuentre la causa de su discontinuacin clnica, adems de que en los resultados de algunos ensayos clnicos realizados, como se ha comentado, se obtuvieran unos porcentajes de respuesta positiva realmente bajos, muy similares a placebo. En la actualidad, ningn frmaco con las propiedades farmacodinmicas de los

serenoides se est desarrollando para el tratamiento de la agresividad; los agonistas 5HT1A se estn estudiando, bsicamente, como ansiolticos y antidepresivos, mientras los agonistas 5-HT1B como antimigraosos. Sin embargo, la puerta abierta por los serenoides a hecho avanzar notablemente el conocimiento de las bases biolgicas de la agresividad y puede brindar, en un futuro, alguna herramienta farmacolgica especfica para el tratamiento de estos problemas. III.3. Tratamiento psicofarmacolgico de la agresividad en poblaciones especiales III.3.1. Nios y adolescentes Las conductas agresivas en nios y adolescentes suelen constituir un sntoma asociado a pacientes afectos de trastorno disocial, trastorno por dficit de atencin con hiperactividad o autismo, y constituyen, como resaltan Olza y cols. 78, uno de los principales motivos de consulta a los especialistas en psiquiatra infanto-juvenil. El tratamiento psicofarmacolgico en estos pacientes, como sucede en el adulto, debera estar encaminado a resolver el trastorno psiquitrico que induce estas conductas violentas, aunque, en muchas ocasiones, se recurre al tratamiento farmacolgico sintomatolgico. Numerosos son los psicofrmacos que se vienen utilizando en el tratamiento de la agresividad infanto-juvenil, aunque los ensayos clnicos realizados son muy escasos. De todos ellos, parece ser que las sales de litio, algunos anticonvulsivantes y ciertos psicoestimulantes son los que mejor resultado han obtenido. El carbonato de litio se ha mostrado efectivo en el abordaje de estos pacientes, tanto en estudios de tipo abierto 79, como doble-ciego 80. En este ltimo estudio, se comprob que el litio, a dosis medias de 1248 mg fue superior a placebo en la reduccin de las puntuaciones en escalas de agresividad, en una muestra de 50 pacientes, con una edad media de 9 aos, hospitalizados por conductas agresivas severas resistentes a otros tratamientos. Los agentes anticonvulsivantes estudiados en el manejo de la agresividad infantil son la carbamazepina 81 y el valproato 82. Olza y cols. 78 recomiendan estos frmacos en aquellos pacientes que, adems de la conducta agresiva, muestran alteraciones en el EEG. Sin embargo, algunos autores, como Davidson y cols. 83, encontraron, en un estudio controlado (n = 22), que carbamazepina no era significativamente superior a placebo en la reduccin de la agresividad de nios hospitalizados con trastornos de la conducta. Por ltimo, el metilfenidato, un psicoestimulante, a dosis de 20-60 mg/da, tambin ha demostrado su utilidad en nios violentos hipercinticos con conductas antisociales 84 85. Otros psicofrmacos, como los antidepresivos, no se han mostrado tan eficaces en el control de la agresividad en nios y adolescentes, aunque el nmero de estudios al respecto es reducidsimo. Constantino y cols. 86 realizaron un ensayo abierto con ISRS (fluoxetina, paroxetina y sertralina) en una muestra de 19 adolescentes hospitalizados. Al contrario de lo que sucede con los adultos, estos agentes serotoninrgicos no fueron efectivos. Al contrario, 12 de los 19 pacientes incrementaron los sntomas auto y heteroagresivos durante el tratamiento. Estos resultados deben ser contrastados ms detenidamente, mediante estudios controlados, pues ensayos en poblacin adulta han demostrado la eficacia, tanto de fluoxetina 35 87 como de sertralina 40 88. Sin embargo, la amitriptilina, un clsico tricclico, fue superior a placebo en la reduccin de la agresividad en un estudio doble-ciego con nios con trastorno de conducta 89, hechos que tambin se han constatado con trazodona (90), y con clomipramina, en nios autistas 91.

En relacin con los antipsicticos, el haloperidol se ha mostrado igual de eficaz que las sales de litio 92, aunque se desaconseja su uso por los peligrosos efectos colaterales que conlleva. Sin embargo, los antipsicticos atpicos si que pueden jugar un papel interesante en el manejo de las conductas agresivas y violentas de nios y adolescentes, sobre todo en las asociadas a trastornos de la personalidad. Horrigan y Barnhill 93 ya han constatado la eficacia de risperidona en la agresividad relacionada con las psicosis infantiles y el autismo, y Schreier 94 en nios con trastorno por dficit de atencin con hiperactividad, trastorno de Gilles de la Tourette, trastornos del desarrollo y trastorno bipolar. Por ltimo, tambin se ha recurrido a ciertos agonistas de los receptores 2adrenrgicos, como la clonidina, que ha demostrado su eficacia antiagresiva en nios con conductas violentas 95, aunque los resultados de un estudio doble-ciego, cruzado, controlado con placebo, con nios autistas slo evidenciaron una ligera mejora, en comparacin con placebo 96. III.3.2. Ancianos Las demencias y, en concreto, la enfermedad de Alzheimer, constituyen las categoras diagnsticas ms relacionadas con comportamientos agresivos en los ancianos. En este tipo de pacientes se han venido utilizando las mismas herramientas farmacolgicas que en otros grupos de pacientes, aunque con algunas salvedades. Los neurolpticos clsicos se han mostrado moderadamente efectivos en el control de la agitacin y las manifestaciones agresivas en la demencia. Sin embargo, los antipsicticos atpicos (clozapina, risperidona y olanzapina) parecen ejercer un efecto ms satisfactorio. A ttulo de ejemplo, Jeanblanc y Davis 97 constatan la eficacia de risperidona (1,5-2,5 mg/da) en la reduccin de actos violentos en 5 pacientes demenciados refractarios a la teraputica con antipsicticos convencionales. Con respecto a las benzodiazepinas, stas no deben utilizarse a medio-largo plazo, por su excesivo efecto sedante y desinhibidor, aunque pueden ser tiles para el control de la agitacin aguda. Sin embargo, podra ser til el empleo de buspirona, que no causara sedacin ni extrapiramidalismos 98. Los antagonistas -adrenrgicos, como el propranolol, incluso a dosis bajas (10-80 mg/da) tambin son eficaces en la reduccin de la agresividad en estos pacientes 99. Otros frmacos utilizados en pacientes con demencia son los anticonvulsivantes, como el valproato y la carbamazepina, y, ms recientemente, los ISRS. En relacin con estos ltimos, el citalopram se mostr ms efectivo que placebo en el alivio de la irritabilidad, en pacientes con enfermedad de Alzheimer, aunque no en el caso de demencias vasculares 100. III.3.3. Pacientes con trastornos mentales orgnicos Aunque los agentes psicofarmacolgicos empleados en el manejo de las conductas agresivas de pacientes con trastornos mentales orgnicos son los mismos que en cualquier otro paciente agresivo, existen algunas peculiaridades que conviene resaltar. Por un lado, el efecto sedativo, al igual que otros efectos psicoactivos, de estos frmacos suele ser mayor en los pacientes con lesiones cerebrales, por lo que su nivel de conciencia puede empeorarse an ms. Por otro lado, alguno de los frmacos empleados pueden poseer actividad epileptgena y desarrollar una crisis comicial en estos pacientes. Como sucede con el resto de aproximaciones al tratamiento farmacolgico de las conductas agresivas, en el caso de pacientes con trastornos mentales orgnicos, apenas existen estudios controlados que demuestren fehacientemente la superioridad de un

frmaco sobre otro. La mayor parte de los datos sobre el tema proceden de publicaciones de casos aislados o de estudios abiertos con muestras poblacionales pequeas. Los grupos de frmacos ms empleados en estas situaciones son los neurolpticos, los ansiolticos y los anticonvulsivantes, aunque tambin se utilizan los antidepresivos, las sales de litio, los betabloqueantes, los psicoestimulantes y ciertos agentes dopaminrgicos. A pesar de ser los frmacos ms utilizados en pacientes agresivos con lesin cerebral, sobre todo en individuos con retraso mental 101, los neurolpticos clsicos presentan una serie de inconvenientes que deben motivar un replanteamiento de su amplio uso. Su actividad anticolinrgica puede potenciar las alteraciones de la memoria de estos pacientes; su efecto sedante puede reducir aun ms los niveles de conciencia; son capaces de reducir el umbral convulsivo y desencadenar crisis epilpticas; ocasionan un elevado ndice de extrapiramidalismos y siempre pueden desarrollar un sndrome neurolptico maligno, hasta tres veces ms frecuente en este tipo de pacientes 102. Como alternativas a estos agentes se ha extendido notoriamente el uso de ansiolticos y antidepresivos. Los ansiolticos benzodiazepnicos ofrecen la ventaja de exhibir un buen perfil de seguridad y carecer de efectos anticolinrgicos, pero poseen un efecto depresor central que puede deteriorar aun ms la capacidad cognitiva de estos pacientes. Sin embargo, resultan una herramienta interesante en casos de agitacin aguda en situaciones de urgencia 103. Frente a este grupo de ansiolticos, la buspirona, una azaspirodecanodiona, se perfila como de mayor utilidad, sobre todo en el tratamiento crnico de pacientes con alto grado de ansiedad 104. La buspirona ocasiona menos deterioro cognitivo y menos retraso psicomotor que las benzodiazepinas, an a las dosis elevadas en que viene empleando en los pacientes agresivos con lesin cerebral. Por su parte, los antidepresivos se han mostrado tiles en el control de los pacientes que han sufrido lesiones cerebrales y muestran un comportamiento agresivo de tipo impulsivo 105. Pero mientras los clsicos ADT comparten algunas de las caractersticas negativas que se comentaron con los neurolpticos (elevada actividad anticolinrgica, efecto sedante, etc.), la fluoxetina sigue mostrando eficacia en estos cuadros, sin ocasionar los mencionados problemas de seguridad 35 106. Ms recientemente, Kant y cols. 107, en un estudio abierto de 8 semanas de duracin, con 13 pacientes agresivos con lesin cerebral, observaron que sertralina ocasionaba una significativa reduccin de la agresividad en el 77% de los pacientes. Otros psicofrmacos utilizados en pacientes con trastornos mentales orgnicos son los anticonvulsivantes, los antagonistas -adrenrgicos, los psicoestimulantes, agentes dopaminrgicos, como la L-Dopa y la amantadina, y las sales de litio. Los anticonvulsivantes son especialmente tiles cuando coexiste el riesgo de crisis epilpticas. As, la carbamazepina ha demostrado que mejora el funcionalismo general de estos pacientes, incluido el componente afectivo 108. El valproato podra ser una alternativa en casos de intolerancia a la carbamazepina. Los antagonistas adrenrgicos, como el propranolol, tambin resultan eficaces, sobre todo cuando han fracasado otras alternativas 109, mientras que el metilfenidato, destaca en casos de historia de traumatismo craneoenceflico y un elevado componente de irritabilidad 110. IV. Agresividad generada por psicofrmacos

Cuando se piensa en la agresividad generada por sustancias psicoactivas, suele venir a

colacin el tema de las drogas de abuso. Sin embargo, y esto es lo que ms interesa en esta revisin, tambin existen numerosos casos de conductas agresivas yatrgenas, secundarias al empleo de distintos psicofrmacos en el manejo de diversos trastornos mentales. En relacin con las primeras, y aunque sea sucintamente, comentar que son numerosos los estudios, no siempre desde la perspectiva clnica, que han relacionado el consumo de drogas de abuso y alcohol con la realizacin de actos violentos, donde la agresividad es un componente importante. As, se sabe que el alcohol disminuye la inhibicin relacionada con la conducta violenta antisocial y disminuye la capacidad de percepcin de la realidad. Estudios animales han relacionado la actividad agresivognica del alcohol con su accin sobre el receptor GABA-benzodiazepnico 111. El desarrollo de conductas agresivas tambin se ha puesto de manifiesto con otras muchas drogas de abuso, como las anfetaminas, la cocana o los alucingenos 112. Por su parte, los psicofrmacos ms involucrados en la gnesis de agresividad son los clsicos neurolpticos y las benzodiazepinas. La asociacin entre otros psicofrmacos y actos agresivos y/o violentos es ms discutible. Entre estos ltimos se han publicado casos puntuales con ciertos antipsicticos atpicos, como clozapina y risperidona, ISRS, ADT, agentes anticolinrgicos, ciproheptadina, vigabatrina, naloxona, antagonistas de los canales del calcio o sales de litio. Estas ltimas pueden incrementar la frecuencia de actos agresivos en pacientes con epilepsia del lbulo temporal 113. Los neurolpticos clsicos exhiben, entre su perfil de secundarismos, el desarrollo de ciertos efectos extrapiramidales. Algunos de ellos, como la acatisia, se han asociado al desarrollo de actos agresivos 114. En un estudio doble-ciego con 51 pacientes con retraso mental, la tioridazina ocasion un incremento de las conductas hostiles y agresivas 115. Tambin el haloperidol, a dosis moderadas-altas se ha asociado a estos fenmenos 116. Finalmente comentar que en un estudio realizado sobre una muestra de 208 nios afectos de trastorno de Gilles de la Tourette tratados con neurolpticos, Dowling-Bruun 117 observ el desarrollo de un cuadro disfrico en 34 de ellos y, en 5, sntomas claramente hostiles y agresivos. Sin embargo, son las benzodiazepinas los agentes ms estudiados en este sentido 13. Como efectos adversos de estos frmacos se citan la desinhibicin y la agresividad, que han sido calificadas de "paradjicas", de carcter raro y que slo ocurren con altas dosis o en pacientes predispuestos, especialmente en individuos jvenes o mayores de 65 aos 118 119. Entre todas las benzodiazepinas proagresivas, entre las que se encuentran las denominadas de alta potencia, como el lorazepam, triazolam, clonazepam o alprazolam, destaca esta ltima, una triazolobenzodiazepina especialmente utilizada en el manejo del trastorno de pnico. La incidencia de reacciones de discontrol agresivo con el uso de este agente oscila entre el 10% (120) y el 58%, en pacientes con trastorno lmite de la personalidad 121, cifras que superan ampliamente los ratios medios del grupo, cifrado en torno al 1% por Dietch y Jennings 13. Tambin se ha descrito algn caso de cuadros pseudodepresivos con ideacin suicida con este frmaco 122). Con objeto de contrastar definitivamente la gran cantidad de casos comunicados a la literatura cientfica sobre agresividad generada por alprazolam (en un rango de dosis de 0,5 a 8 mg/da), Bond y cols. 123 disearon un estudio randomizado, controlado con placebo, en pacientes con trastorno de pnico, de 8 semanas de duracin (n = 29). Los pacientes del grupo alprazolam mostraron, al final del estudio, una incidencia significativamente mayor de agresividad en respuesta a la provocacin, segn diferentes escalas de medida (Competitive reaction-time task o Aggression-rating scale). Otro ejemplo clsico de relacin entre benzodiazepinas y agresividad viene dado por el flunitrazepam, cuyo consumo abusivo a dosis elevadas se ha asociado a ciertos actos de extrema violencia

124,

aunque algunos autores 125 126 destacan la elevada incidencia de actos agresivos en individuos sanos o con bajos niveles de ansiedad. Por ltimo, comentar los dramticos hechos relatados por Brown 127 sobre el consumo masivo de diazepam en la prisin del Estado norteamericano de Utah. Este consumo se asoci, en 1974, con 7 disturbios entre reclusos, 44 automutilaciones, 14 ataques violentos, 2 suicidios y un asesinato. Tambin se han descrito casos de "discontrol agresivo" por la administracin de clordiazepxido, clonazepam, flurazepam, triazolam, temazepam y oxazepam, generalmente a dosis altas 13 122. Aunque se han postulado muchos mecanismos para explicar estas reacciones de desinhibicin con las benzodiazepinas, una de las ms plausibles, en opinin de Van der Bijl y Roelofse 119, es la que implica al sistema colinrgico central, habida cuenta de la capacidad de la fisostigmina de revertir estas reacciones. Algunas comunicaciones puntuales han apuntado la posibilidad de que los nuevos antidepresivos serotoninrgicos podran estar implicados en ciertas conductas autoagresivas y suicidas. Con objeto de dilucidar la veracidad de estos hechos, se han llevado a cabo una serie de ensayos clnicos que han demostrado definitivamente la falta de relacin entre este tipo de conductas y el tratamiento con agentes ISRS. Heiligenstein y cols. 37 contrastaron los resultados de 31 ensayos clnicos realizados con fluoxetina (n = 3365) versus placebo (n = 1674) o antidepresivos tricclicos (n = 753), evidenciando una incidencia de efectos adversos del tipo "agresividad" en el grupo fluoxetina cuatro veces menor que en el grupo placebo (0,15 % vs. 0,65 %). Por su parte, Tollefson y cols. 128 aportaron los resultados de 17 ensayos clnicos realizados con fluoxetina en EE.UU. y Canad. Estos ensayos, diseados bajo condiciones de randomizacin, doble-ciego, controlados con placebo o con antidepresivos tricclicos, incluan una muestra de 3065 pacientes afectos de depresin mayor. Los autores evaluaron, entre otros factores, la intencin de suicidio, contemplndola como acto suicida, ideacin suicida o ambas. Los resultados pusieron de manifiesto que no exista mayor riesgo de suicidio asociado, desde la perspectiva temporal, al tratamiento en los tres grupos (placebo, ISRS, ADT). REFERENCIAS 1. Kavoussi R, Armstead P, Coccaro E. The neurobiology of impulsive aggression. Psychiatr Clin North Am 1997; 20: 395-403. 2. Monahan J. Mental disorder and violent behavior: perceptions and evidence. Am Psychol 1992; 47: 511-521. 3. Tardiff K, Sweillam A. Assault, suicide, and mental illness. Arc Gen Psychiatry 1980; 37: 164-169. 4. Rossi AM, Jacobs M, Montelleone M, et al. Violent or fear-inducing behavior associated with hospital admission. Hosp Com Psychiatry 1985; 36: 643-647. 5. Rowner BS, Kafonek S, Filipp L. Prevalence of mental illness in a community nursing home. Am J Psychiatry 1986; 143: 1446-1449. 6. Rabins PV, Mace NL, Lucas MJ. The impact of dementia on the family. JAMA 1982; 248: 333-335. 7. Mann JJ. Violence and aggression. En: Bloom FE, Kupfer DJ. Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress. New York: Raven Press, Ltd.; 1995. p. 1919-1928.

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Referencia a este artculo segn el estilo Vancouver:

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