CORTICOSTEROIDI: Vengono sintetizzati a livello del surrene,nella zona glomerulare, fascicolata e reticolata; si suddividono in mineralcorticoidi (regolano il metabolismo idro-salino

e il principale laldosterone);tra i glucocorticoidi pi importanti abbiamo il cortisolo e i glucocorticoidi regolano numerosissime fasi del metabolismo e vengono rilasciati in quantit elevate in risposta a situazioni di stress dellorganismo;il surrene sintetizza anche gli androgeni;GLI ORMONI STEROIDEI HANNO 1 precursore comune che il colesterolo,costituito da 1 struttura fatta di 27 atomi di carbonio;il colesterolo attraverso 1 serie di enzimi mitocondriali ,enzimi appartenenti al gruppo dei citocromi,in particolare il citocromo P450;il colesterolo viene trasformato da 1 di questi enzimi mitocondriali in 1 intermedio precursore che verr utilizzato da entrambe le vie,quelle che portano alla formazione degli steroidi sessuali,quindi estradiolo e testosterone,attraverso la formazione del DHEA,e dallaltra parte porteranno alla formazione di 1 altro intermedio che il progesterone,che nella zona glomerulare verr trasformato in aldosterone e dar vita ai mineralcorticoidi; nella zona fascicolata si produrr il cortisolo, capostipite dei glucocorticoidi. La sintesi dei glucocorticoidi regolata dallasse ipotalamo ipofisario;questi corticosteroidi vengono sintetizzati ma non vengono accumulati a livello del surrene,vengono immediatamente rilasciati;il rilascio diretto avviene a concentrazioni molto basse a livello fisiologico,perch questi ormoni regolano molte fasi del metabolismo glucidico,lipidico e proteico;vengono rilasciati in quantit molto elevate quando lorganismo deve rispondere a 1 situazione di stress;a livello ipotalamico c il rilascio del fattore ipotalamico di rilascio della corticotropina, fattore che stimola a livello ipofisario il rilascio di corticotropina, che arriva a livello surrenalico, interagisce con 1 suo specifico recettore di membrana, recettore di tipo metabotropico, attivazione adenilatociclasi, aumento AMPc, attivazione proteinchinasi A, sintesi e rilascio di corticosteroidi. Abbiamo 1 regolazione a feedback:il cortisolo rilasciato a livello surrenalico va a inibire il rilascio di corticotropina,ma c anche 1 regolazione a lungo raggio volta a inibire lormone che induce il rilascio di corticotropina;a livello dei mineralcorticoidi abbiamo la regolazione da parte dellenzima aldosterone sintetasi, mentre la sintesi dei glucocorticoidi regolata dalla corticotropina ipofisaria ma anche da enzimi come 11betaidrossilasi e 17alfaidrossilasi;la sintesi del cortisolo avviene a livello fisiologico seguendo il ritmo circadiano;se osservate questo grafico abbiamo 1 picco di sintesi e rilascio di cortisolo nelle prime ore della giornata,dalle 4 alle 8 del mattino,dove la concentrazione arriva al massimo;durante la giornata i livelli di cortisolo tendono a diminuire,rimanendo comunque abbastanza alti durante il giorno,dalle 12 fino alle 20,e poi dalle 20 in poi si abbassano notevolmente e durante la notte sono notevolmente bassi;questo avviene in 1 individuo sano dove il ritmo circadiano normale;il cortisolo,non essendo accumulato ma subito rilasciato,si lega per il 75% ad 1 proteina plasmatica che lalfa2globulina(transcortina) e grazie a questo forte legame con queste proteine plasmatiche viene rilasciato lentamente durante larco della giornata;per il 5% legata alla proteina plasmatica albumina,per il 20% libero;quello che effettivamente agisce e influenza le varie fasi del metabolismo questo 20% che si libera gradualmente durante larco della giornata;il

cortisolo abbiamo gli effetti metabolici a concentrazioni plasmatiche molto basse,che vanno da 2 a 20 microgrammi per 100 ml;a concentrazioni pi alte che superano 1-2 mg,abbiamo lazione farmacologica che per i glucocorticoidi si traduce in 1 forte azione antinfiammatoria,a dosaggi pi elevati 1 azione immunosoppressiva. Effetti dei glucocorticoidi:avvengono a concentrazioni fisiologiche,i glucocorticoidi aumentano la gluconeogenesi,perch a livello periferico impediscono lutilizzo del glucosio,abbiamo 1 aumento della concentrazione di glucosio plasmatico e dallaltra parte vanno a stimolare a livello degli epatociti la sintesi di nuovo glucosio a partire dagli aminoacidi;i glucocorticoidi lo fanno per mantenere stabile la concentrazione di glucosio durante larco della giornata;poi abbiamo 1 aumento del catabolismo delle proteine,inibizione sintesi proteica a livello muscolare,catabolismo proteine i cui aminoacidi verranno usati per la sintesi di glucosio;la stessa cosa avviene a livello del tessuto adiposo dove si ha lipolisi, liberazione di trigliceridi, acidi grassi liberi che verranno usati per la sintesi di glucosio;questo in condizioni fisiologiche. Durante 1 situazione di stress(trauma,esame) anche i glucocorticoidi aumentano e questo porta ad 1 aumento dei livelli plasmatici di glucosio(gluconeogenesi) e i livelli pi elevati di glucosio danno maggiore energia per affrontare situazioni di stress;vanno a potenziare la vasocostrizione periferica quindi si ha 1 aumento della pressione sanguigna,inoltre sempre in situazioni fisiologiche,alterano i livelli delle cellule ematiche(diminuiscono i livelli delle bianche,aumentano i livelli delle rosse);a livello osseo ridotta sintesi di proteine(GAG e collageno) e aumentato riassorbimento osseo;la terapia prolungata pu portare ad osteoporosi;a condizioni terapeutiche inibito lormone della crescita. 2 tipi di meccanismi dazione:genomico e non genomico;quello genomico porter alla regolazione dellespressione di geni che sono responsivi ai corticosteroidi;i recettori per i corticosteroidi sono intracellulari,quindi lormone deve entrare dentro la cellula,interagire con il recettore,il recettore dimerizza e si forma 1 complesso recettore-corticosteroide attivo che migra allinterno del nucleo dove va ad attivare la trascrizione di numerosi geni,sintesi di proteine,effetto biologico;nel meccanismo genomico la concentrazione di glucocorticoide usata pi bassa qundi anche leffetto si vedr dopo 1 po di tempo dalla somministrazione del farmaco e tra la somministrazione e leffetto ci sar 1 tempo di latenza;nel meccanismo non genomico la concentrazione di farmaco somministrato sar notevolmente pi alta,quindi leffetto sar immediato(anche dopo qualche minuto);in questo caso,ad alte concentrazioni si avr 1 repressione genica:il complesso farmaco-recettore andr a inibire a livello citosolico il complesso NF-kB legato alla infiammazione;verr inibita la dissociazione del complesso e lattivazione di geni per la sintesi di citochine proinfiammatorie;ma verr inibito anche lNF-kB traslocato nel nucleo:quindi 1 doppio effetto citosolico(mancata dissociazione) e inibizione nfkb gi traslocato(impedimento a legarsi al DNA);il meccanismo non genomico responsabile degli effetti antinfiammatorio e immunosoppressivo;il meccanismo genomico responsabile degli effetti antinfiammatori e metabolici, caratterizzato da latenza.

Il meccanismo antinfiammatorio si traduce in 1 aumento sintesi di lipocortina(blocco produzione eicosanoidi) e 1 inibizione delle fosfolipasi A2 che porter a inibire sia la lipossigenasi sia le COX in particolare 2 e 3;diminuita sintesi di PG,LT,TROMBOSSANO,inibizione PAF(fattore coinvolto nellinfiammazione),inibizione specifiche funzioni di alcuni leucociti,effetto immunosoppressivo sui linfociti,aumento di vasocortina e quindi 1 diminuita permeabilit vasale e 1 inibizione nel rilascio di istamina. Ci sono anche effetti collaterali come leffetto diabetogeno perch aumentano la concentrazione di glucosio ematico;in condizioni fisiologiche stimola la lipolisi, in dosaggi farmacologici, soprattutto se la terapia protratta nel tempo, si ha leffetto contrario e quindi aumento della lipogenesi; il tessuto adiposo che si forma ha 1 diversa distribuzione nel corpo,aspetto cushingoide dovuto alla distribuzione di grasso in alcuni punti specifici;a concentrazioni piuttosto elevate si ha ritenzione idrica e di sodio,quindi effetto ipertensivo,aumento t. adiposo,osteoporosi,diminuzione muscolatura scheletrica,inibizione COX e quindi anche effetti a livello gastrico. Uso clinico corticosteroidi:terapia sostitutiva quando c 1 difetto nella produzione di glucocorticoidi dovuta per esempio a disfunzione della adenoipofisi; terapia antinfiammatoria immunosoppressiva nellasma bronchiale(via inalatoria o sistemica);patologie infiammatorie cutanee, orecchio,naso,per via topica;reazioni allergiche(stati di ipersensibilit);malattie autoimmuni; per prevenire il rigetto dei trapianti;antiemetico in associazione con chemioterapici; bisogna prestare attenzione al paziente diabetico,iperteso,con osteoporosi,con infezioni(rischio di sovrainfezioni);la tossicit e gli effetti collaterali sono ridotti o assenti per periodi brevi(meno di 1 settimana) in acuto (anche a dosaggi elevati);quando si danno i glucocorticoidi la terapia non deve mai essere sospesa di colpo ma gradualmente ;quindi il dosaggio deve essere ridotto prima della met,poi di 1 quarto fino ad azzerare il dosaggio;se sospendo 1 terapia prolungata posso avere 1 insufficienza corticosurrenalica dovuta alla soppressione ipofisaria;quando si ha 1 somministrazione prolungata con dosaggi elevati si pu avere 1 alcalosi,ipertensione,iperglicemia,rischio di infezioni(TBC,STAFILOCOCCO,TOXOPLASMOSI,HERPES SIMPLEX E ZOSTER,CANDIDA),altri effetti:ulcere gastriche,osteoporosi,miopatia,cataratte,arresto della crescita nei bambini. Abito cushingoide: gobba, faccia a luna piena, ipertensione, cute sottile, atrofia muscolare, impotenza; non usarli nei pz con infezioni acute e croniche, herpes, insufficienza renale, ipertensione, osteoporosi. IN ODONTOIATRIA: via topica(lichen, pemfigo, stomatite afosa ricorrente..) e sistemica;oggi usati per estrazione terzo molare e implantologia;i farmaci maggiormente usati nellestrazione del terzo molare sono metilprednisolone, prednisolone, desametasone ad efficacia rispettivamente media,media e lunga;dose efficace di desametasone tra 4 e 10 mg,dosaggi superiori non hanno portato ulteriori benefici;ottimi risultati nel controllo delledema post-chirurgico;il glucocorticoide si da alle 6-8 ore prima dellintervento;1 somm. Di desametasone o degli altri 2;a volte

non si da nel postoperatorio;quando lintervento stato pi complicato 24 h dopo la prima somministrazione si da 1 altra dose e poi si sospende senza dimezzare;quando il trattamento prolungato la sospensione deve essere graduale;leffetto analgesico variabile;lo somministri 6 h prima,cos ottieni 1 buon effetto analgesico nel postoperatorio;se si parte troppo prima con la somministrazione si rischia di avere 1 effetto antinfiammatorio sicuramente ma 1 effetto analgesico ridotto e in quel caso bisogna intervenire con i FANS;poi abbiamo limpiego in implantologia: non c losteointegrazione, questo lavoro dice che per periodi di esposizione al desametasone superiori ad 1 settimana,si ha 1 diminuita crescita ossea e osteointegrazione; per trattamenti in acuto(1 unica somministrazione) noi riduciamo il dolore,ledema;in implantologia con 1 unica,max. 2 somministrazioni in acuto e basta;in questo modo non interferisco con il processo di osteointegrazione; se il trattamento prolungato losteointegrazione non avverr;quando fai 1 impianto il pz non deve essere in terapia con i glucocorticoidi altrimenti la rigenerazione ossea non avverr mai;solo dopo 10 giorni dalla sospensione dei glucocorticoidi puoi procedere con lintervento. Metilprednisolone in ortodonzia: se devo fare 1 intervento invasivo(splintaggio) si pu fare 1 somministrazione preventiva acuta e poi bisogna sospendere;e devo accertarmi che non sia in terapia con glucocorticoidi(la DAlimonte ha spiegato velocemente per dare la possibilit di festeggiare il compleanno di Marco Rollo )