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BERBLICK ANTIBAKTERIELLE CHEMOTHERAPEUTIKA

gegen den Erreger gerichtete Behandlung, um diesen zu vernichten oder seine Vermehrung zu unterbinden selektive Toxizitt: Zelle des Mikroorganismus effektiv schdigen, krpereigene Zelle mglichst unbeeinflusst lassen Antibiotika: antibakterielle Stoffe, die natrlicherweise vorkommen, von Pilzen oder Bakterien erzeugt werden antibakterielle Chemotherapeutika: synthetische gewonnene antibakterielle Stoffe

WIRKQUALITT
Bakterizidie: irreversible Schdigung/Abttung des Erregers primr bakterizide AB: auch gegen ruhende Keime wirksam (Aminoglykoside) sekundr bakterizide AB: nur bei proliferierenden Keimpopulationen wirksam (-Lactame) Bakteriostase: Unterdrckung des Keimwachstums; hlt nur solange an, wie ausreichende Konzentration des Wirkstoffes am Wirkort, Wirkung reversibel, post-antibiotic-effect (PAE) bakterizid Penicilline Cephalosporine Cotrimoxazol Aminoglykoside Rifampicin bakteriostatisch Tetracycline Makrolide Sulfonamide Trimethoprim

WIRKSPEKTRUM
Breitspektrumantibiotika: gegenber Vielzahl von verschiedenen Bakterien wirksam Gefahr Infektionswandel Chloramphenicol, Cephalosporine, Makrolide, Sulfonamide, Tetrazykline, Folsure-Hemmer Schmalspektrumantibiotika: greifen speziell nur wenige Erreger an Chinolone, Rifamycine, Penicilline (v.a. grampostitiv, gramnegative Kokken, Spirochten), Isoniazid (Mykobakterien)

MITTEL DER ERSTEN WAHL


Streptokokken, Pneumokokken (auer Enterokokken) Neisserien Treponema Hmophilus Anaerobier Mykoplasmen Chlamydien Penicillin Penicillin Penicillin Ampicillin Metronidazol Erythromycin/Tetrazyklin Erythromycin/Tetrazyklin

RESISTENZMECHANISMEN
Kreuzresistenz, transitorische Resistenz Penicilline: Streptokokken/Pneumokokken: nderung der PBP, geringere Affinitt zu Penicillinen, dann alternativ mit Makroliden Gonokokken: verminderte Permeabilitt der Zellwand Staphylokokken: Penicillinase-Bildung Makrolide/Tetracycline: stren die bakterielle Proteinsynthese durch Ribosomenbindung nderung der Bindungsstellen Chinolone: Zielenzym bakterielle Topoisomerase II Mutation des fr sie kodierenden Gens

WIRKMECHANISMUS
Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese - -Laktamantibiotika

stren die Mureinbiosynthese, bakterizid auf proliferierende Keime (sekundr bakterizid!) - keine Quervernetzung des Mureins durch irreversible Hemmung der D-Alanin- Transpeptidase - enzymatische Zerstrung des Mureins zur falschen Zeit am falschen Ort durch Autolysine Lyse der Zelle durch zu hohen osmotischen Druck, den die zellwandarme Zelle nicht aushlt Penicillinbindende Proteine (PBP): Enzyme, die bei Peptidoglykansynthese an -Lactam-Antibiotika binden und so ihre Enzymaktivitt verlieren Resistenzmechanismus: chromosomal oder plasmid-gesteuerte Bildung von -Lactamasen (Penicillin/Cephalosporinasen und Breitspektrum-Laktamasen) durch Spaltung des Lactamrings verlieren AB Wirksamkeit Allergische Reaktion: Bindung an Eiweikrper wird aus Hapten ein Vollanitgen, kreuzreaktiv fr alle Lactame! Antabus-Effekt: gleichzeitige Einnahme von Alkohol und Cephalosporinen Schwindel, Angst, Hypotonie... Penicilline Penicillin G Penicillin G klass./natrl. Penicilline, grampositive/-negative Kokken, grampositive Stbchen, Spirochten Depotprparate Procain-Penicillin-G Clemizol-Penicillin-G Benzathin-Penicillin-G Penicillin V Penicillin V orales Penicillin, da hohe Surefestigkeit penicillinasefeste P. Oxacillin ausschl. laktamaseaktive Staphylokokken Methacillin CAVE! Hospitalstaphylokokken (ORSA, MRSA, VRSA) Flucloxacillin Aminopenicilline Ampicillin auch Enterokokken, Enterobacteriaceae: E.coli, Proteus AcylaminoMezlocillin auch Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter /Ureidopenicilline Azlocillin Anti-Pseudomonas-P Tiracillin Cephalosporine atypische -Lactame Vancomycin Teicoplanin Fosfomycin Bacitracin, Neomycin Penicillinase-Hemmstoffe Clavulansure bei gleichzeitige Gabe schtzen sie Penicilline vor Abbau Schdigung der bakteriellen Zellwand Polymyxin B nur gegen gramnegative Erreger, u.a. Pseudomonas aeruginosa, nephro-/neurotoxisch Polymyxin E, Colistin Strung der bakteriellen Folsuresynthese tierische Zellen nehmen fertige Folsure aus der Umgebung auf, Bakterienzellen sind abhngig von eigener Folsuresynthese, da ihre Zellwnde undurchlssig fr Folsure sind Folsure als wichtige Stufe zur Nukleinsuresynthese fehlt! hnlichkeit mit p-Aminobenzoesure, imitieren diese am Enzym und stren so die Folsuresynthese Sulfonamide meist in Kombi Sulfanilamid Sulfadiazin + Trimethoprim = Cotrimazin Sulfamethoxazol + Trimethoprim = Cotrimoxazol, Harn-& AW-Infekte Sulfalen Diaminopyrimidine Trimethoprim Tetroxoprim Sulfasalazin Wirkform Mesalazin
blockiert Dihydrofolsure-Reduktase

Colitis ulcerosa, Iliitis terminalis

Interferenz mit der bakteriellen DNA-Struktur Chinolone (Gyrasehemmer) hemmen die DNA-Gyrase=Enzym, das fr Verdrillung der rechtsgewundenen DNA-Doppelhelix nach links
verantwortlich ist, Chinolone haben hhere Affinitt zu Bakterien-DNA

Nalidixinsure Pipemidsure Norfloxazin Ciprofloxazin Ofloxacin Levofloxazin Spafloxacin 5-Nitroimidazole

strker wirksam

bauen NS-Bausteine in DNS und verursachen Rastermutationen

Metronidazol

bakterizid auf anaerobe Keime, Protozoen-Infektion

Alkoholunvertrglichkeit wie nach Disulfiram Nitrofurantoin Hemmung der RNS-Synthese


Blockierung der DNA-abhngigen RNA-Polymerase

Rifamycine

Rifampicin

Antituberkulotikum, bakterizid auf proliferierende Keime, rasche Resistenzbildung CYP450-Induktion: Abschwchung von oralen Kontrazeptiva, Digitalisglykosiden, Steroiden, Cumarinderivaten

Strung der bakteriellen Proteinsynthese


30S-Inhibitoren: Aminoglykoside, 50S-Inhibitoren: Makrolide, Chloramphenicol ermglichen Falschablesen des genetischen Codes (Miscoding) durch irreversible Konformationsnderung an Aminoglykoside 30 S-Ribosomenuntereinheit = Nonsense-Proteine, hochpolare Kationen, daher schlechte enterale Resorbierbarkeit < 1% , in niedrigen Konz. bakteriostatisch auf gramneg. Keime, in hohen Dosen bakterizid durch Proteineinlagerungen in Plasmamembran, nur in Kombi mit anderen AB, da rasche Resistenzentwicklung nephro-& ototoxisch

Streptomycin Gentamycin systemisch Tobramycin Kanamycin Neomycin lokal; oral zur Darmsterilisierung Tetrazykline
hemmen die Anlagerung von Aminoacyl-tRNA-Komplexen an die mRNS bakteriostatisch auf weites Erregerspektrum (Breitband-AB), durch breite Anwendung viele resistente Bakterienstmme

Tetracyclin restistent sind: Pseudomonas, Proteus, Klebsiellen Doxycyclin auch bei Acne vulgaris (Propionibacterium acnes), Amben-Infektion, MalariaMinocyclin Prophylaxe Makrolide
Blockade des Weiterrckens des Ribosoms an der mRNS bakteriostatisch v.a. auf grampositive Keime, hnliches Wirkspektrum wie Penicillin G hemmende Interferenz mit CYP450 (Theophyllin-, Digoxin- und Ergotalkaloidwirkungen verlngert/verstrkt)

Erythromycin zunehmend langsamere Elimination, daher grere Dosierungsintervalle Roxithromycin Azidothromycin Clarithromycin Clindamycin andere Struktur, aber gleicher Wirkmechanismus Chloramphenicol
hemmt die bakterielle Peptidyltransferase, macht Elongation unmglich, daher bakteriostatisch breites Wirkspektrum, jedoch erhebliche NW, daher nur noch Reserve-AB gut liquorgngig hemmende Interferenz mit CYP450 (Cumarinderivate, Sulfonylharnstoffe, Phenytoin)

ANTIMIKROBIELLE WIRKSTOFFE GEGEN MYKOBAKTERIEN


IRPSE nach WHO: Isoniazid (INH) Rifampicin Pyrazinamid Streptomycin Ethambutol Mittel der 1.Wahl, auch prophylaktisch, oral, Inaktivierung in der Leber, renale Elimination NW: periphere Polyneuritiden Mittel der 1.Wahl, oral, CYP450-Induktion siehe oben, NW: Leberfunktionsstrungen Mittel der 1.Wahl fr die ersten 2 Monate, oral, gut liquorgngig schlechte orale BV, daher parenteral i.m., NW: wie alle AG Schdigung des Hr-/ Gleichgewichtsorgans (HN VIII), Nephrotoxizitt oral, NW: Neuritis optica

klassische Kombination: IRE, wegen zunehmender Resistenzen heute Vierfachtherapie mit IRPS Behandlung ist grundstzlich Langzeittherapie > 6 Monate Initialtherapie: IRP oder 4-fach plus Ethambutol fr 2-3 Monate Stabilisierungstherapie: IR fr 2 Monate

ANTIVIRALE ARZNEISTOFFE
Mittel gegen Herpes-Viren

Aciclovir Valaciclovir Ganciclovir Vidarabin

Herpes-/Varizella-Zoster-Virus

Zytomegalievirus, auch Eppstein-Barr- & HerpesSimplex-Viren alle menschl. Herpes und Vacciniaviren

wird durch virus-kodierte Thymidinkinase aktiviert, als GuanosinAnalogon in DNA eingebaut und behindert die RNA-Polymerase bioaktivierbare Vorstufe von Aciclovir, deutlich gesteigerte BV nach oraler Gabe hemmt Nukleinsuresynthese in virusinfizierten Zellen

wird von zellulren Enzymen phosphoryliert, blockiert die RNAPolymerase

Mittel gegen HIV-Viren HIV-Therapeutika werden immer kombiniert angewendet, mind. 3-4 Substanzen aus verschiedenen Substanzgruppen, Ziel: Resistenzentwicklung verzgern 1.Nucleosid-ReverseNukleosid-Analogon, hemmt virale reverse Transkriptase, damit Synthese der proviralen Transcriptase-Hemmstoffe: DNA Senskung der Viruslast im Blut, Einfluss auf schon integrierte Virusgenome; Zidovudin (AZT) nach lngerer Therapie entstehen resistente Viren mit mutierter Transkriptase Lamivudin (3TC) Didanosin (DDI) Zalcitabin (DDC) Stavudin (4dT) 2.Non-Nucleosid-ReverseTranscriptase-Hemmstoffe: Nevirapin Delaviridin 3.Protease-Hemmstoffe: Indinavir nicht-nukleosidische Substanz, gleiche Wirkung

Protein-Analogon, hemmt die HIV-Protease

Weitere antivirale Wirkstoffe Amantadin Influenza-A-Viren, ger. auch Rteln und Parainfluenzaviren verhindert Freisetzung des viralen Genoms ins Cytoplasma, v.a als Prophylaktikum, weniger als Therapeutikum Ribavirin Breitspektrum-Virustatikum: viele DNA- und RNA-Viren, RSV-Virus, Hepatitis C (mit Interferon ), AIDS-Erreger, Lassa-Viren

ANTIMYKOTIKA
Problem: Pilzzelle der menschlichen Zelle sehr hnlich, daher schwierig Angriffspunkt zu finden Polyene binden an das Ergosterol der Zytoplasmamembran der Pilzzelle und lsen so die Integritt der Membran auf, es bilden sich Poren in der Membran, im Zellinern wirken die Substanzen radikalisierend Amphotericin B (systemisch) Basistherapeutikum bei schweren Pilzerkrankungen, Wirkspektrum: Spropilze, Schimmelpilze, dimorphe Pilze, schlechte Vertrglichkeit (nephrotoxisch) Nystatin (lokal) lokale Behandlung von Candida-Infektionen Azole Angriffsort: Hemmung des Zytochrom-P450-Isoenzyms, katalysiert Synthese von Ergosterin aus Vorstufen Akkumulation von Ergosterin-Vorstufen in der Zelle, Mangel an Ergosterin in der Zytoplasmamembran hemmen das weitere Wachstum, stren Zellstoffwechsel, haben Zellintegritt auf primr fungistatische Wirkung der Azole Clotrimazol bei Dermatophyten, Schimmel- und Spropilzen Ecanozol Bifonazol Micanozol lokal und intravens Flucanozol bestimmte Systemmykosen, blutseitige Therapie von Haut- und Schleimhautmykosen greift sehr selektiv am Zytochrom-P450-Isoenzyms der Pilzzelle an, ZNS-gngig

Antimetabolit 5-Fluorocytosin (5-FC)

Nukleosid-Analogon, von der Hefezelle aufgenommen, als 5-Fluorouracil in RNA

eingebaut Kettenabbruch der RNA in Kombi mit Amphotericin B zur Therapie systemischer Hefepilz-Infektionen

EINGRIFFE IN DAS TUMORWACHSTUM

Basti, Juli 2003