Novos anticonvulsivantes no tratamento do transtorno do humor bipolar: manejo clnico, eficcia e tolerncia

Ricardo Alberto Moreno1, Doris Hupfeld Moreno2

RESUMO Muitos pacientes com transtornos do humor bipolares no apresentam melhora satisfatria ou no toleram os estabilizadores do humor convencionais ltio, carbamazepina e cido valprico. Requerem controle srico de dosagem, causam importantes efeitos colaterais ou possuem grande potencial de interao farmacolgica, como a carbamazepina. So bastante bem estudados e o perfil de eficcia conhecido em larga escala. Os novos anticonvulsivantes oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina e topiramato no requerem controles laboratoriais, possuem boa tolerabilidade e pouca interao farmacolgica. A oxcarbazepina tem indicaes semelhantes carbamazepina, sendo mais bem tolerada, com baixo risco de rash cutneo. A lamotrigina foi estudada de forma aberta em mais de 200 pacientes bipolares resistentes e demonstrou eficcia no tratamento da depresso bipolar. O maior problema o risco de rash cutneo em 11% a 15% dos pacientes. Estudos abertos e relatos de casos indicando eficcia da gabapentina no foram comprovados em estudo duplo-cego e a adeso fica comprometida pela ampla faixa teraputica. O topiramato apresenta indcios preliminares de ao antimanaca e estabilizadora do humor, principalmente em cicladores rpidos, mas carece de estudos controlados. Possui a vantagem de causar perda de peso em 50% dos pacientes. Apesar da necessidade de mais informaes, os novos anticonvulsivantes surgem como opes dentro do arsenal teraputico da doena manaco-depressiva. Palavras-chave: Estabilizadores do humor; Anticonvulsivantes; Oxcarbazepina; Lamotrigina; Gabapentina; Topiramato; Tolerncia; Eficcia. ABSTRACT Abstract New anticonvulsants in the treatment of bipolar disorder: management, efficacy, and tolerability Many bipolar patients did not respond or tolerate well conventional mood stabilizer drugs, such as lithium, carbamazepine or valproate. These drugs need plasma level monitorization, have a lot of side effects and pharmacological interactions. They are well studied and the efficacy profile is well documented. New anticonvulsants, oxcarbazepine, lamotrigine, gabapentin and topiramate does not need laboratory monitorization, they are well tolerated and have less pharmacological interactions. Oxcarbazepine has similar indications as carbamazepine with less risk of coetaneous rash. Lamotrigine was studied in open trials including more than 200 bipolar resistant patients and its efficacy in the treatment of bipolar disorder is also well documented. The main problem is coetaneous rash risk (11% to 15%). Open trials and case reports of gabapentin efficacy were not demonstrated in double-blind studies and compliance is impaired because of the therapeutic range. Initial data suggested antimanic action and mood stabilization of topiramate, particularly in rapid cyclers, and controlled data is needed. It has the advantage of weight loss observed in 50% of the patients. Although more studies are needed, these new anticonvulsants appear as a good option in the treatment of manic-depressive illness. Keywords: Mood stabilizers; Anticonvulsants; Oxcarbazepine; Lamotrigine; Gabapentin; Topiramate; Tolerability; Efficacy.

INTRODUO

A introduo do ltio no arsenal teraputico para controle da doena manaco-depressiva significou alvio para milhares de pacientes nos ltimos 30 anos. Contudo, isoladamente, ele no representa a soluo para cerca de 50% dos pacientes (Post et al., 1996). Mesmo assim, continua sendo o estabilizador do humor mais estudado e o nico que, segundo pesquisas, confere profilaxia por 5 anos ou mais, cujo impacto infelizmente limitado pela falta de adeso teraputica (Maj et al., 1998). Mesmo dentre os que se mantm recuperados em litioterapia nos primeiros 5 anos, 12,7% podem voltar a ter recorrncias (Maj et al., 1996). Tornou-se necessrio investigar novos estabilizadores do humor, capazes de complementar ou substituir o ltio. Nos anos 70 e 80, antiepilpticos, como a carbamazepina e o cido valprico, respectivamente, demonstraram ser eficazes no tratamento de muitos pacientes bipolares (Keck et al., 1998). A carbamazepina e o cido valprico foram investigados de maneira controlada e representam opes litioterapia no tratamento antimanaco agudo (Bowden et al., 1994; Keck et al., 1998). Existem estudos controlados com a carbamazepina na fase depressiva aguda que sugerem efeito em 32% a 34% dos pacientes, mas no com o cido valprico, mais eficaz na fase manaca (Keck et al., 1998). Algumas dificuldades metodolgicas comprometem a avaliao da ao profiltica dos anticonvulsivantes, desde a heterogeneidade da populao (se bipolares tipo I e/ou II, virgens ou no ao ltio) at a falta de informao sobre a histria prvia de resposta a ltio (respondedores ou no litioterapia), passando pela falta de estudos controlados, prospectivos e por associaes freqentemente no discriminadas de antipsicticos, sedativos e antidepressivos para tratar recorrncias, que costumam ser necessrias durante estudos com pacientes bipolares. Especialmente na ltima dcada, os resultados do investimento na pesquisa da doena manaco-depressiva trouxeram um acmulo de informaes, oferecendo ao clnico mltiplas opes na conduo do tratamento agudo e de manuteno. A carbamazepina confere efeito profiltico de 1 ano em 31,4% a 60% dos pacientes bipolares, mas que freqentemente perdido aps 3 ou 4 anos (Denicoff et al., 1997; Keck et al., 1998). Estudo controlado duplo-cego recente em 52 pacientes comparando a profilaxia de ltio, carbamazepina e a combinao, cada um no perodo de 1 ano em todos pacientes, evidenciou resposta superior associao (55,2%), medida pela escala de Impresso Clnica Global (CGI) (Denicoff et al., 1997). Chama a ateno o fato de que 31%, 37,1% e 24,1%, respectivamente, saram do estudo por falta de eficcia. Respectivamente, 4%, 21,7% e nenhum paciente foram excludos por intolerncia ao medicamento. O rash foi a principal causa de abandono da carbamazepina. Cicladores rpidos tiveram melhora significativamente maior com a combinao dos estabilizadores do humor (56,3%). At o momento, faltam estudos controlados da profilaxia do cido valprico. Estudos abertos apontam para maior preveno de fases de euforia ou mistas e menos de depressivas, como ocorre com o ltio (Keck et al., 1998). Estudo-piloto randomizado da associao de valproato ou placebo a ltio em 12 pacientes bipolares tipo I durante 1 ano tambm sugeriu maior eficcia da associao dos estabilizadores do humor (0/5 contra 5/7 tomando placebo tiveram recorrncias) (Salomon et al., 1997). Contudo, esse grupo tambm apresentou mais efeitos colaterais srios, como sintomas gastrintestinais, tremores, comprometimento cognitivo e alopecia. Apesar da carncia de informaes acerca do alcance e dos limites de ao de cada um dos 3 estabilizadores mencionados ou de suas associaes, as evidncias acumuladas at o presente permitem incluir os anticonvulsivantes carbamazepina e cido valprico dentro dos algoritmos para tratamento de transtornos bipolares do humor (APA, 1994). Pacientes que no respondem satisfatoriamente a esses estabilizadores e suas combinaes, que no toleram os efeitos colaterais ou a necessidade de controle srico de rotina podem encontrar nos novos anticonvulsivantes alternativas para controlar sua doena (Post et al., 1996; Keck et al., 1998). Anticonvulsivantes novos em nosso meio, como oxcarbazepina, lamotrigina, gabapentina e topiramato, foram e vm sendo estudados como opes no complexo controle dos transtornos do humor bipolares. OXCARBAZEPINA

A oxcarbazepina o cetoanlogo da carbamazepina, que possui eficcia antimanaca evidenciada a partir de quatro estudos controlados duplo-cegos de curta durao com haloperidol, ltio e placebo (Post et al., 1996) (tabela 1). Seu potencial antidepressivo no foi investigado e dois estudos controlados com pequeno nmero de pacientes sobre o efeito profiltico sugerem ser semelhante ao do ltio (Keck et al., 1992). Em princpio, as indicaes clnicas seriam as mesmas da carbamazepina. Apesar da semelhana estrutural, possuem diferenas importantes no perfil farmacolgico. Ao contrrio da carbamazepina, no induz o sistema P450 enzimtico, o que diminui significativamente a interao com outras substncias (Grant e Faulds, 1992). Assim sendo, est particularmente indicada em pacientes que se beneficiaram da carbamazepina, mas por algum motivo no puderam mant-la. Seu emprego traz vantagens e representa um avano teraputico em relao quela (tabela 2).

Farmacodinmica

Depois de ser absorvida no estmago, a oxcarbazepina rapidamente reduzida ao metablito ativo, a 10,11-diidro,10-hidroxicarbamazepina, encontrada em concentraes plasmticas muito mais elevadas que a prpria oxcarbazepina. Atingem o pico de absoro em 2 a 4 horas e 40% ligam-se a protenas plasmticas. So amplamente distribudas pelo organismo, passam a placenta e so eliminadas no leite materno. A meia-vida de eliminao do metablito ativo de 8 horas e sua excreo renal (Grant e Faulds, 1992). As interaes medicamentosas da oxcarbazepina so limitadas e podem ser decorrentes da induo da isoenzima P450, frao 3A. Ao contrrio da carbamazepina, no interfere no metabolismo de outros anticonvulsivantes. Reduz os nveis plasmticos da felodipina, do verapamil e de estrgenos em mulheres que tomam anticoncepcionais orais. Contudo, eritromicina, cimetidina e dextropropoxifeno no interagem com a oxcarbazepina (Grant e Faulds, 1992). Manejo clnico A oxcarbazepina e a 10,11-diidro,10-hidroxicarbamazepina obedecem a uma farmacocintica linear e no induzem seu prprio metabolismo. Por essa razo e por no existir uma faixa teraputica bem caracterizada, nem hepatotoxicidade, no requer controle sangneo. Nos estudos publicados, utilizaramse doses entre 1.000 e 2.400 mg/dia divididas em duas a trs vezes. Os incrementos de doses seguem a indicao clnica considerando eficcia e tolerabilidade (Grant e Faulds, 1992). Quando for indicada, a introduo da oxcarbazepina em substituio carbamazepina deve ser gradual. Substitui-se cada 200 mg de carbamazepina por 300 mg de oxcarbazepina. Doses iniciais de 600 a 1.200 mg/dia podem ser suficientes ou devero ser aumentadas para 1.400 a 2.400 mg/dia, a fim de obter o efeito antimanaco ou profiltico desejado (Grant e Faulds, 1992; Keck et al., 1992). Efeitos colaterais A oxcarbazepina parece ser mais bem tolerada que a carbamazepina, especialmente por ser menos sedativa e causar menos reaes cutneas. Ao redor de 75% dos pacientes que apresentaram tais reaes com a carbamazepina toleraram bem a oxcarbazepina (Grant e Foulds, 1992). Os principais efeitos colaterais decorreram da ao no sistema nervoso central, como enjos, tonturas, ataxia e cefalia; porm diarria, nuseas, vmitos e anorexia eram menos comuns. Costumavam ser discretos e transitrios. A oxcarbazepina pode causar hiponatremia dose-dependente mais acentuada que a carbamazepina. Em casos de intoxicao hdrica, pode ser necessria a restrio de lquidos (Grant e Faulds, 1992). A oxcarbazepina possui perfil farmacolgico diferente da carbamazepina, implicando em melhor tolerncia a efeitos colaterais, principalmente sedao e rash cutneo. Alm disso, no requer monitorizao srica e interage menos com outros medicamentos, facilitando seu emprego clnico (tabela 2).