1 NUTRICIN EN ESQUIZOFRENIA DEDICATORIA Este esfuerzo y tiempo dedicado, forma parte de mi deuda como ser humano beneficiado por

miles de aos de evolucin. Las mismas bases de la naturaleza que me han dado el pensamiento, dejan en el camino otras opciones a las cuales tambin les debemos nuestra condicin de seres humanos, libres. Es de justicia ser consciente de que para que yo sea as, otros deben de ser diferentes, igual que es de justicia que parte de mi trabajo y alegra los comparta con quienes no han sido dotados de la capacidad cognitiva o social que yo no he creado, sino que me ha sido dada. La vida es un regalo que debemos valorar, compartir y defender, y nuestra curiosidad cientfica no sirve de nada si no mejora la vida de los que sufren. Jos Antonio Villegas Garca

El Ingenio nos hace humanos, el Ingenio nos hace inhumanos....

2 INDICE 1.- INTRODUCCIN. 2.- GENERALIDADES 3.- MACRONUTRIENTES. 3.1.- PROTENAS A) PPTIDOS OPICEOS B) GLICINA, SERINA Y CREATINA C) TRIPTFANO (conexin con la teora serotoninrgica) 1) Acciones generales i. Accin sobre el sueo ii. Actividad sexual iii. Apetito iv. Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas v. Temperatura corporal vi. Dolor vii. Agresividad viii. Recompensa 2) Relacin con enfermedades mentales 3) Funcin neuromoduladora 4) Sntesis de serotonina 5) Relacin con la ESQ D) TIROSINA (teora dopaminrgica) E) FENILALANINA 3.2.- CARBOHIDRATOS 3.3.- LIPIDOS (teora de la membrana y teora de la inflamacin) A) Importancia de la grasa en la constitucin, fluidez y movimientos de la membrana celular B) Evidencias en las que se basa la teora de la membrana C) Tratamiento de la ESQ con Omega3 4.- VITAMINAS Y MINERALES 5. OTROS NUTRIENTES: A) COLINA B) INOSITOL 6.- ANTIOXIDANTES A) Definicin de radical libre y especie reactiva de oxgeno (ERO) B) Clasificacin de los antioxidantes. a. Enzimticos i. Superxido dismutasa ii. Glutation peroxidasa

3 iii. Catalasa iv. Otras enzimas que participan en el sistema de defensa antioxidante b. Antioxidantes no Enzimticos i. Glutation ii. Vitamina E iii. Vitamina C iv. cido -lipoico v. Carotenoides vi. Ubiquinonas vii. Oligoelementos : Se, Zn, Cu. viii. Otras sustancias con actividad antioxidante C) Defensa orgnica frente a la oxidacin. D) Especies reactivas de oxgeno y Esquizofrenia. E) Ingesta de antioxidantes. 7.- SNDROME METABLICO EN PACIENTES CON ESQ. A) Pero por qu engordan los pacientes con ESQ? a. Deseo imperioso de comida b. Bajo nivel de actividad fsica. c. Accin directa de los antipsicticos a nivel cerebral B) Qu hacer para mejorar esta situacin? 8.- ACTIVIDAD FSICA Y CEREBRO 9.- BIBLIOGRAFA

4 1.- INTRODUCCIN Cuando se leen las investigaciones y las bases cientficas en las que se sustenta la llamada psiquiatra ortomolecular para tratar la esquizofrenia (ESQ), la primera sensacin que se tiene es de que se est en la prehistoria de la psiquiatra. Es algo as como volver a tratar las lceras de duodeno con ingestas masivas de leche. Sin embargo, la idea de forzar rutas metablicas como apoyo al tratamiento con antipsicticos es, cuando menos, digna de revisarse con especial atencin por tres razones. La primera, porque todo lo que se tiene sobre esta enfermedad son piezas del puzzle que es el llamado espectro esquizofrnico y an no se vislumbra la figura final, por lo que cualquier tratamiento que presumiblemente ayude es importante tenerlo en cuenta. La segunda, porque estn implicados neurotransmisores, en algunos de los cuales podemos influir en su concentracin cerebral mediante manipulaciones dietticas. La tercera porque ahora se sabe que hay ms de 50 enfermedades debidas a defectos enzimticos que pueden remediarse con altas concentraciones de la vitamina componente del coenzima afectado, lo que hace que las supuestas mejoras que encuentran algunos clnicos dando altas dosis de vitaminas sea, al menos, digna de estudio. A llo hay que aadir la cura de humildad que ha supuesto el descubrimiento de la capacidad infectiva de las protenas llamadas priones (PrP), eliminando de un plumazo uno de los dogmas de la biologa sobre la estructura terciaria de las protenas. Ahora se sabe que es esa estructura terciaria de las protenas PrP la que determina los linajes de los priones, y que alteraciones estructurales de la protena permite la existencia de enfermedades muy graves del sistema nervioso. Cuando se comenz a hablar de la existencia de una enfermedad producida por una protena (carente de genoma y cidos nucleicos), la cual pasaba a travs del tubo digestivo de otra especie (sin hidrolizarse en aminocidos), y era capaz de matar, la comunidad cientfica lo despreci por falto de rigor. Quien ahora desecha, sin prestarles apenas atencin, los argumentos del intestino permeable y las exorfinas, o considera poco serio hablar de alteraciones de los fosfolpidos de membrana o de estrs oxidativo en la ESQ, vuelve a cometer un error similar al de los primeros cientficos que tuvieron que enfrentarse al mal de las vacas locas. En esta patologa tan cruel, que afecta al sustrato ms profundo del ser humano, y devasta a las familias de estos pacientes, hay que estar particularmente abierto a cualquier investigacin honesta que pueda llevarnos a su comprensin y tratamiento. Los pacientes del llamado espectro esquizofrnico (terminologa que deja al descubierto lo poco que sabemos an de esta enfermedad o conjunto de enfermedades), son un colectivo numeroso (1% de la poblacin de muchas culturas alrededor del mundo), que comienza pronto (24+-4,6 aos) y que en un nmero considerable de casos requerir cuidados el resto de sus vidas.

5 Se trata de la enfermedad por excelencia del ser humano, afecta a lo ms profundo de nuestra diferencia como especie, y genera un estigma y un rechazo social que hace que las familias escondan a sus hijos afectados como autnticos apestados del siglo XXI. La imagen de un jven hurao, rgido, obeso, fumador, dependiente de la familia y aislado, la asocia todo el mundo a dos palabras, locura y miedo. Los nuevos tratamientos con antipsicticos causantes de una menor sintomatologa extrapiramidal, la actuacin social y el mayor conocimiento que se tiene en la actualidad de estas patologas del sistema nervioso central, van consiguiendo integrar a estos enfermos en la sociedad, mejorando su calidad de vida. Sin embargo, queda mucho por hacer. Estos frmacos tienen efectos secundarios importantes, algunos de los cuales disminuyen mucho la calidad de vida del paciente tratado. Hay quien habla de una enfermedad psico-social, y creemos que tienen razn. En cualquier caso, los que tratan a estos pacientes y a sus familias, saben que el xito (la reinsercin social) del tratamiento se basa en un enfoque multidisciplinar, de modo que al paciente se le trate farmacolgicamente con neurolpticos, se le aplique una terapia cognitiva, se le ayude a relacionarse (a veces mediante voluntarios que les saquen de sus casas donde permanecen muertos de miedo), se les integre en actividades fsicas, etc. Y aqu entra de lleno el control diettico. Este trabajo intenta aportar conocimientos, desde el campo de la nutricin, para que los psiquiatras que tratan esta patologa tengan ms armas a su disposicin. Ese es exclusivamente nuestro fin. 2.- GENERALIDADES La consideracin de la alimentacin como un arma teraputica ms, recibe el nombre de dietoterapia. La posibilidad de manipular la alimentacin en las enfermedades mentales no es nueva, en absoluto, pero ha pasado por una etapa de desatencin y oscurantismo, degradada al conjunto de terapias llamadas de apoyo, de cuidados generales o incluso, de las medicinas no cientficas. En este trabajo vamos a sentar las bases bioqumicas, fisiolgicas, incluso antropolgicas, que justifican una atencin a este campo del conocimiento, de forma que pueda ser til, no slo desde el punto de vista de la curiosidad cientfica, sino desde la prctica clnica diaria. Si realizamos una visin de conjunto de la nutricin como arma teraputica en la ESQ, veremos que tendremos que estudiar casi todos los nutrientes, desde las protenas, carbohidratos (CH) y lpidos, hasta elementos traza como el selenio o el cobre. Cualquier consulta en los buscadores de artculos en revistas mdicas especializadas dan resultado introduciendo cualquier aminocido, cido graso, vitamina o mineral y la palabra esquizofrenia (Fig. 1). Son, por tanto, centenares los estudios en los que se relacionan nutrientes con la ESQ, lo que demuestra la complejidad del proceso.

La etiologa de la ESQ es an desconocida, lo que permite que existan distintas teoras sobre su causa, lo cual, si se aade al criterio actual de sndrome, ms que de una nica enfermedad, hace que estemos ante un laberinto que implica muy diversas rutas bioqumicas. A lo largo de esta exposicin, en determinados momentos, hablaremos de tal o cual teora, ya que de esa manera podremos centrarnos en la razn especulativa que ha llevado a los investigadores a dar nombre a una simple explicacin sobre la etiologa de la enfermedad. Mencionaremos, por tanto, la teora del neurodesarrollo, la teora de la membrana, de la inflamacin, de la oxidacin, de la dopamina, de la serotonina, del glutamato, de la transmetilacin.... es decir, veremos que en realidad estamos hablando de un autntico puzzle en el que tratamos de dar nombre al conjunto fijndonos en cada momento en el que aparece una figura reconocible, sin tener en cuenta que la cara de una nube puede ser irrelevante en el cuadro de un paisaje. Por otro lado, la idea de que modificaciones en la dieta puedan afectar al funcionamiento del cerebro no es nueva, de hecho, hay plantas que se han incorporado a la dieta habitual por su capacidad para provocar un estado de alerta, como el caf, t etc., aunque carezcan de otras propiedades nutritivas, mientras otras sustancias lo han hecho por su capacidad para disminuir la inhibicin social o provocar euforia (alcohol en las sociedades occidentales) o simplemente por esnobismo (comienzo del hbito de fumar). Veremos, por otro lado, que poblaciones con una dieta muy especfica, tienen menos tendencia a cumplir el rigor del 1% que parece la cruel maldicin de esta enfermedad.

7 3.- MACRONUTRIENTES. PROTENAS 3.1.- AMINOCIDOS 3.1.A.- PPTIDOS OPICEOS Se comenz a hablar de pptidos opiceos tras el descubrimiento de receptores celulares en el cerebro del ratn que demostraban que la accin analgsica del opio y sus derivados dependa de una interaccin especfica entre determinadas sustancias y unos receptores especficos dentro del SNC. Poco ms tarde se descubran esas sustancias cerebrales con propiedades morfnicas a las que se dio el nombre de endorfinas (END). Las primeras en estudiarse fueron las encefalinas, que son dos pentapptidos (estn formados por cinco aminocidos) con la misma secuencia, salvo el ltimo que en una molcula es leucina (LEU) y en otra metionina (MET), por lo que vinieron a denominarse Leu-encefalina y Met-encefalina. El cuerpo produce los precursores pro-encefalina (secuenciada a partir de la mdula suprarrenal), pro-dinorfina (a partir del hipotlamo) y pro-opiomelanocortina. Estas END pueden descomponerse en fragmentos ms pequeos, todava activos, capaces de atravesar la barrera hematoenceflica (BHE) ms rpidamente. La dipeptidil carboxipeptidasa, encefalinasas y angiotensinasas, junto a otros enzimas, degradan estas sustancias dndoles una corta vida media. A partir de estos pptidos se han caracterizado el resto de las familias de neuropptidos, las variaciones vienen determinadas por la presencia de enzimas proteolticas que realizan el proceso postranslocacional de la protena o pptido precursor Las funciones generales de las END son an hipotticas. Podran actuar como moduladores en la neurotransmisin hormonal, en la medida que son liberadores potentes de la hormona de crecimiento y prolactina, efectos causados, quizs, a travs de la dopamina. Tienen efectos euforizantes (deporte) y analgsicos (anestesia, acupuntura..), y posiblemente estn relacionadas con la catatonia (en ratas la inyeccin intracerebral induce catatonia). Una hiperfuncin beta endorfnica produce labilidad emocional, tendencia al aislamiento social, aparicin de conductas estereotipadas, aumento del umbral para el dolor, por llo se la ha relacionado con el autismo y la ESQ (Reichelt KL et al., 1981). Los tumores de timo, de la glndula suprarrenal y otros, parecen segregar grandes cantidades de beta-endorfina y met-encefalina. Estos pptidos pueden eliminar el dolor local debido al tumor y adems pueden mediar algunas de las alteraciones psiquitricas que se aprecian durante la enfermedad maligna en ausencia de metstasis cerebrales. Las END parecen desempear un papel importante en la conducta. La inyeccin de beta-END en zonas periacueductales aumentan el umbral nociceptivo, las de alfaendorfina producen rigidez muscular y mayor tolerancia a la frustracin, las de gammaEND acentan las conductas de aislamiento social. Si comparamos estas acciones con los psicofrmacos habituales, podemos afirmar que la gamma - endorfina presenta una accin parecida a los neurolpticos, la alfa - endorfina a los antidepresivos y la beta endorfina a los psicoestimulantes (Daz J, 2001).

8 Las END han sido utilizadas tambin en experimentos del comportamiento en relacin al aprendizaje y la memoria. Asimismo, una endorfina modificada, DT y E, que haba perdido sus propiedades analgsicas, fue individualizada como teniendo propiedades antipsicticas y antidopamnicas. Si se confirmara la hiptesis que sostiene que los sntomas esquizofrnicos se deberan a una alteracin en el balance de END, toda la psicopatologa entrara dentro de la rbita, de enfermedades metablicas o endcrinas, modificable de manera similar a la diabetes. Las encefalinas tienen una vida media muy corta en sangre por la accin de las peptidasas, por eso no se cree que tengan ninguna accin como agentes circulantes. Su funcin como neurotransmisor se centra en las fibras nerviosas y en los cuerpos celulares de los ganglios simpticos de rata y cobaya, as como en las clulas endocrinas de la mdula suprarrenal. Parece que se sitan a lo largo de todo el tracto gastrointestinal de los animales, incluso en humanos. En gastroenterologa se ha comprobado que la inflamacin aumenta la potencia de los opioides (Valle L et al., 2001). En SNC se distinguen tres receptores (mu), cappa), (delta). Un opioide dado puede interactuar con los tres receptores diferentes y comportarse, para uno como agonista, para otro como agonista parcial y para otro como antagonista. Por llo, pueden existir diferentes efectos para los mismos opioides. Estos receptores inhiben la adenilato ciclasa y la regulacin de canales inicos de membranas (K+, Ca++), disminuyendo la excitabilidad neuronal. La seal se propaga (transduccin) por la integracin secuencial del lugar de reconocimiento (receptor), una protena G, y el sistema efector (adenilato ciclasa, fosfolipasa C, canal inico..). Las dinorfinas, derivados de la prodinorfina, tienen contactos anatmicos y funcionales con el sistema dopaminrgico (Schmauss C and Emrich HM, 1985), y es uno de los opioides endgenos que modulan la excitabilidad de las neuronas nociceptivas, lo que los relaciona con el dolor y disconfor. Las alteraciones debidas a un polimorfismo del gen prodinorfina, o bien indirectamente por una interaccin episttica con el alelo Glicina del gen receptor 3 de dopamina, estn relacionados con la ESQ (Ventriglia M et al., 2002). Por cierto, uno de los aspectos clnicos referidos con curiosidad en los ESQ es su alto umbral al dolor (Hooley JM and Delgado ML, 2001), y ahora sabemos que los receptores de glutamato tienen un papel importante en la transmisin del dolor por la capacidad antinociceptiva del cido quinurnico (KYNA) (Kekesi G and Horvath G, 2002), un metabolito del TRP al que nos referiremos luego, pero tambin por la hiperfuncin beta endorfnica, de la que ya hemos hablado. Por otro lado, en los alimentos existen unos pptidos biolgicamente activos (BAP) que se absorben intactos y modulan la digestin, el apetito y algunas funciones endocrinas. Las protenas de la leche contienen unos agonistas opioides (casomorfinas, exorfinas, y lactorfinas; antagonistas opioides (casoxinas); inmunoestimulantes (inmunopptidos) y mineral-portadores (caseinofosfopptidos) (Teschemacher H et al., 1997). Estos pptidos tienen funciones inmunoestimulantes y actan como agentes antitrombticos y protectores gstricos (Paroli E, 1988). Las protenas de la leche se dividen en solubles (protenas de suero, un 5% del total), e insolubles, que son las casenas. Dentro de stas, estn la alfa-casena (39%), la beta-

9 casena (31%) y la cappa-casena (11%). Pues bien, un cambio en los aminocidos prolina por histidina (en la posicin 67) da lugar a variantes de las beta-casenas, lo cual no tendra importancia en patologa humana si no fuera porque en la variante A1 hay un pptido llamado beta-casomorfina-7 (-CM-7) que se relaciona, en diversos estudios, con una mayor incidencia de diabetes tipo I, hipercolesterolemia y alteraciones neurolgicas como el autismo y la ESQ.

Cade JR et al., han publicado que los cerebros de ratas inyectadas con -CM-7 humano, haban asimilado la protena en centros neurolgicos previamente ligados al autismo y a la esquizofrenia. Las zonas afectadas incluyen las implicadas en la visin, el odo y la comunicacin. Su hiptesis se basa en que si una parte del cerebro realiza una falsa seal por el -CM-7, puede resultar que la persona vea algo que no est ah y sufrir alucinaciones visuales o auditivas. En otro trabajo posterior, se observ que la administracin intravenosa de -CM-7 produca cambios significativos en el comportamiento de las ratas (Sun Z and Cade R, 2003). Otros autores han encontrado estos derivados en orina de pacientes autistas (Reichelt KL et al., 2003), lo que ha dado lugar a una teora sobre una posible hiperpermeabilidad del intestino a esas sustancias en algunas personas, dando lugar a toxicidad por niveles altos de esos pptidos en cerebro. Las causas que se han relacionado con este sndrome son diversas: procesos inflamatorios, degenerativos o atrficos de la mucosa, dao fsico, deficiencias en los sistemas enzimticos (fenilsulfotransferasa), enfermedades inflamatorias (Crohn, colitis ulcerosa...), procesos inmunolgicos y predisposicin gentica. Se supone que en condiciones normales el paso de pptidos al torrente circulatorio es mnimo y su paso a travs de la BHE prcticamente nulo. Justamente, cuando la "porosidad" de la pared intestinal es excesivamente grande, el paso de pptidos al torrente circulatorio sera exagerado que, a su vez, producira, por una cuestin de gradiente, el paso al cerebro con la consiguiente accin competitiva con los pptidos endgenos (Dohan FC, 1988).

10 Las exorfinas han sido aisladas de hidrolizados de alfa casena en la leche de rumiantes (Zioudrou, C et al., 1979). Estos pptidos son resistentes a la hidrlisis por tripsina, aunque pueden ser parcialmente inactivados por quimotripsina. En el hombre, tras la ingesta de leche de vaca se han detectado casomorfinas en el contenido del intestino delgado, y se encontraron pptidos con accin opicea en el estmago y en el duodeno, pero an no se les ha hallado en la sangre tras una ingesta alimentaria (Teschemacher H et al., 1986), lo cual pone en tela de juicio todas estas teoras. Los derivados opioides de las protenas de los alimentos y sus supuestos efectos bioactivos solo se han demostrado en animales (Teschemacher H, 2003), del mismo modo que la accin de las exorfinas y su conexin con la ESQ solo es una teora aunque, como veremos ms tarde al hablar de los cidos Omega3, en nuestra evolucin desde el nicho ecolgico del este de frica hace unos 150.000 aos, no hemos tomado nunca tantos derivados lcteos de rumiante como en los ltimos cien aos. Las campaas publicitarias pueden crear una tendencia en el consumo de alimentos y, en estos momentos, esa tendencia est a favor de los lcteos y derivados. De hecho, en este momento se libra una tremenda batalla en el mbito legal y comercial entre las empresas lcteas y un grupo de investigadores agrupados en la empresa A2 corporation (http://www.a2corporation.com/english/index2.html) que defiende el cambio total de vacas con la variante gentica A1 que da lugar a la -CM-7 por la A2. La teora de A2 corporation es que hay evidencias de la relacin entre el consumo de leche A1 y enfermedades como diabetes tipo I, hipercolesterolemia, autismo y ESQ, mientras que las grandes empresas lcteas se oponen argumentando que los estudios son inconsistentes. Lo malo de esta situacin es que ha trascendido el mbito cientfico y dicha lucha se lleva a cabo en el mbito legal y publicitario, lo que retrasar los resultados rigurosos, tal como pas con el tabaco en su momento. En cuanto a la relacin de la ESQ con la celiaqua (intolerancia al glten), hay estudios que encuentran una relacin entre ambas patologas, encontrando una mejora clnica en pacientes de ESQ a los que se les suprimen los cereales (Eaton W et al., 2004), aunque se trata de un tema controvertido, de modo que cada vez que surge un estudio que afirma haber relacin entre ambas patologas, aparecen opiniones crticas con la validez de dicho estudio (Campbell EB and Foley S, 2004). No obstante, no es descabellado prestar atencin crtica a las campanas que nos hablan del tratamiento exento de glten y leche en el autismo y en algunos casos de ESQ, al menos tras la terrible experiencia de los priones que ense a la comunidad cientfica que una protena poda ser un agente infeccioso. Ahora se sabe que esta protena (PrP) puede estar en las membranas neuronales de los mamferos sin causar enfermedad alguna, pero se sabe que un cambio conformacional de su estructura terciaria puede provocar la aparicin de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o variantes. No debemos olvidar que ese cambio conformacional de la estructura terciaria en las protenas era algo imposible de aceptar hasta hace unos aos. Como conclusin habra que decir que deberamos estar atentos a algunos factores, como la presencia de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la leche, ESQ infantil... En estos casos deberamos plantearnos realizar analticas de orina y buscar opioides, as como antgenos antigliadina en plasma. Si una dieta exenta de

11 glten y lcteos es efectiva para controlar la enfermedad en autistas, aunque no est demostrado por qu, no es serio cerrarnos a esta posibilidad teraputica en ESQ. Desterrar el glten de la alimentacin es un problema complejo, evitar la leche es ms sencillo. Si se elimina la leche, hay que considerar la ingesta de calcio, si se elimina el glten, el nico problema (pero menudo problema) es conocer y evitar por completo los alimentos con glten (as como los alimentos industriales que lo contienen).
Alimentos que con seguridad contienen gluten Pan y harinas de trigo, cebada, centeno, avena o triticale. Bollos, pasteles, tartas y dems productos de pastelera. Galletas, bizcochos y productos de reposteria. Pastas italianas (fideos, macarrones, tallarines, etc.) y smola de trigo. Leches y bebidas malteadas. Bebidas destiladas o fermentadas a partir de cereales: cerveza, whisky, agua de cebada, algunos licores... Productos manufacturados en los que entre en su composicin cualquiera de las harinas citadas y en cualquiera de sus formas: almidones, almidones modificados, fculas, harinas y protenas. Alimentos que pueden contener gluten Solamente permitidos previo informe del fabricante que no contienen gluten: Embutidos: choped, mortadela, chorizo, morcilla, etc. Quesos fundidos de sabores. Pats diversos. Conservas de carnes. Conservas de pescados con distintas salsas. Caramelos y gominolas. Sucedneos de caf y otras bebidas de mquina. Frutos secos tostados con sal. Helados. Sucedneos de chocolate. Colorante alimentario.

Alimentos que no contienen gluten Leche y derivados: quesos, requesn, nata, yogures naturales y de sabores y cuajada. Todo tipo de carnes y vsceras frescas, congeladas y en conserva al natural, cecina, jamn serrano y cocido de calidad extra. Pescados frescos y congelados sin rebozar, mariscos frescos y pescados y mariscos en conserva al natural o en aceite. Huevos. Verduras, hortalizas y tubrculos. Frutas. Arroz, maz y tapioca as como sus derivados. Todo tipo de legumbres. Azucar y miel. Aceites, mantequillas. Caf en grano o molido, infusiones y refrescos. Toda clase de vinos y bebidas espumosas. Frutos secos naturales y fritos (con o sin sal). Sal, vinagre de vino, especias en rama y grano y todas las naturales

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LECTURA RPIDA: PPTIDOS OPICEOS Investigaciones en ESQ. Los opioides endgenos (endorfinas) parecen desempear un papel importante en la conducta. Las funciones generales de las END son an hipotticas, pero podran actuar como moduladores en la neurotransmisin hormonal. Una hiperfuncin beta endorfnica produce labilidad emocional, tendencia al aislamiento social, aparicin de conductas estereotipadas y aumento del umbral para el dolor. Los tumores de timo, de la glndula suprarrenal y otros, parecen segregar grandes cantidades de beta-endorfina y met-encefalina. Estos pptidos pueden eliminar el dolor local debido al tumor y adems pueden simular algunas de las alteraciones psiquitricas que se aprecian durante estas enfermedades (en ausencia de metstasis cerebrales). En las END no podemos actuar con la nutricin, de confirmarse su intervencin en la ESQ habra que actuar farmacolgicamente. Sin embargo, existe la teora de que unos pptidos biolgicamente activos que se ingieren en los alimentos, llamados exorfinas, podran ser absorbidos en casos de intestinos muy permeables y crear un disbalance de opioides dando lugar a patologas como el autismo y algunas formas de ESQ. Tambin se ha includo al glten en los alimentos y su intolerancia, entre los agentes ligados a neurotoxicidad y ESQ. Aqu si se puede actuar nutricionalmente con xito. Basta con eliminar los alimentos con glten y tomar leche y derivados con la beta-casena A2 (lo cual obligara a que las autoridades obligaran a las industrias lecheras a identificar el tipo de leche que venden). Estas teoras no estn demostradas, pero deberamos estar atentos a algunos factores, como la presencia de alteraciones gastrointestinales, intestino irritable, intolerancia a la leche, ESQ infantil... En estos casos deberamos plantearnos realizar analticas de orina y buscar opioides, as como antgenos antigliadina en plasma. Tratamiento propuesto Eliminar el glten y la leche con beta-casena A1. Problemas y contraindicaciones Los problemas de seguir una dieta sin glten son la gran incomodidad de estar constantemente pendiente de los alimentos que lo contienen. La leche se puede eliminar sin problemas en los adultos. En los nios hay que controlar la ingesta de calcio. Bibliografa ms relevante 238.- Sun Z, Cade R. Findings in normal rats following administration of gliadorphin-7 (GD-7). Peptides. 2003; 24(2): 321-3. 242.- Teschemacher H. Opioid receptor ligands derived from food proteins. Curr Pharm Des. 2003; 9(16): 1331-44

3.1.B.- GLICINA, SERINA Y CREATINA En los estudios que existen con los opiceos con vistas a descubrir frmacos nuevos, es importante resear que la dinorfina A se fija al receptor N-metil-d-aspartato (NMDA) con ms potencia en presencia de concentraciones bajas de glicina (Jarvis CR et al., 1997) (Zhang L et al., 1997) (la glicina es el tercer o cuarto aminocido de la cadena de

13 17 que la forman, de la cual los primeros 13 son los que le confieren su actividad). En estudios recientes (Javitt DC et al., 2003), se observa que los receptores NMDA juegan un papel crucial en la fisiopatologa de la ESQ (en roedores, antagonistas de NMDA como la fenciclidina inducen una disregulacin dopaminrgica similar a la de los pacientes con ESQ). De hecho, para algunos investigadores hay sospechas fundadas de que una concentracin alta de glicina en el cerebro jugara un papel neurotxico (por su papel coagonista junto al glutamato en los receptores NMDA) en el neurodesarrollo (teora glutamatrgica, en ESQ hay una hipofuncin de receptores NMDA) (Evins AE et al., 2000; Millan MJ et al,. 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U, 2003; Pietraszek M, 2003). La glicina, por su parte, se forma a partir de la serina (fig. 3), otro aminocido que a su vez se forma desde el cido pirvico, o lo que sera lo mismo, desde la glucosa en la etapa anterior al ciclo de Krebs. No atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar glicina, sino su precursor, la serina, que se transforma en glicina a travs de la enzima serina hidroximetiltransferasa (SHMT).

En el caso de la glicina, que tambin es un neurotransmisor inhibitorio, el bloqueo de sus receptores o una deficiencia de glicina tiene unas claras consecuencias convulsivantes, por lo que sus agonistas son, lgicamente, anticonvulsivantes. Otros autores han encontrado una disminucin de glicina en plasma en ESQ, junto a una disminucin en la relacin glicina/serina relacionando este aspecto con los llamados sntomas negativos o de dficit en ESQ. Los aminocidos que pueden activar el receptor de glicina, incluyen la taurina, Lalanina, L-serina y prolina.

14 Por otro lado, la D-serina es un ligando fisiolgico del sitio-glicina en el receptor NMDA, por lo que sera mejor candidato an que la glicina para activar el receptor NMDA (Snyder HS, 2002). Los niveles de D-serina / serina total, en plasma, estn disminuidos de forma significativa en pacientes esquizofrnicos (Hashimoto K et al., 2003). Sabemos, en este sentido, que la glicina se convierte en L-serina a travs del piridoxal-5-fosfato dependiente del enzima serina hidroximetiltransferasa. Por otro lado, hay evidencias de que los niveles de serina total y glicina estn elevados en plasma y cerebro en estos pacientes, sugiriendo, quizs, una alteracin en la enzima serina hidroximetiltransferasa (Waziri R and Baruah S, 1999). La D-serina se forma a partir de la L-serina por la serina racemasa (cuya concentracin es alta en astrocitos), y parece jugar un papel importante en la regulacin de los receptores NMDA, cuya importancia en la ESQ acabamos de ver anteriormente. Por otro lado, la administracin exgena de L y D-serina, consigue que penetren en cerebro y modifiquen los niveles de ambos aminocidos en cerebro, lo que abrira la puerta a la posibilidad de forzar un incremento de los niveles de D-serina en cerebro. Aunque hay pocos estudios sobre los efectos en pacientes con ESQ sobre la administracin de D-Serina, su administracin parece mejorar los sntomas positivos y negativos (Tsai G et al., 1998). Esto mismo se puede aplicar a la d-cicloserina (Coyle JT et al., 2002), excepto cuando se asocia a clozapina (Guochuan E et al., 1999), a la que parece antagonizar en su accin antipsictica (quizs la clozapina interacte con estos receptores de manera nica, y eso justificara su accin nica en muchos pacientes resistentes a otros tratamientos) La cantidad de D-Serina que se administra es de 30 mg/kg/da, la de D-Cicloserina es de 50 mg/d. Hay algo curioso que considerar acerca de la serina, y es que ste aminocido en su degradacin da como producto final el piruvato, para lo que acta sobre sta la serina deshidratasa junto con el pirodoxal fosfato. Por otro lado, puede transformarse en glicina y N5,N10-metilentetrahidrofolato, siendo esta reaccin reversible, es decir, que la glicina se puede transformar en serina si se aade un grupo metileno del N5,N10metilentetrahidrofolato. Pues bien, en pacientes en los que hay una deficiencia de metilentetrahidrofolato se observan con frecuencia esquizofrenia y trastorno bipolar, lo que est documentado en japoneses (Arinami T et al., 1997). Es interesante constatar que cuando se acta sobre la serina, fosfato de piridoxal (vit B6) y folato hay una mejora clnica documentada en esquizofrnicos, curioso (ya veremos que stas dos ltimas vitaminas son importantes en la degradacin de triptfano va cido quinolnico (QA), una sustancia neurotxica). Respecto a la creatina, los anlisis de tejidos cerebrales post-mortem en pacientes esquizofrnicos contienen entre 5 y 10 veces menos isoenzima creatina quinasa (CK) citoslico cerebral y de 2 a 3 veces menos isoenzima CK mitocondrial que los grupos control (Klushnik TP et al., 1991). En otro estudio, la actividad de la CK estaba disminuida en un 90% en diferentes regiones cerebrales en ESQ (Burbaeva GS et al., 1987). Por otro lado, aunque algunos autores no han observado estas alteraciones (Sharma R et al., 1992), la concentracin de creatina en lbulo temporal izquierdo de pacientes con

15 ESQ estaba disminuda (Maier et al., 1995) siendo relacionado con la severidad del cuadro psictico por otros autores (Deicken RF et al., 1995, Kato T et al., 1995). En este mismo sentido, no debemos olvidar el papel neuroprotector que se le confiere y que est muy documentado (Brustovetsky N et al., 2001). En cualquier caso, al hablar de la teora de la transmetilacin, pondremos de nuevo a la creatina sobre el tapete y daremos unas recomendaciones de dosis.
LECTURA RPIDA: GLICINA Y SERINA Investigaciones en ESQ. Hay autores que han encontrado una disminucin de glicina en plasma en ESQ, junto a una disminucin en la relacin glicina / serina relacionando este aspecto con los llamados sntomas negativos. La glicina se convierte en L-serina a travs del piridoxal-5-fosfato (Vit B6) dependiente del enzima serina hidroximetiltransferasa, y la L-serina, que es un donador de metilos, perjudica la sintomatologa en pacientes con ESQ. Por otro lado, hay evidencias de que los niveles de serina total y glicina estn elevados en plasma y cerebro en estos pacientes, sugiriendo, quizs, una alteracin en la enzima serina hidroximetiltransferasa. Los niveles de D-serina / serina total, en plasma, estn disminuidos de forma significativa en pacientes esquizofrnicos. Por otro lado, la D-serina es un ligando fisiolgico del sitio-glicina en el receptor NMDA, por lo que sera mejor candidato an que la glicina para activar el receptor NMDA. ). La D-serina se forma a partir de la L-serina por la serina racemasa. Si en ESQ hay una hipofuncin de los receptores NMDA (teora glutamatrgica), podra ser til tratar a estos pacientes con D-serina y vitamina B6, al menos mientras no se encuentran frmacos ms precisos.

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Tratamiento propuesto La glicina no atraviesa la BHE, por lo que no tiene sentido dar glicina, sino su precursor, la serina, que se transforma en glicina. La cantidad de D-Serina que se administra es de 30 mg/kg/da, la de D-Cicloserina es de 50 mg/d. La de vit B6 es de 300 mg/d Existen evidencias de una accin positiva de la creatina, sustancia que, por otro lado, apenas tiene efectos secundarios comprobados. Contraindicaciones La d-cicloserina cuando se asocia a clozapina parece antagonizar su accin antipsictica. Bibliografa ms relevante 40.- Coyle JT, Tsai G, Goff DC. Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets in schizophrenia. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002 Apr;1(2):183-9. 237.- Sumiyoshi T, Anil AE, Jin D, Jayathilake K, Lee M, Meltzer HY. Plasma glycine and serine levels in schizophrenia compared to normal controls and major depression: relation to negative symptoms. Int J Neuropsychopharmacol. 2004 Mar; : 1-8. [Pendiente de publicacin. Abstract en Medline]. 120.- Kato T, Shioiri T, Murashita J, Hamakawa H, Inubushi T, Takahashi S. Lateralized abnormality of high-energy phosphate and bilateral reduction of phosphomonoester measured by phosphorus-31 magnetic resonance spectroscopy of the frontal lobes in schizophrenia. Psychiatry Res Neuroimag 1995;61: 151-160.

Conexin con la teora de la transmetilacin La ayahuasca tiene una curiosa accin, ya que es una mezcla de dos vegetales, uno muy rico en N,N-Dimetiltriptamina (N,N-DMT) y el otro que incluye un compuesto con una potente accin inhibidora de la monoaminooxidasa (IMAO). Para que el brebaje tenga efecto alucingeno se inhibe la MAO y esto permite que la N,N-DMT sea absorbida en el tracto digestivo y alcance el sistema nervioso central, lo que provoca in vivo un apoyo experimental a la llamada teora de la transmetilacin (Pomilio AB et al., 1999). Esta teora es antigua, surgi hacia el ao 1952, cuando algunos investigadores repararon en la similitud existente entre la molcula de noradrenalina y la de mezcalina, de la que hemos hablado anteriormente. Ambas se diferenciaban solamente por tres grupos metilo que posea la mezcalina y no la noradrenalina. La pregunta inmediata fue, por tanto, si en el organismo se llevaba a cabo algn proceso patolgico que condujera a la metilacin de algunos neurotransmisores, convirtindolos en alucingenos. En este sentido se comprob que algunas sustancias, como altas dosis de cido nicotnico (captador de metilos) mejoraban la sintomatologa psictica (Kleijnen J et al., 1991), pero, claro, el cido nicotnico es el producto final del metabolismo del triptfano en una ruta metablica (que luego explicaremos) en la que se producen metabolitos neurotxicos y que se relaciona ntimamente con fenmenos inmunolgicos y de estrs oxidativo. Por tanto, relacionarlo slo con la posibilidad de una actuacin como captador de metilos es poco riguroso.

17 Posteriormente la teora se abandon, sin embargo ha vuelto a tomar fuerza al comprobarse que en estos enfermos hay algn defecto en las vas metablicas de los metilos, de hecho, Sargent T y colaboradores, en 1992, realizaron un estudio administrando metionina marcada con C11 o C14 a pacientes con ESQ y a controles y midieron la concentracin de estos carbonos marcados en el CO2 encontrando tres veces menos en los pacientes que en los controles. En otro estudio muy reciente (1999), Sharma y colaboradores encontraron que los receptores D4 de dopamina median el efecto estimulador de la dopamina en la metilacin de fosfolpidos de la membrana neuronal, un punto muy interesante de encuentro entre la teora de la metilacin, de la dopamina y de la membrana en la gnesis de la ESQ. La metilacin, por su parte, juega un importante rol en la regulacin de las funciones normales del ADN y la expresin gentica, y es crtica en el adecuado desarrollo de los nios. Los metilos (CH3) son radicales monovalentes derivados del metano que intervienen en la biosntesis de la creatina y de los cidos nucleicos. Los donadores de metilos son muy numerosos. Los mejor conocidos son la colina, la betana o trimetilglicina, la dimetilglicina, la sarcosina o N-metilglicina, la metionina y la Sadenosil metionina. Todos ellos participan en la transmetilacin, mecanismo a travs del cual se forman algunos compuestos que intervienen en el rendimiento muscular, como la creatina y los cidos nucleicos ya citados. Pues bien, la L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro psictico (Antun et al., 1971), mientras que la niacina (3 g/da) (Nestoros JN et al., 1977) y el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran (Stead LM et al., 2001). Sin embargo, el guanidinoacetato est relacionado con la produccin de radicales libres en focos epileptgenos (Mori A et al., 1996). Habra que probar con la ingesta de creatina en dosis de 2 a 3 g/da (sabemos que la creatina en cerebro es dependiente de la concentracin sangunea, y esos niveles son los correspondientes a un sujeto de 70 kg con un pool total de creatina de 120 g). Si consideramos las evidencias de esta teora, es posible que algn grupo de pacientes pudiera beneficiarse de la ingesta de sustancias cuya accin fuera antagnica a la de los donadores de metilos, o aquellas otras que cuya funcin sea actuar como cofactores o formando parte de la composicin qumica de enzimas que intervengan favoreciendo los procesos de metilacin del organismo. Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al., 2003). Entre las segundas, las vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso. La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/da durante 5 6 das (Hultman et al.,1996). Despus se dan 2 g/da como mantenimiento.
LECTURA RPIDA: CAPTADORES DE METILOS Investigaciones en ESQ. En un estudio administrando metionina marcada con C11 o C14 a pacientes con ESQ y a controles, se observ que los pacientes con ESQ tenan concentraciones tres veces menores que los controles. Por otro lado, se sabe que los receptores D4 de dopamina median el efecto estimulador de la dopamina en la metilacin de fosfolpidos de la membrana neuronal. La L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro psictico, mientras que la

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niacina y el guanidinoacetato (precursor de la creatina), lo mejoran. Sin embargo, el guanidinoacetato est relacionado con la produccin de radicales libres en focos epileptgenos, por lo que lo conveniente sera dar creatina. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran mejoras significativas en ESQ dando niacina, vitamina B6, creatina etc., estn cuestionados y no han sido plenamente contrastados. Tratamiento propuesto La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/da durante 5 6 das, despus se dan 2 g/da como mantenimiento. La de niacina es de 3 g/da. La de vitamina B6 es de 300 mg/da Contraindicaciones La creatina, la niacina y la vitamina B6 pueden ser tomadas con seguridad hasta en dosis de 100 veces las que se emplean. Pueden no ser eficaces (an no lo sabemos con rigor cientfico), pero su seguridad y alta tolerancia hacen que merezca la pena probar. Bibliografa ms relevante 165.- Nestoros JN, Ban TA, Lehmann HE. Transmethylation hypothesis of schizophrenia: methionine and nicotinic acid. Int Pharmacopsychiatry. 1977;12(4):215-46. 124.- Kleijnen J, Knipschild P. Niacin and vitamin B6 in mental functioning: a review of controlled trials in humans. Biol Psychiatry. 1991;29(9):931-41. 209.- Sargent T, Kusubov N, Taylor SE, Budinger TF. Tracer kinetic evidence for abnormal methyl metabolism in schizophrenia. Biol Psychiatry. 1992 Dec 15;32(12):1078-90 229.- Stead LM, Keegan PA, Jacobs RL, Brosnan ME, Brosnan JT. Methylation demand and homocysteine metabolism: effects of dietary provision of creatine and guanidinoacetate. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 281: E1095E1100

3.1.C.- TRIPTFANO (conexin con la teora serotoninrgica) El triptfano (TRP) es un aminocido clave en la sntesis de unos de los neurotransmisores ms importantes, la serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT). La 5-HT fue descubierta en 1948 y se la denomin as por ser una sustancia obtenida de suero bovino (sero) y por su actividad vasoconstrictora (tonina) (Rapport MM, 1997). Se trata de uno de los ms arcaicos neurotransmisores centrales, regula una extenssima red que afecta a la estabilizacin de la actividad cerebral y a la conducta en los vertebrados. En 1964, Dahlstrom y Fuxe, observaron que la mayora de cuerpos serotoninrgicos se encontraban en grupos de los cuerpos celulares previamente designados por Taber, Brodal, y Walberg como el ncleo del Rafe. Dahlstrom y Fuxe describieron nueve grupos celulares que contienen serotonina, a los que designaron desde B1 hasta B9, y que se corresponden en su mayor parte con el ncleo de Rafe. El papel de la serotonina (5-HT) en el SNC est completamente ligado al de la noradrenalina (NA), ya que interviene en la regulacin de la vigilancia, en el proceso activo del sueo, la atencin y en la regulacin de los estados de nimo. Por otra parte, no debemos olvidar que el control de entrada del dolor parece depender de la liberacin de serotonina, que facilita la produccin de endomorfinas medulares. Todo este enorme papel se realiza fundamentalmente a travs de una localizacin sucesiva de estructuras, los ncleos del Rafe. Las proyecciones de estos ncleos a travs del fascculo medio del telencfalo suelen ser inhibitorias, de ah que el papel regulador de la actividad de las catecolaminas sea inseparable del de la serotonina, hasta tal punto

19 que para describir las reas catecolaminrgicas del tronco enceflico se utiliza la terminologa A y, por ejemplo, el locus ceruleus se denomina A6. Para los distintos ncleos serotoninrgicos se emplea la terminologa B, y as llamamos B1 al ncleo del Rafe plido, B2 al Rafe oscuro y B3 al Rafe magnus. Los ncleos B4, B5 y B6 son los ncleos pontinos del Rafe. Los grandes ncleos B7, B8 y B9, que son los ncleos dorsal y medianos del Rafe, son las estructuras ms rostrales, y desde ellos se ofrecen las proyecciones serotoninrgicas ascendentes hacia el hipotlamo, el tlamo, los ncleos grises basales, el sistema lmbico y la corteza frontal. La destruccin de los ncleos del Rafe, o la administracin de una sustancia como la dihidroxitriptamina, conduce a un incremento de la actividad nerviosa. Sin embargo, tambin hay una serie de situaciones en las que la serotonina en lugar de inhibir, excita, demostrndose esta accin con los efectos activadores autnomos y motores, y no olvidemos los efectos alucingenos de los propios agonistas de la serotonina que, mediante una actuacin sobre los receptores presinpticos, ofrecen una consecuencia de hiperactividad tpica de las alucinaciones tctiles y visuales. Los efectos de la 5-HT estn mediados por mltiples subtipos de receptores con distinta localizacin pre y postsinptica y distinta distribucin regional. Pertenecen a la familia de protenas G acoplada a la adenil ciclasa (5-HT1,4,5,6,7) a la fosfolipasa C (5-HT2), y al grupo que funciona por mecanismos de canal inico (5-HT3).

Tipos de receptores Alta para 5-HT Afinidad Especfica para antagonistas

Subtipos
5-HT1A
- estructura molecular de 421 aminoacidos - autoreceptor presinaptico - actua por mecanismo de proteina G y AMPc - presente en sustancia nigra-cortex-hipocampo y nucleos del rafe - actua en la sintesis y el disparo de 5HT - ansiolitico-hipotensor-bradicardizante-hipotermizante-hiperfagico-alerta-neuroprotector - agonistas:buspirona; antagonistas:metiotipina. Spiperona. - estructura molecular de 390 aa. - autorreceptor presinptico - acta por protena G y AMPc - acta en la liberacin y sntesis de 5HT - presente en rin y sustancia nigra - efectos hiporxico y regulador de la diuresis - agonistas: ampirtolina-CP93129 - estructura molecular de 458 aa - receptor postsinptico trfico - acta por va del fosfatidil inositol - presente en plexos coroideos Y SNC - efectos ansiognico-anorexgenos-antipsictico-resocializante - agonistas:MCPP-Cisapride-Cocana-Alcohol - antagonistas:Clozapina-Risperidona-Ketanserina-Clorpromacina - estructura molecular de 377 aa. - similar al 5HT1B - acta por protena G Y AMPc - acta en la liberacin y sntesis de 5HT - presente en ncleos estriados- msculo liso vascular - diencfalo - efectos: antinociceptivo y antidepresivo - agonistas: Sumatriptan, Metitiptina, Ampirtolina - estructura molecular de 365 aa. - receptor postsinptico - estructura de transicin entre 5HT1 y 5HT2 - presente en miometrio, mesenterio y SNC - agonistas inespecficos; antagonistas inespecficos

5-HT1

5-HT1B

5-HT1C

5- HT1D

5- HT1E

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Tipos de receptores 5-HT2

Subtipos
- estructura molecular de 471 aa. - receptor postsinptico - presente en corteza cerebral, plaquetas y msculo liso no vascular - efectos: ansiognico, regulador de la termia, inhibidor sexual, activador del eje hipf-hipot-suprarenal, vasoconstrictor, broncoconstrictor, tromboemblico, agregante plaquetario, neurotrfico, inductor del sueo lento, - agonistas: MCPP, Cisapride, Cocana, Alcohol - antagonistas: Clozapina, Risperidona, Ketanserina, Spiperidona, Properacina, Clorpromacina, Mianserina. - estructura molecular mayor de 450 aminoacidos - receptor postsinaptico - actua por mecanismo de canal ionico - aumenta la liberacion de dopamina-gaba-acetilcolina - disminuye la iberacion de noradrenalina - aumenta la liberacion de CCK - presente en musculo liso vascular y no vascular, corazon, sistema limbico, protuberancia, mdula - efectos:nociceptivo, emtico, disperceptivo, psicotizante, depresor, mejorara cognitiva, modulador del sueo - agonistas:MCPP, Zacopride - antagonistas:anestsicos, Zacopride, Amperozide, Citospirona, Sertindol, Clozapina, Loxapina, Clorpromacina. - estructura molecular no determinada con claridad - receptor postsinaptico con 2 subtipos - acta por mecanismo de proteina G y AMPc - presente en aparato gastrointestinal, hipocampo, corazn, hipfisis - efectos:activador del eje hipot-hipof-sup, modulador de la secrecion de aldosterona, procintico gastrointestinal - agonistas:Zacopride, 5,Metoxitriptamina, Metoclopramida, Cisaprida - antagonistas:Tropisetron, Ondasetron, Pisotifen.

5-HT3

5-HT4

La transduccin del estmulo serotoninrgico puede realizarse por los siguientes mecanismos:
Por el sistema de 2 mensajero a. Por estimulacin o inhibicin de la adenilciclasa b. Por activacin del sistema PIP y control del flujo de calcio. c. Por uso del cido araquidnico como 2 mensajero. a. Apertura por ligandos b. Apertura por voltaje

Por canales inicos

3.1.C.1- Acciones generales 3.1.C.1.i.- Accin sobre el sueo: La 5-HT es el mediador responsable de las fases III y IV de sueo lento (Moja EA et al 1984). El ritmo sueo/vigilia depende del balance adrenrgico/serotoninrgico. La disminucin de la latencia REM, marcador de rasgo indiscutido en depresin unipolar y en obseso-compulsividad se debe al disbalance producido por la hiposerotoninergia y la hipercolinergia. Los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de 5-HT sirven para la restauracin de la arquitectura del sueo en depresivos, ansiosos e hipnodependientes (Charney DS et al 1984). 3.1.C.1.ii.- Actividad sexual: La 5-HT presenta un efecto inhibitorio sobre la liberacin hipotalmica de gonadotrofinas con la consecuente disminucin de la respuesta sexual normal. La disminucin farmacolgica de la 5-HT, directa o por competitividad aminrgica, facilita la conducta sexual (Fratta W et al 1977). 3.1.C.1.iii.- Apetito: La 5-HT es el principal mediador inhibidor del ncleo hipotalmico ventro-medial que regula ingesta y saciedad. Este efecto es altamente especfico para los hidratos de

21 carbono, necesitando de cofactores centrales y perifricos para actuar sobre los otros nutrientes (protenas y lpidos). La hiperserotoninergia produce anorexia y la hiposerotoninergia da manifiesta ganancia de peso (Sandyc R 1992)( Wurtman JJ 1993). 3.1.C.1.iv.- Ritmo circadiano y funciones neuroendocrinas: La 5-HT es uno de los principales neurotransmisores del ncleo supraquiasmtico hipotalmico, regulador central de todos los ritmos endgenos circadianos. Influye as en la regulacin de los ejes hipotlamo-perifricos (Strder HK y Weicker H 2001). 3.1.C.1.v.- Temperatura corporal: La 5-HT produce un efecto dual sobre la termia, segn cual sea el receptor estimulado. El 5-HT1 produce hipotermia (Blier P et al 2002), y el 5-HT2 hipertermia. En el sueo de ondas lentas se produce el pico mnimo de temperatura. 3.1.C.1.vi.- Dolor: La 5-HT es un neuromodulador de las vas nociveptivas. La depresin disminuye el umbral de recepcin al dolor (Fernstrom JD et al 1983). La administracin de agonistas 5-HT produce analgesia en animales de laboratorio, y es bien conocido el efecto de los antidepresivos tricclicos, especialmente de la Amitriptilina (Charney DS et al 1984). 3.1.C.1.vii.- Agresividad Parece que hay relacin entre una funcin serotoninrgica disminuida y un aumento de testosterona en sujetos agresivos (Dolan M et al., 2001); (Young SN y Leyton M 2002). 3.1.C.1.viii.- Recompensa. Por otro lado, la 5-HT ejerce una funcin inhibitoria en los procesos de recompensa (Harrison AA et al 2001), y los inhibidores de la recaptacin de la 5-HT, como la fluvoxamina, disminuyen el tiempo de respuesta en test motores (Rihet P et al 1999). 3.1.C.2.- Relacin con enfermedades mentales El dficit de 5-HT se ha relacionado con una serie de problemas como depresin, ansiedad, alcoholismo, insomnio, trastorno obsesivo-compulsivo y alteraciones en la ingesta (bulimia), entre otros (Sandyc R, 1992). El hecho de relacionarse la 5-HT con factores tan contradictorios como la ansiedad y la depresin se debe, segn Deakin y Graeff, a la hiptesis de que la va ascendente serotoninrgica que se origina en el ncleo dorsal del Rafe (NDR) e inerva la amgdala y el crtex frontal, facilita el miedo condicionado, mientras que la va del NDRperiventricular que inerva la materia gris periventricular y periacueductal, inhibe las reacciones innatas de huda que impiden el dao, dolor o asfixia (Graeff FG et al 1996).

22 En un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los aos 1966 y 1996 por Reilly JG et al., usando las palabras clave 5-hidroxitriptamina, triptfano (TRP) y deplecin (depleting), encuentra que la disminucin de TRP exacerba la respuesta de pnico y agresin en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita una revisin de la literatura cientfica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la disminucin de TRP cuyos resultados cubre un rango de desrdenes psiquitricos que van desde psicosis, ansiedad y desrdenes de la alimentacin hasta comportamientos relacionados con el apetito, agresin y deseo. Conseguir una disminucin drstica de TRP en plasma (y posteriormente en cerebro), es muy sencillo. Nuestro grupo ha conseguido disminuciones de un 70% en TRP total, mantenindose las cifras de TRP libre, tras dar un desayuno compuesto por una protena de arroz (baja en TRP) suplementada con AARR (fig. 4).

23 En trminos generales se puede decir que las dietas de deplecin de triptfano por s mismas, no causan alteraciones del humor, depresin o agresin, pero en pacientes vulnerables puede contribuir claramente. Es decir, nos puede servir para medir el grado de vulnerabilidad a determinadas enfermedades mentales (qu importante es prevenir!), y en este sentido hay muchos estudios de deplecin del TRP (Dougherty DM et al., 1999; Williams W et al., 1999; Rubinsztein JS et al., 2001; Strder HK and Weicker H . 2001; Young AH et al., 2002; Schmeck K et al., 2002; Hughes JH et al., 2003; Wurtman RJ et al., 2003; Rogers RD et al., 2003.) Tabla I. Contenido en AA de la bebida baja en TRP 1,09 1,66 0,34 0,82 0,44 21,00 16,80 0,74 6,54 12,59 0,75 1,03 0,29 20,89 0,15 1,72 3,66 1,04

L-Alanina L-Arginina Cistena Glicina L-Histidina

L-Isoleucina L-Leucina

L-Lisina L-Metionina L-Fenilalanina L-Prolina L-Serina L-Treonina

L-Valina

L-Triptfano Aspartato Glutamato L-Tirosina

Varios hechos avalan tambin la participacin de mecanismos serotoninrgicos en los desrdenes por ansiedad, particularmente las denominadas crisis de ansiedad generalizada. Esta participacin sera complementaria de la funcin noradrenrgica como surge de evidencias neuroqumicas y farmacolgicas. Por un lado las neuronas noradrenrgicas del Locus Coeruleus recibiran un input inhibitorio de fibras originadas en los ncleos serotoninrgicos del Rafe, input que tendra la funcin de modular las respuestas de alarma mediadas por el Locus Coeruleus en la crisis de pnico. Por otro lado, existe una evidencia clnica que surge del hecho de que las principales drogas efectivas en las crisis de pnico, como la imipramina, no slo tienen accin a nivel de la

24 recaptacin de noradrenalina, sino tambin sobre la recaptacin de 5-HT. De hecho, mucho tiempo se pens que los receptores para la imipramina tritiada plaquetaria, estaban asociados al sitio de recaptacin de la 5-HT. Por otro lado, la inyeccin de 100 mg/kg. de L-Triptofano por va endovenosa aumenta la prolactina srica en pacientes depresivos endgenos (Heninger GR et al 1984), prueba que se normaliza con tratamiento con desipramina o amitriptilina (antidepresivos tricclicos, inhibidotes de la recaptacin de noradrenalina) (Charney DS et al 1984). La administracin de TRP va oral tambin aumenta la prolactina y la hormona de crecimiento en pacientes depresivos no medicados (Koyama, T et al 1986). Esto respondera a una subsensibilidad de receptores, ya que esta respuesta no es bloqueada por el antagonista serotoninrgico ciproheptadina (Cowen PJ et al 1985). AGENTES SEROTONINRGICOS
PRECURSORES LIBERADORES INHIBIDORES DE LA RECAPTACIN AGONISTAS DIRECTOS Triptfano; Hidroxitriptfano Fenfluramina Fluoxetina; Fluvoxamina; Paroxetina; Citalopram; Sertralina; Femoxetina M-Clorofenilpiperazina - MK-212 - Quipazina - Buspirona - NN-Dimetiltriptamina

3.1.C.3.- Funcin neuromoduladora La neurotransmisin serotoninrgica neuromodula la red neuronal. Esto depende de un equilibrio entre el almacenamiento presinptico y la salida del neurotransmisor, as como de la recaptacin de la 5-HT por los transportadores en la sinapsis neuronal. La cooperacin entre receptores pre y post-sinpticos, la respuesta del segundo mensajero postsinptico y la seal mediada por el receptor postsinptico 5-HT2, alteran la seal de transduccin en la que el substrato MARCKS (Myristolated Alanine Rich C Kinase Substrate), est abiertamente envuelto en la regulacin de extensas reas centrales serotoninrgicas del cerebro correspondientes a cambios funcionales neuronales. La adaptabilidad de la neurotransmisin de la 5-HT es capaz de compensar las disfunciones por su sntesis a partir del TRP, de este modo, la descarga, recaptacin, estmulo de los receptores postsinpticos con la respuesta respectiva del segundo mensajero, transduccin a las diversas reas cerebrales encargadas de la regulacin de la conducta, humor, memoria, atencin, atenuacin de la obsesin etc dependiendo de los diferentes estados de vigilancia del sujeto, todo ello realiza un auto feed-back autorregulatorio. Esta funcin hipottica de la regulacin neuromodular central y la interaccin con la red neuronal, se apoya en los deterioros que se observan en las enfermedades mentales. Una comparacin de la sintomatologa en la perturbacin transitoria y permanente de la neuromodulacin cerebral, refuerza nuestro conocimiento bsico de los factores reguladores, por ejemplo, en la depresin endgena y los cambios conductuales

25 depresivos tras el esfuerzo exhaustivo. Esta consideracin pone de relieve que la interaccin existente entre la modulacin central y las alteraciones metablicas y disfunciones hormonales es capaz de diferenciar la etiologa y los sntomas, lo que sugiere que una alteracin de la neuromodulacin central inducida por el estrs, podra iniciar la manifestacin del deterioro (Strder HK y Weicker H 2001). 3.1.C.4.- Sntesis de serotonina Debido a que la 5-HT no puede atravesar la BHE y a que su precursor, el TRP, s puede, la concentracin de este neurotransmisor en el cerebro ser muy dependiente de la concentracin de TRP en sangre (Williams W et al 1999)(fig. 5). La exposicin al exterior de un medio tan controlado como nuestro cerebro es un hecho extremadamente raro y, probablemente tiene que ver con la circunstancia de que las neuronas serotoninrgicas puedan participar en circuitos cerebrales con influencia sobre mecanismos perifricos que se encarguen de regular la ingesta de determinados nutrientes (Fernstrom JD 1983).

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El primer paso en la sntesis de 5-HT es la transformacin del TRP, un aminocido esencial, en 5-hidroxitriptfano, una reaccin catalizada por la enzima triptfano hidroxilasa (este enzima contiene hierro y tiene como cofactor la pteridina). La actividad de esta enzima se considera el paso limitante en la sntesis de 5-HT, pues bien, la constante de Michaelis-Menten para esta enzima es varias veces ms alta que la concentracin de TRP cerebral, lo que sugiere que en condiciones fisiolgicas, la actividad de esta enzima no est saturada por el sustrato. El segundo paso es la decarboxilacin del 5-HTP a 5-HT mediante una decarboxilasa de los aminocidos L-aromticos que utiliza piridoxal como cofactor. La actividad de

27 esta enzima es muy alta, por lo que todo el 5-HTP pasa a 5-HT quedando muy poco 5HTP en el cerebro. Algo de TRP se convierte directamente en triptamina por la decarboxilasa lo que ha llevado a algunos farmaclogos a considerarla como un neurotransmisor. Los aminocidos neutros compiten con el TRP en la utilizacin del transportador para pasar la BHE. Este sistema de transporte facilitado tambin es utilizado para superar la BHE por los aminocidos bsicos (incluyendo la lisina), glucosa y otras hexosas, adenosina, adenina, colina y cidos monocarboxlicos, y metabolitos de neurotransmisores como 5-HIAA (fig. 5). Aunque la sntesis de 5-HT es normalmente estable, puede verse alterada en determinadas circunstancias. De este modo, el estrs por inmovilizacin, la ingesta alta en CH, las personas con desrdenes del apetito, las deprimidas, los ancianos, enfermos hepticos o renales y el ejercicio fsico de larga duracin pueden alterar dicha sntesis. Sin embargo, los mecanismos por los que la sntesis de 5-HT se ve alterada, obedece a razones distintas en cada uno de ellos. De este modo, en el estrs por inmovilizacin, aumenta la captacin de TRP aumentando su cintica y el transporte al cerebro. La ingesta alta en CH y baja en protenas disminuye la cantidad de aminocidos competidores con el TRP en el paso a travs de la BHE. En el envejecimiento quizs lo que ocurra sea la suma de toda esta serie de factores. De lo anteriormente dicho se deduce, por tanto, que la sntesis de 5-HT depender de: a) La concentracin de TRP libre en plasma (entre un 10 y un 20% del TRP total), y b) La concentracin de AA neutros en plasma que utilizan el mismo transporte para atravesar la BHE (Fadda F, 2000). En ratas, cuando se le da a escoger al animal entre varias propuestas de alimentos de contenido proteico muy dispar, acaban ajustando su eleccin entre un mnimo proteico que les asegura un crecimiento rpido, y un mximo por encima del cual tendran que forzar rutas metablicas. Esta situacin de eleccin instintiva de la dieta proteica que, necesariamente afecta al contenido en AA en plasma, nos lleva a considerar la posible relacin entre los efectos que provocan a nivel cerebral algunos AA (TRP en particular), muy dependiente de su concentracin en plasma, y la decisin de tomar un tipo de dieta en particular, ms o menos hiperproteica (Peters JC 1984). En cualquier dieta habitual, el TRP es el menos abundante de todos los aminocidos (fig. 6). Una dieta tpica occidental solo proporciona de 1 a 1,5 g/da, y si es deficiente en niacina, una parte del TRP ir a sintetizar esta vitamina. Por otro lado, un dficit de vitamina B6 har que el TRP se degrade rpidamente en metabolitos txicos como hidroxikinurenina, cido xanturnico e hidroxiantranlico. Todo ello hace que el cerebro reciba menos del 1% del TRP ingerido (Young SN y Teff KL 1989).

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A esto hay que aadir que el paso a travs de la BHE del TRP depende de un transportador comn para los aminocidos tirosina, fenilalanina, valina, leucina e isoleucina, por lo que para conseguir una alta concentracin de TRP en el cerebro hay que suministrarlo libre del resto de los aminocidos competidores. Se asocia, por tanto, un bajo consumo de protenas con un aumento de TRP y 5-HT, calma y relajacin (debido al TRP) y obesidad (debido al alto consumo de CH (Van Praag HM et al 1987), al tiempo que una dieta hiperproteica asociada al ejercicio fsico provoca un aumento de las concentraciones plasmticas de diversos AA, pero no de TRP (Forslund AH 2000). Finalmente, en un interesantsimo estudio Williams WA et al., demostraron que tras una disminucin de TRP por manipulacin diettica, predomina el almacenamiento vesicular de serotonina, lo que produce un declive en la concentracin de 5-HIAA en lquido cefalorraqudeo que podra explicar las alteraciones en el humor en poblaciones vulnerables observadas tras la disminucin de TRP mediante dietas deficitarias en este aminocido, o ricas en aminocidos competidores. Estos datos los obtuvieron tras medir 5-HT y 5-HIAA en lquido cefalorraqudeo en un grupo de sujetos a los que se les haba sometido a una dieta de disminucin de TRP. De este modo, tenemos que: Dietas con una ingesta proteica moderada no modifican el TRP en cerebro Dietas con una ingesta alta de protenas disminuyen el TRP en cerebro Dietas con una ingesta alta de grasa aumenta el TRP libre y, por tanto, el TRP en cerebro Dietas ricas en glcidos simples (alto ndice glucmico, como azcares y bollera) producen por un lado un aumento de insulina con aumento de TRP en cerebro, pero por otro una disminucin de cidos grasos en suero, con

29 disminucin de TRP libre y disminucin de TRP en cerebro, aunque en esta dicotoma parece ser ms activa la accin sobre la insulina, provocando un ligero aumento de TRP (Lyons PM, Truswell AS 1988). El yogur es un alimento especialmente rico en TRP (fig. 7)

3.1.C.5.- Relacin con la ESQ Una revisin de la literatura cientfica entre 1980 y 1996 presenta 44 estudios a doble ciego sobre la deplecin de TRP cuyos resultados cubre un rango de desrdenes psiquitricos que van desde psicosis, ansiedad y desrdenes de la alimentacin hasta comportamientos relacionados con el apetito, agresin y deseo (Reilly JG et al., 1997). La va de degradacin del triptfano en situaciones especiales puede generar metabolitos txicos, ya que la degradacin por indolamina dihidrogenasa (IDO), puede conducir a la formacin de QA, muy neurotxico, y 3-hidroxiquinurenina (3-HK) con propiedades excitotxicas al dar lugar a la formacin de radicales libres. El descubrimiento de que las quinureninas podran jugar un papel relevante a nivel cerebral fue un hecho casual y se produjo al inyectar QA en el ventrculo a un ratn y observar que comenzaba a convulsionar (Lapin IP, 1978). Posteriormente se vi que distintos compuestos tenan propiedades muy importantes en el rea inmunolgica y neurodegenerativa (ver Tabla I).

30 La observacin del metabolismo del TRP (fig. 8) nos da claves para entender la estrecha relacin que puede haber entre la disminucin de 5-HT, el aumento de KYNA y la mejora que supone a algunos enfermos la alta ingesta de cido nicotnico.

Aqu podramos reunir diversas piezas del puzzle, de forma que tendramos por un lado un componente excitatorio (predominio catablico de la teora de la membrana) con formacin de citoquinas, bradiquinina (teora de la inflamacin), xido ntrico y radicales libres (teora oxidativa), lo que activara los nociceptores de la periferia. El aumento de quinurenina ira asociado a una hipofuncin de los receptores de glutamato (teora glutamatrgicas). Hay que aadir, adems, que la 3-HK promueve la formacin de radicales libres y la toxicidad neuronal. Finalmente, la estimulacin dopaminrgica causa una disminucin en la concentracin de KYNA en astrocitos de rata, lo que de ocurrir en el ser humano cerrara el crculo con la inclusin de la teora dopaminrgica al metabolismo del TRP (teora serotoninrgica). Pues bien, el litio es neuroprotector ante la inyeccin de QA (Senatorov VV et al., 2003) (curioso), el QA est aumentado en el Alzheimer (Guillermin GJ et al., 2003) y est relacionado con anemia (Pawlak D et al., 2003), y la eritropoyetina mejora la cognicin en ESQ (Ehrenreich H et al., 2004) (nuevamente muy curioso). Los productos de la degradacin del triptfano participan en la activacin y en la supresin del sistema inmune. El cido picolnico, por ejemplo, acta como un coestimulador del interfern gamma (INFg) en la activacin de los macrfagos. Por otro lado, el INFg es un potente inmunomodulador con efectos antiproliferativos y antineoplsicos, capaz de inducir la expresin de la IDO en diferentes clula como macrfagos, clulas dendrticas, lneas de clulas tumorales, fibroblastos de piel y de

31 tejido conectivo sinovial. En este sentido es importante la cosntatacin de que en ESQ hay una menor incidencia de cncer (Cohen M et al., 2002). Por otro lado, Heyes MP et al., observaron en macacos infectados por el virus de la poliomielitis que la kinurenina-3-hidroxilasa estaba incrementada, con aumento de la formacin de quinolnico y neurotoxicidad (conexin con la teora vrica). En este sentido, diversos estudios han relacionado la ESQ con distintas infecciones vricas o protozoarias. La replicacin de citomegalovirus puede contribuir a los sntomas de ESQ en algunos pacientes (Dickerson FB et al., 2003). La infeccin con Toxoplasma gondii puede contribuir a los sntomas de ESQ y algunos autores han llegado a investigar la accin de antipsicticos relacionndola con la inhibicin del crecimiento del Toxoplasma gondii in vivo(Jones-Brando L et al., 2003). Adems, se ha encontrado ARN retroviral creado por la expresin del retrovirus endgeno (HERV-W) en cerebros y lquido espinal de ESQ (Karlsson H et al., 2004). Asimismo, se ha relacionado la infeccin por herpes virus 1 con la disminucin de capacidad cognitiva en la ESQ (Dickerson FB et al., 2003). Todo llo unido a la consabida relacin entre el padecimiento de infecciones vricas por parte de la madre y el riesgo de padecer ESQ (Limosin F et al., 2003). Bien, aunque quizs se pueda sacar la idea inicial, tras lo que hemos explicado del TRP y la 5-HT, de que lo que hay que hacer es dar TRP para aumentar la 5-HT (tras comprobar que es un dficit de serotonina lo que causa la sintomatologa psiquitrica), lo cierto es que antes tenemos que estudiar muy bien la va de degradacin del TRP a niacina. En esta va metablica, predominante en hgado, pero cuyos efectos pueden llegar a cerebro y a cualquier tejido, se producen algunas sustancias relacionadas con patologas psiquitricas (Tabla I). En astrocitos falta la enzima KYN-Ohasa que cataliza el paso de QUIN a 3-OH-QUIN, lo que les da una proteccin frente a la formacin de QA, siempre que no haya inflamacin y acudan macrfagos (que lo forman) o que no haya una gran cantidad de L-KYN o 3-HK que pueden atravesar la BHE (Guillemin GJ et al., 2001). Pero en astrocitos si se forma KYNA y, como veremos, son la QUIN y el KYNA los relacionados con la ESQ (fig. 9).

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33 Las propiedades convulsivantes y excitotxicas (hiperfuncin de un neurotransmisor excitador) del QUIN, las pro-excitotxicas de 3-HK y las anticonvulsivantes y neuroprotectoras de KYNA observadas claramente en animales podran trasladarse a los seres humanos implicando patologas relacionadas con problemas neurodegenerativos. Sin embargo en ESQ lo que est elevada es el KYNA y no la 3-HK (Schwarcz R and Pellicciari R., 2002). Parece que en ESQ funciona mal el metablismo de degradacin del TRP va quinurenina, lo que provocara un aumento del nivel de quinurenina y una hipofuncin de los receptores de glutamato (Erhardt S, Engberg G., 2002). El aumento de quinurenina se ha visto en cerebro de ESQ (Schwarcz R et al., 2001) y la hipofuncin glutamatrgicas es una teora que cada vez tiene ms adeptos (Evins AE et al., 2000; Millan MJ et al., 2002; Moghaddam B, Jackson ME, 2003; Heresco-Levy U, 2003; Pietraszek M, 2003), de hecho, los antagonistas de los receptores de glutamato causan sntomas psicticos. A esto hay que aadir los cambios observados en las regiones prefrontal y del hipocampo en los niveles de aspartato, glutamato y nacetilaspartoglutamato, demostrados con tcnicas de SPECT y PET, en ESQ.

TABLA I Enlaces posibles entre los metabolitos del TRP va formacin de Niacina, y enfermedades del SNC Tomado de Schwarcz R y Pellicciari R. 2002 (con permiso del autor)

Metabolito

Accin molecular

Patologa (Celular/Clnica)

3-HK

Produccin de radicales libres

Apoptosis, potenciacin de la excitotoxicidad, cataratas, enfermedades neurodegenerativas y vricas, neuroinflamacin. Excitotoxicidad, enfermedades neurodegenerativas, epilepsia, afectacin cerebral de la malaria, hipoxia perinatal, neuroinflamacin, afectaciones neuronales vricas.

QUIN

Activacin de receptores NMDA, generacin de radicales libres Bloqueo de receptores NMDA, 7 nicotnicos y de acetilcolina

KYNA

Deterioro cognitivo, ESQ

Enfermedades neurodegenerativas, dolor, dependencia de drogas.

Cmo se puede actuar sobre esta ruta metablica? Pues una cosa que hay que deducir rpidamente es que no basta con dar TRP aunque hayan sospechas de disfuncin serotoninrgica, ya que inmediatamente aumenta la accin de las enzimas IDO y TDO y la formacin de quinurenina (cuidado, porque en

34 ratas tras la administracin de TRP (100-300 mg/kg intra-peritoneal) el KYNA aumenta significativamente en cerebro) (Moroni F, 1999). Por el contrario, una medida ms plausible sera dar TRP y bloquear la formacin de quinurenina (que es lo que pretendan, sin saber las causas, los psiquiatras que empleaban grandes dosis de cido nicotnico o pirvico). En este sentido, al menos a nivel terico y en estudios en ratas, se ha comprobado que el cido ortico disminuye la formacin de QA, posiblemente por acumulacin de algunas grasas especficas que reduciran la actividad de la 3-hidroxiantranlico oxigenasa (enzima que pasa el cido 3-hidroxi-Antranlico (3-HA) a QA) (Fukuwatari T et al., 2002). Esta sera la solucin perfecta, ya que el TRP ingerido en los alimentos (yogur), dando comidas ricas en protenas o incluso aportando aminocidos ramificados (compitiendo con la tirosina y fenilalanina), y aadiendo cido ortico y cido nicotnico, forzaramos a las rutas metablicas de degradacin del TRP hacia la formacin de serotonina, al tiempo que disminuiramos los precursores de dopamina. Es decir, incrementamos la serotonina (modulador de la dopamina) y disminuimos la dopamina, demasiado sencillo para ser efectivo en la ESQ. De entrada hay dos problemas que resolver, por un lado el hecho de que la ingesta de altas cantidades de cido ortico estn relacionadas con un hgado graso (al menos en ratas), por otro lado, no hay estudios en clnica humana. No obstante, hay datos prometedores, ya que el cido picolnico (un derivado del 3-HA) protege frente al QA (Bergstrom U et al., 2002), as como el piruvato (Ryu JK et al., 2003), el cobre (Santamara A y cols 2003) y el selenio (Santamara A y cols. 2003), estos ltimos a bajas dosis.
LECTURA RPIDA: TRIPTFANO Y SEROTONINA

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Investigaciones en ESQ La serotonina inhibe la liberacin de dopamina en la sustancia nigra, en el estriado y en la corteza prefrontal, lo que podra explicar la presencia de sntomas extrapiramidales al utilizar agonistas serotoninrgicos. Los antagonistas serotoninrgicos facilitan la liberacin prefrontal de dopamina, con lo cual se reducen los sntomas negativos. La interaccin entre los sistemas dopaminrgicos y glutamatrgicos ha mostrado una funcin excitadora e inhibidora sobre la liberacin dopaminrgica, lo que la relaciona con los sntomas de la esquizofrenia. Por otro lado, la serotonina est muy relacionada con cuadros depresivos y ansiosos, muchos de los cuales se dan en pacientes con esquizofrenia. Aunque la sntesis de serotonina es normalmente estable, puede verse alterada en determinadas circunstancias. De este modo, el estrs por inmovilizacin, la ingesta alta en CH, las personas con desrdenes del apetito, las deprimidas, los ancianos, enfermos hepticos o renales y el ejercicio fsico de larga duracin pueden alterar dicha sntesis. Finalmente, parece que en los pacientes con esquizofrenia funciona mal el metablismo de degradacin del triptfano va quinurenina, lo que provocara un aumento del nivel de quinurenina y una hipofuncin de los receptores de glutamato. Tratamiento propuesto El triptfano diettico se transforma en serotonina si se cumplen unas condiciones de ingesta determinadas (para evitar competidores de transporte y cruce de la BHE). Dietas con una ingesta proteica moderada no modifican el TRP en cerebro Dietas con una ingesta alta de protenas disminuyen el TRP en cerebro Dietas con una ingesta alta de grasa aumenta el TRP libre y, por tanto, el TRP en cerebro Dietas ricas en glcidos simples (alto ndice glucmico, como azcares y bollera) producen por un lado un aumento de insulina con aumento de TRP en cerebro, pero por otro una disminucin de cidos grasos en suero, con disminucin de TRP libre y disminucin de TRP en cerebro, aunque en esta dicotoma parece ser ms activa la accin sobre la insulina, provocando un ligero aumento de TRP

Dado que en el metabolismo del triptfano se forman metabolitos neurotxicos, una medida ms plausible sera dar triptfano y bloquear la formacin de quinurenina. Lo nico que est documentado es la asociacin de cido nicotnico, piruvato, cobre y selenio (estos ltimos en dosis muy bajas). Bibliografa ms relevante 65.- Fadda F. Tryptophan-Free Diets: A Physiological Tool to Study Brain Serotonin Function News Physiol. Sci. 2000; 15: 260-4. 72.- Fernstrom JD. Can nutrient supplements modify brain function?. Am J Clin Nut. 2000: 71 (6). 1669S-1673s. 186.- Reilly JG, McTavish SF, Young AH. Rapid depletion of plasma tryptophan: a review of studies and experimental methodology. Psychopharmacol. 1997;11(4):381-92. 211.- Schwarcz R, Pellicciari R. Manipulation of brain kynurenines: glial targets, neuronal effects, and clinical opportunities. J Pharmacol Exp Ther. 2002;303(1):1-10.

3.1.D.- TIROSINA (teora dopaminrgica) La tirosina es un aminocido condicionalmente indispensable en el adulto, ya que en sujetos sanos puede ser parcialmente sintetizada por hidroxilacin de la fenilalanina, de hecho, una ingesta de 21 mg/kg/d de fenilalanina provee de las necesidades de tirosina diarias (Roberts SA et al., 2001).

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La tirosina es el precursor de las catecolaminas, entre las que la dopamina es de capital importancia como neurotransmisor cerebral. La comparacin con el triptfano es irremediable. La manipulacin diettica podra alterar la sntesis de catecolaminas en el cerebro?. Hay algunos factores que indican que es factible, el primero de ellos es la insaturacin in vivo de la tirosina hidroxilasa, lo que indicara el aumento de la sntesis de catecolaminas seguida de la ingesta de altas cantidades de tirosina. Sin embargo, mientras que la administracin de tirosina incrementa los niveles de dopa, no tiene efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que se daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminrgico o noradrenrgico, los suplementos de tirosina si producan un marcado aumento de la descarga de catecolaminas. Esto parece indicar que las neuronas catecolaminrgicas se convierten en sensibles a la tirosina cuando estn activas (Wurtman RJ, 1992), mientras que las que se disparan a frecuencia pequea (nigrostriatal DA) son menos sensibles (la tirosina hidroxilasa est sujeta a inhibicin por producto cuando no est fosforilada, cuando se fosforila por la activacin de la neurona, queda libre de inhibicin) (Wurtman RJ, 1987). Si damos una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumenta la prolactina en plasma y se perjudican algunas funciones cerebrales, como la memoria espacial de reconocimiento. En este sentido, hay estudios en los que se demuestra una mejor adaptacin a la hipoxia y al fro en sujetos que han tomado tirosina (100 mg/kg) y han sido expuestos durante 4 horas a fro e hipoxia (Banderet LE and Lieberman HR, 1989). En pacientes con cncer a los que se ha dado una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aument la ansiedad y depresin (Harvie MN et al., 2002). Sin embargo, en otros estudios se ha observado que reduce los sntomas de la mana aguda (Scarn A et al., 2003). Harmer CJ et al., en un estudio en sujetos sanos observaron alteraciones significativas en funciones en las que est implicada directamente la dopamina tras una deplecin de tirosina, y en 2003 Montgomery AJ et al., ya han demostrado con tcnicas de PET asociado a ciclotrn, un cambio del 6% en estriado tras una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, por todo ello, ya est abierta la puerta a la manipulacin proteica en pacientes con hiperfuncin dopaminrgica. Sin embargo, hay contradicciones en los resultados en diversos estudios respecto a la respuesta de dopamina en cerebro ante la ingesta de tirosina. En animales, dosis de 20 mg/kg incrementan la dopamina, mientras que dosis de 50 mg/kg disminuyen los niveles incluso por debajo de los basales, lo que induce a pensar en una inhibicin por sustrato de la tirosina hidroxilasa (Badawy AA and Williams DL, 1982). Ahora bien, la mezcla de aminocidos sin tirosina es difcil de tomar por su sabor. Para evitar este inconveniente, se ha estudiado dar aminocidos ramificados, que por su competencia a nivel de transporte, disminuyen la produccin de dopa y posteriormente de dopamina. Los estudios en los que se da 60 g de valina, isoleucina y leucina en la proporcin 3:3:4, disminuyen la tirosina (Gijsman HJ et al., 2002) (Scarn A et al., 2003), y se aceptan bien por su sabor y palatabilidad.

37 3.1.E.- FENILALANINA Es un precursor de tirosina y, por tanto, de dopamina y del resto de catecolaminas. La ingesta de alimentos ricos en CH y grasas y pobre en protenas aumenta la concentracin de los aminocidos aromticos (tirosina, fenilalanina y triptfano) en cerebro. Por el contrario, una dieta rica en protenas aumenta la concentracin en cerebro de sus competidores, los aminocidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). Gijsman HJ et al., estudiaron una bebida de AARR con xito en la disminucin de niveles de fenilalanina y tirosina en cerebro.

La fenilalanina en altas concentraciones (200 M), en presencia de niveles normales de tirosina inhibe la actividad de la tirosina hidroxilasa y suprime la formacin de dopamina (Wurtman RJ, 1987) y, en este sentido, O'Reilly R et al., encontraron niveles significativamente ms altos de fenilalanina en sangre en pacientes de ESQ, mientras que Wei J et al., encontraron una alteracin tirosina/fenilalanina alterada con bajos niveles de tirosina en plasma en estos enfermos. Schultz SK et al., relacionaron la presencia de movimientos anormales en pacientes medicados con antipsicticos, tras ayunar y dar fenilalanina, al riesgo de padecer discinesia tarda. Estas investigaciones han continuado y Richardson MA et al., han publicado en 2004 un artculo sobre los resultados de la ingesta de AARR en pacientes con discinesia tarda, artculo muy interesante por los resultados (incluso espectaculares en algunos pacientes) como por el seguimiento tan exhaustivo de los pacientes y el nivel de fiabilidad de stos. Con estas premisas pareca lgico pensar en dar dietas pobres en estos aminocidos, pues bien, Harmer CJ et al., ensayaron una bebida de aminocidos libres de tirosina y fenilalanina que no presentaba efectos indeseables sobre la cognicin, lo que ha

38 terminado por abrir la Caja de Pandora de la manipulacin proteica de manera absoluta. En este sentido, Leyton M et al., ya han utilizado en sus ltimos estudios una mezcla de aminocidos exenta de triptfano, fenilalanina y tirosina que baja en plasma las concentraciones en un 67, 78 y 77% respectivamente. La cuestin ahora es saber si estas dietas bajas en aminocidos precursores de neurotransmisores afectan a la clnica de los pacientes y, de momento, al menos en ratas se ha visto que la deplecin de tirosina afecta a la transmisin estriatal de dopamina alterando los ndices neuroqumicos y conductuales de los animales (Jaskiw GE and Bongiovanni R, 2003), es decir, no solo bajan los niveles de neurotransmisor, sino que se ven afectadas las funciones. Recordemos que una forma de tomar altas cantidades de fenilalanina al margen de comidas ricas en protenas, es tomar aspartamo como edulcorante.

LECTURA RPIDA: TIROSINA Y FENILALANINA

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Investigaciones en ESQ La tirosina es el precursor de las catecolaminas, entre las que la dopamina es de capital importancia como neurotransmisor cerebral. La relacin de la dopamina con la esquizofrenia es base de una de las teoras ms aceptadas en cuanto a la etiologa de esta enfermedad, y es el fundamento del uso de los antipsicticos convencionales. La manipulacin diettica de la tirosina no es tan clara como en el caso del triptfano, aunque la administracin de tirosina incrementa los niveles de dopa, no tiene efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que se daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminrgico o noradrenrgico, los suplementos de tirosina si producan un marcado aumento de la descarga de catecolaminas. La cuestin ahora es saber si estas dietas bajas en aminocidos precursores de neurotransmisores afectan a la clnica de los pacientes y, de momento, al menos en ratas se ha visto que la deplecin de tirosina afecta a la transmisin estriatal de dopamina alterando los ndices neuroqumicos y conductuales de los animales, es decir, no solo bajan los niveles de neurotransmisor, sino que se ven afectadas las funciones. Ahora falta estudiarlo en seres humanos, mientras tanto, si hay muchos sntomas positivos, no se pierde nada dando aminocidos ramificados junto a una dieta rica en protenas. Tratamiento propuesto Se da una mezcla de aminocidos exenta de triptfano, fenilalanina y tirosina, o bien aminocidos ramificados (competidores de tirosina y triptfano). La dosis est entre 30 y 60 g (20-20-20 de leucina, isoleucina y valina respectivamente). Efectos indeseables Si damos una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumenta la prolactina en plasma y se perjudican algunas funciones cerebrales, como la memoria espacial de reconocimiento. Puede aumentar la ansiedad y depresin. Bibliografa ms relevante 92.- Harmer CJ, McTavish SF, Clark L, Goodwin GM, Cowen PJ. Tyrosine depletion attenuates dopamine function in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2001;154(1):105-11. 111.- Jaskiw GE, Bongiovanni R. Brain tyrosine depletion attenuates haloperidol-induced striatal dopamine release in vivo and augments haloperidol-induced catalepsy in the rat. Psychopharmacology (Berl). 2003 Oct 28 [Pendiente de publicacin. Abstract en Medline]. 211.- Scarn A, Gijsman HJ, McTavish SF, Harmer CJ, Cowen PJ, Goodwin GM. Effects of a branchedchain amino acid drink in mania. Br J Psychiatry. 2003;182:210-3. 266.- Wurtman RJ, Wurtman JJ, Regan MM, McDermott JM, Tsay RH, Breu JJ. Effects of normal meals rich in carbohydrates or proteins on plasma tryptophan and tyrosine ratios. Am J Clin Nutr. 2003;77(1):128-32.

3.2.- CARBOHIDRATOS La primera cuestin a plantear es la importancia de mantener una ingesta de CH adecuada, ya que las hipoglucemias son muy mal toleradas en estos enfermos, de hecho, incluso hay trabajos que relacionan la ingesta de alimentos de alto ndice glucmico con una mejora en la cognicin (Stone WS et al., 2003), lo cual se relacionara con la alta interaccin existente entre glucosa, insulina, receptores de insulina en cerebro, oxido nitrico endotelial, factor de necrosis tumoral (TNF- ), por un lado, y supervivencia neuronal y formacin de la memoria por otro (Undurti N Das, 2001). Otras

40 investigaciones anteriores ampliaban el papel beneficioso de la glucosa al resto de CH (Kaplan RJ et al., 2000). De otro lado estn los efectos que sobre el apetito tienen muchos antipsicticos (aqu estn implicados el centro controlador del apetito, la leptina y el TNF- ) (Zimmermann U et al., 2003), lo que unido a la falta de actividad fsica debido a la suma de un factor de evitacin del dao y una mala tolerancia al esfuerzo junto a la reclusin en casa de muchos de estos pacientes (miedo y sensacin de persecucin), genera una tendencia a la obesidad con el aadido de un sndrome metablico a la enfermedad mental de base. Por otro lado sabemos que las dietas altas en CH y grasa y pobres en protenas aumentan el contenido de serotonina en el cerebro. En este sentido, los ansiosos por tomar CH (carbohidrate craving), estn significativamente relacionados con trastornos del humor en algunos estudios (depresin estacional)(Christensen L and Pettijohn L 2001), aunque en ninguno se asocia mejora alguna tras dar frmacos inhibidores de la recaptacin de la serotonina, e incluso hay numerosos estudios que desvinculan el ansia de dulces y chocolate con deplecin de serotonina (Schlundt DG et al., 1993; Wurtman RJ y Wurtman JJ 1995; Toornvliet AC et al., 1997). No obstante, parece que en los sujetos vulnerables al estrs, una dieta alta en CH y pobre en protenas, va incremento de serotonina en cerebro, mejora la capacidad de enfrentarse al estrs reduciendo la respuesta de un aumento crnico de cortisol (Markus CR et al., 2000). Hay que incidir en una alimentacin equilibrada, rica en CH complejos y repartida en cuatro o cinco tomas diarias, controlando la ingesta total de caloras y buscando por todos los medios (aqu tienen un papel trascendental los medios pblicos) la realizacin de una actividad fsica, especialmente de tipo aerobio.
LECTURA RPIDA: CARBOHIDRATOS Investigaciones en ESQ las hipoglucemias son muy mal toleradas en estos enfermos, de hecho, incluso hay trabajos que relacionan la ingesta de alimentos de alto ndice glucmico con una mejora en la cognicin Tratamiento propuesto Hay que incidir en una alimentacin equilibrada, rica en CH complejos y repartida en cuatro o cinco tomas diarias, controlando la ingesta total de caloras (disminuir la ingesta de CH simples o de alto ndice glucmico). No debe dejarse grandes espacios de tiempo entre la ingesta de alimentos Bibliografa ms relevante 118.- Kaplan RJ, Greenwood CE, Winocur G, Wolever TM. Cognitive performance is associated with glucose regulation in healthy elderly persons and can be enhanced with glucose and dietary carbohydrates. Am J of Clin Nut. 2000; 72 (3); 825-836. 144.- Markus CR, Olivier B, Panhuysen GE, Van der Gugten J, Alles MS, Tuiten A, Westenberg HG, Fekkes D, Koppeschaar HF, de Haan E. The bovine protein {alpha}-lactalbumin increases the plasma ratio of tryptophan to the other large neutral amino acids, and in vulnerable subjects raises brain serotonin activity, reduces cortisol concentration, and improves mood under stress. Am. J. Clinical Nutrition. 2000; 71(6): 1536 - 1544.

41 3.3.- LIPIDOS (teora de la membrana y teora de la inflamacin) Los lpidos son un conjunto heterogneo de biomolculas con una caracterstica comn, su hidrofobia. Dentro de un subgrupo de ellos, tenemos a los lpidos simples y como unidades no esterificadas, finalmente, tenemos a los cidos grasos. Los cidos grasos son cidos orgnicos monocarboxlicos de cadena lineal, y con un nmero de tomos de carbono entre 4 y 24, siendo los ms abundantes los comprendidos entre 14 y 22. La insaturacin se refiere al doble enlace que pueden tener (CH=CH), lo que se puede indicar mediante la letra con el superndice que indica la posicin del doble enlace (por ejemplo, el oleico sera 9), o bien Cm:n, indicando el carbono, m sera el nmero total de tomos de carbono y n el de insaturaciones (en el oleico sera C18:1. Otra denominacin, ms habitual, es la de nombrar la posicin del doble enlace dentro de los ltimos 7 carbonos de la cadena a partir del grupo metilo terminal, ocupando la posicin 3 (serie n3 u Omega3) o la posicin 6 (serie n6 u Omega6) (el linolnico sera un representante n3, el araquidnico sera un n6) Los cidos grasos Omega3 ms importantes, y a los que nos vamos a referir constantemente, son: - Linolnico (ALN) (C18:3, Omega3) - Eicosapentanoico (EPA) (C20:5, Omega3). - Docosahexaenoico (DHA) (C22:6, Omega3) Entre los cidos grasos Omega6, destacan - Linoleico (AL) (C18:2, Omega6) - Araquidnico (AAr) (C20:4, Omega6) Nombre Mirstico Palmtico Esterico Oleico Linoleico Linolnico Araquidnico C14 C16 C18 C18:1 C18:2 C18:3 C20:4 Frmula qumica CH3 (CH2)12COOH CH3 (CH2)14COOH CH3 (CH2)18COOH CH3 (CH2)7CH=CH (CH2)7COOH CH3 (CH2)4CH=CH CH2CH=CH (CH2)7COOH CH3 (CH2CH=CH)3 (CH2)7COOH CH3 (CH2)3(CH2CH= CH)4(CH2)3COOH

Las grasas ingeridas en la dieta se descomponen en el intestino por las lipasas y se absorben gracias a los cidos biliares, imprescindibles para superar la capa acuosa del lumen intestinal (recordemos que los cidos grasos son hidrofbicos). Una vez absorbidos por el enterocito hay que seguir avanzando por medios acuosos, lo que se consigue ensamblndolos a un transportador que es una lipoprotena (que son complejos formados por lpidos y protenas, estas ltimas llamadas apoprotenas de forma genrica). Los llamados quilomicrones son las lipoprotenas de menor densidad y mayor tamao. Los animales pueden sintetizar los cidos grasos de la familia Omega-9, pero no pueden sintetizar los de la familia Omega6 u Omega3 (linoleico, araquidnico y linolnico). Los vegetales en cambio, pueden sintetizar los de la familia Omega6 y algunos de ellos (especialmente las algas marinas microscpicas), pueden sintetizar la familia Omega3. Los peces acumulan Omega6 y Omega3 a partir del plancton marino que consumen.

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Desde hace aos relacionamos la excesiva ingesta de cidos grasos saturados (sin dobles enlaces) con las alteraciones cardiovasculares (cardiopata isqumica), pero ahora empezamos a considerar que la relacin entre los distintos tipos de poliinsaturados tambin es determinante en la fisiopatologa del ser humano. Pues bien, los estudios efectuados tanto in vitro como in vivo en animales y seres humanos, han demostrado que las enzimas del metabolismo de los cidos grasos Omega3 y Omega 6 compiten vis-a-vis, de modo que una ingesta elevada de Omega6 compromete la sntesis de EPA y DHA a partir de su precursor el ALA. En este sentido, hay que tener en cuenta que la ingesta de grasas ha supuesto una modificacin brutal en los hbitos alimentarios de nuestra especie. Durante miles de aos, en el nicho ecolgico en el que se gest nuestra evolucin, la ingesta de grasas era baja y se basaba, en gran medida, en la ingerida a travs del pescado, de algunos vegetales y de la caza (grasa rica en cidos grasos Omega3) (Crawford MA, 1990). En las ltimas decadas, se han impuesto las grasas derivadas de lcteos y animales de establo con alimentacin a base de piensos. Sin embargo, nuestra informacin gentica se ha mantenido sin grandes variaciones. El patrn gentico humano actual est adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace 40.000 aos. El cambio ha sido demasiado brutal para aceptarlo metablicamente , de este modo, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, enfermedades autoinmunes y otras relacionadas con la inflamacin, han aumentado su morbilidad.
Alimento Omega3 Dieta Humana Dieta moderna Dieta moderna Dieta Dieta Paleoltica en Europa en Japn tradicional de tradicional de los Inuit los aborigen Australianos

Animales Domsticos Alimentos Procesados Cerales y leguminosas cultivados Verduras y hortalizas cultivadas Animales de caza Verduras y frutas salvajes Pescado

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++ +++ +++

+++ +++ +++ ++ +

+ ++ ++ ++ +++

++ + ++++

++ ++ ++

Comparacin de la ingesta de alimentos entre diversas pocas y culturas y su relacin con la ingesta de Omega3 (modificado de Stoll AL; The Omega3 connection: First Fireside Edition 2002)

En las dietas occidentales se ha modificado el balance de cidos grasos Omega6/Omega3 con respecto al que hemos estado tomando durante cientos de miles de aos. La dieta griega tiene una razn Omega6/Omega3 de 1,5:1 y la japonesa de 4:1. En cambio, la dieta actual de los Estados Unidos tiene una razn de 16:1; el Reino Unido y Europa del Norte de 15:1. Los cretenses (dieta mediterrnea), que estn ms cerca de la dieta original, obtienen cido alfa-linolnico comiendo plantas silvestres, caracoles, nueces, frutas (higos) y huevos; cido eicosapentaenoico (EPA) y cido docosahexaenoico (DHA), principalmente, del pescado, y tambin de huevos, animales de caza y caracoles, y cido oleico del aceite de oliva (Simopoulos AP, 2001) (fig. 10).

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En otros alimentos esta relacin vara mucho segn el pasto o pienso. La carne de vacas alimentadas con pastos tiene una razn Omega6/Omega3 de aproximadamente 2,5:1, sin embargo, si son alimentadas con granos puede llegar a 20:1. Los huevos corrientes que se venden en Estados Unidos tienen una razn aproximada de 20:1. La grasa del cerdo criado en establo (razas yorkshire y landrace) tiene una relacin de grasas saturadas / monoinsaturadas / poliinsaturadas de 4/ 4/ 2, por el contrario, el cerdo ibrico (criado en condiciones semisalvajes alimentado con bellotas tiene una relacin de grasas de 2/ 5/ 3. Respecto a las enfermedades del sistema nervioso central, tambin existe un aumento de la morbilidad en relacin a la alta ingesta de grasas saturadas o insaturadas Omega6, y una baja ingesta de Omega3. Este aumento de las enfermedades mentales en los pases desarrollados se ha relacionado exclusivamente con el factor de vulnerabilidad que genera la gran ciudad sobre el ambiente rural, sin tener en cuenta que la alimentacin es tambin un factor diferenciador importante, de hecho, la incidencia y gravedad de la ESQ es mayor en paises desarrollados, frente a otros como India y Nigeria, en los que la ingesta de pescados es mucho mayor (Christinsen O and Christinsen , 1988). La forma ms clara de verificar esta hiptesis sera estudiar la salud mental de una poblacin que hubiera pasado rpidamente de un tipo de alimentacin paleoltico a una alimentacin cercana a la de cualquier pas industrializado. Esto se ha hecho analizando en una revisin exahustiva las publicaciones en los ndices de revistas mdicas, en los ltimos dieciseis aos, con las palabras clave: rtico, circumpolar, dieta, Omega3, salud mental, trastornos afectivos estacionales y suicidio. Adems se han aadido los archivos de la Universidad de Alaska y publicaciones no disponibles en formato electrnico. El resultado es un incremento notable de los desrdenes mentales en las poblaciones del crculo polar rtico cuya dieta ha pasado en pocos aos de una ingesta muy alta en cidos grasos Omega3 a una dieta occidentalizada. (McGrath-Hanna NK et al., 2003).

44 En estudios similares en otras poblaciones, el resultado es muy parecido (Noaghiul S and Hibbeln JR, 2003)
ALIMENTO Aceites de pescado Salmn Anchoa Jurel Aceites vegetales Coco Palma Oliva Soja Maz Grasas animales Vacuno Cerdo Pollo Linoleico 3,80 2,38 1,05 2,00 10,00 13,90 56,00 35,00 4,20 8,10 25,29 Linolnico 0,90 2,38 0,54 0,20 0,80 7,00 1,50 1,36 EPA 8,10 11,91 10,74 DHA 11,55 11,50 17,55

0,81

0,71

Composicin en cidos grasos de aceites de distinto origen (en %)

Aceite Aceite de maz Aceite de soja Aceite de oliva Grasas Saturadas 13.6 14.7 5.2 Grasas Monoinsat. Grasas Poliinsat. 26.1 22.3 72.2 59.9 63.0 14.7 Omega6 57.7 56 13.9 Omega3 2.2 7 0.8 Omega6/ Omega3 26.2 8 17.4

Composicin en cidos grasos de aceites de origen vegetal (gramos/100 gramos aceite)

3.3.A.- Importancia de la grasa en la constitucin, fluidez y movimientos de la membrana celular La membrana celular delimita y separa el contenido intracelular del extracelular, y tiene la extraordinaria misin de discriminar las distintas sustancias a las que se puede dejar pasar o no del exterior al interior (y viceversa) de la clula. Est compuesta de una doble capa lipdica y de protenas. Los lpidos son, pues, constituyentes esenciales de lla, llegando a ser entre el 40 y 80% de su peso seco. De los diferentes lpidos, los ms abundantes son los fosfolpidos, que tienen la caracterstica de ser anfipticos, ya que una zona es hidrfila y la opuesta es hidrfoba (sta ltima dirigida hacia el interior) (fig. 11).

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Por otro lado, la membrana plasmtica no es una estructura esttica, sus componentes tienen posibilidades de movimiento, lo que le proporciona una cierta fluidez (Hollan S, 1996). Los movimientos que pueden realizar los lpidos son (fig. 12): Rotacin (como si girara la molcula en torno a su eje). Difusin lateral: las molculas se difunden de manera lateral dentro de la misma capa. Es el movimiento ms frecuente. Flip-flop: es el movimiento de la molcula lipdica de una monocapa a la otra gracias a unas enzimas llamadas flipasas (poco frecuente). Flexin: son los movimientos producidos por las colas hidrfobas de los fosfolpidos.

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Otro aspecto muy importante es la fluidez, que depende de factores como : la temperatura (la fluidez aumenta al aumentar la temperatura) y la naturaleza de los lpidos (lpidos insaturados y de cadena corta favorecen el aumento de fluidez). El contenido y caractersticas del fosfolpido presente en las distintas membranas de las diversas clulas del organismo vara en funcin de las necesidades de cada rgano. De esta forma, cada fosfolpido, dependiendo de su estructura, tiene unas propiedades fsico-qumicas concretas que, al formar parte de la membrana, trasfiere a sta. Segn cul sea el componente que predomine, la membrana ser ms o menos fluida, ms o menos permeable a tal o cual sustancia. Por llo, hay que resear la importancia del porcentaje en que cada lpido se halla en la membrana, porcentaje que viene predeterminado genticamente. Pues bien, en trminos generales podemos decir que no hay una previsin gentica sobre el cido graso concreto que debe ocupar cada posicin en cada uno de los fosfolpidos de la membrana lipdica, sino que solo existe una generalidad sobre las caractersticas globales que deben tener. El hecho de cul es el cido graso individual que ocupe cada posicin depende en gran medida de la dieta.

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Est comprobado que la diferente cabeza polar de cada mitad, en funcin de las fosfoserinas, fosfocolinas, fosfoglicerol y fosfoetanolaminas, parecen tener una gran importancia para determinar el comportamiento de la superficie de la membrana (Disalvo EA, 2003), de hecho, hay estudios que relacionan la accin de antipsicticos como la clozapina a la relacin 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DPPC) / fosfatidilserina, lo que conformara cambios en la organizacin lateral y las funciones de la biomembrana (Jutila A et al., 2001). En ESQ est documentada la disminucin de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina (Mahadik SP and Evans DR, 2003), as como el aumento de fosfodisteres y la disminucin de fosfomonosteres en el lbulo prefrontal de pacientes de ESQ sin tomar medicacin (Fukuzako H, 2001), lo que supone un aumento del ciclo de produccin de fosfolpidos en tejido cerebral y una justificacin de la teora de la membrana. Por otro lado, hay que recordar que el AAr se transforma en derivados oxigenados llamados eicosanoides (prostaglandinas (PG), prostaciclinas, tromboxanos, leucotrienos, lipoxinas, cidos grasos hidroxilados) de las series 2 y 4, es decir, los que participan en reacciones inflamatorias y de hipersensibilidad. El EPA, por el contrario, se metaboliza en eicosanoides de las series 3 y 5, con poca o nula accin inflamatoria, y con funcin reguladora de la agregacin plaquetaria (fig. 14).

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En este sentido, se ha estudiado a ratones, a los que se ha dado dietas enriquecidas con omega3, y se han demostrado reducciones en la sntesis de leucotrienos de la serie 4 (SP-LT) (LTC4 y LTE4) de hasta un 76% comparados con los alimentados con la dieta control, asimismo, la sntesis de 6-ceto-prostaglandina F1 alfa disminuy un 81% en los

49 ratones alimentados con una dieta que contena una relacin n3/n6 de 1,93, mientras que la sntesis de PG E2 disminuy un 44% (Broughton KS et al 1991). En investigaciones realizadas por Assies J et al., se han encontrado alteraciones en los fosfolpidos de las membranas neuronales en esquizofrnicos. Estas alteraciones (disminucin) conciernen a la serie Omega3 (3), y especficamente a las series: C22:5 3, C22:6 3 (DHA), mientras que los C20:4 Omega6 (AAr) no estaban alteradas. Asimismo, Pakala et al., presentaron el efecto modulador en la serotonina en plaquetas de los EPA y DHA, y, por cierto, argumentaron un efecto sinrgico entre ambos. Ranjekar PK et al., tambin encuentran disminuidos los EPA y DHA en enfermos con ESQ. Podramos pensar que estos efectos derivan de alteraciones asociadas a la medicacin o la comorbilidad en pacientes de ESQ crnicos, pero hay estudios recientes en pacientes no medicados que presentan las mismas alteraciones (Arvindakshan M et al., 2003) (Reddy RD et al., citados por Skosnik PD y Yao JK 2003). Nabekura J et al.,, sugieren en un excelente trabajo publicado en 1998, que el microambiente lipdico en la membrana afecta a la actividad de los canales inicos, y que la combinacin de tres factores, la concentracin de DHA y AAR, la composicin de la subunidad del complejo de receptores GABAA y la presencia de Zn, induce un espectro de mecanismos moduladores que afectan a la respuesta a ese neurotransmisor en el SNC. En ratas, la deficiencia en el cido alfa-linoleico induce anormalidades en el sistema dopaminrgico mesocortical y mesolmbico, en ambos el pool de dopamina almacenado en las vesculas presinpticas est fuertemente disminuido. El sistema mesocortical est hipofuncionante (por ej, disminuye la liberacin basal de dopamina y se reducen los niveles de receptores D2), y recordemos que est relacionado con la memoria de trabajo uno de los sntomas de dficit en la ESQ. El sistema mesolmbico, por el contrario, est hiperfuncionante (por ej, aumenta la liberacin basal de dopamina y se incrementan los niveles de receptores D2), y recordemos que est relacionado con las emociones (Chalon S et al., 2001) (Zimmer L et al., 2002). Por otro lado, hay una serie de protenas llamadas coenzima A ligasas de cidos grasos (FACL), en realidad son acetil coA sintetasas, que mantienen baja la concentracin de cidos grasos libres mediante la unin a coenzima A para formar acetil-coA. Una de estas protenas, la FACL4 est localizada en cerebro y tiene una afinidad alta por el EPA, pues bien, una mutacin suya est ligada a retraso mental (Meloni I et al., 2002). Estos descubrimientos se han asociado a la idea de un predominio catablico en los ESQ, con aumento de las hormonas del estrs y activacin de los fenmenos inflamatorios, incluyendo un aumento de citoquinas (tambin relacionadas con la depresin (Capuron L and Dantzer R. 2003)) y un cambio en la membrana celular para suplir los cidos grasos derivados de los eicosanoides (Altamura et al., 1999), lo que se une a la disminucin de niacina en el estrs (esto explicara la mejora que experimentan algunos enfermos con dosis altas de niacina). A partir de ah se comenz a hablar de la teora de la membrana segn la cual, en la ESQ se generara una sobreactividad de la fosfolipasa A2 (PLA2)(Hudson CJ et al., 1996) (Yao JK et al., 2003), eso dara lugar a niveles reducidos de los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga y, por tanto, estara relacionada con una reducida

50 formacin de eicosanoides proinflamatorios (Horrobin DF et al., 1991), y podra explicar la baja prevalencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide (Gorwood P et al., 2004) y la mejora de estos pacientes cuando tienen fiebre alta. Est ampliamente documentada la alta oxidacin de AAr en ESQ ( de metabolitos de AAr en sangre, AAr en fosfolpidos en cerebro) (Yao JK and Reddy RD, 2002). Pues bien, la accin del AAr es muy compleja, est muy involucrado en el neurodesarrollo de la mano de la protena-43 asociada al crecimiento (GAP-43), una fosfoprotena necesaria para el crecimiento de dendritas y la sinaptognesis (conexin con la teora del neurodesarrollo). El GAP-43, a su vez, est envuelto en los procesos de liberacin de dopamina, y sus niveles estn elevados en los pacientes con ESQ (Perrone-Bizzozero NI et al., 1996). Tambin puede afectar la actividad dopaminrgica va modulacin de la liberacin de DA y activacin de los receptores DA2 (conexin con la teora dopaminrgica). Asimismo la serotonina puede estimular la liberacin de AAr en neuronas del hipocampo activando la PLA2 (teora serotoninrgica) y activar a su vez la va glutamatrgica (teora glutamatrgica). Si faltara alguna conexin, la podemos encontrar, ya que un aumento del estrs oxidativo (teora oxidativa) incrementa los niveles de NO (Yao JK et al., 2003) y disminuye la concentracin de AAr. La alteracin en la formacin de citoquinas provocara la AGPI/AAr que se observa en ESQ (Skosnik PD and Yao JK, 2003). La clozapina aumenta la apolipoprotena D (ApoD) que es la que transporta el AAr (curioso, no?). 3.3.B.- Evidencias en las que se basa la teora de la membrana 1) Hay un aumento de los niveles de PLA2 en sangre de enfermos con ESQ 2) Existen niveles reducidos de AAr y DHA en los fosfolpidos de membrana de hemates en dichos enfermos 3) La resonancia magntica nuclear indica una significativamente alta tasa de alteraciones de los fosfolpidos en el cerebro de pacientes con ESQ 4) Estos pacientes tienen una respuesta disminuida al rubor inducido por la niacina oral o tpica, lo que constituye un marcador de la disponibilidad de AAr en las seales celulares e indica que dicha disponibilidad est reducida 5) Los enfermos de ESQ presentan una reduccin en la respuesta a los estmulos visuales y, en este sentido hay que tener en cuenta que la retina es rica en DHA, y el electrorretinograma maximal depende de la disponibilidad de DHA 6) Se han encontrado dos anormalidades genticas en la vecindad del gen para la PLA2 en el cromosoma 1 7) Se ha observado que la clozapina aumenta el AAr y DHA en hemates de esquizofrnicos 8) La alteracin de los fosfolpidos de membrana justificaran el concepto de enfermedad sistmica de la ESQ, explicando las asociaciones a una baja incidencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea. (Horrobin DF, 1998). La relacin entre ESQ y artritis reumatoidea es, cuando menos, curiosa, ya que los pacientes con esta artritis mejoran con una dieta exenta de triptfano y nicotinamida, y en la ESQ hay una prevalencia muy baja

51 de esta enfermedad, y curiosamente algunos pacientes con ESQ mejoran con triptfano y niacina. 9) La presencia de anticuerpos antiserotonina en pacientes con alteraciones psiquitricas graves, en particular esquizoafectivos (Schott K et al., 2003), aade una nueva relacin entre las enfermedades inflamatorias autoinmunes y la ESQ, y justifica la accin favorable de los cidos grasos Omega3 en estas patologas. Los EPA, como inhibidores de la hidrlisis por PLA2, evitaran la creacin del segundo mensajero diacilglicerol e inositol trifosfato (Sperling RI et al., 1993), provocando una menor activacin de la seal intracelular de molculas como la protena kinasa C y el in calcio. La seal asociada al fosfatidilinositol incluye a receptores de la serotonina, y por ello, afectara a su actividad como neurotransmisor y neuromodulador. Cuando los EPA reemplazan al AAr en los tejidos pueden ocurrir los siguientes antagonismos (Mayser P et al., 1998): 1.- Competencia por el acceso a las oxigenasas 2.- Disminucin de la produccin de hidroperxidos 3.- Inactivacin de las oxigenasas 4.- Regulacin de la sntesis de eicosanoides su produccin a partir de AAr. Al dar Omega3 mejoran las enfermedades que cursan con trombosis o arritmias (posiblemente por la modulacin que inducen estos cidos grasos en los canales de iones sodio, potasio y calcio (Kang JX and Leaf A, 1996), tienen un efecto anticonvulsivante (Yehuda S et al., 1994), asimismo mejoran la depresin resistente al tratamiento (Maes M et al., 1999) y el trastorno bipolar, aunque se han dado casos de hipomana inducida por la ingesta de Omega3 (Stoll AL, 2001). 3.3.C.- Tratamiento de la ESQ con Omega3 En ESQ, se ha dado EPA en dosis de 2 g/d con buenos resultados (Peet M et al., 2001), otros investigadores encuentran modificados tanto EPA como DHA y proponen una dosis de EPA/DHA (180/120 mg) dos veces al da, asociado a vitamina E y C (400 UI y 500 mg respectivamente) (Arvindakshan M et al., 2003). El papel de DHA podra explicarse, tambin, debido al incremento de fosfatidilserina que induce, la cual sabemos que juega un importante papel en la regulacin de las seales celulares y en la proliferacin celular. En los pacientes que toman clozapina, debido al incremento de la expresin de ApoD en la membrana celular, 2 g de EPA diarios podran actuar sinrgicamente, favoreciendo el efecto del EPA (Peet M and Horrobin DF, 2002) Actualmente, gracias a los progresos en resonancia magntica nuclear, sabemos que sutiles cambios en el grado de instauracin de los fosfolpidos establecen diferencias en el transporte y paso de transmisores a travs de las biomembranas. (Salem NJr et al., 2001), y recordemos que los poliinsaturados de la dieta estn envueltos en la regulacin de la expresin gnica del esterol regulador que liga la protena-1 (SREBP-1 (sterol regulatory element-binding protein-1)) que juega un papel crucial en la regulacin de la sntesis de lpidos, su oxidacin y termognesis (Price PT, et al., 2000). Djemli-Shipkolye A et al., recientemente (2003), han demostrado, en ratas, que la dieta puede modular la actividad Na, K-ATPasa en funcin de la relacin Omega6/Omega3

52 en la membrana celular. Asimismo, observaron una situacin similar en la actividad Mg-ATPasa en hemates, sugiriendo una regulacin diettica por la enzima, lo que podra aplicarse al SNC. Un asunto muy interesante y curioso lo pone en evidencia Richardson AJ et al., quienes en 2003 publicaron un estudio realizado en membranas de hemates en sujetos con trastorno esquizotpico de personalidad, pero sin psicosis, encontrando valores elevados de Omega 3 y Omega 6, lo que considerando la demostrada disminucin de estos cidos grasos en pacientes con ESQ parece indicar un efecto protector frente a la psicosis y reforzara el tratamiento de la ESQ con estos cidos grasos. Finalmente, de los ltimos estudios parece deducirse que hay pacientes con valores extremadamente bajos de AGPI en la membrana de los hemates, frente a otros con tan slo una reduccin moderada. Podra ser que el grupo de pacientes con niveles muy bajos respondieran menos al tratamiento con EPA manifestando alteraciones metablicas ms serias (Peet M et al., 2001). Los requerimientos diarios de omega3 son de 350-400 mg/d (0,4% de las Kcal totales) (FAO, 1997). Aunque hay una cierta mejora en los enfermos cuando se les da una dieta rica en pescado graso, no podemos hablar de incrementar la dieta de pescado en los enfermos, ya que estamos hablando de forzar rutas metablicas, de hecho, las cantidades de EPA y DHA teraputicas solo se pueden conseguir mediante la suplementacin, en razn de 2 g/da de cido docosahexanoico (DHA) (Horrobin D, 2003). Recordemos que en el ser humano est limitado el paso de cido alfalinolnico (ALA) a EPA (-6-desaturasa), de modo que tomar ALA conlleva solo un pequeo incremento de EPA y ninguno de DHA. Es conveniente asociar vit E a los omega3 para evitar el posible efecto inmunosupresor sobre la funcin de las clulas T (Wu D et al., 1999; Thies F et al., 2000).

Tabla: Mecanismos potenciales de accin de los Omega3

EPA, acta a nivel de los fosfolpidos de la membrana celular inhibiendo la accin de seal de transduccin de la fosfatidilinositol fosfolipasa C, en humanos, reduciendo la produccin de molculas de segundo mensajero. DHA, EPA y cido alfa-linoleico modulan los canales inicos de calcio, sodio y potasio, los cuales tienen una importantsima funcin reguladora de la actividad neuronal, lo que justificara sus efectos anticonvulsivantes. EPA, compite con el cido araquidnico en mltiples sitios, de modo que altas concentraciones de EPA reducen la sntesis de derivados del cido araquidnico (eicosanoides), reduciendo la formacin de citoquinas proinflamatorias, lo que significa una disminucin de la exagerada respuesta inflamatoria en algunos casos. DHA, y en menor medida EPA, se incorporan a la membrana celular, en donde tienen efectos sobre la fluidez de la membrana, lo que produce cambios en la estructura y funcin de dichas membranas, afectando al transporte de protenas y a receptores de neurotransmisores. EPA, DHA e iocosanoides pueden activar, directamente, receptores nucleares, como el receptor activador de la proliferacin de peroxisomas (PPARs), produciendo cambios en la expresin gnica, balance energtico y modificaciones del humor (mana y depresin).

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EPA y varios eicosanoides derivados del EPA pueden afectar directamente receptores especficos que afectan al humor en el cerebro. Omega3 de manera directa inhiben los eicosanoides que producen el enzima ciclooxigenasa (COX2) DHA en ratas facilita la respuesta de receptores NMDA en neuronas piramidales del crtex cerebral.

Tomado de Locke CA y Stoll AL Para conseguir alcanzar las dosis que se han empleado con xito en los distintos trabajos de investigacin evaluados, hay que ingerir cpsulas de aceite de pescado rico en cidos eicosapentanoico y docosahexanoico, ya que la simple ingesta de pescados no llega a los valores necesarios para modificar la expresin gnica. Las preparaciones comerciales de cidos grasos omega3 provienen de distintos pescados, arenques, salmn, sardinas, atn, caballa, jurel. Una marca comercial en nuestro pas es Vigor EPA con un contenido en EPA del 18% y de DHA del 12%
LECTURA RPIDA: LPIDOS

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Investigaciones en ESQ En las dietas occidentales se ha modificado el balance de cidos grasos Omega6/Omega3 con respecto al que hemos estado tomando durante cientos de miles de aos. Esto se manifiesta por una cascada de alteraciones que afectan a la composicin de los fosfolpidos de la membrana celular. Si adems hay algn factor de vulnerabilidad (aumento de la expresin de la fosfolipasa A2), entonces tenemos una mayor formacin de agentes inflamatorios que afectan de muy diversas formas a conexiones neuronales. La relacin entre esquizofrenia y alteraciones de las grasas de las membranas neuronales se pueden resumir en las siguientes: 1) Hay un aumento de los niveles de fosfolipasa A2 (PLA2) en sangre de enfermos con ESQ. 2) Existen niveles reducidos de cido araquidnico (AAr) y docosahexanoico (DHA) en los fosfolpidos de membrana de hemates en dichos enfermos 3) La resonancia magntica nuclear indica una significativamente alta tasa de alteraciones de los fosfolpidos en el cerebro de pacientes con ESQ 4) Estos pacientes tienen una respuesta disminuida al rubor inducido por la niacina oral o tpica, lo que constituye un marcador de la disponibilidad de AAr en las seales celulares e indica que dicha disponibilidad est reducida 5) Los enfermos de ESQ presentan una reduccin en la respuesta a los estmulos visuales y, en este sentido hay que tener en cuenta que la retina es rica en DHA, y el electrorretinograma maximal depende de la disponibilidad de DHA 6) Se han encontrado dos anormalidades genticas en la vecindad del gen para la PLA2 en el cromosoma 1 7) Se ha observado que la clozapina aumenta el AAr y DHA en hemates de esquizofrnicos 8) La alteracin de los fosfolpidos de membrana justificaran el concepto de enfermedad sistmica de la ESQ, explicando las asociaciones a una baja incidencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea. Tratamiento propuesto Para conseguir alcanzar las dosis que se han empleado con xito en los distintos trabajos de investigacin evaluados, hay que ingerir cpsulas de aceite de pescado rico en cidos eicosapentanoico y docosahexanoico (~2 g/diarios), ya que la simple ingesta de pescados no llega a los valores necesarios para modificar la expresin gnica. Las preparaciones comerciales de cidos grasos Omega3 provienen de distintos pescados, arenques, salmn, sardinas, atn, caballa, jurel. Las marcas comerciales en nuestro pas son: Vigor EPA con un contenido en EPA del 18% y de DHA del 12%; Ergy 3 EPA 18% y DHA 12%; Bibliografa ms relevante 103.- Horrobin DF. Omega3 Fatty Acid for Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2003; 160:188-189. 136.- Locke CA, Stoll AL. Omega3 fatty acids in major depression. World Rev Nutr Diet. 2001;89:17385. 162.- Nabekura J, Noguchi K, Witt MR, Nielsen M, Akaike N. Functional modulation of human recombinant gamma-aminobutyric acid type A receptor by docosahexaenoic acid. J Biol Chem. 1998 May 1;273(18):11056-61. 175.- Peet M, Brind J, Ramchand CN, Shah S, Vankar GK. Two double-blind placebo-controlled pilot studies of eicosapentaenoic acid in the treatment of schizophrenia. Schizophr Res. 2001; 49(3):243-51. 223.- Simopoulos AP. The Mediterranean Diets: What Is So Special about the Diet of Greece? The Scientific Evidence. 2001. J. Nutr; 131:3065-3073

55 4.- VITAMINAS Y MINERALES El cido flico tambin mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el folato puede actuar puede basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir de la sntesis de S-adenosilmetionina. El cido flico tambin est unido al mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un cofactor de la sntesis de serotonina y catecolaminas (Fernstrom JD, 2000). De todas formas, lo que si se conoce es la estrecha relacin que hay entre los folatos, homocistena y desrdenes neurodegenerativos (Mattson MP et al., 2003), de hecho, un defecto en la actividad de la metilenotetrahidrofolato reductasa por deficiencia de metilenotetrahidrofolato (lo que supone una reduccin en la remetilacin de homocistena a metionina), est demostrada en algunos enfermos con ESQ (Regland B et al., 1994). En estos casos, bastara con observar el nivel de folato y homocistena en plasma, de modo que si hay deficiencia de folato podra administrarse en forma de cido folnico, que entra ms rpidamente en cerebro. La dosis a emplear sera de 4-10 mg/da. No obstante, es importante tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran mejoras clnicas con el uso de vitaminas o minerales estn muy cuestionados (Kleijnen J and Knipschild P, 1991). 5. OTROS NUTRIENTES: 5.A.- COLINA Es un componente clave del fosfolpido lecitina, adems de hallarse presente en algunos compuestos de la esfingomielina; asimismo, constituye una fuente de grupos metilo lbiles para la sntesis de otros productos metilados y, finalmente, es el precursor de la acetilcolina. Se encuentra ampliamente distribuida en nuestra alimentacin; las carnes y los cereales contienen aproximadamente 100 mg de colina/100g. La yema de huevo y las vsceras contienen concentraciones considerablemente superiores de colina (alrededor de 1.700 mg/100 g.). Se considera que la dieta media americana contiene entre 400 y 900 mg de colina/dia. El organismo la fabrica a partir de la metionina. En pacientes esquizofrnicos se encuentran niveles elevados de colina en el ncleo caudado, y parece que no son secundarios al tratamiento con antipsicticos (Bustillo JR et al., 2002). Hay estudios en los que se ha encontrado una cierta eficacia de la colina en reducir la mana en enfermos de trastorno bipolar (Stoll AL et al., 1995). Se ha usado en el tratamiento de la discinesia tarda, aunque con xito incierto (Gelenberg AJ et al., 1990) La concentracin de colina neuronal puede ser alterada por la alimentacin o ingiriendo suplementos de colina, ya que la ingesta de 50 mg/kg en cpsulas de bitartrato de colina, incrementan la relacin colina/creatina en cerebro medido por resonancia magntica

56 (Stoll AL et al., 1995). La lecitina (fosfatidilcolina) es una forma muy extendida de tomar suplementos de colina, pero no parece suficiente la cantidad de colina que aportan estos suplementos, por lo que hay que llegar a dosis de al menos 1.500 mg de citicolina (somazina) 5.B.- INOSITOL El inositol es un ismero de la glucosa y un constituyente habitual en la dieta del ser humano. La unin del cido fosfatdico con el inositol nos da un lpido funcional que es el fosfatidil inositol, es uno de los importantes lpidos de membrana, y se encuentra dentro del grupo de los llamados fosftidos precisamente por tener como estructura bsica el cido fosfatdico. La hidrlisis de los fosofolpidos de la membrana celular por la fosfolipasa C, da lugar al inositol 1,4,5-trifosfato (IP3). Streb et al., (citados por Snyder HS, 2002), explicaron que la salida de calcio intracelular inducida por agonistas, se podra explicar por la formacin de IP3 a partir de los fosfolpidos de la membrana, lo que le confera una importancia similar al AMPc como segundo mensajero. Posteriormente se ha encontrado una alta densidad de IP3 en lugares como el cerebelo, y se han ido identificando mltiples polifosfatos de inositol, siendo los ms recientes el IP7 e IP8, que contienen fosfatos de alto contenido energtico similares al ATP. Los polifosfatos de inositol actan, pues, como segundo mensajero, y son usados por algunos receptores noradrenrgicos y serotoninrgicos, entre otros (Berridge MJ et al., 1998). Su disminucin est documentada en la depresin (Levine J et al., 1997). El tratamiento con litio provoca cambios en la concentracin de mio-inositol en lbulo frontal derecho (Moore GJ et al., 1999), aunque no est relacionado con la respuesta teraputica y no se conoce su significado. Por otro lado, aunque parece ser til en el tratamiento de enfermedades mentales relacionadas con la recaptacin de la serotonina (depresin, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo), su administracin en ESQ, autismo o Alzheimer no ha tenido respuesta positiva hasta el momento (Levine J et al., 1997). Sin embargo, hay estudios que sugieren que la homeostasis del calcio y los inostidos est alterada en las plaquetas de los enfermos con ESQ (Ripova D et al., 1999). Otros estudios indican que las alteraciones del nivel de fosfato de inositol y alteraciones en la homeostasis del calcio, estn implicados en la patognesis de la ESQ (Strunecka A y Ripova D, 1999). Valproato, litio y carbamacepina suprimen la seal de inositol en la membrana neuronal, lo que resulta, ciertamente, intrigante (Harwood AJ, 2003). Pues bien, en ESQ hay una hiperactividad del fosfatidil inositol con incremento documentado de inositol 1-P, lo que se interpreta como un aumento de la actividad enzimtica ante bajos niveles iniciales de inositol (Skosnik PD et al., 2003). Esto conecta con la teora de la membrana debido a la alteracin en el turnover del AAr. De

57 hecho, al dar Omega3, disminuye la seal de fostatidil inositol (los Omega3 parecen crear un ambiente fsico en la membrana neuronal que la hace ms resistente a la accin de las fosfolipasas (Stoll AL et al., 1999). La dosis que se emplea en el tratamiento con inositol est entre 12 y 18 g/da (muy por encima de lo que aparece en los frmacos que lo contienen). Se administra en tres dosis al da comenzando la primera semana por 2 g dos veces al da, que van subiendo a 2,5 g dos veces (5 g/da), luego 3 g tres veces (9 g/da) y finalmente 4 g tres veces (12 g/da).
LECTURA RPIDA: COLINA, INOSITOL, OTRAS VITAMINAS Investigaciones en ESQ En pacientes con ESQ hay una hiperactividad del fosfatidil inositol con incremento documentado de inositol 1-P, lo que se interpreta como un aumento de la actividad enzimtica ante bajos niveles iniciales de inositol. Esto conecta con la teora de la membrana debido a la alteracin en el turnover del cido araquidnico. De hecho, al dar Omega3, disminuye la seal de fostatidil inositol (los Omega3 parecen crear un ambiente fsico en la membrana neuronal que la hace ms resistente a la accin de las fosfolipasas. Respecto a la colina, hay estudios en los que se ha encontrado una cierta eficacia de la colina en reducir la mana en enfermos de trastorno bipolar. Se ha usado en el tratamiento de la discinesia tarda, aunque con xito incierto. Finalmente, el cido flico tambin mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el folato puede actuar puede basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir de la sntesis de Sadenosilmetionina. El cido flico tambin est unido al mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un cofactor de la sntesis de serotonina y catecolaminas. Tratamiento propuesto La lecitina (fosfatidilcolina) es una forma muy extendida de tomar suplementos de colina, pero no parece suficiente la cantidad de colina que aportan estos suplementos, por lo que hay que llegar a dosis de al menos 1.500 mg de citicolina (somazina). Algunos autores la recomiendan para mejorar el dficit cognitivo en ESQ. La dosis que se emplea en el tratamiento con inositol est entre 12 y 18 g/da (muy por encima de lo que aparece en los frmacos que lo contienen). Se administra en tres dosis al da comenzando la primera semana por 2 g dos veces al da, que van subiendo a 2,5 g dos veces (5 g/da), luego 3 g tres veces (9 g/da) y finalmente 4 g tres veces (12 g/da). El cido flico debe emplearse en paciente con dficit (los tratamientos prolongados con clozapina pueden interferir con su metabolismo). En estos casos, bastara con observar el nivel de folato y homocistena en plasma, de modo que si hay deficiencia de folato podra administrarse en forma de cido folnico, que entra ms rpidamente en cerebro. La dosis a emplear sera de 4-10 mg/da. Bibliografa ms relevante 70.- Fernstrom JD. Role of Precursor Availability in Control of Monoamine Biosynthesis in Brain. Physiol Rev. 1983;63(2):484-546. Review. 133.- Levine J. Controlled trials of inositol in psychiatry. Eur Neuropsychopharmacol. 1997; 7(2):147-55. 231.- Stoll AL, Renshaw PF, De Micheli E, Wurtman R, Pillay SS, Cohen BM. Choline ingestion increases the resonance of choline-containing compounds in human brain: an in vivo proton magnetic resonance study. Psychiatry. 1995; 37(3):170-4

58 6.- ANTIOXIDANTES 6.A.- Definicin de radical libre y especie reactiva de oxgeno (ERO) Un radical libre es cualquier molcula o tomo que tiene en su ltima capa uno o ms electrones desapareados (es decir un nmero impar). El campo magntico creado por su rotacin (spin), no se compensa por la rotacin en sentido inverso de un electrn apareado. Por ello, los radicales libres son especies ms reactivas que las correspondientes no-radicales. Las especies reactivas del oxgeno (ERO) son entidades qumicas reactivas que sirven como seales moleculares cuando estn a baja concentracin, sin embargo, cuando las ERO se producen en exceso muestran efectos perjudiciales. Las ERO difieren unas de otras en las fuentes de las que proceden, los efectos que producen y su reactividad qumica. Se clasifican en dos categoras (Beckman JS et al., 1993): - radicales libres - especies no-radicales ESPECIES REACTIVAS DE OXGENO (ERO) RADICALES LIBRES ESPECIES NO-RADICALES H2O2 Perxido de hidrgeno O2 Radical anin superxido HClO cido hipocloroso OH Radical hidroxilo ROO Radical Perxido lipdico ONOO Peroxinitrito (peroxilo) 1 RO Radical Alcoxilo O2 (1g) Oxgeno singlete O3 Ozono RS Radical Tiilo O Oxgeno molecular NO Radical xido ntrico 2 NO2 Radical dixido de nitrgeno ONOO- Radical Peroxinitrito CCl3 Radical triclorometilo Las especies reactivas de oxgeno y radicales libres no son trminos sinnimos; a diferencia de los radicales libres de oxgeno, las ERO representan un amplio espectro de especies incluyendo derivados del oxgeno no radicales capaces de iniciar y propagar el dao oxidativo tisular. Los reactantes de oxgeno se producen como consecuencia inevitable de la vida aerbica. La forma de generacin o la produccin de especies reactivas de oxgeno o radicales libres por los sistemas biolgicos es muy diversa y amplia, ya que el organismo est continuamente generndolos. El control de sus niveles es esencial para mantener los efectos beneficiosos, como la conversin del piruvato en acetil-S-CoA, la conversin del cido glutmico en protombina y factores de coagulacin VII y IX, la fagocitosis, la activacin de las peroxidasas y de NADH oxidasas, entre otros, y prevenir los efectos perjudiciales, como la aterosclerosis, la autoinmunidad, la inflamacin crnica, la isquemia-reoxigenacin, la artritis reumatoide, el cncer y el envejecimiento.

59 6.B.- Clasificacin de los antioxidantes 6.B.a.- Antioxidantes Enzimticos Las principales enzimas antioxidantes celulares son : superxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutation peroxidasa (GPx). 6.B.a.i.- Superxido dismutasa Es una metaloenzima. Su principal funcin es catalizar la dismutacin del radical superxido para formar perxido de hidrgeno y agua 2 O2_ + 2 H+ H2 O2 + O2 6.B.a.ii.- Glutation peroxidasa La Glutation peroxidasa (GPx) cataliza la reduccin del perxido de hidrgeno o los hidroperxidos orgnicos hasta agua y alcohol, respectivamente, usando el glutation reducido (GSH) como donante de electrones. 2 GSH + H2O2 GSSG + 2 H2O 2 GSH + ROOH GSSG + ROH La Glutation peroxidasa es una enzima selenio-dependiente, reduce un amplio rango de hidroperxidos, desde el perxido de hidrgeno hasta complejos hidroperxidos orgnicos. Esta caracterstica hace de la Glutation peroxidasa un importante protector celular frente a las ERO, producidos en el dao de los lpidos de membranas, as como en protenas y cidos nucleicos. 6.B.a.iii.- Catalasa Es una enzima que destruye el perxido de hidrgeno, transformndolo en agua y oxgeno molecular. Para mantener su actividad cataltica requiere hierro (Fe3+), que se encuentra en su sitio activo. La reaccin se realiza en dos etapas: a) Catalasa (Fe3+) + H2O2 Catalasa (Fe5+) H2O2 Catalasa (Fe3+) + H2O + O2

b) Catalasa (Fe 5+) H2O2 + H2O2

Se encuentra principalmente en los hemates y los peroxisomas hepticos. Bajo condiciones hiperxicas, con formacin excesiva de perxido de hidrgeno, puede asumir un papel antioxidante ms importante del que posee en condiciones normxicas. 6.B.a.iv.- Otras enzimas que participan en el sistema de defensa antioxidante La citocromo c oxidasa es la enzima terminal en la cadena respiratoria mitocondrial, catalizando la transferencia de electrones del citocromo a3 al oxgeno molecular. La importancia de esta enzima radica en que previene el escape de O2_ y H2 O2 fuera de la cadena respiratoria al unirse estas ERO al enzima.

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6.B.b.- Antioxidantes no Enzimticos 6.B.b.i.- Glutation Es la mayor fuente no proteica de grupos tiol en las clulas. Elimina los perxidos lipdicos txicos formados por la accin de los radicales libres sobre lpidos insaturados de la membrana celular y el perxido de hidrgeno que se genera durante el proceso de explosin respiratoria por los neutrfilos y macrfagos catalizando la siguiente reaccin: H2O2 + 2GSH 2 H2O + GSSG

El glutatin peroxidasa, que contiene selenio, tiene en el msculo su mayor almacn, aunque tambin hay una isoenzima especfica del tubo digestivo. La concentracin de glutatin intracelular disminuye a medida que aumenta la edad celular, y en este caso tiende a hallarse oxidado en una mayor proporcin que en condiciones de edad celular ms temprana. 6.B.b.ii.- Vitamina E La vitamina E es el principal antioxidante que acta frente a las reacciones en cadena en la membrana celular. El trmino genrico vitamina E se refiere a varios ismeros estructurales de tocoferoles y tocotrienoles, siendo el -tocoferol el mas conocido y el que posee mayor actividad antioxidante. Debido a su alta liposolubilidad la vitamina E se asocia con los lpidos de membranas, como en mitocondrias, retculo sarcoplsmico y en plasma. En la mayora de las condiciones dietticas, la concentracin de vitamina E en los tejidos, es relativamente baja. Por ejemplo el cociente de vitamina E / lpidos en membranas puede variar de 1 : 1000 en eritrocitos a 1 : 3000 en otros tejidos y rganos (Packer L and Valacchi G, 2002), sin embargo los niveles de vitamina E en tejidos y rganos aumentan con la suplementacin diettica. Como antioxidante, la vitamina E es particularmente importante por su capacidad de transformar los radicales superxido, hidroxilo y lipoperxidos en formas poco reactivas. Tambin es capaz de romper las reacciones en cadena de lipoperoxidacin que se producen como consecuencia del ataque de los radicales libres a las membranas. Aunque la vitamina E es un eficaz capturador de radicales libres, la reaccin de la vitamina E con estos radicales produce una disminucin funcional de la vitamina E y la formacin de radicales- vitamina E. El estrs oxidativo produce una disminucin significativa de los niveles tisulares de vitamina E (Packer L and Valacchi G, 2002), sin embargo el radical- vitamina E puede ser reciclado hasta su estado nativo con la cooperacin de otros antioxidantes. Por lo tanto algunos investigadores postulan que la capacidad de la vitamina E para actuar como un antioxidante est relacionada sinrgicamente con otros antioxidantes que sean capaces de reciclar la vitamina E durante perodos de estrs oxidativo.

61 6.B.b.iii.- Vitamina C En contraste con la vitamina E, la vitamina C es hidroflica y acta mejor en medio acuoso que la vitamina E. Como el pKa del cido ascrbico es 4.25, la forma predominante a pH fisiolgico es el anin ascorbato. El ascorbato est muy distribuido por los tejidos en mamferos, pero est presente en mayores cantidades en las glndulas adrenal y pituitaria. La vitamina C tiene un doble papel como antioxidante. Por un lado, la vitamina C puede capturar directamente radicales superxido, hidroxilo y lipoperxidos; y por otro lado la vitamina C juega un importante papel reciclando la vitamina E, no obstante en el proceso de reciclado de la vitamina E se consume la forma nativa de la vitamina C, lo que resulta en la formacin del radical semiascorbilo, el cual se puede reducir hasta la vitamina C nativa mediante la accin de la NADPH-semiascorbiloreductasa o de los grupos tiol, tanto del glutation como del cido dihidrolipoico. El aumento de los niveles de vitamina C puede proteger frente al dao de los radicales libres, sin embargo a altas concentraciones (~1 mM) la vitamina C acta como prooxidante en presencia de metales de transicin como Fe2+ o Cu2+. La accin prooxidante del ascorbato se basa en su capacidad de reducir el Fe3+ hasta Fe2+. Esto resulta importante porque se sabe que el Fe2+ es un potente inductor de radicales libres. 6.B.b.iv.- cido -lipoico El cido - lipoico es un tiol endgeno que acta como cofactor del complejo dehidrogenasa y participa en la reacciones de transferencia de S-O. Normalmente el cido - lipoico est presente en pequeas cantidades ( 5 25 nmol/g) en tejidos animales, y se encuentra generalmente unido a un complejo enzimtico siendo as inactivo como antioxidante , sin embargo el cido - lipoico exgeno libre ( sin unir a ningn complejo enzimtico) puede ser efectivo como antioxidante y participa en la recuperacin de la vitamina C. El cido - lipoico puede ser consumido a travs de la dieta y no muestra efectos txicos conocidos. Tras la ingesta diettica, el cido - lipoico se reduce a cido dihidrolipoico (DHLA), que es un potente antioxidante frente a todas las especies oxiradicales. Adems el DHLA tambin resulta muy eficaz en la recuperacin de la vitamina C durante perodos de estrs oxidativo y puede ser un eficaz sustituto del GSH (Packer L and Valacchi G, 2002). 6.B.b.v.- Carotenoides Los carotenoides son antioxidantes liposolubles localizados principalmente en las membranas celulares. Las propiedades antioxidantes de los carotenoides se derivan de su estructura de largas cadenas con dobles enlaces conjugados, lo que permite capturar la mayora de ERO, incluidos los radicales superxido y peroxilo. Los carotenoides tienen una efectiva actividad antioxidante biolgica como evidencia su capacidad para reducir el ndice de peroxidacin lipdica inducida por sistemas generadores de radicales.

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Como la vitamina C, el -caroteno puede actuar como antioxidante y como prooxidante. A una presin parcial de oxgeno fisiolgica (< 100 mm Hg) el -caroteno muestra una actividad capturadora de radicales, sin embargo la exposicin a presiones parciales hiperxicas (> 150 mm Hg) hace que el -caroteno acte como prooxidante con una concomitante baja actividad antioxidante. 6.B.b.vi.- Ubiquinonas La forma predominante de ubiquinona en el ser humano es el coenzima Q. Tiene un papel fundamental en la cadena transportadora de electrones, de hecho, su localizacin celular es en un 40-50% dentro de la mitocondria. Las ubiquinonas reaccionan con los radicales de oxgeno previniendo la lipoperoxidacin en membranas y en otras estructuras lipdicas celulares. La mayor fuente de ubiquinona10 en la dieta es el aceite de soja, carnes, pescados, nueces germen de trigo, espinacas, alubias... 6.B.b.vii.- Oligoelementos : Se, Zn, Cu. El Selenio (Se) es un elemento esencial para los humanos. Se presenta en dos formas diferentes: selenometionina y selenocistena, la forma ms importante para la actividad biolgica del selenio, ya que es la que aparece en el centro activo de las selenoprotenas. La funcin del Se como antioxidante no slo se debe a su papel en la glutation peroxidasa y otras selenoprotenas, sino tambin a la interaccin con determinados nutrientes, como la vitamina E. La glutation peroxidasa reduce el perxido de hidrgeno , disminuyendo as la generacin de radicales libres, mientras que la vitamina E est implicada en la eliminacin de los productos derivado del ataque de los radicales libres a los lpidos. Se ha visto que las necesidades de Se se reducen cuando la ingesta de vitamina E est aumentada, y viceversa. Adems, el Se tiene un papel directo en el reciclaje del tocoferol, ya que el radical tocoferoxilo tambin puede ser reducido a tocoferol por el glutation en una reaccin catalizada por una selenoenzima. La deficiencia de Se produce una mayor susceptibilidad a las lesiones oxidativas, un incremento en la concentracin de glutation plasmtico y un aumento en la actividad de la glutation S-transferasa. Las fuentes naturales de selenio son: trigo germinado, cereales, cebollas, levadura, carnes. La cantidad de selenio en los alimentos depende de la riqueza del suelo en selenio. El cinc participa en varias funciones del sistema de defensa antioxidante, pero no hay un mecanismo comn a todas ellas. Su intervencin en la prevencin de la peroxidacin lipdica podra ser a travs de la enzima Cu-Zn- SOD, donde el metal tienen un papel estructural. Tambin podra deberse a su interaccin con la metalotionena, protena que acta como atrapador de radicales hidroxilo. Adems el Zn estabiliza las membranas, por lo que una deficiencia de Zn puede ocasionar daos oxidativos a stas. Los iones de

63 cinc pueden unirse a los grupos sulfhidrilo de las protenas, protegindolas contra la oxidacin. El cobre interviene en la defensa antioxidante a travs de su papel en cuatro enzimas: la Cu-Zn-SOD intracelular, en la que el cobre tiene un papel cataltico, la SOD extracelular; la metalotionena que une Cu, que puede tener actividad como atrapador de radicales libres; y la ceruloplasmina, que puede eliminar diferentes radicales de oxgeno protegiendo los AGPI de las membranas del dao oxidativo. La deficiencia de cobre se ha asociado con una reduccin de la actividad de la Cu-ZnSOD y de la ceruloplasmina y un incremento del dao oxidativo en los lpidos y de los niveles de colesterol de baja densidad, por lo que podra incrementar el riesgo de aterosclerosis y cncer. Sin embargo un exceso de cobre tambin puede ser perjudicial por el aumento en la produccin de radicales de oxgeno a travs de la reaccin de Fenton. 6.B.b.viii.- Otras sustancias con actividad antioxidante El manganeso forma parte de la SOD mitocondrial, por lo que tambin es fundamental para eliminar los radicales libres que se producen en la mitocondria. La taurina puede actuar como basurero de radicales libres y oxidantes, inhibir la peroxidacin lipdica y la activacin de neutrfilos . este aminocido es muy abundante en los neutrfilos y su funcin como antioxidante la realiza a travs de su reaccin con el cido hipocloroso. Tambin puede formar complejos con cinc, protegiendo los tejidos de las lesiones oxidativas producidas por las ERO. La melatonina es otro basurero de radicales libres y un antioxidante que dona electrones para eliminar el radical hidroxilo y otros radicales. Su poder antioxidante es de 6 a 10 veces superior al de la vitamina E. Se ha visto que esta molcula protege a las clulas, tejidos y rganos contra el dao oxidativo, sobre todo evita la oxidacin del ADN, lpidos de membrana y protenas citoslicas. Parece que tambin tiene algn efecto sobre las enzimas antioxidantes SOD, glutation peroxidasa, glutation reductasa y xido ntrico sintasa. Se han realizado algunos estudios en los que se suplementaba melatonina para proteger contra el estrs oxidativo, y se ha visto que puede ser beneficiosos, sobre todo teniendo en cuenta su baja toxicidad. Los aminocidos azufrados metionina y cistena tambin pueden participar, secundariamente, en la defensa antioxidante, pues permiten la sntesis de novo de glutation, por lo que reducen la necesidad de reciclaje y la reduccin del glutation oxidado. La actividad de la glutation peroxidasa puede estar disminuda por una limitacin tisular de cistena, ya que se reduce la sntesis de glutation. La Nacetilcistena interviene en el sistema de defensa antioxidante no slo como precursor del glutation, sino que tambin puede actuar directamente como scavenger para determinadas ERO, como el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo, y como antioxidante, al proteger los grupos sulfhidrilo de las protenas. La bilirrubina y el urato son buenos capturadores de radicales de oxgeno y el urato puede captar iones de hierro, evitando que se d la reaccin de Fenton.

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Algunas protenas plasmticas pueden actuar como antioxidantes, como ceruloplasmina, albmina y transferrina, que pueden secuestrar iones de hierro y de cobre, impidiendo su participacin en la generacin del radical hidroxilo mediante la reaccin de Fenton. La oxidacin de los flavonoides puede proteger a los nutrientes del dao oxidativo, tanto en los alimentos como en el intestino y posiblemente tambin en los tejidos y en el plasma, ya que reducen la cantidad de OH, O2 - y radicales peroxilo. Finalmente, algunas enzimas como la hemo oxigenasa-1 (HO-1), que protegen las clulas contra el estrs oxidativo, pueden ser ayudadas en su accin por algunos antioxidantes naturales como el carnosol (del romero) (Martin D et al., 2003). Funciones fisiolgicas ms importantes que involucran radicales Radical
xido Ntrico (NO) Superxido (O ) y EROs relacionados Superxido (O ) y EROs relacionados

Origen
xido ntrico sintetasa NAD(P)H oxidasa Cualquier fuente

Funcin Fisiolgica afectada

Relajacin del msculo liso (tono vascular) y otras funciones dependientes del GMPc Control de la ventilacin, de la produccin de eritropoyetina y otras funciones relacionadas con la hipoxia. Seales de transduccin en diversas membranas celulares. Inmunidad Respuestas al estrs oxidativo y homeostasis.

6.C.- Defensa orgnica frente a la oxidacin. Los niveles de los reactantes de oxgeno se mantienen gracias a tres lneas de defensa (Das DK et al., 1995). La denominada primera lnea la constituyen el GSSH, tocoferol, caroteno, ascorbato y las enzimas antioxidantes: SOD, CAT y GPx. La segunda lnea est formada por las enzimas lipolticas y proteolticas. La tercera lnea sern los genes inducibles por el estrs oxidativo. Existen cada vez ms pruebas de que esta proteccin bsica es insuficiente tanto en situaciones que se consideran fisiolgicas (el envejecimiento, por ejemplo), como en patologas crnicas y en casos de incremento agudo de radicales de oxgeno. Los procesos patolgicos son siempre el resultado de un desequilibrio, entre prooxidantes y antioxidantes que induce modificaciones oxidativas de protenas, ADN y lpidos (Drge W, 2002). La mayor parte de los componentes celulares pueden ser daados por los radicales libres, pero las protenas, los cidos grasos insaturados, los cidos nucleicos y los hidratos de carbono resultan ser los blancos fundamentales de las reacciones de estas especies. Cuando los radicales libres de oxigeno reaccionan con esas molculas las estructuras de las mismas se altera y, como consecuencia de ello, tambin el correcto funcionamiento de las clulas.

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Generalmente, el producto final de una reaccin en la que intervenga un radical libre, es el comienzo de otra, con lo que el dao oxidativo se mantiene. Los radicales libres son tanto ms peligrosos cuanto mayor son su agresividad qumica, concentracin, persistencia y la duracin de su accin (Ballester M, 1996) La reaccin de un radical libre con un no-radical desencadenar una reaccin en cadena para generar un nuevo radical. La mayora de las molculas biolgicas en los seres vivos son no-radicales y estables, la reaccin en cadena de radicales puede ocurrir por exposicin contnua a radiaciones o al humo de tabaco, por ejemplo. Las ERO pueden inducir daos en diferentes tejidos al producir la peroxidacin lipdica de las membranas. Los leucocitos polimorfonucleares posibilitan la formacin de sustancias derivadas del cido araquidnico que se involucran en el desarrollo de la lesin inflamatoria en el tejido daado. El cido araquidnico se libera de los fosfolpidos de membrana catalizado por la fosfolipasa A2 de cuyo aumento de actividad ya hemos hablado en relacin con la ESQ y la teora de la membrana (Fig. 15).

66 6.D.- Especies reactivas de oxgeno y Esquizofrenia. Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. En este momento se sabe que stos contribuyen directa o indirectamente a la prdida neuronal en la isquemia y en la hemorragia cerebral, y se sospecha, con mucho fundamento, que pueden estar implicados etiopatolgicamente en la degeneracin neuronal de una gran variedad de trastornos neuropsiquitricos y neurodegenerativos, como la ESQ. Altas concentraciones de dopamina pueden generar ERO (Halliwell B, 1992) y generan toxicidad neuronal al inhibir receptores de dopamina y glutamato (Hoyt KR et al., 1997) La aparicin de muchos brotes en la adolescencia puede estar asociada a los cambios en la corteza prefrontal debidos a la apoptosis mediada por glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardas con aumento intracelular de calcio (Lipton SA and Kater SB 1989) y activacin de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) y fenmenos de estrs oxidativo. Una hiperactividad de los AA excitatorios (cido glutmico y asprtico) est ya relacionada con patologas como epilepsia, lesiones cerebrales isqumicas y degeneraciones neurolgicas. Esta asociacin (apoptosis mediada por glutamato excitotoxicidad proceso psictico agudo) no es tan absurda. Tomemos el ejemplo del cido canico, que destruye las neuronas glutaminrgicas por una entrada de Na+ excesiva y por la enorme exigencia fisiolgica que induce en las neuronas (lo que produce una deplecin irreversible de la neurona postsinptica). Es decir, el esfuerzo fisiolgico generado por el cido canico, an siendo especfico sobre los receptores canicos del propio cido glutmico, tiene una consecuencia fatal al quemar todas las posibilidades funcionales a la neurona que accede (Gmez-Jarabo G, 2004). Sabemos que el oxido ntrico (NO) es til para la neurotransmisin, y tambin sabemos que la produccin de anin superxido es activada por la microgla pero hay que tener en cuenta que cuando las altas demandas de oxgeno por el cerebro se ven aumentadas o hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos compuestos pueden incrementarse de manera incontrolable. El cerebro tiene unos sistemas de lucha contra los radicales libres muy eficientes, entre los que la superxido dismutasa y glutatin reducido mitocondrial parecen ser los ms importantes. Srivastava N et al., en 2001 estudiaron las variaciones en NO, MDA, SOD, GPx y vieron que haba una disminucin significativa en la sntesis de NO y un aumento de MDA en leucocitos polimorfonucleares de pacientes de ESQ, mientras que los enzimas antioxidantes no estaban alteradas, lo que sugiere que la disminucin de la sntesis de NO por los leucocitos podra generar estrs oxidativo en estos pacientes. Parece que en la ESQ hay mayor produccin de ERO y, por otra parte, existen evidencias cada vez mayores de una disminucin de la defensa antioxidante en estos pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado disminuciones de antioxidantes plasmticos como albmina, bilirrubina y cido rico y aumentos de malondialdehido (producto de la peroxidacin lipdica) (Sirota P et al., 2003). Por cierto, tambin hay fuertes evidencias de que los cidos grasos omega3 podran aumentar la actividad de la superxido dismutasa mejorando tambin esta posible causa de la ESQ (Akyol O et al., 2002) (Sarsilmaz M et al., 2003).

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Evans DR et al., estudiaron los marcadores de estrs oxidativo en pacientes psicticos antes y a los seis meses de iniciar el tratamiento con antipsicticos, midiendo simultneamente ndices de estrs oxidativo enzimtico (superxido dismutasa, glutation peroxidasa y CAT) e ndices de peroxidacin lipdica, y los correlacionaron con la clnica. Los resultados indicaron que se relacionaban los ndices enzimticos con los de peroxidacin lipdica y clnica psictica, mejorando todos los ndices y la clnica junto con el tratamiento. Estos autores concluan con la recomendacin de incluir antioxidantes y EPA junto al tratamiento convencional con antipsicticos. Zhang XY et al., en 2003 encontraron niveles altos de antioxidantes en plasma y se relacionaban de forma estadsticamente significativa con los sntomas positivos en pacientes psicticos. Posteriormente, Ranjekar PK et al., en 2003 comprobaron niveles bajos de SOD, GPx y CAT en plasma en ESQ, mantenindose normal el anlisis de sustancias reactivas al cido tiobarbitrico (TBARS), aunque los EPA y DHA estaban disminudos (conexin con las alteraciones de fosfolpidos). Otros autores han encontrado pentano en la respiracin de pacientes de ESQ, lo que sugiere una peroxidacin lipdica, e incluso abre la puerta a una posible determinacin mediante anlisis de gases respiratorios de este gas en estos pacientes en funcin del nivel de afectacin (Van Gossum A and Decuyper J, 1989) Otros estudios han demostrado que la disminucin en antioxidantes en plasma en pacientes con ESQ es independiente del tratamiento farmacolgico, y se debe a factores ligados a la propia enfermedad, no a efectos secundarios de la medicacin (Reddy R et al., 2003). Hay investigaciones en las que se relacionan los sntomas negativos con la produccin de in superxido, concluyendo los autores que, o bien el anin superxido participa en la patognesis de la ESQ o un exceso de radicales libres contribuye al deterioro en la fase de enfermedad (Sirota P et al., 2003). Incluso hay estudios en los que se relacionan efectos secundarios graves del tratamiento con antipsicticos como la discinesia tarda a la produccin de ERO (Lohr JB et al.,, 1990). Por cierto, que la ingesta de antipsicticos como la clozapina est directamente relacionada con la disminucin de antioxidantes en plasma como el selenio. Por otro lado, despus del nacimiento se genera una multitud de sinapsis que alcanzan su mximo a los 6 aos de vida, para eliminarse un tercio a un medio de ellas durante la pubescencia y la adolescencia, junto con sufrir una reconstruccin muchas de ellas. La formacin y eliminacin de sinapsis y dendritas contina toda la vida, pero con menos intensidad. Este proceso de desmantelamiento de sinapsis y dendritas puede estar controlado por la eliminacin de los factores de crecimiento, o por el proceso destructivo que ocurre naturalmente, llamado a veces, excitotoxicidad. En el proceso de excitoxicidad interviene la neurotransmisin excitatoria glutaminrgica. El cido glutmico se usa predominantemente en la elaboracin de proteinas, pero tambin funciona como un neurotransmisor. La neurona glutaminrgica obtiene el glutamato de la glutamina por la accin de la enzima glutaminasa. Esta glutamina es transportada de las clulas gliales vecinas que la sintetizan con el cido glutmico que extraen de su alrededor. El glutamato se almacena en las vesculas neuronales para ser usado durante la neurotransmisin. El glutamato es eliminado de la placa sinptica mediante bombas de transporte que lo llevan de vuelta a la neurona presinptica y a las clulas gliales.

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Hay varios tipos de receptores glutmicos, el NMDA es el que parece intervenir en el proceso de excitotoxicidad. Una situacin patolgica, pone en marcha un proceso excitatorio desbocado que inunda la neurona de iones calcio, que a su vez activan las enzimas intracelulares con la acumulacin de radicales libres. Estos radicales estan hiperoxigenados y reaccionan fcilmente con las substancias vecinas alterando su funcin y llevando a la clula a su destruccin. Recordemos la relacin con la accin de la quinurenina y cerramos el crculo. Por cierto, que en patologas como la enfermedad de Alzheimer se est estudiando la accin de los antioxidantes, ya que estn disminuidos en el deterioro cognitivo leve (DCL) y en la enfermedad de Alzhaimer (EA) en forma similar. Por lo tanto una dieta que contenga abundantes antioxidantes o la suplementacin con estos agentes podra detener la evolucin del DCL hacia la EA (Rinaldi P et al., 2003). Los frmacos pueden ser, asimismo, una fuente importante de radicales libres, en particular aqullos con elevada liposolubilidad, lo que condiciona que se metabolicen ampliamente por medio de reacciones oxidativas, las cuales, generan metabolitos intermedios altamente reactivos. Su metabolizacin puede reducir las defensas antioxidantes del paciente y aumentar su vulnerabilidad para experimentar reacciones adversas al tratamiento (discinesia tarda?) (Martnez C et al., 2004). 6.E.- Ingesta de antioxidantes. Los antioxidantes naturales como la vitamina E, carotenoides o flavonoides no son relevantes a nivel cerebral, aunque el incremento que provocan los ERO en la permeabilidad de la BHE podra protegerse con lazaroides (son 21-aminoesteroides no glucocorticoides,) como el mesilato de tirilazada (U-74006F), lo que est actualmente en estudio en relacin con el fenmeno de isquemia-reperfusin tras el infarto cerebral (Kavanagh RJ and Kam PCA, 2001). En pleno episodio epilptico, las ratas protegidas con antioxidantes (vit E y selenio), tenan alterada la permeabilidad de la BHE (Oztas B et al., 2001) Dentro del grupo de los lazaroides, se han sintetizado ms de 600 molculas distintas, destacando entre ellas el mesilato de tirilazana por su mayor eficacia en los estudios in vitro y en modelos experimentales. En los ensayos in vitro, se observ que esta sustancia poda capturar el radical superxido e inhibir su formacin por las clulas fagocticas, tambin posea un importante efecto estabilizador de las membranas celulares (el mesilato de tirilazana se sumerga en la parte hidrfoba de la membrana y al disminuir su fluidez, evitaba la difusin hacia puntos alejados de los radicales lpidicos), disminua la liberacin de AAr y sus cascadas metablicas y reduca de forma significativa los fenmenos de protelisis (McCall JM et al., 1987), el problema es que atraviesa mal la BHE. Otros antioxidantes que se investigan son el Ginkgo Biloba (Chandrasekaran K et al., 2003) (Davies JA et al., 2003) (Eckert A et al., 2002). Respecto al Ginkgo, parece que el EGb 761 (otra forma de conocer el estracto de Ginkgo Biloba) posee mltiples compuestos que actuaran en forma sinergstica en diversos procesos que involucran la

69 homeostasis de la inflamacin y del estrs oxidativo, confiriendo proteccin a la membrana y la modulacin de la neurotransmisin (Hofferberth B, 1989). En cuanto al Ginkgo hay otra serie de factores de unin entre diversas teoras. MesaCastillo S public en 2004 un estudio de 12 aos en pacientes ESQ en el que encontr alteraciones morfolgicas en las plaquetas con respecto a las de personas sin antecedentes de enfermedades psiquitricas. En dicho trabajo, argumentaba que las alteraciones en la morfologa de las plaquetas pudieran ser el origen de alteraciones funcionales que actuaran sobre el sistema nervioso central. Hipotetizaba con la existencia de anticuerpos antiplaquetarios, factores virales (infeccin por herpes virus hominis), e incluso lo relacionaba con una alteracin en la liberacin de las plaquetas del factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF), el cual est en niveles muy bajos en estos pacientes. Pues bien, sabemos que en la reaccin inflamatoria (teora de la inflamacin), que puede ser desencadenada por un virus (teora vrica), se genera el factor de activacin plaquetario (PAF) (en cuya biosntesis interviene la PLA2) (teora de la membrana) que da lugar a la produccin de ERO (teora de la oxidacin) que pueden provocar alteraciones morfofuncionales (Dez N y col., 2001) (observadas en las plaquetas por Mesa-Castillo) y acabar afectando va BDNF a la supervivencia, crecimiento y mantenimiento del cerebro y de los nervios perifricos. En este sentido, es muy til conocer que el ginkgolido BN 52021 es un potente antagonista del PAF (Braquet P and Hosford D, 1991) (creo que sto justificara sobradamente un ensayo teraputico con Ginkgo Biloba en estos pacientes). Por otro lado, en pacientes con ESQ, la calcificacin de la glndula pineal y los bajos niveles de melatonina endgena se han asociado al tratamiento con antipsicticos (Rao M et al., 1990). En este sentido, la melatonina ya ha demostrado ejercer un efecto antioxidante sobre las neuronas dopaminrgicas implicadas en la discinesia tarda (Shamir E et al., 2001), reduciendo su intensidad empleada en dosis de 10 mg/da sin efectos secundarios aparentes. Nuestro equipo trabaja en este momento con unos componentes del romero, el carnosol y el cido carnsico, que tienen efectos sobre la produccin de factor de crecimiento neuronal en estudios realizados en cultivos celulares.
LECTURA RPIDA: ANTIOXIDANTES

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Investigaciones en ESQ Parece que en la ESQ hay mayor produccin de especies reactivas de oxgeno y, por otra parte, existen evidencias cada vez mayores de una disminucin de la defensa antioxidante en estos pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado disminuciones de antioxidantes plasmticos como albmina, bilirrubina y cido rico y aumentos de malondialdehido (producto de la peroxidacin lipdica) Hay investigaciones en las que se relacionan los sntomas negativos con la produccin de in superxido, concluyendo los autores que, o bien el anin superxido participa en la patognesis de la ESQ o un exceso de radicales libres contribuye al deterioro en la fase de enfermedad. Incluso hay estudios en los que se relacionan efectos secundarios graves del tratamiento con antipsicticos como la discinesia tarda a la produccin de ERO Sabemos que el oxido ntrico es til para la neurotransmisin, y tambin sabemos que la produccin de anin superxido es activada por la microgla pero hay que tener en cuenta que cuando las altas demandas de oxgeno por el cerebro se ven aumentadas o hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos compuestos pueden incrementarse de manera incontrolable. Una vez superada la fase aguda, lo que es indiscutible es que los hbitos de vida de muchos enfermos son claramente generadores de especies reactivas de oxgeno y pueden colaborar a cronificar la enfermedad. Tratamiento propuesto Los antioxidantes naturales como la vitamina E, carotenoides o flavonoides no son relevantes a nivel cerebral, aunque el incremento que provocan los ERO en la permeabilidad de la BHE podra protegerse con lazaroides como el mesilato de tirilazada (U-74006F), lo que est actualmente en estudio en relacin con el fenmeno de isquemia-reperfusin tras el infarto cerebral. Otros antioxidantes que se investigan son el Ginkgo Biloba y otros flavonoides. Referente al Ginkgo Biloba es muy importante su efecto antagonista del factor de activacin plaquetario, que en algunos estudios recientes se relaciona con lesin oxidativa y morfofuncional de las plaquetas, lo que afectara al factor neurotrfico derivado la dosis depender del tipo de preparacin, en Arkocpsulas la dosis es de 3 cpsulas de 180 mg tres veces al da. Finalmente, la melatonina es un poderoso antioxidante que se dara en dosis de 10 mg/da Son una buena fuente de antioxidantes naturales, las frutas (vit C y flavonoides), vegetales y hortalizas (carotenos), grmen de trigo, uva roja, arndanos etc. Bibliografa ms relevante 27.- Braquet P, Hosford D. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents. J Ethnopharmacol. 1991 Apr;32(1-3):135-9. 187.- Reddy R, Keshavan M, Yao JK. Reduced plasma antioxidants in first-episode patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2003;62(3):205-12. 224.- Sirota P, Gavrieli R, Wolach B. Overproduction of neutrophil radical oxygen species correlates with negative symptoms in schizophrenic patients: parallel studies on neutrophil chemotaxis, superoxide production and bactericidal activity. Psychiatry Res. 2003;121(2):123-32. 228.- Srivastava N, Barthwal MK, Dalal PK, Agarwal AK, Nag D, Srimal RC, Seth PK, Dikshit M. Nitrite content and antioxidant enzyme levels in the blood of schizophrenia patients. Psychopharmacology (Berl). 2001; 158(2): 140-5.

7.- SNDROME METABLICO EN PACIENTES CON ESQ. El llamado Sndrome Metablico es un conjunto de factores de riesgo que pueden conducir a cardiopata isqumica, diabetes y enfermedades por sobrepeso. El Tercer Informe del Adult Treatment Panel III (ATP III)157 ha formulado una nueva definicin

71 del sndrome metablico, que consiste en cumplir al menos tres de las siguientes alteraciones: obesidad abdominal (circunferencia de la cintura 102 cm en varones y 88 cm en mujeres); hipertrigliceridemia: triglicridos sricos 150 mg/dl (1,69 mmol/l); concentracin baja de cHDL: 40 mg/dl (1,04 mmol/l) en varones y 50 mg/dl (1,29 mmol/l) en mujeres; presin arterial elevada (130/85 mmHg); o glucosa srica en ayunas elevada (110 mg/dl). Estos trastornos pueden ser fcilmente medidos en la prctica clnica. Suele asociarse a sedentarismo y tabaquismo (Fig. 16).

El sndrome metablico disminuye la cantidad y calidad de vida y, en los pacientes con ESQ tratados con antipsicticos, se asocia a otros efectos secundarios (parkinsonismo) dando lugar a una imagen peculiar de paciente obeso, rgido, fumador y sedentario que es muy estigmatizante. En un metaanlisis efectuado por Allison DB et al., en 1999, comparando el ndice de masa corporal (BMI) de sujetos normales de una poblacin de casi 100.000 personas con ESQ, se llega a la conclusin de que los pacientes de ESQ son tanto o ms obesos que la poblacin general, sugiriendo que el aumento de peso inducido por antipsicticos es un factor importante para un grupo significativo de sujetos. El problema de la obesidad en los pacientes de ESQ es tan serio, que citando a Fontaine con la misma crudeza que l lo expone, si con el uso de clozapina podemos prevenir 492 muertes por suicidio por 100.000 ESQ, comparmoslas con las 416 muertes directamente relacionadas con el aumento de peso inducido por el uso de antipsicticos (datos basados en el Framingham Heart Study y citados por Fontaine KR et al., 2001). Se trata de una estimacin muy dura, pero quizs nos ayude a situar el problema en su contexto real y dramtico. Hay que aadir que este aumento de peso es mayor en pacientes jvenes no obesos y se produce en las primeras semanas de tratamiento (Wetterling T and Mussigbrodt HE, 1999), lo que lo hace realmente preocupante.

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Aunque en algn caso hay estudios que relacionan el aumento de peso con una mayor respuesta teraputica a antipsicticos atpicos como la clozapina y olanzapina (no con la risperidona) (Czobor P et al., 2002), la mayora de los estudios indican que este aumento de peso es independiente del sexo, gravedad, comedicacin y pronstico (Hummer M et al., 1995). Casi todos los antipsicticos atpicos inducen en mayor o menor medida este aumento de peso, con la excepcin de ziprasidona (Taylor DM, McAskill R, 2000). En un metaanlisis realizado por Allison DB et al., en 1999 (fig. 17), encontraron que tras una media de 10 semanas tratados con antipsicticos, los pacientes que tomaban placebo disminuan una media de 0,74 kg con respecto a los tratados con antipsicticos convencionales y, dentro de stos, la media de aumento de peso era de 4,45 kg para la clozapina; 4,15 kg para la olanzapina; 2,92 kg para sertindol; 2,10 kg para risperidona y 0,04 kg para ziprasidona. Para McIntyre RS et al., (2003), entre los pacientes que aumentaban un 7% el peso, un 55,6% se produca en los que tomaban Quetiapina, un 24,1% en los que tomaban Olanzapina y un 23,7% Risperidona, mientras que aqullos en los que el aumento era mayor del 7% no haba diferencias entre la Quetiapina y la Risperidona.

En el estudio EIRE realizado en Espaa en 636 pacientes, se observ un aumento de peso tras el tratamiento con antipsicticos superior a un 7%, correspondiendo el mayor porcentaje a la olanzapina (45,7%) seguida de la risperidona (30,6%) y haloperidol (22,4%) (Bobes J et al., 2003). Este aumento de peso documentado en muchos de los enfermos con ESQ, aade un factor de riesgo ms a los debidos a frmacos, tabaco, aislamiento etc, tan habituales en este colectivo de pacientes. De hecho, est documentado el agravamiento de diabetes en adultos (MOD) en dos pacientes que tomaban clozapina y olanzapina, respectivamente, por lo que se recomienda seguir de cerca la glucemia en los enfermos de ESQ que toman antipsicticos atpicos (Beliard S et al., 2003) (Stip E et al., 2003). No es de

73 extraar que est documentada una menor vida media en los pacientes de ESQ (Bralet MC et al., 2000)(Hannerz H et al., 2001)(Joukamaa M et al., 2001), por un lado por el agravamiento de patologas subyacentes, por otro lado por los antipsicticos y sus riesgos cardacos (Davidson M et al., 2002),( Enger C et al., 2004), por la polifarmacia (Montout C et al., 2002), por la incidencia de tabaquismo y hbitos de vida poco saludables (Brown S et al., 2000) y, finalmente por s misma, tal como subrayan Rosh A et al., 2003. Este ltimo aspecto es conveniente resaltarlo, ya que hay estudios en los que se comprueba que en pacientes ESQ sin tratamiento antipsictico existe una mayor resistencia a la insulina y ms altos niveles plasmticos de glucosa, insulina y cortisol que en la poblacin normal (Ryan MC et al., 2003) A llo habra que aadir que en algunos estudios se relaciona la obesidad con la falta de cumplimiento en la medicacin de los pacientes (Kurzthaler I et al., 2001)(Weiden PJ et al., 2004), aspecto de gran importancia clnica. Finalmente, si tiene relevancia la implicacin de estrs oxidativo en los pacientes con ESQ, uno de los medios para luchar contra la produccin de ERO (que es la restriccin calrica) estara eliminada por el aumento de la ingestin calrica. 7.A.- Pero por qu engordan los pacientes con ESQ? Pues quizs sea por un conjunto de factores como: 7.A.a.- Deseo imperioso de comida Ya fue referido por Paykel ES et al., en 1973, quien llam carbohydrate craving a ese deseo imperioso de tomar dulces cuando se comenzaba el tratamiento con amotriptilina. Tras diversos estudios, se ha determinado que los medicamentos que inducen un aumento de peso interfieren, de alguna manera, en el feedback que regula la ingesta y el apetito de manera similar al efecto que se produce en algunas patologas psiquitricas como la bulimia. Quizs los niveles de leptina sean importantes en este sentido La leptina es una hormona proteica producida por los adipocitos (tambin por la placenta y sistema digestivo). Su gen (ob en ratones y LEP en humanos) y su expresin (la leptina) fueron identificados por primera vez hace seis aos por un equipo de investigadores de la Universidad de Harvard, dirigidos por Jeffrey Friedman. Fue clonado y secuenciado en 1994 y tiene la caracterstica de expresarse solamente en el tejido adiposo (Friedman JM and Halaas JL, 1998). En el ratn ob/ob las mutaciones de este gen producen obesidad, hiperfagia, hiperglicemia, insulino resistencia, hipotermia e infertilidad. En el ser humano est comprobada su relacin con la obesidad, e incluso se han descrito manifestaciones similares en pacientes en los que hay evidencia de un dficit congnito de leptina secundario a una delecin en el gen codificador. La leptina parece llevar la informacin de la masa grasa del organismo hacia el hipotlamo donde regulara negativamente al neuropptido Y( NPY), contribuyendo a la regulacin de la ingesta de nutrientes y peso corporal (Friedman JM., 1997). Es posible que existan otros neuropptidos implicados en el control de la ingesta, entre ellos el (GLP-I) un pptido similar al glucagn, el melanocortin-4 (receptor de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) y la urocortina emparentada con la hormona liberadora de corticotrofina (CRF). En el ser

74 humano la leptina est presente en la sangre perifrica en forma libre y unida a protenas. Datos recientes sugieren que posee un ritmo de secrecin pulstil, siguiendo un ritmo circadiano (Prolo P et al., 1998). El receptor de la leptina fue identificado en 1995 utilizando leptina marcada, evidenciando su existencia a nivel de los plexos coroideos, ncleo arcuato, hipotlamo y eminencia media (Banks WA et al., 1996). El receptor de la leptina posee una estructura similar al de la interleuquina 6, est compuesto de una zona externa receptora de 816 aminocidos , de un dominio transmembrana corto de 34 aminocidos y de un dominio citoplasmtico largo efector, responsable de la activacin de las seales intracelulares, en general a travs de protena G. Posteriormente se han identificado receptores en otras zonas cerebrales y adems una distribucin amplia en otros tejidos perifricos del organismo. La leptina atraviesa la BHE mediante un sistema de transporte saturable e independiente de la insulina (Banks WA et al., 1996) (Fig. 18).

La expresin de la leptina en el tejido adiposo se incrementa tras la ingesta de alimentos y disminuye durante el ayuno y en la diabetes mellitus. Solo unos pocos pacientes obesos han sido identificados con mutaciones del gen de la leptina o su receptor, sin embargo, la mayora de los casos de obesidad en el ser humano estn relacionados con los niveles de leptina (lo que puede significar un estado de resistencia a la leptina)

75 (Prolo P et al., 1998). La capacidad de transporte de la leptina en obesos es baja, lo que proporcionara esa resistencia a la leptina (Caro JF et al., 1996). Los mecanismos por los cuales el SNC regula el metabolismo de la glucosa en repuesta a la leptina no se conocen an. La infusin de leptina incrementa la actividad simptica en tejido adiposo marrn, rin y glndulas adrenales, pero no se sabe por qu mecanismo se afecta el sistema nervioso simptico (Friedman JM and Halaas JL, 1998). La insulina, los glucocorticoides y los estrgenos son reguladores positivos de la sntesis de leptina, mientras que las catecolaminas a travs de sus receptores beta adrenrgicos, los andrgenos y los cidos grasos de cadena larga inhiben su sntesis. Por otro lado, cerrando nuevamente el crculo, ahora sabemos que hay relacin entre el tipo de dieta y la concentracin plasmtica de la leptina. En un estudio realizado por investigadores de la Clnica Mayo de Rochester (Estados Unidos) se analiz la relacin entre el consumo de pescado y los niveles plasmticos de leptina en dos tribus vecinas de Tanzania. Una de llas, con 279 miembros consumen pescado cada da, mientras que en la otra (con 379 miembros) apenas toman pescado. Ambos grupos consumen aproximadamente la misma cantidad diaria de caloras, pero un cuarto de las caloras totales del grupo que vive cerca del lago procede del pescado, en tanto que la otra tribu consume la mayor parte de caloras a partir de frutas y verduras. Pues bien, el grupo de consumidores de pescado tenan una leptina de 2,5 ng/mL, mientras que en la otra, la concentracin de leptina era de 12 ng/mL. A partir de estos datos, los autores sugieren que una dieta rica en pescado puede cambiar la relacin entre la leptina y la grasa corporal, y ayudar al cuerpo a ser ms sensible al mensaje de esta hormona (Winnicki M et al., 2002). No hay mucha informacin sobre los niveles de leptina en ESQ, pero la que hay parece confirmar que los niveles de leptina son bajos en estos pacientes (Kraus T et al., 2001) pero aumentan con la mayora de los antipsicticos atpicos como clozapina y olanzapina, mientras que no lo hace tanto con la quetiapina y prcticamente no vara con la risperidona (Atmaca M et al., 2003). Hasta el momento no existe evidencia de que la leptina induzca obesidad en pacientes tratados con antipsicticos. En la mayora de los casos de ESQ obesos, los niveles elevados en suero de leptina parecen ser la consecuencia, ms que la causa, de la obesidad, lo que no significa que esta elevacin sea inocua, ya que se afectan la presin arterial y los metabolismos de CH y lpidos (Baptista T and Beaulieu S., 2002). No obstante, lo que est documentado es que en ESQ tratados con olanzapina, existe un aumento de leptina en plasma y un aumento de peso (por cierto que en algunos estudios este aumento de peso se detiene al dar nizatidina (Atmaca M et al., 2003). En pacientes que toman clozapina, la leptina no aumenta significativamente y, sin embargo, el aumento de peso es el ms representativo (Kivircik BB et al., 2003). 7.A.b.- Bajo nivel de actividad fsica. El paciente que debuta con una crisis psictica, tras el paso por el Hospital (donde vive un estado de inactividad fsica total) queda, en mayor o menor medida, con una abulia y fobia social que le limita la relacin grupal y el inters personal por la prctica de una

76 actividad fsica (Lambert TJ et al., 2003). Los estudios en ESQ demuestran esta situacin, as Gothelf D et al., en 2002 describieron un grupo de jvenes varones con ESQ tratados con olzanzapina que aumentaron su peso y tenan una mayor ingesta de comida y menor prctica deportiva que la realizada antes de iniciarse el tratamiento. Sharpe JK et al., en 2003 realizaron una revisin en las bases de datos Medline, Cinahl y PsychINFO, buscando relacin entre tratamiento con antipsicticos, obesidad y estilo de vida. Su conclusin es que los mdicos deberan vigilar los efectos secundarios de incremento de peso en los pacientes tratados con frmacos como clozapina, olanzapina, quetiapina y otros, buscando cambios de hbitos e introduciendo la actividad fsica en las asociaciones y grupos de ayuda de estos enfermos. 7.A.c.- Accin directa de los antipsicticos a nivel cerebral Otros argumentos tambin ganan peso, y son los referentes a la accin de los antipsicticos atpicos a nivel de los receptores H1 de histamina y de la relacin receptores 5-HT2C de serotonina y D2 de dopamina (Wetterling T et al., 2001) o de la hiperprolactinemia que a veces est inducida por los antipsicticos (Baptista T et al., 2001). Incluso se ha encontrado un factor gentico asociado al aumento de peso por el consumo de antipsicticos en relacin a los receptores 5-HT2C de la serotonina (Reynolds GP et al., 2002). Como ya vimos al hablar de la serotonina, este neurotransmisor inhibe el nucleo hipotalamico ventro medial del hambre y produce anorexia, de hecho, la disminucin del 5 HIAA es un marcador de rasgo en anorexia-bulimia y alcoholismo. Una disminucin de serotonina provocara un aumento del apetito (Sandyc R 1992)( Wurtman JJ 1993). Al menos en ratas se ha comprobado que tras darles olanzapina cambia la conducta alimenticia, aumentado el nmero de caloras ingeridas sin modificar el tipo de dieta, lo que parece implicar una alteracin en la sensacin de saciedad (Thornton-Jones Z et al., 2002). En definitiva, lo que parece suceder es que los pacientes que comienzan a tomar antipsicticos tienen ms apetito debido a interacciones con receptores H1 de histamina, 5-HT2 de sertonina y D2 de dopamina, as como al aumento de prolactina (en algunos casos). Aumenta el depsito de grasa subcutnea e intraabdominal y se produce una alteracin en la respuesta a la leptina, lo que unido a una resistencia a la insulina, conduce al sndrome metablico (Zhang ZJ et al., 2004). 7.B.- Qu hacer para mejorar esta situacin? Lo ms recomendado es mantener hbitos de vida saludables, evitar el tabaquismo, el aislamiento, el consumo de drogas y el sedentarismo (Sharpe JK et al., 2003). Realizarse controles de sangre peridicos para observar glucemia, colesterol y triglicridos, un electrocardiograma una vez al ao y consumir una dieta rica en antioxidantes.

77 En este sentido, los programas de control de peso que se realizan de forma habitual en otras patologas, han demostrado ser efectivos en pacientes con ESQ, logrndose una reduccin de peso y, por tanto, de uno de los factores de riesgo del sndrome metablico. Adems, en estos estudios se ha observado que la disminucin de peso no va acompaada de modificaciones en los sntomas psiquitricos especficos (Ball MP et al., 2001). Sigue, por tanto, siendo vlida la conclusin que expresaba Kalucy RS en 1980 en el sentido de prevenir el aumento de peso en los pacientes que iniciaban el tratamiento con antipsicticos con medidas de higiene diettica, control de los hbitos alimentarios, inicio de un programa de actividad fsica etc. La realidad en nuestro pas est muy lejos de estos criterios as, en una revisin de pacientes con ESQ que haban sido estudiados en atencin primaria se observaban niveles de atencin peores que los de la valoracin del Plan de Salud de Catalua 19931995. Se observaba, por ejemplo, que el nivel de registro era del 64,5% para colesterolemia, 72,1% glucemia, 66,5% hbito tabquico, 57,8% presin arterial y 9,6% para el consumo de alcohol. La vacunacin antitetnica era la actividad preventiva con menor grado de cumplimiento (24,3%) (Fernandez R et al., 2001)... Entre los distintos hbitos saludables que se deben introducir en la vida del paciente, destaca la actividad fsica. Vamos a comentar algo sobre su importancia en los pacientes con enfermedades mentales, ya que hay aspectos desconocidos, hasta hace poco, que tienen gran importancia en el campo del mantenimiento de la salud mental.
LECTURA RPIDA: SNDROME METABLICO EN ESQ

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Investigaciones en ESQ El llamado Sndrome Metablico es un conjunto de factores de riesgo que pueden conducir a cardiopata isqumica, diabetes y enfermedades por sobrepeso. Esos factores de riesgo son: Obesidad central (visceral), intolerancia a la glucosa (glucemias por encima de 100 mg/dl), dislipemia ( triglicridos y HDL), hipertensin arterial (cifras por encima de 130/85). Suele asociarse a sedentarismo y tabaquismo. En enfermos con esquizofrenia, algunas caractersticas de la fase crnica de la enfermedad, como la abulia y el asilamiento (sedentarismo), junto a la alta prevalencia del tabaquismo unidos a los efectos secundarios de algunos antipsicticos como el aumento del apetito (obesidad) o efectos sobre el corazn (aumento del QT), conllevan todos los factores para desarrollar el sndrome metablico y tener, por tanto, una menor cantidad y calidad de vida. Tratamiento propuesto Actividad fsica, control de las caloras ingeridas, electrocardiograma y analtica de sangre al menos una vez al ao. En defnitiva, que entren en el cumplimiento de normas higinico-sanitarias comunes para el resto de la poblacin, pero de las que se excluyen ellos mismos por su aislamiento. Bibliografa ms relevante 1.- Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Antipsychoticinduced weight gain: a comprehensive research synthesis. Am J Psychiatry. 1999; 156(11): 1686-96. 116.- Kalucy RS. Drug-induced weight gain. Drugs. 1980 Apr; 19(4): 268-78 222.- Sharpe JK, Hills AP. Atypical antipsychotic weight gain: a major clinical challenge. Aust N Z J Psychiatry. 2003; 37(6): 705-9. 265.- Wurtman RJ, Wurtman JJ. Brain serotonin, carbohydrate-craving, obesity and depression. Obes Res. 1995 Nov;3 Suppl 4:477S-480S.

8. ACTIVIDAD FSICA Y CEREBRO El ser humano ha pasado miles de aos de su evolucin ganndose el pan con el sudor de su frente (de forma literal), y en unos pocos aos hemos desarrollado mquinas para hacer el trabajo fsico. Como resultado, hemos creado un factor de riesgo para muchas enfermedades, el sedentarismo. Hasta ahora se conocan las modificaciones que supone la actividad fsica en cuanto a funciones metablicas (aumento de la respiracin, frecuencia cardaca, equilibrio cidobase etc.), as como en cuanto a propiocepcin y a creacin de engramas motores (estereotipos guardados a nivel cerebeloso). Ahora sabemos que hay cambios en el cerebro que afectan a las caractersticas funcionales de las propias neuronas. Para entender los mecanismos por los que la actividad fsica influye en el desarrollo y mantenimiento adecuado del cerebro hay que hablar de las llamadas neurotrofinas, que son una familia de citoquinas esenciales en el crecimiento y supervivencia de las neuronas colinrgicas dopaminrgicas y noradrenrgicas del SNC y de neuronas simpticas y sensoriales del SNP.

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Entre estas tenemos el factor de crecimiento nervioso (FCN), un pptido de 118 aminocidos que sintetizan las clulas diana de las neuronas sensoriales ganglionares, de las neuronas simpticas ganglionares del sistema nervioso perifrico y de las neuronas magnocelulares colinrgicas del cerebro basal anterior. Este factor tiene su requerimiento mximo en un perodo definido del desarrollo del sistema nervioso y estimula funciones tan importantes como son la divisin celular de precursores, su diferenciacin y la supervivencia de las neuronas diferenciadas. Otras neutrotrofinas son el factor neurotrfico derivado del cerebro (FNDC) y las neurotrofinas 3, 4 5 y 6. El FNDC es de capital importancia en el control de la supervivencia, crecimiento y diferenciacin de determinadas poblaciones neuronales. En el cerebro, el ARNm del FNDC se expresa en casi todas las regiones, encontrndose los niveles ms altos en hipocampo y corteza cerebral (Serrano-Snchez T y Daz I 1998). Actualmente se desarrollan tcnicas para tratar con estas citoquinas algunas de las enfermedades neurodegenerativas ms graves, como la enfermedad de Alzheimer, Parkinson y ELA y otras. En ESQ parece que son de importancia, ya que su concentracin est alterada en zonas en las que hay prdida neuronal en estos enfermos. En enfermos depresivos crnicos, parece que la carencia de neurotrofinas desencadena procesos de apoptosis (muerte celular programada) y despoblamiento neuronal, hallazgo relacionado con cambios observados en estudios de resonancia magntica, que revelan una disminucin significativa en el volumen del hipocampo, amgdala y corteza prefrontal medial En ESQ parece que el uso de antipsicticos incrementa la concentracin de neurotrofinas (Angelucci F et al., 2004), al igual que la Estimulacin Magntica Transcraneal (EMT) (Pascual-Leone A et al., 2002). Y esto que tiene que ver con la actividad fsica?. Pues tras unas investigaciones realizadas por Neeper SA et al., en 1996, en las que demostr que ratones que podan realizar actividad fsica en las jaulas tenan mayor concentracin en determinadas zonas del cerebro de factores neurotrficos, se lleg a relacionar el incremento de estos factores neurotrficos con los beneficios, ya sabidos, de la actividad fsica a nivel cerebral. El ejercicio fsico incrementa los niveles de FNDC y otros factores de crecimiento, estimula la neurognesis, mejora funciones cognitivas y la neuroplasticidad (Cotman CW and Berchtold NC, 2002) (Gomez-Pinilla F et al., 2002). Tambin aumenta la produccin del factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-1), que tiene un efecto neuroprotector conocido, de hecho, parece que su disminucin est relacionada con determinadas enfermedades neurodegenerativas (Trejo JL et al., 2003). Y, si queremos rizar el rizo, ahora sabemos que el dficit de cidos grasos de la serie omega3, disminuye el contenido de FCN en hipocampo de ratas (Ikemoto A et al., 2000), lo que relaciona varios elementos que son autnticos factores de riesgo en la ESQ, como son, alteraciones en la ingesta de cidos grasos, con dficit de la serie

80 Omega3, falta de actividad fsica, tensin emocional y estrs mantenido, que podran considerarse autnticos factores de vulnerabilidad. En la actualidad se estudian otros mecanismos por los cuales la actividad fsica sera un factor de proteccin y tratamiento en muchas enfermedades. Quizs una de las ms estudiadas sea la tolerancia cruzada que se produce en los modelos animales cuando se les somete a calor generado por esfuerzo fsico y producen Hsp (heat shock protein), protenas de choque trmico (unos chaperones moleculares, es decir, protenas cuya misin es facilitar el correcto acoplamiento de los polipptidos de modo que se restablezcan las funciones desestabilizadas por agentes estresantes como el calor). La aparicin de respuesta al choque trmico puede que se deba a la aparicin de alguna enfermedad inflamatoria y, en este caso, se le atribuye un efecto citoprotector. Se ha comprobado que cuando aparecen esta serie de enfermedades, se genera una elevada expresin de Hsp produciendo, por tanto, el efecto citoprotector comentado. Este aumento en la expresin de las protenas de estrs ocurre como una adaptacin de la clula a esta nueva situacin. El ejercicio fsico unido a otras normas de calidad de vida, se les ha negado siempre a estos enfermos, a los cuales se ha confinado en lugares cerrados y aislados en los cuales la enfermedad se cierra en un crculo vicioso crnico y desesperanzador.

LECTURA RPIDA: IMPORTANCIA DE LA ACTIVIDAD FSICA

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Investigaciones en ESQ La actividad fsica genera un aumento en la concentracin en cerebro de sustancias de marcado carcter neuroprotector, como el IGF-1, as como otros factores muy relacionados con lo que se conoce como neuroplasticidad, como son las neurotrofinas, en particular el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). Tambin tiene que ver con el aumento del control propioceptivo y con una mejor imagen de s mismo. Tratamiento propuesto Actividad fsica de tipo aerobio, como caminar a paso rpido, montaismo, cicloturismo, carrera contnua, natacin. Bibliografa ms relevante 38.- Cotman CW, Berchtold NC. Exercise: a behavioral intervention to enhance brain health and plasticity. Trends Neurosci. 2002 Jun;25(6):295-301. 84.- Gomez-Pinilla F, Ying Z, Roy RR, Molteni R, Edgerton VR. Voluntary exercise induces a BDNFmediated mechanism that promotes neuroplasticity. J Neurophysiol. 2002;88(5):2187-95 164.- Neeper SA, Gomez-Pinilla F, Choi J, Cotman CW. Physical activity increases mRNA for brainderived neurotrophic factor and nerve growth factor in rat brain. Brain Res. 1996;726(1-2):49-56.

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AUTORES: Irene Villegas Martnez Jos Antonio Villegas Garca Javier Lpez Romn Ana Beln Martnez Gonzlvez Antonio Luque Rovira Ctedra de Fisiologa de la Universidad Catlica de Murcia villegas.nut@ucam.edu Tfno: 968278757

99

ABREVIATURAS AA = Aminocidos AAr = Araquidnico AARR = Aminocidos Ramificados AGPI = cidos Grasos Poliinsaturados AL = Linoleico ALN = cido Linolnico AMPA = Alfa-3-amino-hidroxi-5-metil-4-isoxazol AMPc = AMP cclico ApoD = Apolipoprotena D ATP = Adenosin-tri-Fosfato BAP = Pptidos Biolgicamente Activos BDNF = Factor neurotrfico derivado del cerebro BHE = Barrera Hematoenceflica BMI = ndice de Masa Corporal CAT = Catalasa CH = Carbohidratos CK = Creatina quinasa COX = Ciclooxigenasa DA = Dopamina DCL = Deterioro cognitivo leve DHA = Docosahexaenoico DHLA = cido Dihidrolipoico DPPC = 1,2-Dipalmitoil-sn-Glicero-3-Fosfatidilcolina EMT = Estimulacin Magntica Transcraneal END = Endorfinas EPA = Eicosapentanoico ERO = Especies Reactivas del Oxgeno ESQ = Esquizofrenia FACL = Coenzima A Ligasas de cidos Grasos GABA = cido Gamma Aminobutrico GAP-43 = Protena-43 asociada al crecimiento IMAO = Inhibidor de la Monoaminooxidasa IDO = Indolamina Dihidrogenasa KYNA = cido Quinurnico GPx = Glutation Peroxidasa HERV-W = Expresin del Retrovirus Endgeno IDO = Indolamina dioxigenasa IGF-1 = Factor de Crecimiento semejante a la Insulina INFg = Interfern gamma IP3 = Inositol 1,4,5-trifosfato LEU = Leucina L-KYN = L-Quinurnico LT = Leucotrienos (segn la serie, ser LT seguido de la letra correspondiente) MARCKS = Myristolated Alanine Rich C Kinase Substrate MET = Metionina MOD = Diabetes de Orgen en Adultos

100 NA = Noradrenalina NAD = Nicotn-Adenn-Dinucletido NDR = ncleo dorsal del Rafe NGF = Factor de crecimiento nervioso NMDA = N-Metil-d-Aspartato N,N-DMT = N,N-Dimetiltriptamina NO = xido Ntrico NOS = NO sintetasa NPY = Neuropptido Y O2- = Anin superxido OH = Radical Hidroxilo ONOO = Peroxinitrito PAF = Factor de activacin plaquetario PARP = Poli ADP-ribosa polimerasa PET = Tomografa de emisin positrnica PG = Prostaglandinas PLA2 = Fosfolipasa A2 PMN = Leucocitos polimorfonucleares PPARs = Receptor Activador de la Proliferacin de Peroxisomas QA = cido Quinolnico QUIN = Quinurenina Rc NMDA = receptor N-metil D-Aspartato Rc GLUm = receptor Metabotrpico glutamato Rc AMPA = receptor cido Alfa-amino-3-hidroxi-5-Methil-isoxazol Proprionato RL= Radicales Libres SHMT = serina hidroximetiltransferasa SNC = Sistema Nervioso Central SNP = Sistema Nervioso Perifrico SOD = superxido dismutasa SPECT = Tomografa de emisin monofotnica TBARS = Anlisis de Sustancias Reactivas al cido Tiobarbitrico TDO = Triptfano 2,3-dioxigenasa TNF = Factor de Necrosis Tumoral TNF- = Factor de Necrosis Tumoral TRP = Triptfano XAN = cido Xanturnico 3-HANA = cido 3-Hidroxi-Antranlico 3-HK = 3-Hidroxiquinurenina 5-HIAA = 5-hidroxiindolactico 5-HT = 5-Hidroxitriptamina 5-HTP = 5-Hidroxitriptamina-fosfato