CAPTULO 76 HORMNIOS METABLICOS DA TIREOIDE A tireoide, localizada imediatamente abaixo da laringe e ocupando as regies laterais e anterior da traqueia, uma

ma das maiores glndulas endcrinas. Secreta dois hormnios principais, a tiroxina (T 4) e a tri-iodotironina (T3), que aumentam intensamente o metabolismo do organismo. A secreo tireoidiana controlada, principalmente, pelo hormnio estimulante da tireoide (TSH), secretado pela hipfise anterior. A tireoide tambm secreta calcitonina (importante para o metabolismo do clcio).
1. SNTESE E SECREO DOS HORMNIOS METABLICOS TIREOIDIANOS

Praticamente toda a tiroxina convertida em tri-iodotironina nos tecidos. As funes desses dois hormnios diferem na velocidade e na intensidade de ao. A tri-iodotironina quatro vezes mais potente que a tiroxina, mas est presente no sangue, em menor quantidade, e persiste por tempo muito menor.
1.1. ANATOMIA E FISIOLOGIA DA TIREOIDE Fig 76-1

A tireoide composta de grande nmero de folculos fechados cheios por substncia secretora, chamada de coloide, e revestidos por clulas epiteliais cuboides que secretam seus produtos para o interior dos folculos. O coloide constitudo, em sua maior parte, pela grande glicoprotena tireoglobulina, cuja molcula contm os hormnios tireoidianos. Uma vez que a secreo chega aos folculos, deve ser reabsorvida atravs do epitlio folicular para o sangue, para poder realizar sua funo no corpo.
1.2. O IODO NECESSRIO PARA A FORMAO DE TIROXINA

O iodeto ingerido por via oral absorvido pelo trato gastrointestinal para o sangue. Nas condies normais, a maior parte do iodeto rapidamente excretada pelos rins, mas cerca de 1/5 seletivamente removido do sangue circulante pelas clulas da tireoide e usado para a sntese dos hormnios tireoidianos.
1.3. BOMBA DE IODETO O SIMPORTE DE SDIO-IODETO (CAPTAO DE IODO) Fig 76-2

O primeiro estgio na formao dos hormnios tireoidianos o transporte de iodeto do sangue para as clulas e folculos glandulares da tireoide. A membrana basal das clulas tireoidianas tem a capacidade especfica de bombear, ativamente, iodeto para o interior da clula. Isso realizado pela ao de simporte de sdio-iodeto (NIS), que cotransporta um on iodeto junto com dois ons sdio, atravs da membrana basolateral (plasma) para a clula. A energia para transportar iodeto contra o gradiente de concentrao vem da bomba de sdio-potssio-ATPase, que bombeia sdio para fora da clula, instituindo, desse modo, baixa concentrao de sdio intracelular e gradiente de difuso facilitada para dentro da clula. A captao de iodeto pela tireoide influenciada por diversos fatores, dos quais o mais importante o TSH; esse hormnio estimula a atividade da bomba de iodeto nas clulas tireoidianas. O iodeto transportado para fora das clulas da tireoide pela membrana apical para o folculo, por meio de molcula cotransportadora de ons cloreto-iodeto (pendrina).
1.4. TIREOGLOBULINA E A BIOQUMICA DA FORMAO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA Fig 76-2 e Fig 76-3 FORMAO E SECREO DE TIREOGLOBULINA PELAS CLULAS TIREOIDIANAS

O retculo endoplasmtico e o aparelho de Golgi sintetizam e secretam para os folculos das clulas da tireoide grande glicoprotena chamada de tireoglobulina. Cada molcula de tireoglobulina contm cerca de 70 aminocidos tirosina, que so os principais substratos que se combinam com o iodo para formar os hormnios tireoidianos.
OXIDAO DO ON IODETO

Converso dos ons iodeto para a forma oxidada de iodo, ou iodo nascente (I 0 ou I3) que capaz de se combinar diretamente com o aminocido tirosina. Essa oxidao promovida pela enzima peroxidase, acompanhada de perxido de hidrognio. A peroxidase se localiza na membrana apical da clula ou ligada a ela, produzindo, assim, o iodo oxidado, exatamente no ponto da clula em que a molcula de tireoglobulina surge, vinda do aparelho de Golgi.
IODIZAO DA TIROSINA E FORMAO DOS HORMNIOS TIREOIDIANOS ORGANIFICAO DA TIREOGLOBULINA

A ligao do iodo com a molcula de tireoglobulina chamada de organificao da tireoglobulina. O iodo oxidado se liga diretamente, embora de forma muito lenta, ao aminocido tirosina. A tirosina inicialmente iodada para monoiodotirosina e, ento, para diiodotirosina. Cada vez mais resduos de iodotirosina se acoplam uns aos outros. O principal produto hormonal da reao de acoplamento a molcula tiroxina (T 4), formada quando 2 molculas de di-iodotirosina se unem; a tiroxina permanece como parte da molcula de tireoglobulina. Outra possibilidade o acoplamento de molcula de monoiodotirosina com uma de di-iodotirosina (T3).
ARMAZENAMENTO DA TIREOGLOBULINA

Aps o final da sntese dos hormnios tireoidianos, cada molcula de tireoglobulina contm cerca de 30 molculas de tiroxina e algumas tri-iodotironina, que so armazenados nos folculos em quantidade suficiente para suprir as necessidades normais do organismo por 2 a 3 meses.
1.5. LIBERAO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA PELA TIREOIDE

A superfcie apical das clulas da tireoide emite pseudpodos que cercam pequenas pores do coloide, formando vesculas pinocticas. Ento, lisossomos no citoplasma celular se fundem com as vesculas, formando vesculas digestivas. Mltiplas proteases entre as enzimas digerem as molculas de tireoglobulina e liberam tiroxina e tri-iodotironina em sua forma livre. Ento, estas se difundem pela base da clula tireoidiana, para os capilares adjacentes. Cerca de da tirosina iodada na tireoglobulina jamais se tornam hormnios, permanecendo como monoiodotirosina e di-iodotirosina. Durante a digesto da molcula de tireoglobulina, essas tirosinas iodadas tambm so liberadas das molculas de tireoglobulina, mas no so secretadas para o sangue. Seu iodo clivado pela enzima deiodinase, que disponibiliza praticamente todo o iodo para a reciclagem na glndula e a formao de novas molculas de hormnios tireoidianos.
INTENSIDADE DIRIA DA SECREO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA

Cerca de 93% dos hormnios secretados pela tireoide so formados por tiroxina e apenas 3% por tri-iodotironina. Entretanto, aps poucos dias, cerca da metade da tiroxina lentamente desiodada, formando mais tri-iodotironina. Portanto, o hormnio transportado e utilizado pelos tecidos consiste, em sua maior parte, de tri-iodotironina.

1.6. TRANSPORTE DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA PARA OS TECIDOS A TIROXINA E A TRI-IODOTIRONINA ESTO LIGADAS A PROTENAS PLASMTICAS

Ao serem liberados no sangue, mais de 99% desses hormnios se combinam imediatamente com diversas protenas plasmticas sintetizadas pelo fgado, principalmente com a globulina ligadora de tiroxina e menos com a pr-albumina ligadora de tiroxina e com albumina.
A TIROXINA E A TRI-IODOTIRONINA SO LIBERADAS LENTAMENTE PARA AS CLULAS TECIDUAIS

Devido alta afinidade das protenas plasmticas de ligao dos hormnios tireoidianos, ao penetrar as clulas, a tiroxina e a triiodotironina se ligam, novamente, a protenas intracelulares; a ligao da tiroxina mais forte que a da tri-iodotironina. Portanto, so, de novo, armazenadas, mas dessa vez nas prprias clulas-alvo e so usadas lentamente.
A AO DOS HORMNIOS TIREOIDIANOS TEM INCIO LENTO E LONGA DURAO Fig 76-4

A tiroxina, no ser humano, demonstra longo perodo de latncia (2 a 3 dias). Uma vez que a atividade se inicia, ela aumenta progressivamente, at atingir um mximo em 10 a 12 dias; declina com meia-vida de cerca de 15 dias. Parte da atividade persiste por at 6 semanas a 2 meses. As aes da tri-iodotironina ocorrem cerca de 4 vezes mais rpido que as da tiroxina, com perodo de latncia de apenas 6 a 12 horas e atividade celular mxima ocorrendo em 2 a 3 dias. A maior parte da latncia e o prolongado perodo de ao desses hormnios se devem a suas ligaes com protenas, tanto no plasma quanto nas clulas, seguidas por sua lenta liberao. Parte do perodo de latncia tambm resulta do modo como esses hormnios realizam suas funes nas prprias clulas.
2. EFEITOS FISIOLGICOS DOS HORMNIOS TIREOIDIANOS 2.1. OS HORMNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM A TRANSCRIO DE UM GRANDE NMERO DE GENES Fig 76-5

O efeito geral dos hormnios tireoidianos consiste em ativar a transcrio nuclear de grande nmero de genes ( sintetizado grande nmero de enzimas, protenas estruturais, protenas de transporte e outras substncias). O resultado final o aumento generalizado da atividade funcional de todo o organismo.
A MAIOR PARTE DA TIROXINA SECRETADA PELA TIREOIDE CONVERTIDA EM TRI-IODOTIRONINA

Antes de agir sobre os genes, o tomo de iodo removido de quase todas as molculas de tiroxina, formando tri-iodotironina. Os receptores intracelulares de hormnio tireoidiano tm afinidade muito alta pela tri-iodotironina.
OS HORMNIOS TIREOIDIANOS ATIVAM RECEPTORES NUCLEARES

O receptor do hormnio tireoidiano, em geral, forma heterodmero com o receptor de retinoide X (RXR) nos elementos especficos de resposta hormonal tireoidiana no DNA. Ao se ligarem ao hormnio tireoidiano, os receptores so ativados e iniciam o processo de transcrio, formando grande nmero de diferentes tipos de RNAm, que so traduzidos nos ribossomos citoplasmticos. As concentraes das protenas produzidas no aumentam por porcentagens semelhantes; algumas aumentam ligeiramente, enquanto outras chegam a ser sextuplicadas. Hormnios tireoidianos parecem tambm ter efeitos celulares no genmicos, que so independentes dos seus efeitos na transcrio gnica. O stio de ao do hormnio tireoidiano no genmico parece ser a membrana plasmtica, o citoplasma e, talvez, algumas organelas, como as mitocndrias. Aes no genmicas do hormnio tireoidiano incluem a regulao de canais inicos e fosforilao oxidativa e parece envolver a ativao de mensageiros secundrios intracelulares, como o AMPc ou as cascatas de sinalizao das proteinocinases.
2.2. OS HORMNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM A ATIVIDADE METABLICA CELULAR

A velocidade de utilizao dos alimentos para a produo de energia muito acelerada. Embora a velocidade da sntese proteica seja aumentada, a velocidade do seu catabolismo tambm se eleva simultaneamente. Os processos mentais so estimulados, bem como a atividade da maior parte das demais glndulas endcrinas.
OS HORMNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM O NMERO E A ATIVIDADE DAS MITOCNDRIAS

Aumentar o nmero e a atividade das mitocndrias aumenta a formao de ATP para fornecer energia para as funes celulares. O aumento do nmero e da atividade das mitocndrias pode ser o resultado da maior atividade celular, assim como sua causa. A superfcie total da membrana das mitocndrias aumenta de modo quase diretamente proporcional ao aumento do metabolismo do animal.
OS HORMNIOS TIREOIDIANOS AUMENTAM O TRANSPORTE ATIVO DE ONS ATRAVS DAS MEMBRANAS CELULARES

A atividade da enzima Na+-K+-ATPase aumenta em resposta ao hormnio tireoidiano, o que eleva a velocidade de transporte de ons sdio e potssio atravs das membranas celulares de alguns tecidos. Como esse processo utiliza energia e aumenta a quantidade de calor produzido pelo organismo, foi sugerido que esse seria um dos mecanismos pelos quais o hormnio tireoidiano aumenta o metabolismo corporal.
2.3. EFEITO DO HORMNIO TIREOIDIANO SOBRE O CRESCIMENTO

Provoca efeitos gerais e especficos sobre o crescimento. O hormnio tireoidiano essencial para a transformao metamrfica de girinos em sapos. Em humanos, o efeito do hormnio tireoidiano sobre o crescimento se manifesta principalmente em crianas. Importante efeito do hormnio tireoidiano a promoo do crescimento e desenvolvimento do crebro durante a vida fetal e nos primeiros anos de vida ps-natal.
2.4. EFEITOS DO HORMNIO TIREOIDIANO SOBRE MECANISMOS CORPORAIS ESPECFICOS ESTMULO DO METABOLISMO DE CARBOIDRATOS

O hormnio tireoidiano estimula a captao rpida de glicose pelas clulas, o aumento da gliclise, da gliconeognse, da absoro pelo trato gastrointestinal e, at mesmo, da secreo de insulina, com seus efeitos secundrios resultantes sobre o metabolismo de carboidratos (esses efeitos resultam do aumento geral das enzimas metablicas celulares causado pelo hormnio tireoidiano).
ESTMULO DO METABOLISMO DE LIPDIOS

Sob influncia do hormnio tireoidiano, os lipdios so rapidamente mobilizados do tecido adiposo, o que reduz os acmulos de gordura do organismo. Isso tambm aumenta a concentrao de cidos graxos livres no plasma e acelera, de modo acentuado, sua oxidao pelas clulas.

EFEITO SOBRE OS LIPDIOS PLASMTICOS E HEPTICOS

O aumento do hormnio tireoidiano reduz as concentraes de colesterol, fosfolipdios e triglicerdeos no plasma, mas aumenta a de cidos graxos livres. A reduo da secreo tireoidiana aumenta as concentraes plasmticas de colesterol, fosfolipdios e triglicerdeos e, quase sempre, tambm provoca o depsito excessivo de lipdios no fgado. Um dos mecanismos pelos quais o hormnio tireoidiano reduz a concentrao plasmtica de colesterol consiste na induo de maior nmero de receptores de lipoprotenas de baixa densidade nas clulas hepticas, levando rpida remoo de lipoprotenas do plasma e a subsequente secreo de colesterol pelas clulas hepticas.
NECESSIDADE AUMENTADA DE VITAMINAS

Como o hormnio tireoidiano aumenta a quantidade de muitas enzimas corporais, e como as vitaminas formam partes essenciais de algumas das enzimas ou coenzimas, o hormnio tireoidiano aumenta a necessidade de vitaminas.
AUMENTO DO METABOLISMO BASAL Fig 76-6

Como o hormnio tireoidiano aumenta o metabolismo em quase todas as clulas corporais, seu excesso pode, ocasionalmente, aumentar o metabolismo basal por 60% a 100%. Ao contrrio, quando sua produo cessa, o metabolismo basal quase cai metade do normal.
REDUO DO PESO CORPORAL

Quantidade muito elevada de hormnio tireoidiano quase sempre reduz o peso corporal e quantidade muito reduzida, quase sempre, o aumenta; esses efeitos no ocorrem sempre porque o hormnio tireoidiano tambm aumenta o apetite, o que pode compensar a variao do metabolismo.
EFEITOS DOS HORMNIOS TIREOIDIANOS SOBRE O SISTEMA CARDIOVASCULAR E OUTROS

Aumento do fluxo sanguneo e do dbito cardaco: O aumento do metabolismo nos tecidos provoca a utilizao mais rpida de oxignio que a normal e a liberao de quantidade aumentada de produtos metablicos. Esses efeitos provocam vasodilatao na maioria dos tecidos, aumentando o fluxo sanguneo. Como consequncia do maior fluxo sanguneo, o dbito cardaco tambm se eleva. Aumento da frequncia cardaca: O hormnio tireoidiano apresenta efeito direto sobre a excitabilidade do corao, o que eleva a frequncia cardaca mais do que seria esperado pelo aumento no dbito cardaco. Aumento da fora cardaca: A elevao da atividade enzimtica provocada por apenas ligeiro aumento da secreo do hormnio tireoidiano j capaz de aumentar a fora de contrao cardaca. Quando a secreo de hormnio tireoidiano acentuadamente elevada, a fora do msculo cardaco fica deprimida devido ao catabolismo proteico excessivo, por longos perodos. Presso arterial normal: A presso arterial mdia, em geral, permanece normal. Devido ao maior fluxo sanguneo pelos tecidos entre os batimentos cardacos, a presso de pulso frequentemente aumenta; a presso sistlica se eleva no hipertireoidismo e a presso diastlica se reduz na mesma intensidade. Aumento da respirao: O maior metabolismo aumenta a utilizao de oxignio e a formao de dixido de carbono; esses efeitos ativam todos os mecanismos que aumentam a frequncia e a profundidade da respirao. Aumento da motilidade gastrointestinal: Alm do maior apetite e da ingesto alimentar, o hormnio tireoidiano aumenta tanto a produo de secrees digestivas como a motilidade do trato gastrointestinal. (hipertireoidismo frequentemente resulta em diarreia, e a falta de hormnio tireoidiano pode causar constipao). Efeitos excitatrios sobre o sistema nervoso central: Em geral, o hormnio tireoidiano aumenta a velocidade do pensamento, mas tambm, frequentemente, o dissocia. (hipertireoidismo muito nervosismo, tendncias psiconeurticas, como complexos de ansiedade, preocupao excessiva e paranoia). Efeito sobre a funo muscular: Leve aumento do hormnio tireoidiano faz com que os msculos reajam com vigor, mas quando a quantidade de hormnio fica excessiva, os msculos so enfraquecidos devido ao excesso do catabolismo proteico. A falta de hormnio tireoidiano torna os msculos vagarosos, relaxando lentamente, aps contrao. Tremor muscular: Um dos sinais mais caractersticos do hipertireoidismo o tremor muscular leve. Acredita-se que seja causado pela atividade aumentada das sinapses neuronais nas reas da medula espinhal que controlam o tnus muscular (efeito do hormnio tireoidiano sobre o sistema nervoso central). Efeito sobre o sono: Devido ao efeito exaustivo do hormnio tireoidiano sobre a musculatura e o sistema nervoso central, a pessoa com hipertireoidismo frequentemente se queixa de cansao constante; entretanto, devido aos efeitos excitatrios dos hormnios tireoidianos sobre as sinapses, o sono dificultado. A sonolncia extrema caracterstica do hipotireoidismo. Efeito sobre outras glndulas endcrinas: A elevao do hormnio tireoidiano aumenta a secreo de vrias outras glndulas endcrinas, mas tambm aumenta as necessidades teciduais pelos hormnios. O hormnio tireoidiano aumenta muitas atividades metablicas relacionadas com a formao ssea e, como consequncia, aumenta a necessidade de paratormnio. O hormnio tireoidiano tambm aumenta a inativao de glicocorticoides adrenais pelo fgado. Isso leva elevao da produo de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) pela hipfise anterior (feedback) e, portanto, ao aumento da secreo de glicocorticoides pelas adrenais. Efeito do hormnio tireoidiano sobre a funo sexual: Em homens, a falta desse hormnio frequentemente causa a perda da libido; grande excesso, entretanto, pode causar impotncia. Em algumas mulheres, a falta de hormnio tireoidiano frequentemente causa menorragia e polimenorreia (sangramento menstrual excessivo e frequente, respectivamente). Em outras mulheres, a ausncia da tireoide pode causar ciclos menstruais irregulares e, at mesmo, ocasionalmente, amenorreia. Mulheres com hipotireoidismo podem ter grande reduo da libido. A oligomenorreia (grande reduo no sangramento menstrual) comum em mulheres com hipertireoidismo, ocasionalmente, resultando em amenorreia. Sua ao sobre as gnadas resulta, provavelmente, da combinao de efeitos metablicos diretos sobre as gnadas e de efeitos excitatrios e inibitrios por feedback pelos hormnios da hipfise anterior, que controlam as funes sexuais.
3. REGULAO DA SECREO DE HORMNIO TIREOIDIANO

Para manter nveis normais de atividade metablica no organismo, quantidade precisa de hormnio tireoidiano deve ser secretada a cada momento; para atingir esse objetivo, mecanismos especficos de feedback operam por meio do hipotlamo e da hipfise anterior, para controlar a secreo tireoidiana.
3.1. O TSH (DA HIPFISE ANTERIOR) AUMENTA A SECREO TIREOIDIANA

O TSH aumenta todas as atividades secretrias conhecidas das clulas glandulares tireoidianas. Aumento da protelise da tireoglobulina j armazenada nos folculos (liberao dos hormnios tireoidianos para o sangue circulante e diminuio da substncia folicular). Aumento da atividade da bomba de iodeto que aumenta a captao de iodeto pelas clulas glandulares. Aumento da iodizao da

tirosina (formao dos hormnios tireoidianos). Aumento do tamanho e atividade secretria das clulas tireoidianas. Aumento do nmero de clulas tireoidianas (alm da transformao de clulas cuboides em colunares e grande pregueamento do epitlio tireoidiano nos folculos).
3.2. O AMPc MEDEIA O EFEITO ESTIMULADOR DO TSH

A maioria ou a totalidade dos efeitos do TSH sobre as clulas tireoidianas resulta da ativao do sistema celular do segundo mensageiro (AMPc). A ligao do TSH a seus receptores especficos, na superfcie d a membrana basal das clulas tireoidianas, ativa a adenilil ciclase na membrana, o que aumenta a formao de AMPc no interior da clula. O AMPc atua como segundo mensageiro, ativando a proteinocinase que provoca fosforilaes mltiplas em toda a clula aumento imediato da secreo de hormnios tireoidianos e o crescimento prolongado do prprio tecido glandular.
3.3. A SECREO DE TSH PELA HIPFISE ANTERIOR REGULADA PELO HORMNIO LIBERADOR DE TIREOTROPINA DO HIPOTLAMO

O hormnio liberador de tireotropina (TRH) secretado por terminaes nervosas na eminncia mediana do hipotlamo. Da, o TRH transportado para a hipfise anterior pelo sangue porta hipotalmico-hipofisrio. O TRH afeta diretamente as clulas da hipfise anterior, aumentando sua secreo de TSH. O mecanismo molecular pelo qual o TRH provoca a produo de TSH consiste na ligao com receptores de TRH na membrana das clulas hiofisrias. Isso ativa o sistema de segundo mensageiro da fosfolipase no seu interior, produzindo grande quantidade de fosfolipase C, o que seguido por cascata de outros segundos mensageiros (ons clcio e diacilglicerol), que, finalmente, provocam a liberao de TSH.
EFEITOS DO FRIO E OUTROS ESTMULOS NEUROGNICOS SOBRE O TRH E SUA SECREO

Um dos estmulos mais bem conhecidos para o aumento da secreo de TRH pelo hipotlamo e, portanto, de TSH pela hipfise anterior, a exposio do animal ao frio. Esse efeito resulta da excitao dos centros hipotalmicos de controle da temperatura corporal. Diversas reaes emocionais tambm podem afetar a liberao de TRH e TSH e, portanto, afetar indiretamente a secreo dos hormnios tireoidianos.
3.4. EFEITO DE FEEDBACK DO HORMNIO TIREOIDIANO PARA REDUZIR A SECREO DE TSH PELA HIPFISE ANTERIOR

A elevao do hormnio tireoidiano nos lquidos corporais reduz a secreo de TSH pela hipfise anterior. Quase todo esse efeito depressor por feedback ocorre at mesmo quando a hipfise anterior separada do hipotlamo. Portanto, provvel que essa inibio ocorra, principalmente, por efeito direto do hormnio tireoidiano sobre a prpria hipfise anterior. Seu efeito consiste em manter concentrao quase constante de hormnios tireoidianos nos lquidos corporais circulantes. Fig 76-7