LA GENTICA HUMANA

El estudio de los cromosomas humanos

En la especie humana existen un total de 46 cromosomas en cada una de nuestras clulas, 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales; el conjunto de los 46 cromosomas constituye lo que denominamos el Genoma Humano. Como somos una especie diploide, nuestro genoma est formado en realidad por dos juegos de 23 cromosomas homlogos, uno que viene de nuestra madre a travs del vulo, y otro que viene de nuestro padre a travs del espermatozoide. Para estudiar los cromosomas se recurre a unas representaciones denominadas CARIOTIPOS, en los que se colocan los cromosomas homlogos ordenados por pares y por tamao, desde el par ms grande, el 1, hasta el ms pequeo, el 21, ms los cromosomas sexuales.

El Genoma humano El Proyecto Genoma Humano se inici en 1990 en los Estados Unidos con un presupuesto inicial superior a los 2.200 millones de euros, y deba, en un plazo de unos 15 aos, hasta el 2005, realizar una descripcin, lo ms completa posible, de cada uno de los cromosomas humanos. Posteriormente el Proyecto se extendi bajo la sigla HUGO (Humane Genome Organization) a laboratorios moleculares de todo el mundo, pblicos y privados, constituyendo uno de los proyectos ms gigantescos y ambiciosos -y tambin potencialmente ms productivos- en el campo de la biologa y de la informtica (por el almacenamiento y procesamiento de miles de millones de datos).

El Genoma Humano est formado por unos 3.000 millones de pares de bases que constituyen los 46 cromosomas; estos pares de bases se agrupan en una cantidad estimada entre 50.000 y 80.000 genes, existiendo, adems, una gran cantidad de fragmentos de ADN que no poseen ninguna informacin: se calcula que slo el 3 % del ADN celular tiene "sentido", es decir, informacin para fabricar nuestras protenas; el 97 % restante es una incgnita. El Proyecto Genoma busca la realizacin de mapas cromosmicos lo ms exactos posibles, sealando la localizacin de los genes, su funcin y secuencindolos. Algunas de estas tareas ya estn realizadas, y otras estn en fase de ejecucin; en estos momentos existen unos mapas genticos de todos los cromosomas en los que se localizan de una forma aproximada genes alterados responsables de enfermedades hereditarias que se conocen por comparacin con individuos sanos que no presentan esos genes alterados. En resumen, la primera aplicacin directa del Proyecto Genoma consiste en la localizacin de genes responsables de enfermedades, tal y como podemos ver en la pgina Web del Humane Genome Landmark; esto implica que se puede tener una cierta idea de qu es lo que cambia en el gen para producir una enfermedad y por tanto, arreglarlo; esta es la razn por la que la industria privada tambin participa en esta investigacin, ya que el posible rendimiento econmico de estas terapias parece bastante evidente.

Existe una cuestin tica muy importante que afecta, no a la realizacin de los mapas cromosmicos, sino a la utilizacin que se va a hacer de la informacin, porque igual que se puede prevenir una enfermedad sabiendo que una persona tiene el gen, y por tanto cierta predisposicin a desarrollarla, tambin se puede negar, por ejemplo, un seguro o un trabajo a otra persona que tenga otro gen para cierta enfermedad: Es lcito que a una persona se le pueda exigir un anlisis gentico para trabajar, hacerse un seguro o pedir un crdito?. Este es el dilema que ya se empieza a plantear, y que habr que resolver en un futuro no muy lejano.

ALTERACIONES GENTICAS
Las mutaciones

Las mutaciones son alteraciones en la informacin gentica que pueden deberse a multitud de agentes (= agentes mutagnicos), tales como radiaciones, sustancias qumicas, etc. Las alteraciones pueden ser muy puntuales y no producir efectos, o afectar a gran cantidad de informacin y producir grandes modificaciones en los caracteres, llegando incluso a ser letales (= producen la muerte); constituyen la principal fuente de variabilidad gentica, ya que son las responsables de la aparicin de ALELOS en los genes, y por tanto, de la aparicin de fenotipos nuevos. Segn la cantidad de informacin que afecten existen tres tipos de mutaciones: * Gnicas: Afectan slo a un gen, son cambios en bases nitrogenadas sueltas que se sustituyen unas por otras, o se pierde o se gana alguna.

* Cromosmicas: Afectan a fragmentos de cromosomas que llevan varios genes, bien porque se pierde parte de un cromosoma, porque se da la vuelta, se intercambian fragmentos con otros cromosomas, etc.

* Genmicas: Afectan a cromosomas enteros, alterando el nmero de cromosomas (= genoma) del individuo, normalmente porque se pierde o se gana algn cromosoma entero.

Enfermedades genticas
Bajo este epgrafe se recogen todas aquellas alteraciones de nuestra salud que se deben al mal funcionamiento de un gen determinado, bien porque produce una protena defectuosa, no funcional, o bien porque no llega a producir la protena. Segn estimaciones actuales, al menos el 10% de los recin nacidos padecen, o padecern en el curso de la vida, alguna enfermedad de tipo total o parcialmente gentico. Algunas personas sanas pueden tener alteraciones en su material hereditario capaces de provocar enfermedades a su descendencia. Como hemos comentado en otro apartado de esta Unidad, se calcula que en el genoma humano existen entre 50.000 y 80.000 genes diferentes, lo que implica la existencia de, al menos, entre 50.000 y 80.000 enfermedades genticas, sin tener en cuenta las posibles interacciones gnicas que tambin existen.

Mapa genmico humano

Estas enfermedades se deben al mal funcionamiento de un gen, bien desde el nacimiento, tratndose entonces de una enfermedad CONGNITA y HEREDITARIA, o bien por alguna alteracin a lo largo de la vida del individuo, por la accin de agentes mutagnicos, de virus, etc., siendo entonces enfermedades ADQUIRIDAS que slo pueden ser hereditarias si afectan al tejido germinal encargado de formar los vulos y los espermatozoides; cualquier alteracin que slo afecte a clulas somticas no podr ser hereditaria. El Proyecto Genoma est en realidad estudiando genes alterados, ya que es muy difcil determinar la funcin de un gen sano, pero sin embargo es muy fcil relacionar una enfermedad concreta con un gen alterado, ya que basta con comparar secuencias gnicas de individuos sanos con las de individuos enfermos, por eso los mapas genticos publicados por cientficos del Proyecto se escriben siempre en forma de localizacin de enfermedades genticas, tal como podemos ver en la imagen anterior, o en la pgina webHuman Genome Landmarks, en la que se pueden ver mapas completos de todos los cromosomas con todas las enfermedades relacionadas. Causas de las enfermedades genticas Las principales causas del desarrollo de enfermedades genticas se pueden resumir en las siguientes: 1. Genes trasmitidos de padres a hijos. 2. Anomalas en el nmero o en la estructura de los cromosomas. 3. Trastornos debidos a la combinacin de factores genticos y ambientales. 4. Exposicin a medicamentos txicos, radiaciones, virus o bacterias durante el embarazo. Personas de riesgo Las parejas que han tenido un hijo con alguna enfermedad hereditaria. Las personas que padecen una enfermedad gentica y quieren tener hijos. Las mujeres que presentan dificultades repetidas para culminar sus embarazos. Las mujeres mayores de 35 aos y los hombres mayores de 50 aos. Las personas que tienen antecedentes familiares de enfermedades hereditarias. Las parejas consanguneas. Las personas que han estado en contacto con agentes capaces de producir mutaciones (radiaciones, sustancias qumicas, etc).

Algunas enfermedades genticas frecuentes

* Cncer: Enfermedad cuyas causas no pueden ser atribuidas a una sola razn, pero parte de los variados tipos de cncer tiene su origen en ciertos genes llamados ONCOGENES, que desencadenan la independizacin de algunas clulas que empiezan a dividirse y a utilizar recursos y espacios de

clulas sanas, llegando a destruir los rganos que afectan, pudiendo, adems, extenderse a otros rganos (METSTASIS). * Enfermedad de Alzheimer: Provoca la degeneracin del sistema nervioso central a nivel del encfalo, lo cual origina la prdida de diversas capacidades humanas, desde la memoria, hasta las funciones motoras y sensitivas. * Distrofia de Duchenne: Enfermedad progresiva que provoca la degeneracin de la musculatura esqueltica. * Hipercolesterolemia: Aumento de los niveles de colesterol en sangre, responsable de la formacin de placas arteriales, trombos, etc.

* Enfermedad de Tay-Sachs: Enfermedad metablica que impide el desarrollo del sistema nervioso. * Trisoma del 21: Conocida como Sndrome de Down o mongolismo, se caracteriza por serios problemas fsicos, incluyendo trastornos cardacos y retraso mental. * Hemofilia: Incapacidad de coagular la sangre.}

ASPECTOS PREVENTIVOS: DIAGNSTICO PRENATAL

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Mediante el diagnstico prenatal es posible saber si se est gestando un nio cromosmicamente normal. El diagnstico prenatal permite a los padres prevenir enfermedades congnitas o malformaciones serias y mejorar el futuro de los bebs con problemas. El diagnstico prenatal est indicado: 1. 2. 3. 4. En mujeres cuya edad es superior a los 35 aos. Cuando se tienen antecedentes de hijos o familiares con alguna anomala cromosmica. En personas sanas pero portadoras de alguna anomala cromosmica. Cuando se detecta alguna anomala durante el embarazo, como variaciones en el volumen del lquido amnitico, o alteraciones en el crecimiento o desarrollo del beb. 5. En parejas con antecedentes de abortos recurrentes y embarazo en curso. 6. En personas con historia familiar de trastornos metablicos congnitos Estudios genticos Se realiza un examen cromosmico con distintas tcnicas, habitualmente a partir de linfocitos sanguneos, para obtener informacin sobre la enfermedad, su evolucin y pronstico, el posible tratamiento, el modo de transmisin hereditario, el riesgo de repeticin y si existe diagnstico prenatal posible para esa enfermedad.

Los defectos congnitos ms frecuentes son: 1. Alteraciones cromosmicas: En teora se pueden diagnosticar todas; su incidencia es del cinco por mil de los recin nacidos. Son la causa principal que aconseja realizar una amniocentesis. 2. Defectos del tubo neural: Su frecuencia es de uno por cada 1000 nacimientos; se puede detectar estudiando una protena del liquido amnitico, la alfa cetoprotena. 3. Trastornos hereditarios del metabolismo. Otras enfermedades tales como las espina bfida, el encefalocele o la anencefalia, tambin pueden diagnosticarse por el estudio del lquido amnitico al mismo tiempo que se realiza el estudio cromosmico. Procedimientos utilizados en el Diagnstico Prenatal: Existen varios mtodos de diagnstico y control. Puede conocerse la constitucin gentica del feto a travs del anlisis cromosmico y de la deteccin de genes anormales para un nmero creciente de enfermedades. Los estudios genticos del feto se realizan actualmente en el primer trimestre del embarazo mediante la biopsia corinica (o placentaria) y, en el segundo trimestre de la gestacin, a travs del estudio del lquido amnitico. 1. Biopsia de vellosidades corinicas: Consiste en la extraccin y estudio de clulas de las vellosidades corinicas, donde entran en contacto los tejidos de la madre con los del feto. Se efecta entre la semana 11 y 12 del embarazo. Tiene un riesgo de aborto del 1%, y tiene la ventaja de que los resultados se obtienen en menos de una semana.

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2. Amniocentesis: Se hace una puncin hasta la cavidad uterina a travs de la pared abdominal en la semana 6 de gestacin, para obtener liquido amnitico. Tiene un riesgo de aborto inferior al 0,5%, pero tiene el inconveniente de que los resultados no se obtienen hasta pasadas tres o cuatro semanas de haber hecho la puncin.

Cada embarazada tiene un riesgo cercano al 3 % de tener un hijo con alteraciones que no pueden ser detectadas por la amniocentesis, como pueden ser malformaciones cardiacas, labio leporino o retraso mental. Para estas enfermedades no hay estudios prenatales exactos. Riesgos de la Amniocentesis * Aborto * Prdida de lquido, sangrado, calambres * Problemas si es Rh Negativo: Si la mujer embarazada tiene sangre con factor Rh negativo y el padre del beb es Rh positivo, a esta paciente debera serle aplicada una inyeccin de Inmunoglobulina Rh despus de la amniocentesis para prevenir la sensibilizacin del bebe. * Infecciones

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3. Tcnicas de citogentica: El objetivo es obtener clulas que se estn dividiendo. Se consigue a partir de una muestra de sangre, en la que se estimula la divisin de los linfocitos. Al tercer da se detiene esta divisin en una fase en la que los cromosomas estn individualizados y separados unos de otros: la metafase. Luego se rompe la clula para que queden libres los cromosomas que sern observados al microscopio.

Finalmente se aplica la tcnica de bandeo que pone de manifiesto una serie de bandas a lo largo de cada cromosoma que se repiten de forma constante, lo que se llama patrn de bandas. Esto sirve para diagnosticar cundo falta o sobra una porcin de un cromosoma. Estudios cromosmicos en material de aborto espontneo El estudio cromosmico del material de aborto espontneo permite en algunos casos poner en evidencia alteraciones que pueden ser heredadas y aportan informacin para futuros embarazos. En la especie humana del 15% al 25% de los embarazos reconocidos clnicamente terminan en abortos espontneos, y al menos el 60% de los abortos del primer trimestre son cromosmicamente anormales. Cuanto ms temprano es el aborto, mayor es la frecuencia de anomalas cromosmicas detectadas. Cuanto mayor es la edad materna la frecuencia de abortos espontneos y las anomalas cromosmicas aumentan. El diagnstico prenatal plantea algunos problemas ticos debido al hecho de que en algunos casos, la existencia de enfermedades genticas puede colocar a los padres ante el dilema de tener que optar por la posibilidad de abortar, o de sacar adelante un feto con alteraciones genticas.

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EL HOMBRE Y LA GENTICA
Biotecnologa e Ingeniera Gentica

La BIOTECNOLOGA consiste en la utilizacin de seres vivos sencillos (bacterias y levaduras), y clulas eucariotas en cultivo, cuyo metabolismo y capacidad de biosntesis se utilizan para la fabricacin de sustancias especficas aprovechables por el hombre. La biotecnologa permite, gracias a la aplicacin integrada de los conocimientos y tcnicas de la bioqumica, la microbiologa, la ingeniera qumica, y, sobre todo, la ingeniera gentica, aprovechar en el plano tecnolgico las propiedades de los microorganismos y los cultivos celulares. Permiten producir a partir de recursos renovables y disponibles en abundancia gran nmero de sustancias y compuestos.

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La INGENIERA GENTICA es una parte de la biotecnologa que se basa en la manipulacin de genes para obtener esas sustancias especficas aprovechables por el hombre: se trata de aislar el gen que produce la sustancia, e introducirlo en otro ser vivo que sea ms sencillo -y barato- de manipular; lo que se consigue es modificar las caractersticas hereditarias de un organismo de una forma dirigida por el hombre, alterando su material gentico.

Manipulacin gentica. Clonacin de genes La clonacin de genes es una tcnica mediante la cual se selecciona un gen que interesa por alguna razn, generalmente porque produce alguna protena de inters para el hombre (antibiticos, vacunas, protenas teraputicas, hormonas, etc.), se introduce en una clula sencilla, normalmente bacteriana o de algn protista sencillo, como las levaduras, y se hace que esa clula se divida muchas veces y que fabrique la protena que nos interesa; luego se purifica la protena y se puede distribuir para su uso. Las fases del proceso son las siguientes: Obtener del fragmento de ADN que contiene el gen que se quiere clonar

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Insertar dicho gen en otra molcula de ADN que sirva de transportador (vector), generalmente ADN de virus y bacterias Introducir el vector de clonacin con el gen que nos interesa en una clula de otro organismo (clula hospedadora); la clula hospedadora suele ser una clula bacteriana por su sencillez y rapidez de multiplicacin Multiplicar la clula hospedadora para obtener muchas copias del gen

Hoy en da existe una tcnica para clonar genes que es la PCR (Polymerase Chain Reaction), en la que a partir de un fragmento de ADN cualquiera, se obtienen muchas copias por la accin de la enzima ADN polimerasa, responsable de la replicacin del ADN. Los productos transgnicos Son productos de origen animal o vegetal obtenidos a partir de individuos cuya informacin gentica ha sido manipulada por el hombre a fin de modificar alguna de sus caractersticas gracias a que poseen determinados genes introducidos por el hombre mediante ingeniera gentica; as por ejemplo existen variedades de cereales que soportan plagas y sequas, frutos que tardan ms en madurar o en pudrirse, animales con rganos de caractersticas parecidas a los humanos, etc. Para sus defensores representan el final de algunos problemas de la humanidad, como son la carencia de rganos para transplantes o la erradicacin del hambre en el mundo, para sus detractores suponen un riesgo para la salud humana no calculado, por el hecho de que acumulan insecticidas, pierden sus cualidades nutritivas, o pueden transmitir al hombre enfermedades de otros seres vivos. La clonacin de seres vivos

Es una de las aplicaciones biotecnolgicas ms actuales desde la aparicin en 1996 de la oveja "Dolly", obtenida por la sustitucin, en una clula adulta, de su ncleo por otro ncleo embrionario, transformndose de esta manera esa clula adulta en una clula embrionaria que fue capaz de originar un feto del que se form "Dolly". Sin embargo este proceso biotecnolgico no tiene nada que ver con la Ingeniera Gentica, ya que en ningn caso se manipularon genes, sino ncleos y clulas. Tampoco es Ingeniera Gentica la obtencin de clulas madre de placentas, cordones umbilicales o de otras partes del individuo adulto, tcnicas que empiezan a mostrarnos un enorme potencial para el tratamiento de ciertas enfermedades.

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Aplicaciones de la ingeniera gentica

1. Obtencin de protenas de inters mdico y econmico * Antibiticos * enzimas * hormonas: insulina, hormona del crecimiento, eritropoyetina * vacunas * protenas sanguneas: seroalbmina, factores de coagulacin * interfern 2. Mejora gentica de animales y vegetales para obtener una mayor produccin y mejor calidad nutricional. 3. Obtencin de plantas clnicas para cultivos

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4. Obtencin de "bioinsecticidas", animales y plantas capaces de destruir a otros seres vivos que se alimentan de los cultivos. 5. Obtencin de animales y vegetales transgnicos * Animales. - Obtencin de rganos animales (cerdos) con genes humanos para no ser rechazados en trasplantes

- animales con carnes y huevos con menos colesterol y grasas - pollos sin plumas * Vegetales

- resistentes a insectos: maz y algodn con un gen que produce una toxina para orugas y escarabajos

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- a herbicidas: soja, algodn, maz, resisten a altas concentraciones de herbicidas que se echan en los campos para erradicar malas hierbas - a condiciones ambientales: fro, sequa, alta salinidad, etc. CULTIVOS TRANSGNICOS Alfalfa Algodn Arroz Berenjena Centeno Ciruela Esprrago Fresa Girasol Guisante Lechuga Lino Maz Manzana Meln Patata Pepino Pimiento Soja Tabaco Tomate Trigo Uva Zanahoria

6. Biodegradacin de residuos Clonacin de genes bacterianos productores de enzimas que degradan sustancias txicas o contaminantes (tratamiento de aguas residuales, transformacin de desechos domsticos, degradacin de residuos peligrosos y fabricacin de compuestos biodegradables...), regeneran suelos y aguas contaminadas, etc. 7. Secuenciacin de ADN Secuenciar ADNs es analizar la composicin de un fragmento de ADN para saber qu genes tiene y qu producen esos genes; esto es lo que se est haciendo en el Proyecto Genoma Humano 8. Terapias gnicas Consisten en manipular genticamente clulas enfermas para que ellas mismas puedan producir las protenas cuya falta o mal funcionamiento provoca la enfermedad: con la ayuda de un vector adecuado se introduce el gen correcto y se integra en el ADN de la clula enferma. Una de las principales vas de investigacin actuales es la de marcar genticamente a las clulas tumorales de un cncer para que el organismo las reconozca como extraas y pueda luchar contra ellas. - Cncer: melanoma, rin, ovario, colon, leucemia, pulmn, hgado, prstata... - Fibrosis qustica - Hipercolesterolemia - Hemofilia

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- Artritis reumtica - Diabetes - SIDA Riesgos de la Ingeniera Gentica - productos de consumo humano poco experimentados sobre sus posibles consecuencias para nuestra salud - manipulacin de otros seres vivos, lo que plantea cuestiones de tipo tico - monopolizacin de la informacin con la intervencin de grandes multinacionales farmacuticas y qumicas que invierten enormes cantidades de dinero con la esperanza de obtener mayores beneficios - explotacin de recursos del tercer mundo sin que a cambio les lleguen las ventajas de esta tecnologa del siglo XXI - peligro de manipular virus y bacterias patgenos creando seres vivos incontrolados que pueden llegar a afectar a nuestra propia especie.

FACILITADO POR: RUBN DE GRACIA S. COORDINADOR ISOCCNECSAYCA rdgracias@gmail.com

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