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Infecciones micticas sistmicas o profundas: histoplasmosis.

Sistemic or Deeph fungal infections: Histoplasmosis
Dr. Leonardo Snchez-Saldaa1, Dr. Carlos Galarza2, Dr. Florencio Cortz Franco3.

HISTOPLASMOSIS
Sinonimia: Enfermedad de Darling Histoplasmosis americana Citomicosis Retculoendoteliosis Enfermedad de los murcilagos Enfermedad de las cuevas Fiebre de las cavernas y minas Fiebre de Tingo Mara. Enfermedad del valle de Ohio.

Existen dos variedades patgenas de Histoplasma para el humanos, Histoplasma capsulatum var capsulatum que produce la forma clsica de histoplasmosis e Histoplasma capsulatum var. duboisii que solo se presenta en Africa4,5 .

ASPECTOS HISTRICOS
La histoplasmosis fue descrita a principios del siglo pasado (1905), durante la construccin del Canal de Panam, por Samuel Darlin, mdico patlogo norteamericano que se encontraba realizando un estudio sobre leishmaniasis sistmica o kala-azar, como causa de la muerte de un paciente de Martinico. En la autopsia del paciente le llam la atencin la hepatomegalia y esplenomegalia, as como la inflamacin del bazo y el dao pulmonar, signos similares a la leishmaniasis sistmica. En los cortes y biopsias encontr numerosos cuerpos intracelulares semejantes a los amastigotes, la diferencia que not fue la falta de los quinetoncleos, y que la clula estaba rodeada por un halo transparente parecido a una cpsula. Samuel Darlin consider al agente etiolgico como un protozoario, y lo denomin Histoplasma capsulatum1. La prueba de que la muerte del paciente fue causada por un hongo y no por un protozoario se obtuvo en 1929, cuando Dood y De Mombreum de la Universidad de Vanderbild logr el crecimiento del microorganismo en un medio de cultivo1,6 En los siguientes aos fueron observados otros casos, y diagnosticados post morten

DEFINICIN
La histoplasmosis es una infeccin mictica granulomatosa sistmica, causada por un hongo dimorfo denominado Histoplasma capsulatum, que afecta al hombre y los animales, se adquiere por inhalacin de las microconidias que se encuentra en el suelo, se inicia regularmente a nivel pulmonar y posteriormente puede diseminarse a diferentes rganos, pudiendo presentarse clnicamente como una infeccin asintomtica, infeccin primaria pulmonar y cutnea aguda o crnica y formas secundarias diseminadas 1-3.

1.

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3.

Profesor Invitado de Post grado de Dermatologia de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima-Per. Dermatlogo de la Clnica Gonzales. Instituto de Investigaciones Clnicas. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima-Per. Hospital Nacional Dos de Mayo. Lima-Per. Mdico Asistente del Servicio de Dermatologa del Hospital Daniel Alcides Carrin. Callao-Per. Profesor Asociado de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional Mayor de San Marcos. LimaPer. Recibido: 12 .-04-2010 Aceptado: 130-04-2010

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en cortes histolgicos; todos stos provenan de reas tropicales, por lo que la enfermedad se consider propio de stas reas; sin embargo aos despus fueron comunicados por otros autores como casos autctonos en los Estados Unidos. Christie y Peterson en 1945 la describieron con ms precisin como una infeccin pulmonar primaria, asintomtica, que en ocasiones se disemina7. El primer aislamiento del hongo ( Histoplasma capsulatum) de la naturaleza (suelo) fue hecha por Emmons en 1949 1, y posteriormente se han comunicado otros sobre el suelo de las cavernas y minas8. En el Per se han aislado de la Cueva de las Lechuzas en Tingo Mara Huanuco 8.

Rupa, Tocache, Uchiza, Santa Luca, Aucayacu, Puerto Inca y Sungaro, reas endmicas de micosis respiratorias), zonas con innumerables cuevas de atraccin turstica (Red EsSalud Tingo Mara Huanuco: 1995-2002. Reporte de casos de micosis pulmonar. Informacin no publicada) 10 . El distrito de Rupa Rupa (Tingo Mara) reporta la mayor cantidad de casos, ello probablemente relacionado a que la ciudad ostenta un reconocido atractivo turstico nacional e internacional la Cueva de las lechuzas, responsable de la llamada fiebre de Tingo Mara10 .
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Hbitad y Fuente de Infeccin.

EPIDEMIOLOGA
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Distribucin geogrfica.

La histoplasmosis tiene una distribucin cosmopolita, es endmica en regiones de clima tropical y templado sobre todo en el continente americano. Est presente en Estados Unidos, Amrica Latina, frica y parte de Asia. Es endmica en la parte central este de Estados Unidos, en los Valles de Missouri ( rio Mississippi) y Ohio, sur de Canada; Centro y Sudamrica, reportndose en Mxico, Honduras, Guatemala, Nicaragua, Costa Rica, Puerto Rico, Panam, Blice, Jamaica, Suriman, Colombia, Venezuela, Brasil, Per, Ecuador y Argentina2. Se ha estimado que la poblacin infectada en los Estados Unidos asciende a 30.000.000, y un nmero de 200.000 por ao, mientras en Argentina es de aproximadamente 7.000.000 de personas 1,9. Es una micosis urbana como rural 9,. El 80 a 90% de las personas procedentes de reas endmicas en EEUU presentan pruebas cutneas de histoplasmina positivas 6. En el Per se han reportado en la zona del Alto Huallaga, que comprende las provincias de los Departamentos de Huanuco y San Martn, sobre todo en las provincias de Leoncio Prado, Tocache (Distritos de Rupa

El Histoplsma capsulatum tiene su hbitad en el suelo y detritus vegetales, sobre todo en el suelo con alto contenido de nitrgeno, en especial se ha aislado del guano proveniente de las aves domsticas ( gallinas, pavos, gansos), aves migratorias y murcilagos 1,2,. La Cueva de las lechuzas, el principal y ms visitado atractivo turstico de Tingo Mara, tiene 405 metros de largo, se ha constatado vida en los primeros 265 metros; una de las caractersticas de sta caverna natural es la presencia de gran nmero de Steatornis caripensis (Guacharo), murcilagos, habindose aislado Histoplasma capsulatun del suelo de sta caverna 8,10. El desarrollo del Histoplasma capsulatum est favorecido por condiciones climticas con temperatura media de 22 29 oC, precipitacin anual aproximada de 1000 a 1200 mm. y humedad relativa entre 67 87 % 8. La poca de mayor reproduccin del hongo es en el verano, cuando la temperatura y humedad son altas; sin embargo, en la temporada seca es cuando se adquiere la mayor parte de primoinfecciones, porque las esporas se transportan por el aire y polvo 7.
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Va de entrada

Es va inhalatoria a travs del aparato respiratorio, por la aspiracin de las esporas.

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Espordicamente penetra por va cutnea, dando un complejo cutneo chancriforme similar a la esporotricosis o coccidioidomicosis 7.
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transplantados de rganos,, corticoterapia, alcoholismo, sida, etc 3,6,7.

ETIOLOGA
Existen tres especies de Histoplasma:
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Periodo de incubacin

El periodo de incubacin se encuentra entre 1 a 3 semanas, casos extremos 1 a 3 das hasta 1 a 5 meses. Promedio 7 a 10 das 2,7.
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Histoplasma capsulatum, un hongo dimorfito, agente causal de la histoplasmosis americana, su taxonomia se aprecia en el cuadro N1.. Histoplasma duboisii responsable de la histoplasmosis africana Histoplasma farsiminosum, agente causal de la linfangitis epiztica de los equinos.

Edad y sexo

La histoplasmosis se presenta a cualquier edad, con mayor incidencia entre la 3er y 4ta dcada de la vida, probablemente por factores ocupacionales. Los nios son los ms susceptibles, tienen alta tendencia a la diseminacin, y por lo tanto mal pronstico. Es ms frecuente en hombres que en las mujeres en la relacin de 4:1.
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Raza

La raza blanca es ms susceptible hasta en un 25% respecto a la raza negra y caucsica7.

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El Histoplasma capsulatum, expresa su fase saproftica a temperatura ambiente, produciendo micelio, macroconidias tuberculadas y microconidias (elemento infectante). Su fase parasitaria se expresa a temperatura de 37 O C, en forma de levadura, que es la forma en la cual se presenta en los tejidos 2,9.

PATOGENIA
La histoplasmosis se produce por la inhalacin de microconidias a travs de la va respiratoria, con menor frecuencia por inoculacin cutnea directa del hongo; de esta manera alcanza el alveolo pulmonar, siendo ingeridos por los macrfagos tisulares donde se transforman en levaduras (su fase invasiva) y se multiplican en el interior de los macrfagos lisando al macrfago, y progresa por contigidad en los pulmones. Durante esta fase se produce una respuesta inflamatoria no caracterstica. En individuos inmunocompetentes, la infeccin queda controlada; pero si hay excesiva cantidad del agente infectante e inmunodeficiencia, el hongo se disemina va hemtica o a travs del sistema reticuloendotelial hacia los ganglios regionales. La diseminacin sangunea es habitualmente asintomtica 2,3,7,11 . Hacia la tercera semana de la infeccin, la inmunidad mediada por clulas (linfocitos T) genera la produccin de citoquinas de tipo Th1, que activan a los macrfagos que expresan receptores de complemento CR3

Ocupacin

La enfermedad tiene relacin con la ocupacin y la exposicin a gran nmero de microconidias, siendo los grupos de ms alto riesgo agricultores, cuidadores de aves de corral, mineros, arquelogos, espelelogos, obreros de construccin, inmigrantes que proceden de reas endmicas y en personas con actividades comunes como derribar rboles, limpiar el stano de una casa o barrer las hojas que caen de un rbol, cuyo denominador comn es el trabajo o la visita a cuevas y edificios o nichos cerrados que tienen condiciones ambientales similares a las que necesita el H capsulatum para su desarrollo 1,2 .
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Factores predisponentes

Son importantes sobre todo en la forma progresiva y crnica de la enfermedad. Se observan en los pacientes con distintos tipos de inmunodeficiencia como diabetes, tumores slidos, linfomas, leucemias,

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Figura N 2: Histoplasmosis diseminada subaguda. lceras de fondo rojo cubiertas de secrecin blanco-amarillenta en mucosa oral.

Figura N 1. Histoplasmosis diseminada aguda

Figura N 3. Paciente varn de 30 aos de edad con enfermedad de 6 meses de evolucin. Lesiones granulomatosas en la lengua

Figura N 4. Ulcera granulomatosa con perforacin del paladar.

Figura N 5. FROTIS: Se oberva estructuras levaduriformes intracelulares de Histoplasma capsulatum

Figura N 6. PUNCION ESTERNAL: Estructuras intracelulares de Histoplasma capsulatum

Figura N 7. BIOPSIA: Estructuras levaduriformes con un halo perifrico

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y CR4 y liberan citoquinas como la IL-2, e IL-12, la que produce el reclutamiento de los macrfagos titulares y monocitoss, formando granulomas epiteliodes compactados que tienden a controlar la infeccin; en la mayora de los casos la infeccin cura espontneamente 3,11. Las clulas CD4 +, las natural kiler (NK), interferon gamma y las IL-2 e IL-12, desempean un papel muy importante en las defensas del husped frente al hongo patgeno. Cuadro N 2. Si hay fallas en la inmunidad del husped, se produce la diseminacin a otros rganos como el hgado, bazo y la piel.

c. Histoplasmosis diseminada crnica 3. Histoplasmosis mediada inmunolgicamente a. Histoplasmoma b. Fibrosis mediastnica (mediastinitis) c. Sndrome ocular. 4. Histoplasmosis y SIDA 1. Histoplasmosis primaria asintomtica o a. Histoplasmosis subclnica.

MANIFESTACIONES CLNICAS
La edad, la intensidad de la exposicin infectante y el estado inmunolgico del husped, son los factores que determinan la forma clnica y el pronstico de la enfermedad 9. El espectro clnico de la histiplasmosis incluye tanto formas asintomticas como sintomticas de presentacin benigna y una variedad diseminada con diseminacin por el torrente sanguneo a mltiples rganos1,6. Las lesiones cutneas y mucosas de histoplasmosis son inespecficas y ocurren entre el 4 a 11 % de pacientes y resultan de la invasin secundaria a la piel de las formas diseminadas. En los paciente con SIDA la frecuenciaa de las manifestaciones cutneas y mucosa es entre el 10 y 25 %; pero en America Latina pueden estar presentes hasta en el 65 % de los pacientes 12,. Se produce una amplia gama de manifestaciones clnicas, y existen muchas clasificaciones. Cuadro N 3. Seguiremos la siguiente clasificacin. 1. Histoplasmosis primaria a. Histoplasmosis asintomtica subclnica b. Histoplasmosis pulmonar aguda c. Histoplasmosis pulmonar crnica d. Histoplasmosis cutnea primaria o

Las formas asintomticas de histoplasmosis no presentan signos y sntomas, solo son detectables por la positividad de la prueba cutnea a la histoplasmina, y radiolgicamente debido a que algunos pacientes presentan focos pulmonares de calcificacin. El periodo de incubacin se encuentra entre 1 a 3 semanas. El porcentaje de individuos con reaccin cutnea positiva a la histoplasmina dentro de una comunidad indica las posibilidades de exposicin, que en reas endmicas oscila entre el 5 y 90 % 6,7. En las formas subclnicas, la sintomatologa es leve, simula a una gripe banal, hay ausencia de cuadro clnico respiratorio y el ataque al estado general es mnimo, casi siempre pasa inadvertida, que generalmente evoluciona hacia la curacin espontnea 2,7,9. b. Histoplasmosis pulmonar aguda La histoplasmosis pulmonar aguda (HPA) se presenta aunque la inmunidad de que goce el paciente sea buena, si el inculo inhalado de esporas es importante. Despus de un periodo de incubacin de 7 a 21 das, promedio 14 das; en la mayora de los casos los sntomas son leves, o es subclnico (65-95%), el 5% presenta sintomatologa variable, que en las formas agudas es grave 6,13,14. El mecanismo de la enfermedad es similar a la tuberculosis pulmonar; se debe a infeccin primaria o reactivacin de un foco latente y ms raramente reinfeccion. Los pacientes presentan decaimiento, fiebre, cefalea, mialgias, artralgias,

2. Histoplasmosis diseminada a. Histoplasmosis diseminada aguda b. Histiplasmosis diseminada subaguda

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sntomas respiratorios no especficos, tos con expectoracin mucoide, dolor torcico, disnea, estertores, sntomas que suele durar de 2 a 4 semanas. En los casos fatales cursan con cianosis, provocado por la insuficiencia respiratoria. La radiografa de trax muestra infiltrados focales, adenopatas hiliares o mediastnicas o ambos patrones. El patrn miliar es frecuente y suele indicar forma diseminada o exposicin intensa. En estadios post morten presenta hepatomegalia y esplenomegalia 1,6,13. En menos del 5% de los pacientes con HPA se desarrollar una mediastinitos granulomatosa con grandes adenopatas causantes de sntomas obstructivos, compresin esofgica, hemoptisis, compresin de la vena cava que precisan tratamiento antimictico para evitar la fibrosis mediastnica. Un 5 a 10% de los pacientes presentan pericarditis 13. Cuando la infeccin de histoplasmosis es grave o empeora, puede durar de 1 a 6 meses, an as, rara vez es mortal. Con el tiempo puede convertirse en histoplasmosis crnica que no desaparece. Los pacientes con HPA habitualmente se acompaan con erupcin tipo eritema txico, eritema multiforme o eritema nodoso6. En el diagnstico de infeccin pulmonar aguda se pueden usar reacciones cutneas, serologa, deteccin de antgenos en sangre y orina, visin directa del agente etiolgico en muestras clnicas y cultivo. La intradermoreaccin (IDR) a la histoplasmina es casi siempre positiva dbil y la serologa negativa 6,14. Actualmente la deteccin de antgeno urinario es el examen de eleccin para el diagnstico, con sensibilidad y especificidad mayor al 90% 14. c. Histoplasmosis pulmonar crnica La histoplasmosis pulmonar crnica (HPC) es otra de las formas clnicas de la histoplasmosis, se presenta

principalmente en adultos varones con historia de enfisema, fumadores crnicos con EPOC o bronquitis crnica. Suele ser una entidad limitada al pulmn y a los linfticos regionales; se presenta con consolidacin y cavitacin pulmonar, se asemeja mucho a la tuberculosis pulmonar. En sta forma clnica no se observa manifestaciones cutneas 6,15 Los pacientes con HPC presentan escalofros, tos que produce sangre, moco o pus, fiebre, dificultad para respirar, y prdida de peso. Los hallazgos radiolgicos del trax presentan cavidades de paredes gruesas y adenopatas hiliares. La infeccin desaparece generalmente con el tratamiento antimictico, pero la cicatrizacin dentro del pulmn a menudo permanece. Los pacientes que tienen sta forma clnica de histoplasmosis deben acudir a un control peridico con el mdico para verificar si hay signos de recaida. En raras ocasiones, la HPC puede diseminarse a otros rganos a travs de la sangre, denominndose histoplasmosis diseminada. Las personas con sistema nmunitario deficiente y los nios muy pequeos tienen la probabilidad de desarrollar esta afeccin. Los exmenes que se pueden emplear para diagnosticas la HPC son:
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Biopsia del tejido infectado, (biopsia pulmonar a cielo abierto) Broncoscopio con biopsia transbronquial o lavado broncoalveolar Tomografa computarizada de trax Radiografa de trax IDR (intradermoreaccin cutnea) Ttulo de fijacin de complemento para histoplasma Prueba de antgeno urinario para histoplasma (positiva solo si el paciente tiene histoplasmosis diseminada) Prueba de inmunodifusin Tincin y cultivo de esputo.

Las complicaciones que se presentan en la HPC son artritis, fibrosis pulmonar

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(cicatrizacin pulmonar), pericarditis, insuficiencia respiratoria e histoplasmosis Diseminada1,15. d. Histoplasmosis cutnea primaria La histoplasmosis cutnea primaria (HCP) constituye una entidad extremadamente poco comn (0.5%), la mayora de los casos ocurre probablemente por implantacin traumtica del agente etiolgico en la piel, que determina la aparicin de un ndulo o una lcera acompaada de una adenopata satlite, similar al complejo tuberculoso primario 1,9,12. Se presenta por lo general en recolectores de guano, limpiadores de gallineros, etc. Las manifestaciones clnicas son variadas, no diagnsticas, la descripcin clsica de HCP es de una lesin nica de aspecto chancriforme, o el diagnstico clnico se torna difcil por su naturaleza polimorfa e inespecfica, confundindose con una variedad de afecciones infecciones y no infecciosas, sobre todo en individuos inmunocomprometidos. La HCP se puede presentar con ndulos, lceras, abscesos, lesiones semejantes a moluscos (moluscoide). En este contexto el diagnstico depende principalmente de estudios histopatolgicos y la identificacin del hongo aislado del tejido1,16. En individuos inmunocompetentes, la infeccin suele ser autolimitada y regresionar sin tratamiento especfico debido a que el Histoplasma capsulatum no tiene gran afinidad por el tegumento cutneo1,9,12. En el diagnstico de HCP se pueden utilizar los criterios diagnsticos de Wilson JW 12 . Dos o ms de estos criterio. 1. Historia de inoculacin traumtica con desarrollo subsiguiente de una lesin chancriforme en el periodo de 3 a 4 semanas en el sitio de trauma. 2. Aislamiento en medio de cultivo del hongo causante de la lesin.

3. Desarrollo de linfangitis o linfadenomegalia regional 4. Ninguna evidencia clnica o de laboratorio de infeccin sistmica o pulmonar previa. 5. Conversin del test de histoplasmina de negativo a positivo y un ttulo serolgico ascendente. 2. Histoplasmosis diseminada En la histoplasmosis diseminada, la infeccin se propaga desde los pulmones a otros rganos va hematica. Esta variedad clnica se presenta cada vez con ms frecuencia, sobre todo en pacientes con alteraciones inmunolgicas graves; linfomas, etilismo crnico, desnutricin severa e inmunosuprimidos por SIDA. La diseminacin ocurre durante la infeccin aguda, independiente de cuando se manifieste; puede desarrollarse en la reinfeccin, la mayora son reactivaciones. Se describen tres subtipos de histoplasmosis diseminada: a. Histoplasmosis diseminada aguda b. Histoplasmosis diseminada subaguda c. Histoplasmosis diseminada crnica La distincin entre histoplasmosis diseminada aguda y crnica es algo artificial, ya que estas formas solo representan los extremos del comportamiento de la enfermedad, con una progresin que tarda de meses en algunos casos hasta varios aos en otros. Existen formas intermedias 6. a. Histoplasmosis diseminada aguda Las formas diseminadas agudas (HDA) se presentan en los pacientes con deterioro grave de su inmunidad celular, leucemia, linfoma, receptores de Transplante de rganos y especialmente sida; suele observarse en nios de la primera infancia 3. Figura N 1 Los signos y sntomas frecuentemente observados son adelgazamiento progresivo, fiebre, astenia, anorexia, diarrea o vmitos, hepato-

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esplenomegalia, adenomegalia, anemia o pancitopenia. Las manifestaciones respiratorias son tambin habituales; consisten en tos con expectoracin mucopurulenta, disnea, y en la radiografa del pulmn suele observarse infiltrados del intersticio pulmonar, bilaterales y micronodulillares 3,6. Las lesiones cutneas se presentan como manifestacin de infeccin diseminada, son ppulas o ndulos pequeos moluscoides, los cuales se transforman en lceras superficiales, las manifestaciones en la mucosa son lceras cubiertas con secrecin serohemtica. La HDA vinculada al sida es detectada solo en el 10% de los casos que padecen sta asociacin mrbida, pero su curso es agudo y fatal, tiene un cuadro clnico similar al de una septicemia grave con falla multiorgnica, encefalopata, coagulacin intravascular diseminada o un cuadro de insuficiencia respiratoria aguda del adulto 3. En estoas pacientes pueden observarse vasculitis cutneas y hemorragias en las mucosas. La HDA se asocia generalmente con un curso fatal. Sin tratamiento suele ser mortal. 20 -30% de pacientes con HIV en zonas endmicas la desarrollan. En inmunodeprimidos sin tratamiento la mortalidad es del 100%, con tratamiento menos del 20%. b. Histoplasmosis diseminada subaguda. La histoplasmosis diseminada subaguda (HDSA), suele observarse en nios y en pacientes con fallas en la inmunidad celular; es la presentacin habitual de histoplasmosis relacionada al sida. Los signos y sntomas son prdida de peso, fiebre prolongada, anorexia, diarrea o vmitos. Las manifestaciones cutneas y mucosas se presentan con ms frecuencia en sta forma clnica, presentndose en el 80% de los casos asociados a histoplasmosis y SIDA en Amrica Latina. La

manifestacin ms comn son ppulas de 2 a 4 mm de dimetro, que se ulcera en el vrtice y se cubre de una costra serohemtica. Otras lesiones observadas son, ndulos que evolucionan a gomas y lceras de aspecto variado, son ms profundas que en la HDA. En las mucosas de la boca, laringe, glande se observan lceras de fondo rojo cubiertas de secrecin blanco-amarillenta 1,3,6 . Figura N 2 y 3. Existen adems formas subagudas de localizacin visceral 11. En los pacientes receptores de transplante de rganos slidos, la HDSA suele presentar ndulos grandes, eritematosos, que evolucionan a gomas y producen lceras extensas. Se presentan lesiones focales en varios rganos o sistemas, el aparato gastrointestinal es el ms afectado. c. Histoplasmosis diseminada crnica La histoplasmosis diseminada crnica (HDC), es la forma clnica ms frecuente en sudamrica, se caracteriza por un curso indolente, con sntomas muy leves, lesiones focales y respuesta inmune efectiva mediada por clulas. Puede aparecer meses o aos despus de que un paciente ha abandonado la zona endmica 6 . Se presenta casi exclusivamente en adultos, con ms frecuencia en el sexo masculino entre los 40 y 60 aos, suele presentarse con manifestaciones generales poco marcada, fiebre, sudoracin nocturna, prdida de peso discreta, sntomas respiratorios, linfadenopatas, meningitis crnica con LCR claro y tendencia a la hidrocefalia y lesiones cutneas o mucosas 17. Las manifestaciones cutneas ms comunes son las lceras orales o farngeas en el 50% de los pacientes. En general las lceras de la boca son grandes, irregulares y persistentes, afectan la mucosa yugal, nasal, farngea, larngea, la lengua como la mucosa bucal; las lceras tienen bordes ntidos y fondo granulomatoso. Figura N 4.

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En el 30% de los pacientes se presenta hepato-esplenomegalia, ocasionalmente hay afectacin de la glndula suprarrenal. No hay notable afectacin de rganos y sistemas como el SNC y el corazn 6,17 3. Histoplasmosis mediada inmunolgicamente Son afecciones de progresin lenta, ocasionada por la liberacin reiterada de antgenos desde focos de parasitismo quiescente. Comprende: a. Histoplasmomas Constituyen masas fibrosas que se desarrollan de forma asintomtica, de considerable tamao,de 5 mm a 3 cm, usualmente nicas, pueden ocurrir en forma mltiple; pueden confundirse con tumores. b. Granuloma mediatinal y fibrosis mediastnica Puede imitar la mediastinitos fibrosante y puede responder al tratamiento con anfotericina B. La mediastinitos fibrosante (fibrosis mediastinal) no presenta infeccin activa y no es tratable. Produce compresin intrnsica de la vena cava superior y esfago. c. Sndrome ocular Se produce coriorretinitis crnica que ocasiona desprendimiento de la retina, hemorragias y cicatrices blanco-amarillentas. No ha sido hallado en retina. Sin tratamiento produce ceguera en el 50% de los casos. Se presenta principalmente en mujeres entre los 30 y 50 aos y con HLA B7. 4. Histoplasmosis y SIDA La histoplasnosis ha sido reconocida como una infeccin oportunista en pacientes con sndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) desde los primeros aos de la epidemia; siendo la segunda micosis sistmica potencialmente fatal 18. En el sida la histoplasmosis se caracteriza por ser multisistmica, con elevada

frecuencia de lesiones cutneas y pulmonares. El mecanismo patognico puede ser la reactivacin de una infeccin latente crnica como la progresin de una infeccin recientemente adquirida. Clnicamente esta forma de histoplasmosis se caracteriza por presentar sntomas que corresponde a las forma diseminada aguda, en las cuales predomina las manifestaciones generales de un proceso infeccioso inespecfico 19-21. Las manifestaciones cutneas son muy variadas, pueden ser la primera manifestacin, aunque no especficas; las ms frecuentes tienen aspecto ppulo necrtico, placas, lesiones acneiforme, moluscoide o variceliforme y lceras en sacabocado 10-20, con menor frecuencia se presentan lesiones en mucosa nasal, sinusal, paladar, laringe, faringe e intestino.

DIAGNSTICO
Para el diagnstico de histoplasmosis se han utilizado diversos mtodos: a. Examen directo Es poco til, debido a que las levaduras de Histoplasma capsulatum son muy pequeos e intracelulares, y normalmente pasan inadvertidos. Las muestras para el examen directo pueden ser esputo, aspirado bronquial, secrecin de las lesiones, sangre perifrica, mdula sea o fragmento de biopsia. Las muestras se tien con PAS, Giemsa, Grocott, Gomori o Gridley. Al microscopio se observan estructuras levaduriformes, generalmente dentro de los polimorfonucleares, que mide de 1 a 2 m de dimetro, con un halo refrigente que simula una cpsula 1,5,22. Figura N 5 y 6. b. Cultivo El material recolectado como secreciones, esputo, aspirado bronquial, mdula sea

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CUADRO NO 1. Clasificacin taxonmica de Histoplasma capsulatum1

CLASIFICACIN CLASE SUB CLASE ORDEN FAMILIA GENERO ESPECIE FASE ASEXUADA Deuteromycentes Hyphomycetididae Monilial Moniliaceae Histoplasma capsulatum FASE SEXUADA Ascomycetes Plectomicetididae Onygenal Gymnoasceae Emmonsiella o Ajellomyces Capsulata o capsulatus

CUADRO N 2. Patogenia de la Histoplasmos

INHALACI N NICROCONIDIAS

INGRESO AL PULM N AVEOLOS PULMONARES

CAPTACI N POR MACROFAGOS FAGCITOSIS

TRANSFORMACI N A LEVADURAS

NEUMONITIS ATIPICA

INDIVIDUO INMUNOCOMPETENTE INMUNIDAD I NNATA

DISEMINACI N

LIMITACI N DEL PROCESO FIBROSIS

VIA HEMATICA

VIA HEMATICA

SISTEMA RETICULOENDOTELIAL

LINFOCITOS T

LINFOCITOS B

INFLAMACI N GRANUMATOSA

IgM

Ig G

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o biopsia ganglionar, se siembra en medios de Sabouraud, agar sangre y micosel agar; se incuban a temperatura de 28 oC hasta por 6 semanas. Se ha descrito dos tipos morfolgicos de colonias: Blancas que corresponde al tipo A (albino) y las pardas al tipo B (brown). Ambas tienen aspecto lanoso algodonoso, liso y cubren una gran superficie de los medios de cultivo 1,5,6,22. Microscpicamente se observan abundantes macroconidias tuberculadas, de 8 a 14 m de dimetro, redondas u ovaladas, emergen de conidiforos cortos; tambin se observan microconidias de 2 a 4 de dimetro, esfricos, de pared lisa, nacen de conidiforos cortos y angostos 1,22. c. Biopsia Son tiles en los casos de histoplasmosis muco-cutnea. La imagen histolgica muestra en lesiones tempranas una reaccin inflamatoria aguda con numerosos polimorfo nucleares y macrfagos que contienen gran cantidad de levaduras intracelulares de histoplasma de 2 a 4 m de dimetro y de forma oval, con brotes pequeos. Figura N 7. Posteriormente se pueden presentar el infiltrado granulomatoso de clulas epiteliales y clulas gigantes multinucleadas, con reas de necrosis 1,6. Para observar las estructuras fngicas se requiere utilizar tinciones de Giemsa, PAS o Grocott. d. Pruebas serolgicas En la sangre aparecen anticuerpos fijadores. Se valora precipitinas y aglutininas, su positividad es de acuerdo a la evolucin del padecimiento. Son positivas en el 90% de los pacientes con histoplasmosis a partir de la cuarta semana despus del contacto y la presencia de anticuerpos puede durar algunos aos, por lo que no es posibl diferenciar entre infecciones recientes y pasadas. Tienen valor limitado para la fase aguda de la infeccin y en pacientes inmunosuprimidos 1,22. Existen dos pruebas sexolgicas:

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Inmunodifusin en gel Fijacin de complemento.

La inmunodifusin se realiza mediante la tcnica de Ouchterlony, utiliza antgenos M y H y es muy til cuando se combina con la reaccin de fijacin del complemento (RFC). Es una tcnica sencilla, rpida y de bajo costo, dando buenos resultados. La reaccin de fijacin del complemento, es una de las ms sencillas y especficas del complemento; indica tanto el valor diagnstico, como el pronstico. Aparece aproximadamente a la segunda semana despus de la infeccin, y se mantiene todo el tiempo que la histoplasmosis esta activa. Un ttulo igual o mayor de 1:16 indica una enfermedad activa o en progresin 5. e. Anlisis de antgeno urinario Tiene una sensibilidad mayor del 90% en la enfermedad diseminada en pacientes con SIDA, y se usa para el diagnstico de recadas. f. Intradermorreaccin histoplasmina (IDR) a la

Resulta positiva en los pacientes con enfermedad; pero los sudamericanos sanos muestran positividad falsa recurrentes. Tienen valor de primocontacto y nos demuestra hipersensibilidad tardia. Su utilidad es bsicamente para estudios epidemiolgicos, pero tiene poco valor diagnstico 1,5 . g. Pruebas moleculares La reaccin en caderna a la polimerasa (PCR), es uno de los mtodos altamente especficos. h. Rayos X y tomografa Son tiles e indispensables para los casos pulmonares, menngeos y seos. i. Datos de laboratorio. Se caracteriza por la aparicin de anemia y leucopenia.

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Infecciones micticas sistmicas o profundas: histoplasmosis.

COMPLICACIONES HISTOPLASMOSIS

DE

LA

En la histoplasmosis se pueden presentar las siguientes complicaciones:

q

severamente comprometidos o en casos de dificultad para recibir medicacin por va oral. La anfotericina B liposomal se administa via intravenosa, la dosis es de 3.0 5.0 mg/kg/ da hasta alcanzar una dosis total de 100 120 mg/kg. Tiempo de tratamiento vara dependiendo de la condicin clnica, de 2 a 4 meses. Esta medicacin es preferida en la enfermedad diseminada y en pacientes con HIV/SIDA y enfermedad del sistema nervioso central. Est indicado en paciente con compromiso renal. La anfoteriticna B convencional se utiliza a la dosis de 0.7 1 mg/kg/da IV, hasta alcanzar una dosis total de 35 mg/kg en 2 a 4 meses. Los efectos adversos incluyen nefrotoxicidad. La anfotericina B pertenece al grupo de los polienos. Su mecanismo de accin es alterar la permeabilidad de la membrana citoplasmtica, llevando a la prdida de protenas, glcidos y cationes mono y divalentes, causando la muerte del hongo. El itraconazol es el tratamiento de eleccin en pacientes que pueden recibir tratamiento por va oral y que tienen compromiso de leve a moderado. La dosis inicial (carga) es de 200 mg 3 veces al da por 3 das, luego 200 mg dos veces al da de 6 a 18 meses segn el grado de inmunosupresin. Se debe administrar con las comidas y monitorizar la funcin heptica. El itraconazol es un triazol que acta sobre la membrana citoplasmtica; su actividad fungisttica se debe a la inhibicin de la mutilacin del lanosterol de la membrana por unin a una enzima del citocromo P450. Esto conduce a la acumulacin de metil esteroles y a la acumulacin de la concentracin del ergosterol, llevando a la prdida de la integridad de la membrana citoplasmtica del hongo 1,3,6,19-25. Los compuestos azlicos, tales como el ketoconazol, fluconazol, voriconazol y el posaconazol son activos in Vitro e in vivo frente al Histoplasma capsulatum 3. El ketoconazol en muchas ocasiones ha sido efectivo. Se utiliza va oral; la dosis de

Obstruccin bronquial, traqueal o esofgica, usualmente secundaria a adenopata. Calcificaciones pulmonares, hepticas y esplnicas, raramente pleuresa, pericarditis. Histoplasmosis del sistema nervioso central; de presentacin rara (meningitis crnica e histoplasmosis intracraneal). Mediastinitos fribrosante, el cual puede causar estenosis de las estructuras vasculares y bronquiales dentro del mediastino, causando hipertensin pulmonar, sndrome de la vena cava superior y obstruccin bronquial. Recadas en pacientes inmunocomprometidos o tratados inadecuadamente. Falla renal y disfuncin heptica secundaria a la medicacin. Hipocalemia debida a la anfotericina B.

CURSO Y PRONSTICO
La histoplasmosis primaria usualmente se resuelve hasta en un 99% espontneamente. El pronstico de la histoplasmosis crnica cavitaria se determina por la prdida del parnquima pulmonar y de funcin pulmonar. La histoplasmosis diseminada asociada a la inmunodeficiencia tiene mal pronstico.

TRATAMIENTO.
La eleccin del tratamiento, as como la dosis y su forma de administracin, dependen de las manifestaciones clnicas del paciente, as como de las patologas asociadas y sus tratamientos 17. Entre los antifngicos de eleccin tenemos la anfotericina B y el itraconazol . La amfotericina B se presenta en dos formas: convencional y liposomada. Ambas se recomiendan en pacientes con enfermedad

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Dr. Leonardo Snchez-Saldaa, Dr. Carlos Galarza, Dr. Florencio Cortz Franco

induccin es de 400 mg por da por 3 das, despus tratamiento de mantenimiento de 200 mg una a dos veces al da, indicado para las formas leves de histoplasmosis. El fluconazol se encuentra bajo investigacin para el tratamiento de la histoplasmosis pulmonar crnica y diseminada. La dosis inicial es de 800 mg/ da y de mantenimiento de 400 mg/da 17,19. El voriconazol , frmaco derivado del fluconazol, tiene actividad frente al Histoplasma capsulatum y est disponible para administracin oral e intravenosa. La dosis de carga es de 6 mg/kg/da, y la de mantenimiento 3 4 mg/kg/da. El voriconazol tiene una concentracin del 50% en el lquido cefalorraquideo. 17,24,25. El posaconazol similar al itraconzol en estructura a la dosis de 800 mg/da en dos tomas ha sido muy activa en la histoplasmosis26,27. El rabuconazol, triazol relacionado con el fluconazol y voriconazol es tambin activo contra el Histoplasma capsulatum. No han sido aprobados an para el tratamiento de la histoplasmosis 24. Las sulfas son recomendadas para la histoplasmosis progresiva crnica, sulfametoxipiridazina y sulfametoxidiazina, a dosis de 20mg/kg de peso por da. Esto equivale en un adulto normalmente a 1 y 1.5 g/da, o bien sulfametoxazol-trimetoprim a dosis de 400 y 80mg, respectivamente. El tiempo promedio de terapia es de 1 a 2 aos27.

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Correspondencia para el autor:

Dr. Leonardo Snchez-Saldaa Telfono: (51-1) 365 1686 Correo electrnico: dr_leonardosanchez@yahoo.es

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