Corticosteroides para la lesin cerebral traumtica aguda

Alderson P, Roberts I
Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Nmero 2

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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................1 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................2 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................3 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................4 RESULTADOS.............................................................................................................................................................4 DISCUSIN.................................................................................................................................................................4 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................5 AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................5 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS.....................................................................................................................5 FUENTES DE FINANCIACIN....................................................................................................................................5 REFERENCIAS...........................................................................................................................................................5 TABLAS........................................................................................................................................................................8 Characteristics of included studies.......................................................................................................................8 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14 CARTULA................................................................................................................................................................15 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................16 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................17 01 Cualquier esteroide administrado en cualquier dosis contra ningn esteroide..............................................17 01 Muerte al final del perodo de seguimiento............................................................................................17 02 Muerte o discapacidad grave al final del perodo de estudio..................................................................17 03 Infecciones de cualquier tipo..................................................................................................................18 04 Hemorragia gastrointestinal importante o significativa...........................................................................18

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Alderson P, Roberts I
Esta revisin debera citarse como: Alderson P, Roberts I. Corticosteroides para la lesin cerebral traumtica aguda (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modificacin ms reciente: 16 de noviembre de 2004 Fecha de la modificacin significativa ms reciente: 13 de octubre de 2004

RESUMEN Antecedentes La lesin cerebral traumtica es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad. Los corticosteroides se han usado ampliamente para tratar a las personas con lesin cerebral traumtica. Objetivos Cuantificar la efectividad y la seguridad de los corticosteroides en el tratamiento de la lesin cerebral traumtica aguda. Estrategia de bsqueda Fuentes electrnicas: MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library y bsquedas en bases de datos especializadas. Bsqueda manual adicional y contacto con los autores de los ensayos. Fecha de la bsqueda ms reciente octubre de 2004. Criterios de seleccin Todos los ensayos controlados aleatorios que analizaran el uso de corticosteroides en la lesin cerebral traumtica aguda con ocultamiento de la asignacin adecuado o incierto. Recopilacin y anlisis de datos Se calific la calidad del ocultamiento de la asignacin. Se extrajeron y verificaron de forma independiente los datos del nmero de participantes asignados al azar, el nmero de pacientes perdidos en el seguimiento, la duracin del seguimiento, las tasas de mortalidad, incapacidad, infecciones y hemorragias gastrointestinales. Resultados principales Se identificaron 20 ensayos con 12303 participantes asignados al azar. En 17 de los ensayos incluidos, se inform el efecto de los corticosteroides en el riesgo de muerte. Debido a la heterogeneidad significativa no se calcul una estimacin combinada del riesgo de muerte. El ensayo ms grande, con cerca de 80% de todos los participantes asignados al azar, encontr un aumento significativo del cociente de riesgo de muerte con esteroides de 1,18 (1,09 a 1,27). Para los nueve ensayos que informaron muerte o discapacidad grave, el riesgo relativo combinado fue de 1,01 (0,91 a 1,11), aunque esto todava no contiene datos del ensayo mayor. Para las infecciones, la razn de riesgo combinada de 5 ensayos fue de 1,03 (0,99 a 1,07) y para los 10 ensayos que informaban hemorragia gastrointestinal fue de 1,23 (0,91 a 1,67). Conclusiones de los autores A falta de un metanlisis, se considera que debe darse ms importancia al resultado del ensayo mayor. El aumento en mortalidad con esteroides en este ensayo sugiere que los esteroides ya no deben usarse sistemticamente en personas con lesin por traumatismo craneoenceflico.

RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Se mostr que los esteroides aumentan la tasa de mortalidad cuando se administran despus de lesin cerebral grave
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La lesin cerebral traumtica es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad. Los corticosteroides son frmacos que se han usado ampliamente durante muchos aos para tratar a personas con lesin cerebral. Esta revisin busc estudios que se haban realizado para medir la efectividad y la seguridad de dicho tratamiento. Las versiones anteriores de la revisin no produjeron resultados concluyentes, pero esta ltima actualizacin incluye resultados de un nuevo ensayo grande. El nmero de pacientes en este estudio es mucho mayor que en todos los estudios anteriores combinados. El aumento significativo de la muerte con esteroides encontrado en este ensayo sugiere que los esteroides ya no deben usarse sistemticamente en personas con traumatismo craneoenceflico.

ANTECEDENTES La lesin cerebral traumtica es una de las principales causas de mortalidad y discapacidad prematuras. Los accidentes automovilsticos representan la mayora de las lesiones cerebrales fatales (Jennett 1996). Aunque las tasas de muerte por accidente de trnsito estn en disminucin en la mayora de los pases industrializados, la cifra aumenta y continuar as en los pases asiticos donde aumenta rpidamente la adquisicin de vehculos. Las tasas de muerte por accidente de trnsito per cpita en China son ya similares a las de los Estados Unidos, a pesar de que solamente hay cinco vehculos cada 1000 habitantes en China comparados con 770 vehculos cada 1000 habitantes en los Estados Unidos (Roberts 1995). En general, cerca del 75% de las 850 000 muertes por accidentes de trnsito estimadas cada ao ocurren en los pases en desarrollo (Murray 1994). En los Estados Unidos la incidencia de discapacidad relacionada con lesin cerebral se estima en 33 nuevos casos cada 100 000 habitantes por ao (Kraus 1993). Debido a que esto ocurre con frecuencia en gente joven y es una discapacidad a largo plazo relacionada con lesin cerebral traumtica es una causa importante de enfermedad en todo el mundo. En 1961 Galicich y French informaron una mejora rpida y significativa como respuesta a los corticosteroides en 28 de 34 pacientes con edema cerebral, secundario a tumores cerebrales o en estado posoperatorio (Galicich 1961). Esto llev a su uso en otros problemas intracraneales, caracterizados por aumento de la presin intracraneal, que incluan las lesiones cerebrales graves (Pickard 1993). El 80% de los pacientes con lesiones cerebrales fatales muestran aumento evidente de la presin intracraneal en la autopsia (Miller 1992). Para un problema tan frecuente como la lesin cerebral, sera importante una reduccin, aunque sea moderada, en mortalidad o en discapacidad, con un tratamiento tan ampliamente utilizado como los corticosteroides. Ha habido un nmero considerable de ensayos controlados aleatorios del uso de corticosteroides en la lesin cerebral con resultados aparentemente contradictorios. La continua incertidumbre respecto de los efectos de los corticosteroides para esta indicacin se refleja en la amplia variacin de su administracin. Un estudio reciente realizado en el Reino Unido hall que los corticosteroides se usaron en un poco menos de la mitad de las unidades de cuidados intensivos encuestadas (Jeevaratnam 1996). OBJETIVOS Cuantificar la efectividad de los corticosteroides en la reduccin de la mortalidad y la morbilidad en personas con lesin cerebral traumtica aguda. Cuantificar la incidencia de efectos secundarios en el uso de los corticosteroides. Cuantificar los efectos econmicos del uso de los corticosteroides en esta circunstancia. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios Se busc identificar todos los ensayos controlados aleatorios que analizaran la administracin de un frmaco corticosteroide versus cualquier control para el tratamiento de la lesin cerebral traumtica aguda. Se excluyeron de esta revisin los estudios que usaron un modelo de asignacin cuasialeatorio. Tipos de participantes Personas de todas las edades con lesin cerebral traumtica aguda diagnosticada clnicamente secundaria a lesin ceflica, tratadas con esteroides o en control, dentro de los siete das de la lesin. Se incluyeron las lesiones cerebrales de cualquier gravedad. Tipos de intervencin La intervencin experimental fueron los corticosteroides (aquellos esteroides con predominantes efectos glucocorticoides, como prednisolona, betametasona, cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona y triamcinolona), administrados en cualquier dosis, por cualquier va y en cualquier momento de los siete primeros das desde la lesin. Se incluyeron los ensayos con estas intervenciones independientemente de otros tratamientos usados. Tipos de medidas de resultado La mortalidad por todas las causas, cualquier medida vlida y fiable del funcionamiento neurolgico, cualquier otra medida

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vlida y fiable de calidad de vida y los resultados econmicos se consideraron pertinentes si estaban disponibles. Se busc el nmero de infecciones (independientemente de la definicin) y de hemorragias gastrointestinales significativas (independientemente de la definicin). ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS ESTRATEGIA DE BSQUEDA EN CENTRAL - ltima bsqueda: nmero 4/2004 #1(head or crani* or capitis or brain* or forebrain* or skull* or hemisphere* or intracran* or orbit*) #2(injur* or trauma* or lesion* or damag* or wound* or destruction* or oedema* or edema* or fracture* or contusion* or commotion* or pressur*) #3(#1 and #2) #4BRAIN INJURIES #5DIFFUSE AXONAL INJURY #6CRANIOCEREBRAL TRAUMA #7#3 or #4 or #5 or #6 #8(steroid* or glucocorticoid* or prednisolone* or betamethasone* or cortisone* or dexamethasone* or hydrocortisone* or methylprednisolone* or prednisone* or triamcinolone* or corticosteroid*) #9GLUCOCORTICOIDS #10ADRENAL CORTEX HORMONES #11(#8 or #9 or #10) #12(#7 and #11) ESTRATEGIA DE BSQUEDA EN MEDLINE - ltima bsqueda: junio 2004 1.explode "Craniocerebral-Trauma" / all SUBHEADINGS in MIME,MJME 2.(head or crani* or capitis or brain* or forebrain* or skull* or hemisphere* or intracran* or orbit*) near (injur* or trauma* or lesion* or damag* or wound* or destruction* or oedema* or edema* or fracture* or contusion* or commotion* or pressur*) 3.1 or 2 4.explode "Adrenal-Cortex-Hormones" / all SUBHEADINGS in MIME,MJME 5.explode "Glucocorticoids-" / all SUBHEADINGS in MIME,MJME 6.steroid$ or glucocorticoid$ or prednisolone$ or betamethasone$ or cortisone$ or dexamethasone$ or hydrocortisone$ or methylprednisolone$ or prednisone$ or triamcinolone$ or corticosteroid$ 7.4 or 5 or 6 8.3 and 7 9.8 and (Cochrane highly sensitive RCT strategy) ESTRATEGIA DE BSQUEDA EN EMBASE - ltima bsqueda: junio 2004 1. exp Head Injury/ 2. ((head or crani$ or capitis or brain$ or forebrain$ or skull$ or hemisphere$ or intracran$ or orbit$) adj3 (injur$ or trauma$

or lesion$ or damag$ or wound$ or destruction$ or oedema$ or edema$ or fracture$ or contusion$ or commotion$ or pressur$)).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name] 3. 1 or 2 4. exp CORTICOSTEROID THERAPY/ 5. (steroid$ or glucocorticoid$ or prednisolone$ or betamethasone$ or cortisone$ or dexamethasone$ or hydrocortisone$ or methylprednisolone$ or prednisone$ or triamcinolone$ or corticosteroid$).mp. [mp=title, abstract, subject headings, drug trade name, original title, device manufacturer, drug manufacturer name] 6. Glucocorticoid/dt [Drug Therapy] 7. 4 or 5 or 6 8. 3 and 7 MTODOS DE LA REVISIN Cada uno de los revisores extrajo de forma independiente la siguiente informacin de cada ensayo: estrategia para el ocultamiento de la asignacin, nmero de pacientes asignados al azar, duracin del seguimiento y nmero perdido en el seguimiento. Los datos de resultados que ms se buscaron fueron los nmeros de muertos y de personas discapacitadas al final del perodo del estudio, mediante la Glasgow Outcome Scale (Escala de Resultados de Glasgow) (Jennett 1975) para evaluar el resultado neurolgico; para esta revisin las categoras para estado vegetativo persistente y discapacidad moderada se combinaron como "discapacidad". Esto permiti la inclusin del ensayo que no us la Glasgow Outcome Scale sino una categorizacin ordinal similar de funcionalidad. Tambin se extrajeron datos de los efectos secundarios o de las complicaciones cuando stas fueron informadas, utilizando las definiciones facilitadas por los autores. Dado que se encontraron pruebas de que la calidad del ocultamiento de la asignacin afecta particularmente los resultados de los estudios (Schulz 1995), cada uno de los revisores calific esta calidad en la escala empleada por Schulz (Schulz 1995) como se muestra a continuacin, y se asign "C" a la calidad ms baja y "A" a la mejor calidad: "C" = ensayos en los que el ocultamiento era inadecuado (como alternacin o referencia a los nmeros de historia clnica o las fechas de nacimiento) "B" = ensayos en los que los autores no informaron el abordaje de ocultamiento de la asignacin en absoluto o informaron un abordaje que no corresponde a ninguna de las otras categoras. "A" = ensayos en los que se consider que se haban tomado medidas adecuadas de ocultamiento de la asignacin (es decir, asignacin al azar central; frascos o envases numerados o codificados; frmacos preparados por la farmacia; sobres sellados, opacos, numerados en serie; u otra descripcin que presentara elementos convincentes de ocultamiento).

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Cuando el mtodo usado para ocultar la asignacin no se inform claramente, se estableci contacto con el autor, si era posible, para obtener una aclaracin. Se compararon las puntuaciones asignadas y se resolvieron las diferencias por discusin. Se calcularon los riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95% para la mortalidad para cada ensayo sobre la base de intencin de tratar (intention-to-treat). La heterogeneidad entre los ensayos se comprob mediante la prueba de ji cuadrado, donde p menor o igual que 0,05 indicaba heterogeneidad importante. Cuando no exista heterogeneidad estadstica, se calcularon los datos dicotmicos, riesgos relativos resumidos y los intervalos de confianza del 95% mediante un modelo de efectos fijos. actualizacin 2004 Para la actualizacin de octubre de 2004 de la revisin, el personal del Grupo Cochrane de Lesiones (Cochrane Injuries Group) busc ms ensayos en el registro del Grupo pero no los encontr. En octubre de 2004, se publicaron los resultados iniciales del ensayo CRASH, anteriormente mencionados como estudio en curso. Ian Roberts era investigador principal en este ensayo, Phil Alderson extrajo los datos y actualiz la revisin, y Ian Roberts verific la exactitud. La inclusin del ensayo CRASH introdujo heterogeneidad significativa, y la seccin de "Mtodos" de la revisin original no especific claramente cmo se investigara la heterogeneidad. Por consiguiente, se decidi que la nica investigacin de heterogeneidad sera realizar un anlisis de sensibilidad, con eliminacin de los ensayos con ocultamiento de la asignacin inferior a adecuado. Si eso no lograba eliminar la heterogeneidad, los ensayos no se combinaran en la revisin, y las razones de heterogeneidad se sugeriran pero no se examinaran formalmente. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Las estrategias de bsqueda combinadas identificaron 19 ensayos que cumplan los criterios de inclusin. El primero era de 1972 y el ms reciente de 1995. Hubo dos informes del mismo ensayo (ver Fanconi 1988). Dos eran estudios inditos previamente para los cuales se obtuvieron los datos de resultados (Hernesniemi 1979, Pitts 1980). Los autores no pudieron dar los datos de los resultados en otro estudio indito (Tahara 1972) y en otro no fue posible localizar al autor (Hoyt 1972). La actualizacin de 2004 agreg un ensayo ms (CRASH 2004), que es el ms amplio de todos los ensayos de la revisin. Se incluye un total de 12 083 participantes en el resultado principal.

CALIDAD METODOLGICA La calidad metodolgica era variable - ver tabla de estudios incluidos para ms detalles. RESULTADOS En 17 de los ensayos incluidos, se inform el efecto de los corticosteroides en el riesgo de muerte. Haba heterogeneidad significativa para este resultado al usar un modelo de cociente de riesgo de efectos fijos (ji cuadrado 26,46; p = 0,03; l cuadrado 43%). La exclusin de los ensayos con ocultamiento de la asignacin inferior a adecuado no logr eliminar la heterogeneidad y, por consiguiente, no se combinaron los resultados. El nico ensayo ms amplio (CRASH 2004) inform un cociente de riesgo de muerte de 1,18 (IC del 95%: 1,09 a 1,27), lo que indica un aumento significativo de muerte con esteroides. Para los nueve ensayos que informaron mortalidad o discapacidad grave, el riesgo relativo combinado fue de 1,01 (0,91 a 1,11). El ensayo CRASH todava no ha informado los resultados para esta variable. Cinco ensayos informaron infecciones y el riesgo relativo combinado fue de1,03 (IC del 95%: 0,99 a 1,07) lo que haca que una disminucin en las complicaciones infecciosas fuera improbable con esteroides. Para los diez ensayos que informan hemorragia gastrointestinal el riesgo relativo combinado fue de 1,23 (IC del 95%: 0,91 a 1,67) lo cual no confirma ni excluye un aumento o una disminucin importante en esta complicacin. Para estos dos resultados, faltaron los datos de alrededor del 2% de los participantes en el ensayo CRASH y estos pacientes se han excluido del anlisis. No se realiz el anlisis de sensibilidad debido a la proporcin baja y porque no se haba especificado previamente. Ningn estudio incluy datos econmicos. DISCUSIN Esta revisin sistemtica resume las pruebas provenientes de ensayos controlados aleatorios de corticosteroides en la lesin cerebral traumtica aguda. Aspectos metodolgicos La inclusin de una bsqueda en EMBASE identific un estudio no hallado en MEDLINE (Tahara 1972). El contacto con los autores de los ensayos permiti incluir datos de dos estudios amplios inditos (Hernesniemi 1979, Pitts 1980), pero no as de otros (Hoyt 1972, Tahara 1972). El agregado de los resultados iniciales del ensayo CRASH introdujo heterogeneidad significativa. Un anlisis de sensibilidad basado en la calidad del ocultamiento de la asignacin no logr eliminarla. La razn ms obvia de la

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presencia de heterogeneidad son los resultados contrastantes de los ensayos Faupel y CRASH. Es difcil encontrar una razn convincente post hoc para la exclusin de cualquiera de estos ensayos de un metanlisis. Se observ en una versin anterior de esta revisin que en el ensayo Faupel "... el resultado se evalu al momento del alta", pero en conjunto el 19% de los participantes se clasificaron como "estabilizados inconscientes". El perodo de seguimiento aparentemente corto puede ser la causa de los resultados incongruentes." Otros motivos de variacin entre ensayos pueden ser la gravedad y la patologa de la lesin ceflica, variaciones en los regmenes con corticosteroides (por ejemplo, frmaco, dosis, vas de administracin) y tendencias temporales en el uso de otras intervenciones. El ensayo CRASH se detuvo temprano debido al efecto perjudicial evidente de los esteroides, y la detencin de los ensayos debido a resultados extremos puede seleccionar los resultados extremos por azar. Los ensayos del uso de corticosteroides en la lesin de la mdula espinal sugieren que el momento de administracin es importante (Bracken 1990), pero el ensayo CRASH sigui el protocolo de los ensayos de mdula espinal de cerca, de manera que es poco probable que esta sea la razn del exceso de mortalidad en el ensayo CRASH. Sin embargo, ya que ninguna de estas hiptesis se enumer en los mtodos de revisin originales, se cree que es ms seguro no combinar los resultados del ensayo. No existen pruebas claras de una diferencia en la aparicin de complicaciones infecciosas y riesgo de hemorragia gastrointestinal con esteroides, lo cual lo hace una explicacin poco probable de la mortalidad incrementada en el ensayo CRASH. En ausencia de un metanlisis, la interpretacin del conjunto total de pruebas debe ser cualitativa. La alta calidad metodolgica y el tamao grande del ensayo CRASH sugieren que su resultado debe ser la base principal de un resumen. Esto se refuerza por su hallazgo de un aumento significativo de la mortalidad, que no debe omitirse a pesar de los resultados ms optimistas en algunos otros ensayos. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Los resultados del ensayo CRASH amplio sugieren que los esteroides no deben usarse en la lesin ceflica, ya que parecen

aumentar la mortalidad. A pesar de la heterogeneidad, se cree que los resultados de este ensayo son los ms pertinentes a la prctica actual y deben ser la base para decisiones clnicas, en lugar de cualquier ensayo anterior o su metanlisis. Implicaciones para la investigacin Se esperan los resultados a ms largo plazo del ensayo CRASH y se agregarn a la revisin. El mecanismo de dao es incierto y deber haber una nueva evaluacin de la comprensin de la fisiopatologa de la lesin cerebral traumtica. Parece no existir ninguna razn para iniciar otros ensayos. AGRADECIMIENTOS Deseamos agradecer la ayuda y el asesoramiento del doctor Ian Chalmers para la preparacin de esta revisin; a Julia Langham, Laeh Lepage y Yoichi Nagayama para la identificacin de los ensayos; al Dr. Anthony Rodgers y al Dr. Colin Baigent por sus comentarios sobre una revisin preliminar; a Liz Norman y a Jini Hetherington por leer las pruebas y a aquellos autores de los ensayos con los cuales pudimos comunicarnos, por su colaboracin. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ian Roberts colabor en el diseo y la realizacin del ensayo CRASH sobre el uso de corticosteroides en la lesin ceflica, con la financiacin del UK Medical Research Council. Philip Alderson no tiene conflictos de inters conocidos. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos NHS R&D Programme, Mother and Child Health UK Recursos internos Institute of Child Health, University of London UK London School of Hygiene and Tropical Medicine UK NHS R&D Programme UK

REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin Alexander 1972 {published data only} Alexander E. Medical management of closed head injuries. Clinical Neurosurgery 1972;19:210-50. Braakman 1983 {published data only} Braakman R, Schouten H J A, Blaauw-van Dishoeck M, Minderhoud J M. Megadose steroids in severe head injury. J Neurosurg 1983;58:326-30. Braun 1986 {published data only} Braun S R, Levin A B, Clark K L. Role of corticosteroids in the development of pneumonia in mechanically ventilated head-trauma victims. Critical Care Medicine 1986;14:198-201.

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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Alexander 1972 Paper states that patients were randomized, half of them receiving dexamethasone. Those admitted to hosptal with acute non missile head injuries who responded to painful stimuli by withdrawal or rigidity but who would not respond to voice command 1) Dexamethasone 10mg IV; then 4mg IM every 6 hours for 10 days 2) No steroid, no mention of placebo Death (time of assessment not stated). Complications. States all patients uniformly supervised. Author contacted, no further details of trial available. B Braakman 1983 Randomized into two groups using identical vials in identical boxes prepared by a Pharmacy Department. Code not broken until all patients were evaluated for outcome. Patients of any age with severe non missile related head injury who were in a coma on admission to hospital. Coma was defined as no eye opening, no spoken response to painful stimuli and not obeying commands. Exclusions were those already brain dead (apnea, flaccidity, dilated pupils not reacting to light, absence of reflex eye movements) or expected to become so within 1 hour, those who regained consciousness during initial examination, those who had already been given steroids and those with diabetes mellitus or a history of peptic ulcer. 1) Dexamethasone phosphate: initial dose 100mg IV (less than 6 hours from injury), days 1 to 4 100mg/day IV, days 5 to 7 16mg/day IV or IM, day 8 12mg IV/IM, day 9 8mg IV/IM, day 10 4mg IV/IM. 2) Placebo Glasgow Coma Scale at 6 months after injury. Complication rate Other care was determined by the result of a CT scan: those with a mass lesion had immediate operation, those without had monitored control of intracranial pressure using controlled ventilation and/or osmotic diuretic. Cerebrospinal fluid was drained in some patients. Barbiturates were not used. A Braun 1986 Patients randomly assigned in emergency room to one of four groups. Those head trauma victims admitted from the emergency room to the adult neurosurgical intensive care unit. 1) Dexamethasone 6mg/kg IV in the emergency room; then 6mg/kg IV 6 hourly for 1 day, then 1mg/kg IV 6 hourly for 4 days followed by a tapering dose 2) Dexamethasone 6mg/kg IV in the emergency room; then 0.1mg/kg IV 6 hourly for 5 days followed by a tapering dose 3) Dexamethasone 6mg/kg IV in the emergency room: single dose only 4) No steroids, no mention of placebo

Interventions

Outcomes Notes

Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

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Characteristics of included studies Outcomes Incidence of pneumonia defined as a new alveolar or alveolar-interstitial infiltrate identified by a radiologist and one of the authors and two of: a) Fever greater than 100F b) White cell count greater than 15,000/ml c) Increased sputum with a predominant organism on either Gram stain or culture of sputum. Otherwise treated with a standardised protocol including ICP monitoring, initial hyperventilation, hyperosmotic agents. Thiopentne in some. B CRASH 2004 Stratified random allocation via central randomisation service or identical coded treatment packs. Adults (16 or older) less than 8 hours after head trauma with GCS of 14 or less on admission to hospital. 1) High dose methylprednisolone for 48 hours. 2g over 1 hour, then 0.4g per hour for 48 hours. 2) Identical placebo Mortality at 14 days. Complications (admission to intensive care, gastrointestinal bleeding, infections, neurosurgical operation) Early results only at present. A Chacon 1987 Patients randomized 'by lottery method' to two groups. Blinding not clear. Children admitted to hospital with severe head trauma, a Glasgow Coma Score of 7 or less and evidence of cerebral oedema on computerised tomography. 1) Dexamethasone - dose not stated 2) No dexamethasone Mortality at discharge. Other interventions - fluid restriction guided by central venous pressure and urine output, hyperventilation to PCO2 of 25 to 30 torr, head up position of 35 to 40 degrees. B Cooper 1979 Random allocation using identical coded vials prepared and supplied by a drug company, who retained the code until the 6 month outcome assessment had been made. All patients with head injury admitted with a Grady Coma Gade of 3, 4 or 5. Glasgow Coma Scale also measured and in all except two patients GCS was 8 or less. Patients were excluded due to inability to obtain informed consent, previous administration of steroids or arrival at hospital more than 6 hours after the injury.

Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

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Characteristics of included studies Interventions 1) High dose dexamethasone phosphate: 60mg initial dose, 24mg every 6 hours thereafter for 6 days 2) Low dose dexamethasone phosphate: 10mg initial dose, 4 mg every 6 hours thereafter for 6 days 3) Placebo (water, sodium bisulphite, methylparaben, propylparaben) All doses were contained in the same volume of fluid. Medication decreased gradually from day 7 and all were finished by day 11. Children aged 16 or younger given weight related doses GOS at 6 months after injury CT scan used or diagnosis in most patients followed by operation for mass lesions. Other cointerventions not specifically described A Dearden 1986 Randomly allocated to receive treatment or placebo. All ages, patients with severe head injury (no definition given). Exclusions were due to incorrect administration of steroid or placebo during the trial and those receving steroids before admission. 1) Dexamethasone: initial dose 50mg IV (0.75mg/kg for children), days 1, 2, 3 100mg/day IV, day 4 50mg/day IV, day 5 25mg/day IV 2) Placebo Glasgow Outcome Scale at 6 months after injury. Duration of artificial ventilation Other interventions guided by CT and ICP montoring. Controlled hypocapeic ventilation and osmotic diuretics used to control ICP. A Faupel 1976 Randomly allocated using identical, coded vials containing the same volumes of clear solution. All adult patients with severe (not defined) closed head injury. Exclusions were due to being a child (age cut off not given), impression fractures, missile injuries, imminent brain death and open head injuries. After randomization, 3 patients considered to be brain dead on angiography, one given steroids outside the trial and one who died of other injuries were excluded. 1) Dexamethasone:,initial dose 100mg IV, then 100mg IM after 6 hours, then 4mg IM every 6 hours for 8 days, then tapered off by daily reduction of 4mg 2) Dexamethasone: initial dose 12mg IV, then 4mg IM every 6 hours for 8 days, then tapered off by daily reduction of 4mg 3) Placebo Disability status scale at discharge from hospital. Frequency of complications Mass lesions removed following angiography. Other interventions not specified. A Gaab 1994 Patients were randomized in blocks of 6. Stated to be double blind design.
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Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods

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Characteristics of included studies Participants Age 15 to 55 with moderate central nervous system injury (two or more of disturbed consciousness, eye opening to stimulation, no adequate verbal response, disorientation in time and place) or severe central nervous system injury (comatose on injury and/or on admission to hospital, no eye opening to painful stimuli). Patients also were required to have obvious neurological symptoms (e.g. hemiparesis or hemiplegia) or CT evidence of lesions requiring surgical intervention or hypodense area(s) in the brain. Reasons for exclusion were: time to treatment was more than 3 hours, they had already had steroids, penetrating head injury, primary bulbar symptoms present, prognosis considered hopeless, known malignancy, peptic ulcer, tuberculosis, Cushing's syndrome, non traumatic neurologic or psychiatric disease, spinal injury, suspected coagulation defects. 1) Dexamethasone: initial dose 200mg IV, then 300mg over next 3 hours, then 200mg 3 hours later, then 200mg 6 hourly for 8 doses. 2) Placebo Modified GOS at 10 to 14 months (good recovery classified as fit for work or for rehabilitation, extra category indicating degree of care required for disabled) GCS on day 5 Interval to regaining consciousness. Cointerventions are not specified, but the study states that other care was not controlled. A Giannotta 1984 Randomly allocated to treatment or placebo using identical, coded vials. Code not broken until all outcomes had been collected. Patients with blunt head trauma and a GCs of 8 or less 6 hours after the injury. Exclusions were due to history of peptic ulcer, an undiagnosed or untreated medical condition or who had been taking steroids during the two weeks before injury, penetrating brain injuries, other injuries expected to cause rapid death, and pregnancy. 1) Methylprednisolone 30mg/kg IV every 6 hours for 2 doses, then 250mg IV every 6 hours for 8 doses, then tapering off over the next 8 days. 2) Methylprednisolone 1.5mg/kg IV every 6 hours for 2 doses, then 25mg IV every 6 hours for 8 doses, then tapering off over 8 days. 3) Placebo NB Patients randomized in 2:2:1 ratio for these groups Glasgow Outcome Scale at 6 months CT guided management. Controlled ventilation, cerebrospinal fluid drainage, osmotic diuretics and barbiturates were used to control ICP. A Grumme 1995 Random allocation to treatment or control using identical vials. Patients of all ages admitted with head injury. Excluded groups were those with contraindication to steroids (not specified), impaired level of consciousness not due to trauma and absence of relevant brain damage (not specified) 1) Triamcinolone acetonide: 200mg IV, then 40mg 8 hourly for 4 days, then 20mg 8 hourly for 4 days. 2) Placebo

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

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Characteristics of included studies Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions GOS at discharge from hospital and at approximately 1 year from the injury. CT was used to guide treatment. Osmotic diuretics, controlled ventilation and cerebrospinal fluid drainage were used to control ICP. A Hernesniemi 1979 Random allocation using sealed opaque envelopes. Double blind. Age 15 or above with severe closed brain injury. 5 exclusions; 3 not head injury, 1 14 years old, 1 imminent death 1) Betamethasone 100mg IV on admission, then 80mg/day IV for 7 days, then tapering off over further 7 days 2) Placebo Glasgow Outcome Scale at 6 or 12 months. Complications

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

A Hoyt 1972 Assigned "sequentially in random order". Patients with cranial trauma. 1) Dexamethasone, dose not stated 2) Triamcinolone, dose not stated 3) Placebo Proportion demonstrating a "marked improvement". Unable to contact author for further details. B Pitts 1980 "Prospectively randomized" into three groups. Head injured adults admitted to hospital who were comatose on admission or who lapsed into coma for six hours or more. 1) Dexamethasone: initially 24mg IV per day, for a maximum of 7 days, tapering of for the last 5 2) Dexamethasone: initially 16mg IV daily, for a maximum of 7 days, tapering off for the last 5 3) Placebo Glasgow Outcome Scale at 6 months Gastrointestinal bleeding Infections (signs of pneumonia, wound infection, urinary infection, blood culture, CSF culture)

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment A

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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Ransohoff 1972 Stated to be "random steroid studies" and a double blind study of steroids against plaebo. Critically ill acute closed head injury patients without evidence of angiographic shift or significant clots, but with documented increase in intracranial pressure. Age not stated. 1) Methylprednisolone 125mg IV every 6 hours for 4 days, starting within 24 hours of admission. 2) Placebo Death. Complications (no data presented) Also received fluid restriction. B Saul 1981 States that 100 patients were "randomized into two groups of 50". One group received steroid, there was no placebo. Patients admitted with craniocerebral trauma within 6 hours of injury. No other body systems injured, Glasgow Coma Scale 7 or less on admission. Average age 31 years. 1) 250mg methylprednisolone IV initially, then 125mg every 6 hours. 2) Some in steroid group received dexamethasone in equivalent dose 3) No steroid, no placebo Glasgow Outcome Scale at 6 months. Also received mechanical hyperventilation and surgey if indicated. B Stubbs 1989 "Randomized and double-blind" study. Allocation concealment not described. Separate randomization for patients over and under 40 years old. Patients were more than 6 years old with closed head trauma within the previous 48 hours and a GCS of 9 to 12. The first dose had to be administered within 6 hours of the GCS measurement. Exclusions were pregnancy, hypersensitivity to steroids and presence of infectious disease. 1) High dose MPSS: 30mg/kg IV twice in 6h, then 250mg IV every 6h until 48 h after the first dose. Then a tapering schedule: days 3 to 5 25mg IV/IM 6 hrly, day 6 10mg IV/IM 6 hrly, day 7 5mg IV/IM 6 hrly days 8 and 9 10mg IV/IM daily. 2) Low dose MPSS: 1mg/kg IV twice in 6h followed by 25mg IV every 6h until day 6. Then the tapering schedule above. 3) Placebo Glasgow Outcome Scale, Glasgow Coma Scale, Karnofsky Rating Scale at discharge, 3 and 6 months. Complications listed. Glasgow Outcome Scale reported as mean score. Attempting to locate authors for further information. B

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants

Interventions

Outcomes

Notes Allocation concealment

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Characteristics of included studies Study Methods Participants Interventions Tahara 1972 Random allocation to one of three groups. Seriously head injured. 1) Prednisolone 2,680mg over 2 weeks 2) Prednisolone 160mg on first day, tapering over two weeks, total dose 1,000mg 3) No steroid None reported Trial of 100 participants; author contacted but unable to provide details. B Zagara 1987 Randomization by table into steroid or no therapy groups. Average age 29. Severe isolated head trauma with average GCS of 5.7 (sd 1.2) in one group and 5.8 (sd 1.2) in the other. 1) Dexamethasone 0.36mg/kg/day IV for 9 days 2) No steroid, no placebo mentioned. Glasgow Outcome Scale at 3 months. Nitrogen balance. Also received mechanical hyperventilation, surgery if required, mannitol infusion and benzodiazepine sedation. A Zarate 1995 "Randomly allocated", no further details given. 60 patients, 30 in each group. Children admitted with head injury with a Glasgow Coma Scale of 9 to 15. 1) Corticosteroids - no details given. 2) 'Symptomatic treatment. Mortality at discharge.

Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment

Notas: GCS = Glasgow Coma Scale ICP = intracranial pressure CT = computerised tomography GOS = Glasgow Outcome Scale MPSS = methylprednisolone sodium succinate

Characteristics of excluded studies Study Cheng 1991 Fanconi 1988 Gobiet 1976 Reason for exclusion Randomized trial of high versus low dose steroids. No group with no steroids. Judged to have inadequate allocation concealment after contact with authors Study was retrospective.

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Characteristics of excluded studies James 1979 Allocation consisted of the first four patients being given no or low dose steroids and the next five given high dose steroids. There was therefore no concurrent control group and no concealment of allocation. Patients were alternately allocated.

Robertson 1985

CARTULA Titulo Autor(es) Contribucin de los autores Corticosteroides para la lesin cerebral traumtica aguda Alderson P, Roberts I Ambos autores seleccionaron los estudios para la inclusin, extrajeron los datos y redactaron el texto. Ambos autores contactaron con los autores de los ensayos para obtener informacin adicional. 1997/3

Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes

1997/3

16 noviembre 2004

13 octubre 2004 Noviembre 2004Los resultados iniciales de un ensayo grande (CRASH 2004) agregado, que cambia las conclusiones de la revisin. El autor no facilit la informacin

Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores

El autor no facilit la informacin

13 octubre 2004

13 octubre 2004

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Direccin de contacto

Dr Phil Alderson Associate Director UK Cochrane Centre, NHS R&D Programme Summertown Pavilion Middle Way Oxford OX2 7LG UK Tlefono: +44 1865 516 300 E-mail: palderson@cochrane.co.uk Facsimile: +44 1865 516 311 CD000196 Cochrane Injuries Group HM-INJ

Nmero de la Cochrane Library Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANLISIS 01 Cualquier esteroide administrado en cualquier dosis contra ningn esteroide Resultado 01 Muerte al final del perodo de seguimiento 02 Muerte o discapacidad grave al final del perodo de estudio 03 Infecciones de cualquier tipo 04 Hemorragia gastrointestinal importante o significativa 9 5 10 1628 10798 11302 N de estudios N de participantes Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto Totales no seleccionados 1.01 [0.91, 1.11] 1.03 [0.99, 1.07] 1.23 [0.91, 1.67]

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GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Cualquier esteroide administrado en cualquier dosis contra ningn esteroide
01.01 Muerte al final del perodo de seguimiento

01.02 Muerte o discapacidad grave al final del perodo de estudio

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01.03 Infecciones de cualquier tipo

01.04 Hemorragia gastrointestinal importante o significativa

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