Hepatotoxicidad por drogas

Fernando Bessone Universidad Nacional Rosario

Hepatotoxicidad por drogas

A pesar del mejoramiento en los estudios toxicolgicos y la seguridad de los ensayos clnicos, la frecuencia de hepatotoxicidad no ha disminuido en los ltimos 10 aos.

La hepatotoxicidad postmarketing es la principal razn por la cual una droga debe ser retirada del mercado y la hepatitis colesttica es su manifestacin clnica ms frecuente

Prevalencia de hepatotoxicidad
INH Clorpromacina Diclofenac Penicilina Antihistamnicos Mayor al 1% Droga eliminada del mercado 1% 1/100.000 1/1.000.000

HEPATITIS TOXICA Magnitud del problema

40%
40 35 30 25 20 15 10 5 0 Hepatitis aguda > 50 aos Hepatitis fulminante

25%

5%

Hepatotoxicidad en las ltimas dos dcadas

Mejor conocimiento de los distintos sistemas metabolizadores de drogas Mejor conocimiento sobre algunos de los mecanismos de dao Viejas y nuevas drogas con mayor toxicidad en grupos de riesgo Distintos tipos de injuria Nuevos criterios para el diagnstico de hepatotoxicidad Muy poco sobre profilaxis y tratamiento

Hepatotoxicidad por drogas

Tipos especficos de CP - 450

CYP 1 CYP 2 CYP 3

2C 2C 20% 20%

3A4 3A4 28% 28%

1A2 1A2 12% 12%

2 2 E1 E1 6% 6% 2A 2A 4% 4%

2D6 2D6 4% 4%

Otros Otros 26% 26%

A,C,D y E (distintas subfamilias)

PORQUE UN FARMACO PUEDE SER ELIMINADO POR EL HIGADO ?

ENZIMAS METABOLIZADORAS
(Clearence heptico intrnseco)
Difieren segn la droga

FLUJO SANGUINEO HEPATICO

CL = Q x E (volumen / unidad de tiempo)

UNION A PROTEINAS PLASMATICAS

(albmina)

HEPATITIS TOXICA
Metabolizacin de frmacos liposolubles
proteina frmaco sinusoide

Fase I
Oxidacin Reduccin Hidroxilacin

REL

Citocomo P- 450

Fase II
Conjugacin

+ glutation o sulfato

POLO BILIAR

ORINA

HEPATOCITO

Patogenia de la hepatitis txica

Ausencia de enfermedad Hepatitis txica
Droga Glutation Droga

Glutation

Metrabolitos Reactivos

Hepatitis txica
Droga

Metrabolitos Reactivos
Sobredosis Induccin enzimtica Metabolismo anmalo

Glutation

Metrabolitos Reactivos Desnutricin Alcoholismo

MECANISMOS DE HEPATITIS TOXICA Toxicidad impredecible (idiosincrsica) vegetales Toxinas Dao indirecto por via metab lica industriales Toxinas anmala Algunos frmacos Inmunolgico Toxicidad predecible (dosis dependiente)

Drogas liposolubles hierbas Algunas Dao directo

relacionado a la cantidad de droga ingerida

Formacin de hapteno

Depsito de metabolito txico Toxicidad impredecible (idiosincrsica) Anticuerpos

contra CP- 450

Hepatotoxicidad por drogas

2 tipos de mecanismo inmunolgico
Metabolito neoantgeno
Linfocitos T y citoquinas

Neoantgeno

Ag. presentados como inmunognicos ms molcula MHC I

Proteina celular

Disregulacin autoinmune

Formacin de autoanticuerpos
( LKM, FAN, AML, AMT contra CP 450 )

Hepatotoxicidad por drogas

Mecanismos de esteatosis microvesicular Inhibicin en la replicacin del DNA mitocondrial Inhibicin en la B-oxidacin mitocondrial
Fialuridine ( FIAU ) Diadinosine ( DDI )

Acido Valproico Zidovudine ( AZT )

Pueden asociar deplecin del DNA muscular, renal y cardaco con microesteatosis tisular y acidosis lctica.

DROGA
OCT1 OCT2
+ Ca2+ + O+ + O+

Mecanismos de colestsis
OATP
Bi OA

NTCP

Transportadores biliares
+ H+

+ BA CBA 3Na2+

ATPasa

ATPasa

+ + HCO3 3

D
+ 2K+

+ Na2+

+ O+

+ O+

Bi

OA

BA CBA
BA BA--P P

H2o
+ HCO HCO3 H+ 3 H

CBA P

E H OE H2 2O + + CO CO2 2

cB A

Golgi Golgi
c MO A T
M D R

REL

Hepatotoxicidad en grupos de riesgo

Edad Gentica Otras drogas Alcoholismo Obesidad Desnutricin Transplante Sida

> de 60 aos Casos familiares Deficiencia enzimtica Induccin enzimtica toxicidad toxicidad toxicidad Toxicidad vascular toxicidad

DFH Acido valproico DFH, RFP, FBT INH y paracetamol Halotano Paracetamol AZP, TGN, y BSF TMT - SMT

Reacciones hepatotxicas
DROGA Metabolitos reactivos

Inmunoreactividad Toxicidad a Organelas y membranas Clula estrellada Clula endotelial Sinusoide

Conducto biliar

Clulas involucradas en la hepatotoxicidad por drogas

Hgado

Hepatocitos
Hepatitis Hepatitis aguda aguda Hepatitis Hepatitis crnica crnica Cirrosis Cirrosis Esteatosis Esteatosis Esteatohepatitis Esteatohepatitis Granulomas Granulomas

Colangiocitos
Colangitis Colangitis (aguda (aguda y y crnica) crnica) Colangitis Colangitis esclerosante esclerosante

Endoteliales
Enf. Enf. veno-oclusiva veno-oclusiva Dilatacin Dilatacin sinusoidal sinusoidal Peliosis Peliosis Budd-Chiari Budd-Chiari

Estrelladas
Fibrosis Fibrosis perisinusoidal perisinusoidal

Signos y Sntomas asociados a toxicidad heptica por Nimesulida en 20 pacientes

66.7% 4.2% 12.5% 58.3% 25.0% 58.3% 8.3%

Ictericia Fiebre Anorexia Astenia Dolor Abdominal Prurito Ascitis

10

15

20
Bessone Bessone F., F., Tanno Tanno H. H. Gastroenterol Gastroenterol Hepatol Hepatol 2000 2000

% de Pacientes

Hepatitis aguda
Metabolitos reactivos R+

Elevacin asintomtica de ALT

Peroxidacin lipdica

Electroflicos

Hepatitis anicterica Nauseas , vomitos, anorexia y dolor abdominal Hepatitis ictrica Con o sin colestsis Con o sin hipersensibilidad Hepatitis fulminante

Proteinas Unin covalente con proteinas de transporte y con enzimas

NECROSIS CELULAR

Carbamacepina

Hepatotoxicidad por Isoniazida

10% a 36% ALT dentro de las 10 semanas 1% hepatitis clnica 2 mecanismos de dao Mayor toxicidad en alcoholistas (CYP 2E1) Mayor toxicidad con RFP, PZM y ETM Causa de transplante heptico Contina siendo causa de muerte

Hepatotoxicidad por Isoniazida

Mitos y verdades
Incidencia mayor en > de 50 aos El valor del fenotipo acetilador El valor del monitoreo Cuando suspender la RFP?

Hepatitis aguda
Metabolitos reactivos R+

Peroxidacin lipdica

Hepatitis fulminante
Halotano, INH, DFH, RFP Paracetamol, Ciproterona, Nimesulida, Ketoconazol Acido Valproico, DDI, AZT Piroxicam, Diclofenac

Electroflicos

Proteinas Unin covalente con proteinas de transporte y con enzimas

NECROSIS CELULAR

Hepatocito normal Hepatocito con intoxicacin por Paracetamol

Insuficiencia heptica asociada a ciproterona (n = 7)

Hepatitis Aguda Severa (Tasa de Protrombina < 50%) -

3 3 (42.9%) (42.9%)

4 4 (57.1%) (57.1%)

Ascitis y Encefalopata
Bessone F., Hepatology 28:636A; 1998

Hepatotoxicidad por Nimesulida

(estudio en 30 pacientes)
Hepatitis fulminante
5 (17%) 25 (83%)
Evolucin Evolucin (n (n = = 5) 5) Recuperados Recuperados Muertos Muertos Transplantado Transplantado Histologa Histologa (n (n = = 4) 4) Necrosis Necrosis masiva masiva (n (n = = 2) 2) (n (n = = 2) 2) (n (n = = 1) 1)

(n (n = = 3) 3) Necrosis Necrosis submasiva submasiva (n (n = = 1) 1)

Bessone Bessone F. F. J J Hepatol Hepatol 34:46A; 34:46A; 2001 2001

Hepatopatas crnicas
HEPATITIS CRONICA
Metildopa Nitrofurantoina

NASH
Amiodarona Tamoxifeno Diltiazem

FIBROSIS SINUSOIDAL
Vitamina A Metrotexate

CIRROSIS HEPATICA

Hepatitis autoinmune asociada a drogas

Comparte las caractersticas clnicas de HAI Tipo 1 y 2 Ingesta del frmaco por perodo prolongado Sntomas de hepatitis crnica superpuestos a los de hepatitis aguda Frecuente debut agudo con histologa de cronicidad Resolucin del cuadro al suspender el frmaco (1-3 meses)

Hepatopatas crnicas
HEPATITIS CRONICA
Metildopa Nitrofurantoina

NASH
Amiodarona Tamoxifeno Diltiazem

FIBROSIS SINUSOIDAL
Vitamina A Metrotexate

CIRROSIS HEPATICA

Hepatitis crnica por metrotexate

Esteatosis por farmacos

Macrovesicular

Hepatomegalia Leve alteracin de

Microvesicular

enzimas hepticas

Deficit en la sntesis de lipoproteinas

Corticoides, Metrotexate, Amiodarona

Insuficiencia heptica aguda grave Nauseas y vmitos

tetraciclina EV, Ac.Valproico, FIAU, DDI, AZT

Esteatosis por farmacos

Macrovesicular

Hepatomegalia Leve alteracin de

Microvesicular

enzimas hepticas

Deficit en la sntesis de lipoproteinas

Corticoides, Metrotexate, Amiodarona

Insuficiencia heptica aguda grave Nauseas y vmitos

Inhibicin en la oxidacin de cidos grasos

tetraciclina EV, Ac.Valproico, FIAU, DDI, AZT

STAVUDINE

Tipos de colestsis y formas de lesin

Sinusoide Sinusoide

Hepatocanalicular
Golgi Golgi Golgi Golgi

Canalicular
RER RER

Dctulo Dctulo

Canalculo Canalculo Estructura Estructura microfibrilar microfibrilar

Ductular Ductal

Ducto Ducto interlobular interlobular

Ducto Ducto septal septal

Septal

Tipos de colestsis y formas de lesin

Sinusoide Sinusoide

Golgi Golgi

Golgi Golgi

Canalicular
RER RER

Dctulo Dctulo

Canalculo Canalculo Estructura Estructura microfibrilar microfibrilar

Ducto Ducto interlobular interlobular

Ducto Ducto septal septal

Hepatitis colesttica por tiabendazol

Tipos de colestsis y formas de lesin

Sinusoide Sinusoide

Golgi Golgi

Golgi Golgi

RER

RER

Dctulo Dctulo

Canalculo Canalculo Estructura Estructura microfibrilar microfibrilar

Ductular

Ducto Ducto interlobular interlobular

Ducto Ducto septal septal

Colestsis ductular

Tipos de colestsis y formas de lesin

Sinusoide Sinusoide

Golgi Golgi

Golgi Golgi

RER

RER

Dctulo Dctulo

Canalculo Canalculo Estructura Estructura microfibrilar microfibrilar

Ductal

Ducto Ducto interlobular interlobular

Ducto Ducto septal septal

Enfermedad colesttica por accin de metabolitos sobre las celulas ductales

Txico Droga Hapteno Respuesta inmune

*
Metabolito reactivo Conjugado

Metabolito reactivo GSH o conjugados glucuronidos

* Terbinafina * Flucloxacilina * Sulindac

Leflunomida

Clorpromacina

Clorpromacina

Dao ductal asociado a drogas

Comienzo agudo

No dosis dependiente Aparicin retardada Severidad variable Con o sin caractersticas extrahepticas

Colestsis
A pesar de la suspencin del frmaco Con o sin mejora transitoria Con o sin prurito De duracin impredecible

HLA II + linfocitos T citotxicos

Citoquinas liberadas por cel peribiliares

Piroxicam

Carbamazepina

Ticlopidna

Tipos de colestsis y formas de lesin

Sinusoide Sinusoide

Golgi Golgi

Golgi Golgi

RER

RER

Dctulo Dctulo

Canalculo Canalculo Estructura Estructura microfibrilar microfibrilar

Tratamiento del quiste hidtico Quimioterpia Intraarterial con Fluxouridina

Ducto Ducto interlobular interlobular

Ducto Ducto septal septal

Septal

Lesiones vasculares
Dilatacin sinusoidal
Metabolitos reactivos Sinusoides Anticonceptivos Azatioprina

Fibrosis perisinusoidal
Intoxicacin con Vit.A Azatioprina

Peliosis heptica
Esteroides anablicos Tamoxifno Danantizol Vnulas hepticas terminales

Enfermedad veno-oclusiva
Quimio + radioterapia Azatioprina

Lesiones vasculares
Enfermedad veno-oclusiva
Metabolitos reactivos Sinusoides

Aguda
Quimio + radioterapia

Crnica
Azatioprina

Vnulas hepticas terminales

Fibrosis pericelular

Dilatacin sinusoidal

Tumores hepticos
Hepatocito
Hormonas sexuales

Adenoma hepatocelular Anticonceptivos Andrgenos / Anablicos DNA Carcinoma hepatocelular Andrgenos / Anablicos Angiosarcoma Andrgenos / Anablicos Thorotrast

Secrecin de carcingenos Induccin enzimtica

Sinusoide

Dificultades en el diagnstico de toxicidad por drogas

Caractersticas clnicas inespecficas Ingesta simultnea de varias drogas hepatotxicas Ingesta de hierbas Prescripciones dificultosas de analizar: automedicacin informacin ocultada (drogas ilegales) informacin olvidada (ancianos) Hepatitis fulminante

Toxicidad colesttica por ingesta de hierbas

Creciente utilizacin de medicina alternativa Diagnstico retardado Mayor suceptibilidad en mujeres Mayor toxicidad con drogas que estimulan el CP-450 Amplio espectro de lesin histolgica
- Hojas de Chaparral - Cscara sagrada - Centella asitica Dao hepatocelular y colesttico agudo Hepatitis autoinmune Colangitis aguda Dao ductal Colestsis prolongada

Las hierbas vendidas en la farmacia no estan exentas de riesgo de hepatotoxicidad!!

Preguntas que debe hacerse el clnico frente a una probable hepatotoxicidad

La latencia puede corresponder a hepatotoxicidad ? El cuadro mejor con la suspensin de la droga ? El cuadro recurre con la reexposicin al frmaco ? Existen antecedentes del mismo cuadro? Fueron excluidas otras causas de dao heptico?

Sistemas de valoracin de causalidad

Criterios cronolgicos
Desde la ingesta hasta el cuadro Desde la suspensin hasta el cuadro Evolucin clnica

Factores de riesgo
Edad Alcohol

Tratamiento concomitante Exclusin de otras causas Datos bibliogrficos Desafo

Altamente probable > de 8 Probable Posible Improbable de 6 a 8 de 3 a 5 < de 3

A veces suele ser muy importante aprender a utilzar el tiempo ..

Prevencin de la toxicidad heptica

Evitar la readministracin del frmaco y drogas pertenecientes a la misma familia Evitar la administracin simultnea de drogas (inductores enzimticos) Evitar drogas hepatotxicas en desnutridos, alcohlicos, ancianos y pacientes HIV (+) Control de transaminasas (intervalo segn riesgo de toxicidad)

Tratamiento de las hepatitis txicas Suspensin inmediata de la droga N-Acetil-Cisteina

Aliviar el prurito

Corticoides
S-Adenosil metionina Acido ursodesoxiclico

Colesteramina UDCA Rifampicina Fenobarbital Naloxona y Naltrexona Ondansetron

Soporte nutricional
Evitar reexposicin al frmaco

TRATAMIENTO
ACIDO URSODESOXICLICO Promueve la secrecin de cidos biliares endgenos Efecto estabilizador de membrana

Mecanismo de accin multifactorial

Reduccin de HLA tipo II aberrante, expresados en hepatocitos Reduccin en la produccin de citokinas

Hacia donde est dirigido el futuro ?

Individualizacin de personas susceptibles

Aumentar

el conocimiento sobre los defectos enzimticos de detoxificacin in vitro

Disponibilidad de test de genotipificacin

Necesidad de esclarecer el papel de algunas vias

metablicas

GRACIAS POR HABER ESTADO TAN DESPIERTOS !!!...