INT J TUBERC LUNG DIS 14(4):382390 2010 The Union

TAT DE LA QUESTION

SRIE TAT DE LA QUESTION Tuberculose germes rsistante aux mdicaments, Edit par C-Y. Chiang NUMRO 4 DE LA SRIE

Tuberculose germes multirsistants aux mdicaments : pidmiologie, facteurs de risque et dpistage des cas
J. A. Caminero
Department of Pulmonary Medicine, Hospital de Gran Canaria, Dr Negrin, Las Palmas de Gran Canaria University, Las Palmas de Gran Canaria, Espagne ; Union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires, Paris, France RSUM

Bien que lpidmie de tuberculose germes multirsistants (TB-MDR) soit un problme rcent, beaucoup dtudes visant mieux le comprendre ont t menes. Nous disposons aujourdhui de bonnes estimations du fardeau actuel (au niveau mondial approximativement 500.000 cas de TB-MDR) et lon labore des projections de ces donnes en tenant compte de lintroduction de stratgies potentielles de lutte contre la TB-MDR. Diffrentes tendances sont possibles en matire dincidence de la TB et de la TB-MDR. Les facteurs de risque de rsistance peuvent se rpartir en deux catgories : ceux facilitant la slection de la rsistance dans la collectivit et, dautre part, les conditions particulires qui semblent rendre certains patients plus vulnrables la rsistance. La situation pidmiologique varie largement de pays pays, principalement par suite de mdiocres pratiques de traitement et dune mdiocre mise en uvre des programmes de lutte dans le pass (et un moindre degr mme aujourdhui) ; des donnes rcentes suggrent que les programmes nationaux de TB qui utilisent efficacement les drogues existantes peuvent retarder et mme faire rgresser les pidmies de TB-MDR. Dautres facteurs analyss dans cet article ont galement contribu cette situation pidmique. Heureusement, la connaissance des facteurs entranant lpidmie dans certaines rgions et lidentification des populations risque de rsistance aux mdicaments aideront focaliser les efforts de dpistage. Dans une perspective individuelle, les checs de traitement aprs les rgimes initiaux contenant la rifampicine ainsi que les cas-contact de TBMDR encourent les risques les plus levs de rsistance. Toutefois, tous les patients traits antrieurement pour TB ou porteurs dautres facteurs de risque analyss dans cet article doivent tre inclus dans les priorits du dpistage. M O T S - C L S : tuberculose ; tuberculose germes multirsistants ; tuberculose germes ultrarsistants ; pidmiologie ; dpistage des cas ; facteur de risque

LHISTOIRE DE LA RSISTANCE lgard des mdicaments antituberculeux est assez rcente, puisquelle est apparue il y a juste 60 ans avec le dveloppement des mdicaments antituberculeux.13 Pendant des dcennies, le problme a t identifi dans des zones localises, chez des patients traits dans des

Les articles prcdents de cette srie ditorial: Chiang C-Y. State of the Art series on drug-resistant tuberculosis: its time to protect uoroquinolones. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 13201330. No. 2: Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive tness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(12): 14561466. No. 3: Van Deun A, Martin A, Palomino J C. Diagnosis of drug-resistant tuberculosis: reliability and rapidity of detection. Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14(2): 131140.

centres de rfrence au sein de pays industrialiss.4,5 Avec la dcouverte de la rifampicine (RMP) en 19666 et lexpansion de son utilisation entre 1970 et 1990, chez les patients qui taient dj porteurs de souches de Mycobacterium tuberculosis rsistantes lisoniazide (INH) sont apparues des souches rsistantes la RMP. Ce fut le dbut dun problme progressivement croissant, la tuberculose germes multirsistants aux mdicaments (TB-MDR, dfinie comme une rsistance lgard dau moins INH et RMP7), qui a atteint des proportions pidmiques dans certains pays. Gurir la TB chez ces patients est difficile, puisquils sont porteurs de souches rsistantes aux deux mdicaments les plus efficaces. Au cours des deux dernires dcennies, en raison dun mauvais usage dautres mdicaments actifs contre la tuberculose, particulirement

Auteur pour correspondance : Jos A Caminero, Servicio de Neumologa, Hospital de Gran Canaria Dr Negrn, Barranco de la Ballena s/n, 35020 Las Palmas de Gran Canarias, Espagne. Tel : (+34) 928 269 845. Fax : (+34) 928 450 085. e-mail : jcamlun@gobiernodecanarias.org
[Traduction de larticle : Multidrug-resistant tuberculosis: epidemiology, risk factors and case finding Int J Tuberc Lung Dis 2010; 14(4): 382390]

The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

les fluoroquinolones (FQ), les meilleurs mdicaments de deuxime ligne, la rsistance sest tendue vers la TB germes ultrarsistants (TB-XDR, dfinie comme une TB-MDR accompagne dune rsistance nimporte quelle FQ et au moins un des mdicaments injectables de deuxime ligne).8,9 Cette progression graduelle vers lpidmie actuelle a commenc il y a 15 ans seulement, dans la deuxime moiti des annes 1990, et ne sest pas tendue dune faon uniforme dans le monde. Par consquent, alors que la situation est vraiment inquitante dans de nombreuses rgions, dautres sont peine atteintes et peuvent navoir jamais faire face des niveaux pidmiques de TB-MDR. Il est dune importance cruciale de reconnatre les facteurs individuels et collectifs responsables de lhtrognit de la distribution mondiale de la rsistance aux mdicaments et didentifier ces populations haut risque afin de pouvoir laborer les stratgies les mieux appropries au dpistage de ces cas.

LE FARDEAU MONDIAL DE LA RSISTANCE AUX MDICAMENTS ANTITUBERCULEUX

Lutilisation inadquate des ressources, en particulier celles des stratgies de traitement disponibles, a men des niveaux inquitants de TB-MDR dans de nombreuses rgions du monde. Laugmentation progressive des taux initiaux et mondiaux de la rsistance lINH et de la TB-MDR a t mise en vidence par les quatre rapports du Global Project of Antituberculosis Drug Resistance Surveillance , publis conjointement depuis 1996 par lOrganisation Mondiale de la Sant (OMS) et lUnion Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (LUnion).7,1012 Dans le dernier rapport mondial, publi en 2008,7 les donnes concernant la sensibilit aux mdicaments ont t recueillies de 2002 2007 chez 90.726 patients dans 83 pays et territoires. La prvalence mdiane de la rsistance chez les nouveaux cas de TB tait de 11,1% pour nimporte quel mdicament et de 1,6% pour la TB-MDR. Pour les nouveaux cas de TB, la prvalence de la TB-MDR stalait de 0% dans huit pays 22,3% Baku, Azerbadjan et 19,4% en Rpublique de Moldavie. Parmi les 20 contextes o la proportion de TB-MDR parmi les nouveaux cas tait la plus leve, 14 taient situs dans des pays de lancienne Union Sovitique (entre 6,8% et 22,3% dans neuf pays, incluant la Moldavie et lAzerbadjan) et quatre en Chine (7% dans deux provinces en Chine).7,13 Dans le rapport de 2008, une analyse de tendance montre quentre 1994 et 2007, la prvalence de la TB-MDR chez les nouveaux cas (rsistance initiale) a augment de manire substantielle en Core du Sud et dans deux Oblasts de Russie, Tomsk et Orel. A loppos, la prvalence est reste stable en Estonie et en Lituanie o lon a observ des taux levs de TBMDR initiale. La prvalence de la TB-MDR a diminu Hong-Kong et aux Etats-Unis. Sur les 37 pays

et territoires qui ont signal des donnes reprsentatives de TB-XDR, cinq pays, tous issus de lUnion Sovitique, ont signal chacun au moins 25 cas de TBXDR, la prvalence de TB-MDR sy tendant de 6,6% 23,7%.7,13 De nouvelles donnes en provenance des pays de lEst Mditerranen ont mis en vidence une prvalence de TB-MDR initiale plus leve que celle estime antrieurement, lexception du Maroc et du Liban o les taux sont respectivement de 0,5% et 1,1%. Les taux de TB-MDR initiale en Jordanie et au Ymen sont respectivement de 5,4% et 2,9%. Les Amriques, lEurope Centrale et lAfrique ont signal les taux les plus bas de TB-MDR initiale, avec des exceptions notables au Prou (5,3%), au Rwanda (3,9%) et au Guatemala (3,0%).7,13 Dans le rapport OMS/Union de 2008, les donnes concernant les cas traits antrieurement sont disponibles pour 66 pays et deux rgions de Chine. Des tests de sensibilit aux mdicaments antituberculeux (TSM) ont t raliss chez 12.977 patients. La rsistance lgard dau moins un mdicament antituberculeux sest tale de 0% dans trois pays dEurope 85,9% Tashkent, Uzbekistan. Les proportions les plus leves de TB-MDR se retrouvent Tashkent (60%) et Baku, Azerbadjan (55,8%). De nouvelles donnes en provenance de lEtat de Gujarat, Inde, constituant les premires descriptions valables de cas traits antrieurement en Inde, signalent dans ce groupe 17,2% de TB-MDR.7 Le rapport OMS/Union de 2008 a inclus galement une estimation mondiale du problme de la TBMDR. En se reposant sur les donnes de la rsistance aux mdicaments en provenance de 114 pays et de deux rgions de Chine fournissant des donnes ce projet, en combinaison avec neuf autres facteurs pidmiologiques, la proportion de TB-MDR parmi les nouveaux cas, les cas traits antrieurement et lensemble des cas combins a t estime dans les pays qui ne disposaient pas dinformations provenant denqutes. La proportion estime de TB-MDR pour lensemble des pays a t alors applique aux cas incidents de TB (reposant elle aussi sur des estimations indirectes). On a calcul que 489.139 cas (intervalle de confiance 95% [IC95%] 455.093614.215) sont apparus en 2006 et que la proportion mondiale de TBMDR dans lensemble des cas a t de 4,8% (IC95% 4,66,0). On a estim que le plus grand nombre de TB-MDR se situait en Inde, en Chine et dans la Fdration de Russie: approximativement 50% du fardeau mondial en Inde et en Chine et 7% de plus en Fdration de Russie. Trente-sept pays rendent compte de 86% du fardeau des TB-MDR dans le monde. A loppos, comme dj mentionn plus haut, dautres pays et rgions bnficient dune situation plus favorable. Les disparits frappantes dans la situation de la TBMDR de par le monde figurent au Tableau 1,13 paralllement au nombre total estim de cas de TB.7,13

TB-MDR : pidmiologie, facteurs de risque, dpistage des cas

Tableau 1 Estimation des nouveaux cas de tuberculose et des TB-MDR initiales en 2006 par rgion pidmiologique (adapt de Wright et coll.13)
Cas de TB n Economies de march bien tablies Europe centrale Europe de lEst Amrique latine Rgion Est Mditerrane Afrique, incidence faible du VIH Afrique, incidence leve du VIH Asie du Sud-Est Rgion Pacique ouest 85.279 42.464 336.842 315.216 569.446 350.671 2.440.270 3.100.354 1.882.930 Cas de TB-MDR initiale n (IC95%) 724 (573942) 416 (1662.170) 43.878 (35.88154.877) 7.196 (5.85010.360) 16.430 (8.13764 .077) 5.311 (3.70514.948) 43.767 (33.907102.418) 85.908 (58.085148.884) 82.087 (57.531107.804) Proportion de cas de TB-MDR % (IC95%) 0,8 (0,71,1) 1,0 (0,45,0) 13,0 (11,815,3) 2,3 (1,93,3) 2,9 (1,511,1) 1,5 (1,14,3) 1,8 (1,44,2) 2,8 (2,14,7) 4,4 (3,94,8)

TB-MDR = tuberculose germes multirsistants ; TB = tuberculose ; IC = intervalle de conance ; VIH = virus de limmunodcience humaine.

Cette nouvelle estimation de prs dun demi million de cas en 2006 sest avre nettement plus leve que les estimations de 2000 et 2004 (respectivement 272.906 ; IC95% 184.948414.295 et 424.203; IC95% 376.019620061), soit 4,3% de tous les cas de TB traits, tant les nouveaux cas que ceux dj traits antrieurement. Cet accroissement est probablement d une augmentation la fois de lincidence (estime) de la TB et de la proportion des cas de MDR parmi les incidents de TB. Lestimation de 2004 attribue 361.362 cas de TB-MDR aux trois mmes pays, la Chine, lInde et la Fdration de Russie, soit 62% du fardeau mondial estim.14 La TB-MDR reste une menace nette pour la lutte contre la TB dans les provinces de Chine et les pays de lancienne Union Sovitique. Toutefois, dans beaucoup de pays, particulirement en Afrique, les donnes concernant la rsistance aux mdicaments ne sont pas disponibles, ce qui accentue la ncessit de mthodes plus directes pour la surveillance de la rsistance.7

FACTEURS CONTRIBUTIFS DES DISPARITS DANS LES TAUX DE TB-MDR

Comme mentionn plus haut, la TB-MDR est dj un souci majeur dans certains contextes alors que dautres

rgions qui bnficient de bons programmes nationaux de TB (PNT) sont peine affectes et quon ne sattend pas une dtrioration de la situation dans lavenir.7,15,16 Une relation nette est une fois de plus dmontre entre les bonnes pratiques du PNT dans les dcennies prcdentes et les faibles taux de rsistance aux mdicaments, et loppos entre la mdiocrit des PNT et les taux progressivement croissants de rsistance.1518 Des donnes rcentes suggrent que les PNT qui emploient avec efficience les mdicaments existants peuvent retarder et mme inverser lpidmie de TB-MDR.19 Les causes les plus frquentes de rsistance aux mdicaments dans la collectivit et dapparition de la TB-MDR sous forme pidmique apparaissent au Tableau 2.7,1012,17,2123 La prvalence de la TB-MDR est en relation avec 1) la prise en charge de la TB dans le pass, 2) la prise en charge actuelle de la TB, et 3) la transmission de la TB-MDR. Toutefois, lpidmiologie de la TB-MDR dpend dautres facteurs que ces trois et pour cette raison, les projections de tendances dincidence de la TB et de la TB-MDR varient trs largement.19 La transmission de la TB rsistante aux mdicaments est en association la fois avec la virulence de la souche rsistante aux mdicaments et avec la sensibilit de la population. Comme dj prcis par Borrell

Tableau 2 Causes les plus frquentes en association avec la slection de la rsistance dans la collectivit et lapparition de la TB-MDR sous forme pidmique17,20
Absence de mise en route du DOTS et des stratgies dexpansion du DOTS PNT mdiocrement organiss ou nancs Directives inadquates ou manquantes Formation mdiocre Manque de suivi du traitement Traitement non standardis Fourniture inadquate ou mauvaise qualit des mdicaments Patients : prise inadquate des mdicaments

Autres Prdominance du secteur priv

Antcdents de ruptures frquentes de Adhsion inadquate stock de mdicaments dans le pays au traitement Mdiocre qualit des mdicaments Effets indsirables antituberculeux et malabsorption Dose ou combinaison inadquate

Contrle mdiocre de linfection dans les centres de sant et les hpitaux Barrires sociales Prvalence leve des souches MDR trs virulentes de M. tuberculosis Manque dargent : traitement Infection VIH dans certaines rgions gratuit non disponible Maladies lies une dpendance aux drogues

TB-MDR = tuberculose germes multirsistants ; PNT = Programme National de Tuberculose ; VIH = virus de limmunodcience humaine.

The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

et Gagneux dans leur excellent article dans cette srie Etat de la Question, les modles mathmatiques prdisent que lavenir de lpidmie de TB-MDR et de TB-XDR dpendra dans une large mesure de lefficience de la transmission ou de la bonne forme de M. tuberculosis rsistant aux mdicaments relativement celle des souches sensibles .24 Ils clairent le fait que les limitations de notre comprhension de la complexit du phnomne de la rsistance, et particulirement des facteurs biologiques, ne nous permettent pas de prdire avec une quelconque certitude les tendances de la TB-MDR et de la TB-XDR. Limpact global actuel de la bonne forme des souches de TB-MDR (cest--dire leur propension la dispersion)19 na pas t mesure ; toutefois, certain nombre de modlisations des stratgies ont t publies rcemment.2527 Dans une analyse rcente de Cohen et coll.,28 concernant les mthodes actuellement utilises pour la surveillance de la rsistance aux mdicaments, les auteurs nous avertissent que les mthodes actuelles peuvent comporter des obstacles mthodologiques pour lestimation de ltendue relle du problme, particulirement lorsque les taux de co-infection par la TB et le virus de limmunodficience humaine (VIH) sont levs ou lorsque le secteur priv est puissant. Ils suggrent que les amliorations de comptence des laboratoires, des technologies de diagnostic et de la surveillance par des sites sentinelles grce aux investissements et la recherche pourraient faciliter lestimation prcise du fardeau de la rsistance aux mdicaments.28 Les termes prvalence et incidence sont nanmoins utiliss ici avec lesprit leurs dfinitions habituelles. Le monde peut tre divis en quatre grandes rgions en ce qui concerne linfluence des trois facteurs mentionns plus haut, cest--dire la prise en charge passe et prsente de la TB ainsi que la transmission de la TB-MDR. Pays prvalence et incidence leves et pidmiques de TB-MDR Les pays o la prvalence et lincidence de la TBMDR sont leves doivent faire face une situation extrme. La plupart dentre eux ont en commun des caractristiques telles quune mdiocre prise en charge des cas dans le pass. Dans beaucoup de ces pays, la prise en charge reste toujours inadquate et les facteurs causaux repris au Tableau 2 ne sont ni identifis ni abords de manire approprie,17 ce qui entrane une incidence leve de nouveaux cas et un problme croissant de rsistance. La mdiocrit de la prise en charge ne se limite pas aux cas incidents ; elle affecte galement les cas suspects de rsistance, ce qui entrane ainsi une extension de la rsistance dautres mdicaments chez beaucoup de patients. En gnral, ce sont ces pays qui dclarent galement des taux levs de TB-XDR, une situation qui peut stre aggrave rgulirement depuis une longue priode. De plus,

dans les pays o les cas de TB-MDR et de TB-XDR sont nombreux, il est plus vraisemblable (en matire de frquence) que se soient installes des souches en meilleure bonne forme qui maintiennent la transmission et entranent la maladie la mme vitesse que le font les souches sensibles.7,1012,29 On pourrait dire arbitrairement que ceci peut tre le cas des pays o le taux de TB-MDR initiale est > 3%. Toutefois, il faut galement prendre en compte le nombre total de patients, car dans certains pays population trs dense et taux levs de TB, la taux de TB-MDR initiale peut tre <3%, mais nanmoins avec une accumulation de milliers de patients atteints de TB-MDR. Il sagit dun problme complexe qui a conduit dans un certain nombre darticles une modlisation mathmatique.2527 Il est vident que dans ce groupe, la premire tape pour faire face la TB-MDR devrait consister rduire le nombre de cas incidents annuels, en rpondant tous les facteurs du Tableau 2.17 Si cette tape est mene de manire correcte, ce qui a t fait dans certains pays, ltape suivante consiste soigner les cas prvalents de TB-MDR grce une bonne prise en charge des cas et de bonnes stratgies de traitement. Ces tapes peuvent parfois tre menes de manire simultane.4,29 Toutefois, hlas, certains pays, qui doivent faire face au dfi de la TB-MDR, ont attribu une grande partie de leurs ressources la prise en charge des cas prvalents sans renforcer le PNT. Cette stratgie est non seulement coteuse, mais galement condamne lchec. Pays prvalence leve mais incidence faible ou dcroissante de la TB-MDR Les pays o la prvalence de la TB-MDR est leve mais lincidence basse ou en dcroissance ont eu dans le pass une prise en charge mdiocre, comme dj dcrit plus haut, mais ont russi nanmoins crer un bon PNT qui rpond de manire approprie aux facteurs causaux dcrits au Tableau 2.18 Pour cette raison, bien que la prvalence accumule et lapparition potentielle de cas de TB-XDR fassent problme, ces pays ne doivent pas craindre une extension du problme, et la prise en charge approprie des cas de TB-MDR y aura un impact significatif. Comme dcrit dans le dernier rapport OMS/Union, un certain nombre de pays appartiennent dj cette catgorie.7,1012 A ce stade, il est crucial dy mettre en place, au sein des activits du PNT, de bonnes pratiques de prise en charge nationale des patients TB-MDR.4,30 Pays prvalence et incidence faibles de la TB-MDR Dans les pays o la prvalence et lincidence de la TBMDR sont faibles, le PNT fonctionne correctement de manire traditionnelle, gnralement les performances du programme restent excellentes et chaque anne un trs petit nombre de cas de TB-MDR sont signals. Beaucoup de ces pays nont dclar aucun cas de TBMDR, car lensemble de leurs cas, y compris les cas

TB-MDR : pidmiologie, facteurs de risque, dpistage des cas

rsistants, ont t pris en charge de manire adquate. Un certain nombre de pays appartiennent cette catgorie,7,1012 et leurs perspectives sont bonnes. Ce groupe devrait concentrer ses efforts sur la maintien (ou lamlioration) des performances du PNT et sur ladministration dun traitement adquat au petit nombre de leurs cas de TB-MDR. Toutefois, mme dans ces pays, lavenir peut tre incertain, comme cela fut dmontr dans certains modles mathmatiques rcents du fardeau futur de la TB.2527 Les consquences du passage des rgimes de Catgorie I contenant la RMP dans les contextes prvalence leve de VIH, tout comme celles dune large extension des traitements antirtroviraux concomitants, ne sont pas encore connues.24,31 Pays prvalence faible mais incidence croissante de TB-MDR Quoique ce soit peu vraisemblable, on voit merger dans certains pays une faible prvalence mais une incidence croissante de TB-MDR. La faible prvalence dans les pays trs pauvres, particulirement en Afrique, pourrait provenir dune performance ancienne correcte du PNT ou de labsence dutilisation large de la RMP jusquil y a une vingtaine dannes environ. Toutefois, ces thories nont pas t prouves.23 La faible prvalence est galement susceptible dtre en association avec une insuffisance des dclarations des TB-MDR.23 Alors que cette situation peut ne pas apparatre comme srieuse, la possibilit dune incidence croissante est source de proccupations et pourrait reflter de mdiocres performances actuelles du PNT. Dans un grand nombre de contextes de ce genre, lpidmie de VIH/SIDA (syndrome dimmunodficience acquise) pourrait amplifier le problme ultrieurement.22,32 Dans le petit nombre de pays appartenant cette catgorie, il faut veiller de manire urgente renforcer le PNT et soccuper de lensemble des facteurs causaux qui se rapportent leur situation (Tableau 2).17

FACTEURS DE RISQUE DE RSISTANCE

Les facteurs de rsistance peuvent tre diviss en deux catgories : ceux facilitant la slection de la rsistance dans la collectivit, dj dtaills au Tableau 2,17,19,20,24 et dautre part les conditions particulires qui semblent rendre certains patients plus vulnrables la rsistance.20,33 Ces patients doivent tre prioritaires pour les activits de dpistage et feront lobjet dune discussion plus loin. Comme dj mentionn, un certain nombre de facteurs ont t critiques dans lmergence des pidmies dans certains pays.17 Presque tous sont en relation avec un fonctionnement mdiocre des PNT, soit en raison de labsence de mise en uvre de la stratgie DOTS ou en raison de nombreuses autres dficiences. Il vaut la peine de se rappeler que le DOTS

na pas t dfini par lOMS avant 1993, moment o la TB a t proclame urgence mondiale de sant.34 Avant cette date, un trs petit nombre de pays avaient mis en uvre des stratgies nationales dans la ligne du DOTS.16,35 Mme il y a 10 ans, avant que la TBMDR ne soit reconnue comme une pidmie, la stratgie DOTS couvrait encore moins de la moiti de la population mondiale.36 On pourrait en infrer que, jusquil y a 10 ans, presque tous les patients TB du monde rpondaient au moins lune ou lautre des conditions dcrites au Tableau 2 : cest le moment o lpidmie laquelle nous devons faire face aujourdhui a commenc se dessiner. Cette situation pourrait avoir produit des cas de TB-MDR qui ont favoris la transmission pendant les annes suivantes. Dautres facteurs importants de risque sont en association avec la fourniture ou la qualit des mdicaments, la prise parfois inadquate des mdicaments par les patients ainsi que dautres facteurs tels que linfluence du secteur priv et la dficience des mesures de lutte contre linfection dans les centres de sant et les hpitaux et la possibilit dune prvalence leve de souches multirsistantes trs virulentes de M. tuberculosis.17,19,20,23 Beaucoup dautres facteurs de risque de rsistance et de multirsistance aux mdicaments ont t identifis dans des publications rcentes : antcdents de traitement pour TB,37,38 traitement irrgulier,38 sexe fminin,37 rsidence non-permanente,39 migration urbaine,40 rsidence urbaine,40 voyages frquents,39 jeune ge,39,40 absence de systme de traitement des eaux uses domicile,38 alcoolisme associ au tabagisme,38 et prsence de cavernes pulmonaires.38 On a galement identifi comme facteurs de risque de TB-XDR, la dure du traitement antrieur, le nombre de mdicaments antituberculeux de deuxime ligne reus antrieurement et le sexe fminin.41 Parmi tous les facteurs mentionns au Tableau 2, ceux qui sont probablement les plus difficiles contrler sont labsence de supervision complte au cours de la phase intensive du traitement,42 linfluence dominante du secteur priv dans certains pays fardeau lev de MDR43 et labsence de mesures adquates de lutte contre linfection dans beaucoup de pays revenus moyens ou faibles.8,21 De plus, dans la plus grande partie du monde, les souches de TB-MDR responsables de la transmission ne sont pas connues, pas plus que leur bonne forme potentielle.4446 Il est galement difficile de contrler et dvaluer limpact de linfection VIH.8,21 En ce qui concerne les autres variables, on a fait dimportants progrs dans la plupart des pays, y compris ceux o le fardeau de TB-MDR est lev.

IDENTIFICATION DES PATIENTS SUSPECTS DE TB-MDR : DPISTAGE DES CAS

Il est vident que lensemble des patients TB nencourent pas le mme risque dtre porteurs de souches rsistantes aux mdicaments ou de souffrir de TB-MDR,

The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

et que seuls les pays trs riches peuvent se permettre de tester la sensibilit aux mdicaments chez tous les nouveaux patients TB. Pour cette raison, lidentification des patients chez qui le risque de rsistance est le plus lev est devenue ncessaire afin de permettre de donner la priorit au TSM et dautres ressources disponibles dans chaque pays. Les interventions dont le rapport cot-efficacit est le plus lev devraient tre slectionnes puisque tous les efforts concernant les TB-MDR depuis la confirmation jusquau traitement sont toujours coteux. Les patients peuvent tre classs en trois grands groupes en fonction des risques de rsistance et de TB-MDR20,33 (Tableau 3) : 1 Les patients qui, selon une perspective bactriologique, sont susceptibles dtre atteints de TB-MDR, et le sont gnralement sur le terrain. Ces patients sont classs comme checs de Catgorie II de lOMS (2HRZES/1HRZE/5H3R3E3).* Les patients chez qui deux rgimes (Catgories I et II) comportant la RMP ont conduit un chec (et dont les derniers ont reu la RMP pendant au moins 8 mois) sont susceptibles de souffrir de TB-MDR et le sont dans plus de 85% des cas.18,33,47 Ce groupe encourt le risque le plus lev de TB-MDR et doit tre prioritaire pour le TSM. Le risque de TB-MDR y est si lev que dans les rgions ou pays nayant pas accs au TSM mais avec programme DOTS de bonne qualit, le traitement au moyen de mdicaments de deuxime ligne pourrait exceptionnellement tre mis en route pour ces patients. 2 Les patients qui, selon une perspective bactriologique, pourraient tre atteints de TB-MDR, mais o les taux de TB-MDR varient entre pays. Ce groupe comporte deux situations : a Patients en contact troit avec des cas de TBMDR chez qui apparait une TB. Alors quen thorie ces patients devraient avoir t infects par la mme souche de TB-MDR que le cas index, ils peuvent avoir t infects par une autre souche (soit avant, soit aprs le contact avec le cas index) ou par la mme souche avant quelle ne devienne rsistante. Ceci pourrait expliquer pourquoi les tudes concernant ce problme ont signal des taux de TB-MDR stalant entre 65% et 85%.33,4852 Le risque est tellement lev chez ces patients quil serait acceptable de mettre en route un rgime similaire celui du cas index dans lattente des rsultats du TSM, mme si des modifications simposent plus tard la suite des rsultats de cette dernire. *H
= isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; E = thambutol ; S = streptomycine. Les chiffres devant les lettres indiquent la dure en mois de la phase du traitement. Les chiffres en indice indiquent le nombre de prises du mdicament chaque semaine.

Tableau 3 Groupes risque de rsistance aux mdicaments et de TB-MDR sur qui le dpistage devrait se focaliser
Groupes risque trs lev de rsistance et de TB-MDR Echecs du rgime de Catgorie II de lOMS et patients chroniques Groupes risque lev de rsistance et de TB-MDR Patients en contact avec des cas de TB-MDR chez qui apparait une TB active Echecs du rgime de Catgorie I de lOMS (2HRZE/4HR)* Groupe risque modr de rsistance et de TB-MDR Echecs du traitement antituberculeux dans le secteur priv Patients qui restent positifs lexamen du frottis la n du deuxime ou du troisime mois de traitement sous un rgime de Catgorie I de lOMS Rechutes et reprises de traitement aprs abandon Expositions dans des institutions signalant des mini-pidmies de TB-MDR ou une prvalence leve de TB-MDR Rsidence dans des zones prvalence leve de TB-MDR Antcdents de traitement par des mdicaments antituberculeux de qualit mdiocre ou inconnue Traitement dans les PNT performance mdiocre, particulirement ceux o surviennent des ruptures rcentes et /ou frquentes de mdicaments Comorbidits en rapport avec la malabsorption ou la diarrhe Infection VIH dans certains contextes.
* Les chiffres devant les lettres indiquent la dure en mois de la phase du traitement. TB-MDR = tuberculose germes multirsistants ; OMS = Organisme Mondial de la Sant ; H = isoniazide ; R = rifampicine ; Z = pyrazinamide ; E = thambutol ; S = streptomycine ; PNT = Programme National de Tuberculose ; VIH = virus de limmunodcience humaine.

b Patients chez qui le rgime de Catgorie I de lOMS a chou. Dans ce groupe de patients, les taux de TB-MDR varient considrablement. La proportion dpend dun certain nombre de facteurs, notamment de la mesure dans laquelle la RMP a t utilise pour la phase de continuation, oui (2HRZE/4HR) ou non (2HRZE/6HE), le taux initial de rsistance lINH, le taux initial de TB-MDR, ladquation de la surveillance du traitement, etc. Cest pour cette raison que dans certains pays les taux de TB-MDR sont faibles dans ce groupe,5355 alors que dans dautres ils pourraient dpasser 80%.5659 Ici, la situation est encore plus complique: dans les pays o les taux de TB-MDR sont faibles, il ne serait pas justifi de mettre en route un rgime quelconque avec des mdicaments de deuxime ligne, alors que cette recommandation serait raisonnable dans ceux o les taux de TB-MDR sont levs. Pour cette raison, lobtention de rsultats du TSM est prioritaire pour ces patients afin de confirmer la possibilit dune TB-MDR ; de plus, une surveillance rgulire serait indique pour dterminer le taux global de TBMDR dans un chantillon reprsentatif. Ceci faciliterait le choix des interventions thrapeutiques dans ce groupe. 3 Patients chez lesquels le taux de TB-MDR nest habituellement pas lev. Ce groupe peut tre considr comme comportant un risque modr de TBMDR et est constitu des cas suivants :

TB-MDR : pidmiologie, facteurs de risque, dpistage des cas

a Echec dun traitement antituberculeux dans le secteur priv. Dans ce secteur, les rgimes de traitement varient de manire significative et la supervision est frquemment inadquate.60,61 Si lINH et la RMP ont t utiliss pour le traitement, les risques de TB-MDR sont nettement augments. b Patients chez qui lexamen bactriologique reste positif la fin du deuxime ou du troisime mois de la phase initiale de traitement ; toutes les tudes comportant ces patients ont montr quils encourent un risque lev de TB-MDR,59,62 mais les taux de TB-MDR peuvent y varier largement en fonction de multiples facteurs, et principalement au taux de TB-MDR initiale. Par voie de consquence, lorsque des ressources suffisantes sont disponibles, une stratgie saine comporterait la culture et un TSM (qui seront habituellement indiqus dans moins de 10% de la cohorte initiale). c Rechutes et retours aprs abandon.54,56,57 Du point de vue bactriologique, ces patients devraient tre sensibles, et en thorie, les bacilles dormants qui navaient pas prolifr au cours du traitement en sont les responsables. Cette hypothse peut avoir t exacte il y a 20 ou 30 ans, quand la plupart des cas de TB de la collectivit taient sensibles la plupart des mdicaments antituberculeux. Aujourdhui, comme dans beaucoup de pays la rsistance initiale lINH a fortement augment, de nombreux checs proviennent de cas initialement rsistants lINH qui ont slectionn des souches rsistantes la RMP pendant la phase de continuation du traitement (qui tait quivalente une monothrapie la RMP).17 Ces cas ont t considrs comme guris puisque leur frottis peut avoir t ngatif, alors que des souches rsistantes la RMP avaient t slectionnes ; dans ce cas, on pourrait croire une rechute, alors queffectivement cest un chec. Cette situation est plus probable dans certaines circonstances, comme par exemple en cas dutilisation erratique de mdicaments, dantcdents de mdiocre adhsion thrapeutique et de caractre prcoce de la rechute. Dans ces groupes de retraitement, le taux de TB-MDR varie entre 0,4% et 4% selon les diffrents pays, et il est nettement plus lev que le taux de TB-MDR initiale, mais beaucoup plus faible que les taux rencontrs dans les checs.5359 d Exposition dans des institutions signalant des mini-pidmies de TB-MDR ou une prvalence leve de TB-MDR. Ceci pourrait tre le cas chez des patients sjournant dans des refuges pour sans-abris, chez les prisonniers, les travailleurs de sant dans les cliniques, les laboratoires, les hpitaux, etc.6365 Cette situation est impor-

tante dans les contextes o la TB-MDR est fortement endmique et o des mini-pidmies nosocomiales ont t signales. Rsidence dans des zones prvalence leve de TB-MDR. Il faut se rappeler que la proportion de TB-MDR parmi les cas incidents dans les pays comme lAzerbadjan ou la Moldavie est plus leve que cette mme proportion parmi les checs au Malawi ou au Nicaragua.7,16,53 Antcdents de traitement par des mdicaments antituberculeux de qualit mdiocre ou inconnue.33 Quoiquelle soit inconnue, on pense que la proportion de cas de TB-MDR due ce phnomne est significative. On sait que des mdicaments de qualit mdiocre sont utiliss dans de nombreux pays. Pour cette raison, tous les mdicaments antituberculeux devraient rpondre aux standards dassurance de qualit de lOMS. Traitement dans les PNT performance mdiocre, particulirement ceux o les ruptures de stock sont rcentes et/ou frquentes.33 Comorbidits en rapport avec la malabsorption ou la diarrhe. La malabsorption peut entraner de faibles taux sanguins de mdicaments et a t dcrite principalement chez les patients sropositifs pour le VIH utilisant la RMP.66,67 Infection VIH dans certains contextes. Le Rapport Mondial sur le Surveillance de la Rsistance (OMS et Union) ainsi que dautres articles nont pas trouv que le VIH soit un facteur de risque de rsistance.7,12 Suchindran et coll. nont pas pu dmontrer une association densemble entre la TB-MDR (y compris sa forme acquise) et le VIH, mais leurs rsultats ont suggr que linfection VIH tait en association avec une TB-MDR primaire.31 De plus, de nombreuses mini-pidmies de TB-MDR et de TB-XDR ont t signales chez des patients VIH.21,22,68,69 Les mini-pidmies institutionnelles, la surcharge des programmes de sant publique et les problmes complexes de prise en charge clinique peuvent contribuer la convergence entre la TB-MDR et les pidmies de VIH.70 Des tudes ultrieures bien labores et une surveillance dans toutes les rgions du monde simposent pour clarifier davantage les relations entre linfection VIH et la TB-MDR.

En se rapportant aux diffrents niveaux de risque de TB-MDR et en considrant le fardeau potentiel de la TB-MDR et les ressources disponibles dans chaque pays, les indications de la culture du TSM et de lintroduction dun programme de TB-MDR pourrait tre dtermines dans quatre scnarios : 1 Les pays trs pauvres nayant pas la possibilit de raliser le TSM mais dont le programme DOTS est solide. Sans mettre en uvre le TSM au niveau national, ces pays pourraient mettre en route un

The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

programme TB-MDR garantissant un traitement standardis au moyen de mdicaments de deuxime ligne pour les patients chez qui le rgime de Catgorie II de lOMS a chou.33 Cette option devrait tre exceptionnelle, car tous les pays devraient avoir au moins un laboratoire national capable dexcuter la recherche de la sensibilit pour lINH et la RMP ; elle pourrait constituer une option temporaire dans un pays dtermin. Les pays dont les performances de la stratgie DOTS sont mdiocres sont exclus de ce scnario. 2 Pays ressources faibles ou moyennes o le fardeau de TB-MDR est lev. Ces pays devraient raliser le TSM dans au moins les trois groupes risque lev de TB-MDR: checs du rgime de Catgorie II, apparition dune TB-MDR chez des contacts avec les cas de TB-MDR et chec du traitement de Catgorie I. Il sagit l des exigences minimales pour tous les pays visant mettre en route un programme de traitement de la TB-MDR. 3 Pays ressources moyennes sans fardeau excessif de TB-MDR. Ces pays devraient raliser le TSM en routine dans les 12 groupes risque qui figurent au Tableau 3. Ce serait lidal pour tous les PNT visant mettre en route un programme de TB-MDR. 4 Pays revenus levs avec un fardeau faible modr de TB-MDR. Ces pays peuvent dcider de raliser le TSM chez tous les cas initiaux de TB, quoique cette recommandation puisse tre controverse. Alors que cette stratgie devrait permettre un diagnostic prcoce de la TB-MDR et faciliter la prise en charge de ces patients, elle pourrait ne pas avoir un bon rapport cot-efficacit dans de nombreux pays.

10

11

12

13

CONCLUSIONS
On peut esprer que les dernires donnes exposes dans cet article aideront la comprhension de la situation actuelle de la TB-MDR dans les diffrents pays du monde et contribueront amliorer la lutte contre lpidmie. Il faut se souvenir que la meilleure faon de prendre en charge la TB-MDR est de la prvenir en appliquant de bons programmes nationaux de lutte contre la tuberculose et en abordant effectivement tous les facteurs de risque impliqus. Lorsque ces objectifs sont raliss, un dpistage efficient des cas et une prise en charge approprie aideront contenir lpidmie. Pour lutter contre cette pidmie, il est crucial de connaitre les origines des disparits rgionales dans les taux mondiaux de TB-MDR et didentifier les patients suspects de TB-MDR. Rfrences
1 Lehmann J. Twenty years afterward. Historical notes on the discovery of the anti-tuberculosis effect of para-aminosalicylic 14

15

16

17

18

19

20

acid (PAS) and the first clinical trials (Editorial). Am Rev Respir Dis 1964; 90: 953956. British Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation. BMJ 1948; 2: 769783. Long E R, Ferebee S H. A controlled investigation of streptomycin treatment in pulmonary tuberculosis. Public Health Rep 1950; 65: 14211451. Caminero J A. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis: evidence and controversies. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 829837. American Thoracic Society. Treatment of drug-resistant tuberculosis. A statement by the Committee on Therapy. Am Rev Respir Dis 1966; 94: 125127. Maggi N, Pasqualucci C R, Ballotta R, Sensi P. Rifampicin: a new orally active rifamycin. Chemotherapia 1966; 11: 285 292. World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world. Report no. 4. WHO/ HTM/TB/2008.394. Geneva, Switzerland: WHO, 2008: pp 1 120. World Health Organization. The global MDR-TB & XDR-TB response plan 20072008. WHO/HTM/STB/2007.2007.387. Geneva, Switzerland: WHO, 2007: pp 151. Caminero J A. Extensively drug-resistant tuberculosis: is its definition correct? (Correspondence). Eur Respir J 2008; 32: 14131415. World Health Organization. Tuberculosis: the WHO/IUATLD global project on anti-tuberculosis drug-resistance surveillance. WHO Wkly Epidem Rec 1996; 71: 281288. World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world. Report no. 2 prevalence and trends. WHO/CDC/TB/2000.278: Geneva, Switzerland: WHO, 2000: pp 1253. World Health Organization. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Antituberculosis drug resistance in the world. Report no. 3. WHO/ CDS/TB/2004.343. Geneva, Switzerland: WHO, 2004: pp 1 129. Wright A, Zignol M, Van Deun A, et al. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 200207: an update analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet 2009; 373: 18611873. Zignol M, Hosseini M S, Wright A, et al. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J Infect Dis 2006; 194: 479 485. Aguillar R, Garay J, Villatoro M, et al. Results of a national study on anti-mycobacterial drug resistance in El Salvador. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 514520. Chacn L, Lainez M, Rosales E, Mercado M, Caminero J A. Evolution in the resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs in Nicaragua. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 6267. Caminero J A. Likelihood of generating MDR-TB and XDRTB under adequate National Tuberculosis Programme implementation. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 869877. Surez P G, Floyd K, Portocarrero J, et al. Feasibility and costeffectiveness of standardised second-line drug treatment for chronic tuberculosis patients: a national cohort study in Peru. Lancet 2002; 359: 19801989. Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis (Perspectives). Nature Rev 2009; 7: 8187. World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva, Switzerland: WHO, 2008: pp 1247.

TB-MDR : pidmiologie, facteurs de risque, dpistage des cas

21 Gandhi N R, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: 15751580. 22 Mac-Arthur A Jr, Gloyd S, Perdigo P, Noya A, Sacarlal J, Kreiss J. Characteristics of drug resistance and HIV among tuberculosis patients in Mozambique. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 894902. 23 Ben Amor Y, Nemser B, Singh A, Sankin A, Schluger N. Underreported threat of multidrug-resistant tuberculosis in Africa. Emerg Infect Dis 2008; 14: 13451352. 24 Borrell S, Gagneux S. Infectiousness, reproductive fitness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 14561466. 25 Dye C, Williams B G, Espinal M A, Raviglione M C. Erasing the worlds slow stain: strategies to beat multidrug-resistant tuberculosis. Science 2002; 295: 20422046. 26 Cohen T, Murray M. Modeling epidemics of multidrug-resistant M. tuberculosis of heterogenous fitness. Nature Medicine 2004; 10: 11171121. 27 Blower S M, Chou T. Modeling the emergence of the hot zones: tuberculosis and the amplification dynamics of drug resistance. Nature Medicine 2004; 10: 11111116. 28 Cohen T, Coljin C, Wright A, Zignol M, Pym A, Murray M. Challenges in estimating the total burden of drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 13021306. 29 Almeida D, Rodrigues C, Udwadia Z F, et al. Incidence of multidrug-resistant tuberculosis in urban and rural India and implications for prevention. Clin Infect Dis 2003; 36: e152 e154. 30 Caminero J A. Management of multidrug-resistant tuberculosis and patients in retreatment. Eur Respir J 2005; 25: 928936. 31 Suchindran S, Brouwer E S, Van Rie A. Is HIV infection a risk factor for multi-drug resistant tuberculosis? A systematic review. PLoS One 2009; 4: e5561. 32 Swaminathan S, Paramasivan C N, Ponnuraja C, Iliayas S, Rajasekaran S, Narayanan P R. Anti-tuberculosis drug resistance in patients with HIV and tuberculosis in South India. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 896900. 33 World Health Organization. Guidelines of the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/ 2006.361. Geneva, Switzerland: WHO, 2006: pp 1174. 34 World Health Organization. Framework for effective tuberculosis control. WHO/TB/94.179. Geneva, Switzerland: WHO, 1994: pp 17. 35 Marrero A, Caminero J A, Billo N E. Towards elimination of tuberculosis in a low income country: the experience of Cuba, 19621997. Thorax 2000; 55: 3945. 36 World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2002. WHO/CDS/ TB/2002.295. Geneva, Switzerland: WHO, 2002: pp 1227. 37 Lomtadze N, Aspindzelashvili R, Janjgava M, et al. Prevalence and risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in the Republic of Georgia: a population-based study. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 6873. 38 Barroso E C, Salani Mota R M, Oliveira Santos R O, Oliveira Sousa A L, Brasileiro Barroso J, Nobre Rodrigues J L. Risk factors for acquired multidrug-resistant tuberculosis. J Pneumol 2003; 29: 8997. 39 Law W S, Yew W W, Chiu Leung C, et al. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12: 10651070. 40 Shen X, De Riemer K, Yuan Z A, et al. Drug-resistant tuberculosis in Shanghai, China, 20002006: prevalence, trends and risk factors. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13: 253259. 41 Jeon C Y, Hwang S H, Min J H, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis in South Korea: risk factors and treatment outcomes among patients at a tertiary referral hospital. Clin Infect Dis 2008; 46: 4249.

42 World Health Organization. Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. WHO report 2008. WHO/HTM/ TB/2008.393. Geneva, Switzerland: WHO, 2008: pp 1294. 43 World Health Organization. Public-private mix for DOTS. Practical tools to help implementation. WHO/CDS/TB/2003. 325. Geneva, Switzerland: WHO, 2003: pp 144. 44 Gagneux S, Burgos M V, DeRiemer K, et al. Impact of bacterial genetics on the transmission of isoniazid-resistant Mycobacterium tuberculosis. PLoS Pathogens 2006; 2(6)-e61: 18. 45 Gagneux S, Davis Long C, Small P M, Van T, Schoolnik G K, Bohannan B J M. The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science 2006; 312: 19441946. 46 Burgos M, DeRiemer K, Small P M, Hopewell P C, Daley C L. Effect of drug resistance on the generation of secondary cases of tuberculosis. Clin Infect Dis 2003; 188: 18781885. 47 Heldal E, Arnadottir T, Cruz J R, Tardencilla A, Chacon L. Low failure rate in standardised retreatment of tuberculosis in Nicaragua: patient category, drug resistance and survival of chronic patients. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 129136. 48 Kritski A L, Ozorio Marques M J, Rabahi M F, et al. Transmission of tuberculosis to close contacts of patients with multidrug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 331335. 49 Teixeira L, Perkins M D, Johnson J L, et al. Infection and disease among household contacts of patients with multidrugresistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 321328. 50 Schaaf H S, Van Rie A, Gie R P, et al. Transmission of multidrugresistant tuberculosis. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 695699. 51 Schaaf H S, Gie R P, Kennedy M, Beyers N, Hesseling P B, Donald P R. Evaluation of young children in contact with adult multidrug-resistant pulmonary tuberculosis: a 30-month follow-up. Pediatrics 2002; 109: 765771. 52 Bayona J, Chavez-Pachas A M, Palacios E, Llaro K, Sapag R, Becerra M C. Contact investigations as a means of detection and timely treatment of persons with infectious multidrugresistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7 (Suppl 3): S501S509. 53 Harries A D, Nyirenda T E, Kemp J R, Squire B S, GodfreyFaussett P, Salaniponi F M L. Management and outcome of tuberculosis patients who fail treatment under routine programme conditions in Malawi. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 1040 1044. 54 Trbucq A, Anagonou S, Gninafon M, Lambregts K, Boulahbal F. Prevalence of primary and acquired resistance of Mycobacterium tuberculosis to anti-tuberculosis drugs in Benin after 12 years of short-course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 466470. 55 Tuberculosis Research Centre Chennai, Indian Council of Medical Research. Low rate of emergence of drug resistance in sputum positive patients treated with short course chemotherapy. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 4045. 56 Quy H T W, Lan N T N, Borgdorff M W, et al. Drug resistance among failure and relapse cases of tuberculosis: is the standard re-treatment regimen adequate? Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 631636. 57 Yoshiyama T, Yanai H, Rhiengtong D, et al. Development of acquired drug resistance in recurrent tuberculosis patients with various previous treatment outcomes. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 3138. 58 Saravia J C, Appleton S C, Rich M L, Sarria M, Bayona J, Becerra M C. Retreatment strategies when first-line tuberculosis therapy fails. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 421429. 59 Chavez Pachas A M, Blank R, Smith Fawzi M C, Bayona J, Becerra M C, Mitnick C D. Identifying early treatment failure on Category I therapy for pulmonary tuberculosis in Lima Ciudad, Peru. Int J Tuberc Lung Dis 2004; 8: 5258. 60 Uplekar M, Juvekar S, Morankar S, Rangan S, Nunn P. Tuberculosis patients and practitioners in private clinics in India. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 324329.

10

The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

61 Oll-Goig J E, Cullity J E, Vargas R. A survey of prescribing patterns for tuberculosis treatment amongst doctors in a Bolivian city. Int J Tuberc Lung Dis 1999; 3: 7478. 62 Wilkinson D, Bechan S, Connolly C, Standing E, Short G M. Should we take a history of prior treatment, and check sputum status at 23 months when treating patients for tuberculosis? Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2: 5255. 63 Conover C, Ridzon R, Valway S, et al. Outbreak of multidrugresistant tuberculosis at a methadone treatment program. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 5964. 64 Valway S E, Richards S B, Kovacovich J, Greifinger R B, Crawford J T, Dooley S W. Outbreak of multi-drug-resistant tuberculosis in a New York State prison, 1991. Am J Epidemiol 1994; 140: 113122. 65 Pearson M L, Jereb J A, Frieden T R, et al. Nosocomial transmission of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis. A risk to patients and health care workers. Ann Intern Med 1992; 117: 191196.

66 Gurumurthy P, Ramachandran G, Kumar A K H, et al. Malabsorption of rifampin and isoniazid in HIV-infected patients with and without tuberculosis. Clin Infect Dis 2004; 38: 280 283. 67 Sandman L, Schluger N W, Davidow A L, Bonk S. Risk factors for rifampin-monoresistant tuberculosis. A case-control study. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 468472. 68 Gordin F M, Nelson E T, Matts J P, et al. The impact of human immunodeficiency virus infection on drug-resistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 14781483. 69 Robert J, Trystram D, Truffot-Pernot C, Jarlier V. Multidrugresistant tuberculosis: eight years of surveillance in France. Eur Respir J 2003; 22: 833837. 70 Wells C D, Cegielski J P, Nelson L J, et al. HIV infection and multidrug-resistant tuberculosisthe perfect storm. J Infect Dis 2007; 196 (Suppl 1): S86S107.