Contenido

1. 2. Introduccin .......................................................................................................................................... 2 Objetivo................................................................................................................................................. 3 2.1. 2.2. 3. 4. Objetivo general............................................................................................................................ 3 Objetivos especficos .................................................................................................................... 3

Materiales y mtodo ............................................................................................................................. 3 Resultados ............................................................................................................................................. 4 4.1. 4.2. 4.3. 4.4. 4.5. Gentica del pptido amiloide ...................................................................................................... 4 Presenilinas y mutacin del pptido amiloide .............................................................................. 6 Enzima degradadora de insulina y mutacin del pptido amiloide.............................................. 9 Desarrollo de las mutaciones del pptido beta amiloideo ......................................................... 11 Fisiopatologa de la secrecin celular del pptido beta amiloide............................................... 12

4.6. Alteraciones funcionales y estructurales ocasionadas por la presencia del pptido beta amiloide .................................................................................................................................................. 14 4.6.1. 4.6.2. 5. 6. 7. Placas neurticas .................................................................................................................. 15 Maraas neurofibrilares ..................................................................................................... 16

Discusin ............................................................................................................................................. 18 Conflictos de inters ........................................................................................................................... 18 Bibliografa .......................................................................................................................................... 19

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PRESENILINAS 1-2 Y PPTIDO BETA AMILOIDE EN LA FISIOPATOLOGA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

1. Introduccin
La Enfermedad de Alzheimer fue descrita posterior a 1906 por Alois Alzheimer, luego del fallecimiento y posterior inducciones a partir de la experiencia obtenida durante prctica privada y ulteriores estudios anatomopatolgicos del encfalo de Auguste D., su paciente paradigma en esta enfermedad. Hoy en da ocupa el primer lugar en frecuencia como responsable de demencia a nivel mundial. Si bien desde entonces su etiopatogenia es idioptica, hoy en da existe evidencia de que su origen es gentico, ms que ambiental. (1.)

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El pptido precursor amiloide, predecesor de la protena beta amiloide, se codifican en el cromosoma 21. Alteraciones en los loci respectivos, o bien en los genes de las presenilinas 1 o bien 2, localizados en el cromosoma 14, corrobora a una degeneracin en esta protena, dando lugar a precipitados amiloides a nivel central. Se propone dicha gnesis como la causa de la Enfermedad de Alzheimer, dado que existe correpondencia histopatolgica. (Fig. 1)

2. Objetivo
2.1. Objetivo general

Determinar la relacin entre las presenilinas 1-2 y su rol mutgeno sobre el pptido beta amilode, a travs de una revisin bibliogrfica, con la final de establecer su participacin en el desarrollo de Enfermedad de Alzheimer

2.2.

Objetivos especficos

Establecer las caractersticas genticas del pptido precursor de beta amiloide Verificar el mecanismo celular de sntesis del pptido beta amiloide Definir las rutas mutgenas y las consecuencias de mutaciones en el pptido beta amiloide

Establecer las consecuencias morfolgicas de dichos cambios en las estructuras proticas, y su relacin con la Enfmermedad de Alzheimer.

3. Materiales y mtodo
Se realiz una revisin bibliogrfica retrospectiva, en donde se incluyeron diez artculos cientficos de investigacin o de revisin, en donde se tomaron en cuenta los siguientes criterios de inclusin: Artculos posteriores al ao 2000, En idioma ingls o espaol. Entre los criterios de exclusin: No artculos del tipo caso clnico.

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4. Resultados
4.1. Gentica del pptido amiloide

El pptido beta amiloide es una secuencia cual vara de 39 hasta 43 aminocidos. Su peso molecular oscila de 4 a 6 kD. Es producto del metabolismo natural de su precursora, la protena precursora de amilode cual de ahora en adelante abreviaremos como PPA. sta es codificada por un gen ubicado en el locus del cromosoma 21q 11.2-q21.1. (Fig. 2) Posee facultades estructurales propias de cualquier protena de membrana, con una diferencia: el segmento intracelular inicial es carboxilo, mientras que el extracelular terminal es carboxilo. El gen de la PPA contiene 18 exones y da lugar a no menos de 8 isoformas transmembranales diferentes, las cuales se diferencian por la presencia o ausencia de los exones 7, 8, 9 y 15. Las isoformas, que se expresan en las neuronas (isoforma de PPA con 695, 714, 751 y 770 a.a) que contienen el exon 15 son ms amiloidognicas y liberan mucho ms pptido A que las isoformas no neuronales.

La PPA se expresa en diversos tipos de clulas y tejidos dentro de la economa humana (Fig. 3), de entre las que incluimos a las clulas nerviosas, fibras musculares lisas de la pared vascular y las plaquetas. Una vez sintetizada en el retculo endoplsmico rugoso, la PPA, pasa por el aparato de Golgi donde se glicosila y empaqueta en vesculas de transporte, atraviesa el citoplasma y, por ltimo, se inserta en la membrana celular. All es procesada mediante la accin de diversas proteasas, siguiendo 2 procesos que compiten por la misma parte de la protena. En lo que es la va ms comn, una proteasa, conocida como -secretasa, corta la PPA de manera que libera un fragmento extracelular, soluble, de unos 695 aminocidos.

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La parte que queda integrada en la membrana es procesada despus mediante la accin de una segunda enzima, g-secretasa, que libera la parte carboxilo terminal de la protena, posiblemente dentro de vesculas lisosomales para su posterior degradacin. Esta va es conocida como va no amiloidognica, porque la accin de la -secretasa previene la formacin del pptido A, con lo que se impide la formacin de depsitos.

Fig. 4. Cascada de la produccin de -amiloide a partir de la protena precursora APP. En (A) se muestran los sitios de segmentacin de la APP por parte de las secretasas. En (B) se muestra la va de procesamiento patolgico por accin de las - y -secretasas, para originar los pptidos amiloides A42 y A40. (Tomada de Rang et al., 2004).

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Sin embargo, una parte de la PPA es procesada de manera diferente. Otra secretasa, secretasa, corta la PPA liberando un fragmento carboxilo terminal ms largo, que tras ser procesado por la g-secretasa, libera el pptido A. Este pptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que constituyen las fibrillas insolubles que se encuentran en las placas seniles. La accin de la -secretasa y g-secretasa produce diversos tipos de pptidos. La forma ms comn, relativamente soluble, tiene 40 aminocidos (A 40), mientras que otras formas menores tienen una longitud de 42 o 43 residuos (A 42-43). Estas ltimas son mucho ms insolubles que las primeras y forman fibrillas con caractersticas cinticas mucho ms rpidas. (2)

Tabla 1. Factores genticos y metablicos involucrados en la etiopatogenia de la E. Alzheimer Cromosoma involucrado 21 14 1 19 Producto metablico PPA Presenilina 1 Presenilina 2 Apoliprotena E4 Alteracin Asociacin con la presentacin de E. Alzheimer Sobreproduccin Aumento de la APP, A- Temprano beta Aumentada A-beta 1-42 Temprano Aumentada A-beta 1-42 Temprano Aumentada Agregacin A-beta Tardo Repercusin metablica

4.2.

Presenilinas y mutacin del pptido amiloide

La teora cual sostena la presencia de loci cuales justificaran la Enfermedad de Alzheimer familiar, se corrobor a comienzos de los aos 90, cuando varias organizaciones expusieron la evidencia de un locus en el cromosoma 14; este fue nombrado, adems de S 182, PS-1 o AD3.11 Se desconoce el rol del gen PS-1 en el organismo. Su correspondencia con polipptidos de la familia Notch/Lin-12 seala que puede cumplir un rol preponderante en la transduccin de seales, y se plantea que meda en el proceso de apoptosis. El gen de la PS-1 se expresa en diferentes regiones del cerebro, en el msculo esqueltico, en el rin, en el pncreas, en la placenta y en el corazn. Su procesamiento produce 2 fragmentos, este proceso se da de manera natural y se encuentra bajo regulacin. Un aumento de la cantidad de PS-1 producido por las clulas, in vitro, no se acompaa de aumento en la concentracin de los fragmentos.

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De los 10 exones que contiene el gen PS-1, la mayora de las mutaciones se encuentran ligadas al exn 5 (comprende al dominio transmembrana 1 y 2) y al exon 8 (comprende al dominio transmembrana 6 y 7). Las afectaciones en el gen PS-1, en los 2 sitios mencionados antes, muestran una diferencia significativa con respecto a la edad de comienzo de la enfermedad cuando se comparan mutuamente. Quienes presentan mutaciones en el dominio transmembrana (DT) 6 y 7, tienen una media de edad de comienzo ms alta que aquellos que presentan mutaciones en el DT 1 y 2.14

Todas las mutaciones, excepto una, son missense, lo que resulta en un cambio de un aminocido por otro. La mutacin conocida como D9 constituye una de las excepciones, y se ha descrito en muchas familias de origen diverso (inglesas, japonesas, australianas y finlandesas). La afectacin causa la eliminacin del exon 9 (se produce su delecin), no se modifica el cuadro de lectura y se produce la eliminacin del sitio procesado y de los fragmentos correspondientes. La mutacin tiene como caracterstica notable que se expresa, en casi todas las familias, por paraparesia, espstica, un fenotipo que no parece darse con ninguna otra mutacin.

En una familia inglesa se detect una mutacin en el codn 141 del gen PS-1 con una penetrancia incompleta. La afectacin se manifest en un cambio de Iso por Val, la enfermedad se inici con una edad media de comienzo de 55 aos. El gen STM 2 (localizado en el cromosoma 1), denominado tambin AD 4, PS-2, se encontr y aisl en familias alemanas instaladas en el Volga. Las familias afectadas presentaban una mutacin missense en el codn 141, que result en un cambio de Asprtico (Asp) por Iso.8 En estas familias haban sido excluidos los ligamientos a los cromosomas 14 y 21.16

El gen PS-2 tambin contiene 10 exones, y la protena para la cual codifica contiene de 6 a 9 DT. La protena transmembrana PS-2 presenta 67 % de homologa respecto a la secuencia de a.a de la PS-1, y, por tanto, presenta homologa en funcin.17 La PS-2 se localiza en el retculo endoplsmico con los dominios hidroflicos orientados hacia el citoplasma. La homologa entre

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PS-1 y PS-2 se centra especialmente en los DT. El dominio aminoterminal, as como el dominio situado entre los exones 8 y 10, presenta el menor grado de homologa y se supone que es donde reside la especificidad funcional de cada una de las protenas.

Otra mutacin que se asocia a la EAFP se encuentra localizada en el codn 239 y se manifiesta en un cambio de metionina (Met) por Val. Como se puede constatar, los sitios de mutacin son diferentes a los que se presentan en la PS-1, caracterizndose por una penetrancia incompleta. Se piensa que las mutaciones en el gen de la PS-2 pueden causar un incremento en la actividad apopttica y por consiguiente acelerar el proceso de neurodegeneracin.

En las familias con EAF que presentan mutaciones en el gen PS-1 la edad media de comienzo es mucho ms temprana (45 aos, rango entre 29 y 62 aos) que las familias con mutaciones en el gen PS-2 (52 aos, rango entre 40 y 88 aos). Las placas seniles, estructuras extracelulares observables en la EA, estn formadas por el pptido beta amiloide (A) y otros elementos como neuroglias y astrocitos. El principal constituyente es el pptido A, producto natural del metabolismo de la protena precursora amiloidea (PPA).

El estudio de familias residentes en el Volga permiti demostrar que la cantidad total de pptido A largo (42-43 a.a) y corto (39-40 a.a) era significativamente inferior en los casos de mutaciones en el gen PS-2 comparado con las mutaciones en el gen PS-1.20 Experimentos in vivo han sugerido que la PS-1 mutada altera el procesamiento proteoltico de la PPA en el Cterminal del pptido A, para favorecer la deposicin del pptido A largo (forma ms insoluble y con caractersticas cinticas ms rpidas). La relacin entre PS-1 y la EA no parece clara; sin embargo, estudios realizados a partir de fibroblastos y del plasma de pacientes que heredaron mutaciones en este gen, demuestran que el efecto de estas alteraciones es el de aumentar el pptido A 42 en el plasma. Se desconoce el mecanismo por el que la PS-1 ejerce su efecto en la EA. Mutaciones en la protena producen el mismo efecto que las afectaciones en la PPA. Las presenilinas pueden estar involucradas de una forma indirecta con la g secretasa, enzima que procesa parte de la PPA, puede ser activando o mediando su actividad.

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El gen PS-2 mutado es responsable de la enfermedad, y tambin lo hace a travs del mecanismo comn al cual se haca referencia antes, o sea, aumentando la concentracin de pptido A 42. Los animales transgnicos que portan la mutacin PS-1, presentan 2 veces ms pptido A 42 en el tejido cerebral comparado con ratones normales. Aunque las mutaciones en el gen de la PPA y en los genes PS-1 y PS-2 tienen un dramtico efecto, solo son responsables de 50 % de los casos de EAFP. Representan 5 % de todos los casos en la poblacin general. (3)

4.3.

Enzima degradadora de insulina y mutacin del pptido amiloide

Algunas de las proteasas de AB con mayor relevancia fisiolgica en el cerebro son la neprilisina (NEP), enzima degradadora de insulina (IDE, de insulin-degrading enzyme) y la enzima convertidora de endotelina (ECE), como fue demostrado por sobreexpresin o delecin de sus respectivos genes en modelos animales.

IDE es una zinc metaloendopeptidasa ubicua y muy conservada que pertenece a la familia M16 definida por una secuencia cannica invertida en el sitio activo (His- X-X-Glu-His en lugar de His-Glu-X-X-His) comparada con otros miembros del clan. Est codificada por un gen en el cromosoma 10q23-q25 y presenta 2 codones alternativos de iniciacin de la traduccin, Met1 y Met42, siendo este ltimo el sitio de iniciacin ms utilizado. Se traduce como un polipptido nico de 115 kDa y ha sido extensamente involucrada en la regulacin de la degradacin de insulina, su sustrato con mayor afinidad.

La expresin de IDE en el cerebro es ubicua, tanto en forma regional como celular. A nivel subcelular IDE es predominantemente citoslica, prxima al retculo endoplsmico rugoso36, aunque en menor cantidad ha sido descripta en peroxisomas y mitocondrias. Sin embargo, su localizacin en la membrana plasmtica endosomas, y medio extracelular seran ms relevantes para la degradacin de AB, un pptido tpico de las vas secretoria y endoctica. Con excepcin de una seal (Ala-Lys-Leu) para localizacin peroxisomal en su extremo C-terminal37 y una

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secuencia en el N-terminal de la variante Met1-IDE que la translocara a mitocondria, IDE no presenta otras secuencias o motivos clsicos para determinar su localizacin subcelular. (4)

De all que los mecanismos y/o modificaciones postraduccionales que intervienen en su unin a membranas y su secrecin an son desconocidos. Se ha descripto la co-existencia de dos isoformas de IDE, productos del splicing alternativo del gen. Dichas isoformas muestran un patrn de expresin similar, pudiendo formar homo o heterodmeros cuya actividad cataltica es significativamente distinta. Este hallazgo abre la posibilidad de una forma de regulacin postraduccional sobre la actividad de IDE que fisiolgicamente podra impactar en la eliminacin deficiente de insulina y AB.

Numerosas evidencias acumuladas en los ltimos aos sugieren que la actividad de las principales proteasas que degradan AB est significativamente reducida en el cerebro de los individuos con EA espordica. En el cerebro, IDE se expresa predominantemente en neuronas, astroglia y en microvasos (pericitos, clulas endoteliales y musculares lisas).

Considerando que la microvasculatura cerebral est expuesta a altas concentraciones locales de AB debido a que su pasaje a travs de la barrera hematoenceflica constituye una de las principales rutas de depuracin, esta distribucin zonal de IDE refuerza su importancia en la regulacin del estado estacionario de AB cerebral.

Adems de las alteraciones que IDE podra sufrir en EA que impactan en su capacidad de degradar AB cerebral, existen otros mecanismos relacionados con la degradacin de insulina por los cuales IDE participara en el desarrollo de la enfermedad. (5)

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Fig. 5.- Patogenia de la Enfermedad de Alzheimer. En el flujograma naranja se describe el mecanismo gentico cual conlleva a la formacin de pptido beta amiloide poco soluble. En el cuadro sinptico verde se detallan los cambios fisiopatolgicos a los que predispone el pptido beta amiloide dentro del tejido nervioso. En el recuadro azul se enlistan los cambios tisulares ocasionados por dicha protena. Finalmente se mencionan en el recuadro rojo aquellas zonas del encfalo principalmente comprometidas.

4.4.

Desarrollo de las mutaciones del pptido beta amiloideo

La mutacin en el codn 670/671 y 717 no tiene una asociacin directa con el pptido A, sin embargo estn estrechamente ligadas con el sitio de accin de las secretasas. Estudios en clulas cultivadas han demostrado que el efecto de la mutacin es en el procesamiento de la PPA. Lneas celulares de fibroblastos afectadas con la mutacin sueca (670/671) producen un incremento en los niveles de pptido A soluble comparado con otras clulas.

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Las mutaciones en la PPA localizada en el codn 717 (en particular Val-Iso y Val-Fen) producen 2 veces ms formas insolubles del pptido A, el cual se agrega rpidamente y promueve la deposicin del pptido. La PPA 717 (mutacin) no causa un incremento de pptido A secretado. La mutacin en el codn 692 conduce a la formacin de una molcula de PPA que contiene un pptido A truncado. La neuropatologa de la EA ha sido demostrada en ratones transgnicos con mutaciones 670/671 y 717 (Val-Fen), las cuales promueven la deposicin de pptido en el cerebro como tambin causan deterioro de la memoria, pero en ausencia de degeneracin neuronal. (6)

Fig. 6. Mecanismo de sntesis del precursor de beta-amilina y la infuencia mutgena de la beta secretasa.

4.5.

Fisiopatologa de la secrecin celular del pptido beta amiloide

Una vez sintetizada en el retculo endoplsmico rugoso, la PPA, pasa por el aparato de Golgi donde se glicosila y empaqueta en vesculas de transporte, atraviesa el citoplasma y, por

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ltimo, se inserta en la membrana celular. All es procesada mediante la accin de diversas proteasas, siguiendo 2 procesos que compiten por la misma parte de la protena.

En lo que es la va ms comn, una proteasa, conocida como -secretasa, corta la PPA de manera que libera un fragmento extracelular, soluble, de unos 695 aminocidos. La parte que queda integrada en la membrana es procesada despus mediante la accin de una segunda enzima, g-secretasa, que libera la parte carboxilo terminal de la protena, posiblemente dentro de vesculas lisosomales para su posterior degradacin. Esta va es conocida como va no amiloidognica, porque la accin de la -secretasa previene la formacin del pptido A, con lo que se impide la formacin de depsitos.

Sin embargo, una parte de la PPA es procesada de manera diferente. Otra secretasa, secretasa, corta la PPA liberando un fragmento carboxilo terminal ms largo, que tras ser procesado por la g-secretasa, libera el pptido A. Este pptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que constituyen las fibrillas insolubles que se encuentran en lasplacas seniles.

La accin de la -secretasa y g-secretasa produce diversos tipos de pptidos. La forma ms comn, relativamente soluble, tiene 40 aminocidos (A 40), mientras que otras formas menores tienen una longitud de 42 o 43 residuos (A 42-43). Estas ltimas son mucho ms insolubles que las primeras y forman fibrillas con caractersticas cinticas mucho ms rpidas.

El A, no la forma monomrica o soluble del pptido , es txico para las neuronas, al tiempo que ejerce efectos trficos sobre las clulas gliales. Numerosas evidencias sugieren que los depsitos de A desencadenan la respuesta inflamatoria y no que son subproductos de esta. Sin embargo, la liberacin de citoquinas durante la etapa inicial de esta respuesta conducira a una mayor acumulacin de A. (7)

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Fig. 7. Mecanismo celular amiloidognico, fisiolgico vs. mutgeno.

4.6.

Alteraciones funcionales y estructurales ocasionadas por la presencia del pptido beta amiloide

Ha sido demostrado por varias observacines in situ e in vitro, que el A desencadena la reaccin inflamatoria en el cerebro de pacientes con EA. Estas incluyen:

La unin especfica del A a protenas de fase aguda. La capacidad del A para activar la cascada del complemento. o La induccin de respuesta en las clulas gliales en ausencia de prdida neuronal. La secrecin y regulacin de varios factores y citoquinas por clulas reactivas estimuladas por el A.

La deteccin de anticuerpos circulantes que se producen en respuesta a los acmulos cerebrales de A. (8)

Los cambios morfolgicos en el enfermedad de Alzheimer, aunque no patognomnicos, s son muy representativos del padecimiento, baste decir que en la descripcin inicial que Alois Alzheimer hizo de la enfermedad, los elementos medulares de su informe fueron los cambios histopatolgicos asociados con las manifestaciones clnicas de deterioro intelectual. Los cambios histolgicos caractersticos de la enfermedad de Alzheimer son: Placas neurticas (depsito de amiloide)
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Maraas neurofibrilares Menoscabo de sinapsis y neuronas Degeneracin granulovacuolar Angiopata amiloide y Atrofia

Fig. 8. Neuropatologa principal de la enfermedad de Alzheimer, visualizada al microscopio en corteza cerebral de un paciente. Se aprecian las placas de amiloide (puntas de flecha) y los ovillos neurofibrilares (flechas).

4.6.1. Placas neurticas

Se trata de precipitados de Abeta-amiloide-42 en los axones neuronales. Existen tres presentaciones de dichos precipitados: 1. Placas neurticas difusas.- en la periferia son ricas en una protena Abeta inmunorreactiva. Se cree que corresponde a un estado precoz de la placa neurtica. 2. Placa neurtica clsica.- Mide de 50 a 2000 micras de dimetro. Presenta en su zona central clulas A-inmunorreactivas, rodeadas por neuritas distrficas. En la periferia existen elementos de la glia. (1, 9)

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4.6.2. Maraas neurofibrilares

Las maraas neurofibrilares son filamentos derivados de los microtbulos, intraneuronales pareados helicoidalmente. Se observan en el soma y las dendritas respetando el axn. Estn compuestos de protofilamentos derivados de los tbulos intracelulares. En otras palabras, se trata de una anormalidad de los microtbulos, de tal forma que las maraas neurofibrilares estn constituidas por un aglomerado de filamentos helicoidales emparejados, con caractersticas dismiles de los neurofilamentos y microtbulos normales. Uno de sus constituyentes fundamentales es una forma anormalmente fosforilada de la protena de los microtbulos, llamada protena tau, los ovillos de degeneracin neurofibrilar o maraas neurofibrilares suelen ser ms abundantes en las reas donde la prdida neuronal es masiva, es decir, el hipocampo y las zonas contiguas. (1, 10)

a)

Prdida de neuronas.- Se asocia con las fallas cognitivas y conductuales del paciente. La prdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer parece iniciarse en la regin medial del lbulo temporal (corteza entorrinal), con la evolucin de la enfermedad se afectan la corteza del cngulo, la neocorteza, el tlamo, la corteza motora y sensitiva, los ncleos basales, y el cerebelo slo en estadios tardos de la enfermedad.

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b)

Reduccin de conexiones sinpticas. La merma de neuronas se vincula con menoscabo de las sinapsis, especialmente en las regiones con mayores cambios histopatolgicos. Durante la fosforilacin de las protenas tau, la muerte neuronal es consecuencia de un proceso de muerte retrgrada, donde se advierten aberraciones en el citoesqueleto, que modifica el flujo axnico y la toxicidad directa sobre los botones sinpticos.

c)

Infiltrado inflamatorio. Es un elemento histolgico consistente. Existen reas enceflicas susceptibles a la respuesta inflamatoria que lleva a la destruccin del neuropilo y coadyuvan a la formacin de placas neurticas. Los criterios histopatolgicos para establecer el diagnstico de enfermedad de Alzheimer los revisaron y modificaron el National Institute on Aging y la Regan Institute of the Alzheimer Association. Esos criterios insisten que en la corteza cerebral deben coexistir placas neurticas y las maraas neurofibrilares. El infiltrado inflamatorio puede rodear a las placas o estar ubicado dentro de ellas. Los reactantes de fase aguda, como la alfa 1-antiquimotripsina y la alfa 2-macroglobulina, estn presentes en las placas neurticas y tienen actividad inmunopositiva para la interleucina 1 y la interleucina 6. El sistema de complemento tambin es activado por las placas neurticas. Es muy probable que la actividad inflamatoria facilite la muerte neuronal en el paciente con enfermedad de Alzheimer.

d)

Angiopata amiloide. La interrelacin entre sta y la enfermedad de Alzheimer es controvertida; se trata de un proceso infiltrativo que afecta los vasos corticales superficiales (angiopata amiloide cerebral) y los vasos leptomenngeos, no siempre asociada con la formacin de las placas neurticas, aunque, en ocasiones, stas pueden rodear al vaso afectado. Este padecimiento suele estar relacionado con hemorragias lobares recurrentes y demencia en la enfermedad de Dutch.

e)

Degeneracin

granulovacuolar.

Es

otra

anormalidad

histolgica

encontrada

comnmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer y rara vez en el envejecimiento normal. Suelen afectarse las clulas piramidales hipocampales, en las

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cuales se observan grandes vacuolas intracitoplasmticas. Estas vacuolas contienen un grnulo denso. Estos grnulos tienen reactividad anti-Alz-50 y anticuerpos antineurofilamentos.

5. Discusin
Los avances en la gentica, la bioqumica y la inmunolog, durante esta ltima dcada, ha contribuido notablemente al esclarecimiento de los sucesos patognicos que subyacen en la Enfermedad de Alzheimer. En los estudios realizados con los cromosomas 21y 14 se ha encontrado que:
a)

En el cromosoma 21 se localiza el gen que codifica la sntesis de la PPA. La PPA al ser procesada por la va amiloidognica origina la acumulacin de pptido A en las placas seniles. El A induce la liberacin de mediadores de la inflamacin y radicales libres, los cuales ejercen efectos txicos sobre las neuronas. Adems tiene accin trfica sobre las clulas gliales, las que amplifican el dao celular local. Se han detectado 6 mutaciones missense en el gen de la PPA. Estas son responsables de 2 % del total de casos de EAF y aproximadamente de 5 a 20 % de EAFP.

b)

En el cromosoma 14 se encuentra el gen que codifica la sntesis de presenilinas. Una alteracin en la secuencia de la presenilina 1 sera responsable de la aceleracin de depsitos amiloides. En caso de estos, estar afectados por algn factor mutgeno, corroborara a la patogenia del Alzheimer. Se piensa que las mutaciones en el gen de la presenilina 2 pueden causar un incremento en la actividad apopttica y por consiguiente acelerar el proceso de neurodegeneracin.

6. Conflictos de inters
Los autores declaran que durante el desarrollo de la presente revisin bibliogrfica, no existi conflicto de inters alguno cual afectara el desarrollo del mismo

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7. Bibliografa
1. Garca Silva: Enfermedad de Alzheimer, una panormica desde su primera descripcin, hacia una perspectiva molecular. Med Int Mex 2009;25(4):300-12 Bertram L, Tanzi RE. Thirty years of Alzheimers disease genetics: the implications of systematic meta analyses. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 768-78. Villegas A., Castaeda M., Arias L: Evaluacin de la produccin de beta amiloide por la mutacin de E280A en el gen de la presenilina 1. Biomdica, septiembre, 27-003. Farris W, Leissring MA, Hemming ML, Chang AY, Selkoe DJ. Alternative splicing of human insulin-degrading enzyme yields a novel isoform with a decreased ability to degrade insulin and amyloid -protein. Biochemistry 2005; 44: 6513-25. Neumann KF, Rojo L, Navarrete LP, Faras G, Reyes P, Maccioni RB. Insulin resistance and Alzheimers disease: molecular links and clinical implications. Curr Alzheimer Res 2008; 5: 438-47. Selkoe DJ. Defining molecular targets to prevent Alzheimer's disease. Arch Neurol 2005;62:192-5. Taner ENT, Younkin LH, Yager DM, Parfitt F, et al. Plasma amyloid-protein is elevated in late-onset Alzheimer disease families. Neurology 2008;70:596-606. Cerpa W, Dinamarca MC, Inestrosa NC. Structure-function implications in Alzheimers disease: effect of Ab oligomers at central synapses. Curr Alzheimer Res 2008; 5: 233-43. Stokin GB, Lillo C, Falzone TL, Brusch RG, et al. Axonopathy and transport deficits early in the pathogenesis of Alzheimer's disease. Science 2005;307(5713):1282-8.

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3.

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5.

6. 7.

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9.

10. Miners JS, Baig S, Palmer J, Palmer LE, Kehoe PG, Love S. -degrading enzymes in Alzheimers disease. Brain Pathol 2008; 18: 240-52.

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