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Síndromes talassêmicas: epidemiologia e diagnóstico Sandra Regina Loggetto Mestre em Pediatria, área de Hematologia

Síndromes talassêmicas:

epidemiologia e diagnóstico

Sandra Regina Loggetto Mestre em Pediatria, área de Hematologia Pediátrica

O que são talassemias?

Grego: Thalassa (mar) + Haema (sangue) = Talassemia

200 deleções ou pontos de mutação

que diminuem a produção das cadeias

de globina

Herança autossômica recessiva

Clínica: assintomático a óbito neonatal

Giardina P, Forget B . Thalassemia syndromes . In: Hoffman. Hematology: Basic Principles and Practice (5th ed). Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2008:535-563.

Fenótipos

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

Alfa-Talassemia

http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13 Alfa-Talassemia http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Alfa-Talassemia

Fenótipo

Genes alfa deletados

% Hb Bart no RN (γ4)

Quadro clínico

Portador silencioso

1

1-2

Assintomático

Traço alfa-talassemia

2

3-10

Anemia hipocrômica e microcítica

leve a moderada

Doença da Hb H

3

25

Anemia hemolítica moderada a grave Esplenomegalia Hiperesplenismo Icterícia Retardo crescimento

Úlceras mmii

Litíase biliar Sobrecarga de ferro

Hidropsia fetal

4

80-100

Anemia grave, edema, ICC Óbito intra útero ou logo após o nascimento

Steinberg MH. Hematol Oncol Clin North Am. 1991;5:453-73

Alfa-Talassemia

RARAS

Fenótipo

Genes alfa deletados (genótipo)

Quadro clínico

Síndrome ATR16 (síndrome α-talassemia/ retardo mental) 1,2

Deleções muito grandes do cromossomo 16, envolvendo o gene da alfa globina e genes a sua volta

Atraso mental

Síndrome ATR-X

(síndrome do retardo

mental ligada ao X associada a α-talassemia) 1,3-6

Mutações no gene ATR do cromossomo X

Atraso mental mais

grave

Síndrome ATMDS 1,7

Mutação adquirida no gene ATRX

Homens idosos com SMD

1.

Higgs. Disorders of Hemoglobin. 2009.; 2. Wilkie. Am J Hum Genet 1990, 46:1112-1126.

3.

Gibbons R. Orphanet J Rare Dis 2006, 1:15.; 4. Gibbons. Cell 1995, 80:837-845.

5.

Wilkie. Am J Hum Genet 1990, 46:1127-1140

6. Wilkie. J Med Genet 1991, 28:738-741.

7.

Gibbons. Nat Genet 2003, 34:446-449

Beta-talassemia

Fenótipo

Genótipo

Quadro clínico sem transfusão

Achados laboratoriais

Talassemia

Mutação de 1 gene beta

Assintomático

Leve anemia hipocrômica e microcítica Hb A 2 > 4% HbA 1 presente

minor

Talassemia

Mutação de 2 genes beta:

Variável:

Anemia hipocrômica e microcítica leve a moderada

intermédia

de minor a major

-Composto

(> 2 anos)

Hb F > 10-50% (até100) Hb A 2 > 4 %

heterozigoto β°/ β + - Homozigoto β + / β + - Associada a alfa- talassemia

Talassemia

Mutação de 2 genes beta

Anemia grave Palidez, icterícia Letargia Crescimento inadequado Deformidades ósseas na face Fraturas patológicas Hepatoesplenomegalia

Anemia hipocrômica e microcítica grave Hb F > 50% Hb A 2 < 4 %

major

- Homozigoto β°/ β° - Composto heterozigoto β°/ β +

Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11; http://www.ojrd.com/content/5/1/11

Beta-talassemia

Fenótipo

Genótipo

Quadro clínico

 

HbC/Beta-talassemia

Assintomático ou

Anemia e esplenomegalia

Beta-talassemia com outras Hb anômalas

HbE/Beta-talassemia

Leve: 15% casos, assintomática Moderadamente grave: >ria dos casos, talassemia intermédia

Grave: talassemia major

 

HbS/Beta-talassemia

Clínica de anemia falciforme

PHHF e beta- talassemia

 

Normal a talassemia intermédia

Formas

Heterozigoto para beta dominante

Fenótipo de talassemia em

autossômicas

pacientes heterozigotos Hb instaveis que se precipitam e causam hematopoiese ineficaz

dominantes

Beta-talassemia

Beta-talassemia-tricotiodistrofia

 

com outras manifestações

Talassemia com trombocitopenia ligada ao X

Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11

http://www.ojrd.com/content/5/1/11

Epidemiologia

Epidemiologia da talassemia

Hemoglobinopatias e Malária no Velho Mundo

da talassemia Hemoglobinopatias e Malária no Velho Mundo A distribuição mundial das hemoglobinopatias se sobrepõe

A distribuição mundial das hemoglobinopatias se sobrepõe a distribuição geográfica da malária. A prevalência aumentou em outras regiões devido ao fluxo migratório, escravos, comércio e colonização

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Epidemiologia da talassemia

Frequência de portadores do gene (%)

Região

-Talassemia

0 -Talassemia

+ -Talassemia

Américas

03

 

05

 

040

Mediterrâneo

218

 

02

 

160

Oriental

Europa

019

 

12

 

012

Sudeste da Ásia

0 11

 

130

 

340

África Sub- saariana

012

 

0

 

1050

Pacífico Ocidental

013

 

0

 

260

Weatherall D et al. Inherited Disorders of Hemoglobin’ 2006. Disease Control Priorities in Developing Countries (2nd Edition).

http://www.dcp2.org/pubs/DCP

Epidemiologia da alfa-talassemia no Brasil

Frequência de portadores do gene (%)

Local

n

População estudada

Talassemia alfa heterozigótica

Campinas 1

339

Adultos sem anemia, com hipocromia e microcitose

49,9%

Goiás 2

404

Adultos alunos de

5,2%

universidade

Salvador 3

451

Crianças com doença falciforme

23%

Minas Gerais 4

221

Crianças com doença

29,3%

falciforme

1.Borges. J Med Biol Res. 2001 Jun;34(6):759-62.

2. Melo-Reis. J Bras Patol Med Lab. 2006;42(6):425-430

3. Fonseca. 2009

4. Belisário. Hemoglobin. 2010;34(6):516-29.

Epidemiologia da beta-talassemia

Prevalência do gene

Países do Mediterrâneo, Oriente Médio, Ásia

Central, Índia, Sul da China, Extremo Oriente, Norte da África, América do Sul

Frequência do gene

1,5% da população do mundo

= 80-90 milhões de pessoas

Doentes

60.000 nascimentos/ano Maioria nos países em desenvolvimento

Incidência anual de doentes

1 / 100.000 pessoas no mundo

1 / 10.000 pessoas na Europa

TIF (Thalassemia International Federation)

Apenas 200.000 pacientes com talassemia major recebem tratamento regular

Flint J. Bailliere's Clinical Hematology 1998, 11:1-50 Vichinsky EP. Ann N Y Acad Sci 2005, 1054:18-24. Thalassemia International Federation. 2008 [http://www.thalassemia.org.cy]

Epidemiologia da beta-talassemia no Brasil

Frequência de portadores do gene (%)

Local

Frequência (%)

Rio Grande do Sul 1

1,1

Minas Gerais 2

0,13

São José do Rio Preto 3

1,29

Ribeirão Preto 4

0,8

Campinas e Região 5

1,3

Salvador 6

0,3

Recife 7

0,68

Goiás 8

0,7

1Freitas & Rocha, 1983; 2- Melo et al., 2000;

3-Viana-Baracioli et al., 2001; 4- Zago et al., 1983;

5- Ramalho et al., 1999;

6- Fonseca etal., 2005;

7- Almeida et al., 2005; 8- Melo-Reis. 2006

Distribuição da beta-talassemia major e intermédia no Brasil

UF

TI

TM

TOTAL

AC

0

0

0

AL

0

03

03

AP

0

0

0

AM

01

01

02

BA

02

01

03

CE

14

01

15

DF

02

02

04

ES

01

06

07

GO

03

12

15

MA

02

05

07

MG

12

21

33
33

MS

03

02

05

MT

01

03

04

PA

13

02

15

UF TI TM TOTAL PB 04 01 05 PE 56 19 75 PI 0 0
UF
TI
TM
TOTAL
PB
04
01
05
PE
56
19
75
PI
0
0
0
PR
11
26
37
RJ
10
18
28
RN
05
03
08
RO
05
10
14
RR
01
0
01
RS
05
05
10
SE
00
00
00
SC
03
09
12
SP
89
159
248
TO
0
01
01
Total
243
310
553

Fonte: ABRASTA 2010

Fisiopatologia da

talassemia

Alfa-talassemias

Diminuição da produção de cadeias de globina alfa

Diminuição da produção de cadeias de globina alfa Excesso de cadeias de globina gama nos RN

Excesso de cadeias de globina gama nos RN Excesso de cadeias de globina beta nos adultos

Weatherall DJ & Clegg JB. Bull World Health Organ 2001;79:704712

Beta-talassemia major

Excesso de cadeias alfa

Beta-talassemia major Excesso de cadeias alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos

Precipitados de cadeias alfa

major Excesso de cadeias alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos

Dano membrana celular

alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz
alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz
alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz
alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz
alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz
alfa Precipitados de cadeias alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz

Medula óssea

Glóbulos vermelhos

alfa Dano membrana celular Medula óssea Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões

Eritropoiese ineficaz

Hemólise

ANEMIA

Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula
Glóbulos vermelhos Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula

Transfusões

Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea,
Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea,
Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea,
Eritropoiese ineficaz Hemólise ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea,

eritropoiese

aumenta absorção de ferro

ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea, baço, fígado SOBRECARGA DE FERRO
ANEMIA Transfusões eritropoiese aumenta absorção de ferro medula óssea, baço, fígado SOBRECARGA DE FERRO

medula óssea, baço, fígado

SOBRECARGA DE FERRO

de ferro medula óssea, baço, fígado SOBRECARGA DE FERRO Deformidades ósseas Danos órgãos Olivieri N. N

Deformidades ósseas

Danos órgãos

Olivieri N. N Engl J Med 1999;341:99109

Beta-talassemia intermédia

Menos transfusões de hemácias, mas também sobrecarga de ferro

transfusões de hemácias, mas também sobrecarga de ferro Eritropoiese ineficaz Hipertrofia importante da medula

Eritropoiese ineficaz Hipertrofia importante da medula óssea e deformidades ósseas

Anemia crônica

da medula óssea e deformidades ósseas Anemia crônica absorção intestinal de ferro Sobrecarga de ferro Cossu

absorção intestinal de ferro

Sobrecarga de ferro

Cossu P, Eur J Pediatr 1981 ; 137 : 267 - 271 . Fiorelli G, Haematologica 1990;75(Suppl 5):89-95. Borgna-Pignatti C. British J Hematol 2007:138,291-304.

Diagnóstico alfa-talassemia

Alfa-talassemia

Geralmente suspeita ocorre em HEMOGRAMA de rotina

Anemia, microcitose (VCM) e hipocromia (HCM) relacionam-se com o número de genes alfa deletados

– relacionam-se com o número de genes alfa deletados Bonini-Domingos C.R. RBHH, 2000, 22(3): 388-394 Harteveld

Bonini-Domingos C.R. RBHH, 2000, 22(3): 388-394

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Alfa-talassemia

EFHb por HPLC (High-performance liquid chromatography)

Adulto --/-α

RN --/αα

HbA 2 normal ou pouco 
HbA 2 normal ou pouco 

HbH: Fração de movimento rápido

Hb Bart desaparece rápido após o

nascimento

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Coloração de sangue periférico com azul cresil brilhante 1% Corpúsculos de inclusão nos glóbulos vermelhos

Coloração de sangue periférico com azul cresil brilhante 1% Corpúsculos de inclusão nos glóbulos vermelhos = precipitação dos tetrâmeros β4 na membrana celular, os quais lesam a membrana e induzem hemólise

Como HbH é instável, deve ser investigada em amostra de sangue recente Traço α 0 -thalassaemia tem bem menos inclusões do que doença HbH

Harteveld and Higgs Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

http://www.ojrd.com/content/5/1/13

Alfa-talassemia

Análise molecular (genótipo)

Análise molecular

α

+ -talassemia

α

0 -talassemia

Gap-PCR

 

-α 3.7

 

-(α) 20.5

α

-4.2

SEA -- Med I -- Thai - - Fil

--

Southern blotting

para rearranjos desconhecidos

MLPA

Brasil: mais comum deleção α 3.7

 

MLPA… Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification

Chong SS. Blood 2000, 95:360-362. Liu YT. Br J Haematol 2000, 108:295-299. Tan ASC. Blood 2001, 98:250-251.

Diagnóstico beta-talassemia

Beta-talassemia

Hemograma Anemia hipocrômica microcítica

Talassemia minor

Talassemia major

hipocrômica microcítica Talassemia minor Talassemia major Hemáceas em alvo Ponteado Basófilo

Hemáceas em alvo

Talassemia minor Talassemia major Hemáceas em alvo Ponteado Basófilo
Talassemia minor Talassemia major Hemáceas em alvo Ponteado Basófilo

Ponteado Basófilo

http://www.mt.mahidol.ac.th/e-learning/AutomateReport/rThalassemia.html

Beta-talassemia

Eletroforese de Hb

 

HbA

HbF

HbA 2

beta 0 -talassemia

---

92-95%

---

beta + -talassemia homozigotos beta + /beta 0 -talassemia

10-30%

70-90%

variável

beta-talassemia minor

< 96%

 

> 4%

EFHb: Utiliza corrente elétrica para separar os diferentes tipos de Hb

Também diagnostica as associações: HbC, HbE, HbS, etc

Beta-talassemia

Análise molecular (genótipo)

Maioria: pontos de mutações no gene da beta globina

Importante para diagnóstico da forma dominante em heterozigotos

Mutação

Frequência Brasil (%)

CD39 (C→T)

3,554,3

IVS I–110 (G→A)

8,218,6

IVS I–1 (G→A)

12,915,1

IVS I–6 (T→C)

9,562,8

IVS II–1 (G→A)

Não encontrado

IVS II–745 C→G)

Não encontrado

CD6 (-A)

Não encontrado

IVS I–1 (G→T)

04,3

CD41/42 (-CTTT)

Não encontrado

Cromosomos (n)

283

Giardine B. Hum Mutat 2007, 28:206.; Fonseca SF. Hemoglobin 22(3), 197207 (1998). Araújo AS. Hemoglobin 27(4), 211217 (2003); Reichert VC. Ann. Hematol. 87(5), 381384 (2008)

Diagnóstico diferencial entre os traços talassêmicos

HPLC ou Acetato de Celulose

 

HbA2

HbF

EFHb

Alfa-

Normal ou pouco (HbH)

normal

Padrão AA

talassemia

Beta-

> 4%

normal ou

Padrão AA

talassemia

Alfa: ideal análise molecular das deleções do gene da globina alfa OU: hemograma dos pais

Diferenças entre Talassemia Major e Intermédia

 

Talassemia major

Talassemia intermédia

Clínica

< 2 anos

> 2 anos

Hb (g/dL)

6-7

8-10

VCM (fL)

50-70

50-80

HCM (pg)

12-20

16-24

Hepatoesplenomegalia

Grave

Moderada a grave

Hb Fetal (%)

> 50

10-50%, pode chegar a 100%

Hb A 2 (%)

<4%

>4%

Pais são portadores

Ambos tem o gene, com HbA 2

1 ou ambos portadores atípicos:

Fetal ou A 2 borderline

Mutação Co-herança com α-tala. PHHF PH δ β-talassemia Polimorfismo Gy XMN1

Grave

Leve / silenciosa Sim Sim Sim Sim

Não

Não

Não

Não

Cappellini C, et al., eds. Thalassaemia International Guideline Federation, TIF 2008 2000.

Investigação laboratorial

anemia hipocrômica microcítica

 

Ferro

Ferritina

TIBC

Sat.

RDW

Diagnóstico

Talassemia

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

EFHb com HbA 2 > 4%

minor

Traço

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

EFHb normal Ideal: análise molecular das deleções do gene da globina alfa

alfa-

talassemia

Anemia

Identificar causa da perda de ferro

ferropriva

Anemia da inflamação

Normal

Normal

Normal

Identificar a causa

ou

Anemia

Normal

Normal

   

Medula óssea com sideroblastos em anel

sideroblástica

Aconselhamento Genético e Diagnóstico

Prénatal da beta-talassemia

Identificação do estado de portador dos pais

Casal portador: 25% chance de ter filho com talassemia major por cada gestação

Diagnóstico Prénatal:

análise de DNA das células fetais por amniocentese (15- 18 semanas gestação) ou biópsia de vilo coriônico (11 semanas de gestação)

Galanello and Origa Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11

http://www.ojrd.com/content/5/1/11

Resultados triagem neonatal (HPLC ou FIE)

Resultado

 

Interpretação

Quadro clínico

FA

Normal

Assintomático

FAS

Traço falciforme

Assintomático

FS

Anemia falciforme (HbSS) ou SBeta 0 -talassemia ou

Anemia hemolítica

S

PHHF

FSA ou FS 2

SBeta + -talassemia

Anemia hemolítica

FSC

Hemoglobinopatia SC

Anemia hemolitica

FSD

Hemoglobinopatia SD

Anemia hemolitica

FSA + Bart

S

alfa-talassemia

Anemia hemolitica

FAC

Traço C

Assintomático

FC

Hemoglobinopatia C ou Hemoglobinopatia C-beta 0 talassemia

Anemia hemolitica

FCA

Hemoglobinopatia C-beta + talassemia

Anemia hemolitica

FAD

Traço D

Assintomático

FD

Hemoglobinopatia D

Anemia hemolitica

FDA

Hemoglobinopatia D-beta + talassemia

Anemia hemolitica

FA+ Bart (1-5%)

Portador silencioso da alfa-talassemia

Assintomático

FA + Bart (5-10%)

Traço alfa-talassemia

Anemia leve

FA +Bart (25-50%)

Doença HbH

Anemia hemolitica

F

0 -talassemia (talassemia major) - HPLC

Anemia hemolitica

Conclusões

Conclusões

As síndromes talassêmicas estão presentes no mundo

todo.

Tem grande heterogenicidade genética e fenotípica.

É importante o diagnóstico diferencial entre os diferentes

tipos de talassemias e entre as anemias hipocrômicas

microcíticas para que o adequado tratamento possa ser oferecido.

Bibliografia recomendada

Harteveld and Higgs, Alfa-thalassaemia. Orphanet

Journal of Rare Diseases 2010, 5:13

Galanello and Origa, Beta-thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases 2010, 5:11

• Weatherall D et al. Inherited Disorders of Hemoglobin’ 2006. Disease Control Priorities in Developing Countries (2nd Edition). http://www.dcp2.org/pubs/DCP