Bioqumica. El acetil-CoA.

El acetil-CoA.
El acetil-CoA es un producto comn a todas las reacciones de degradacin de todas las molculas orgnicas. Una ruta metablica nunca est separada de las dems. Estructura. - Resto acetilo: restos de 2 carbonos (C 2) que proceden de la degradacin de las molculas. Siempre asociado a la segunda parte. - CoA: coenzima descubierto por Lipman. Transportador universal de grupos acetilo y tambin de cadenas ms largas. Estos restos se unen al CoA por medio de un enlace tioster. Cuando el grupo acetilo tenga que tomar parte en una reaccin de transferencia deber estar unido al CoA. La parte ms importante es el grupo sulfhidrilo que es por donde se unen los restos al acetil-CoA. La formacin del enlace es importante porque la ruptura libera mucha energa. Su G es tan negativa como la hidrlisis del ATP. Tiene una gran importancia en la transferencia de grupos acetilo. el grupo acetilo est activado y es muy fcil transferirlo cuando forma parte del CoA. Como libera la misma cantidad de energa al romperlo, tendr suficiente energa para formar ATP. O CH 3 - C SCoA el acetil-CoA procede de cualquier sustancia o molcula que degrademos para obtener energa. - Lpidos n cidos grasos n/2 acetil-CoA - Hidratos de carbono acetil-CoA (siempre a travs de la glicolisis) H de C glicolisis piruvato acetil-CoA - Protenas aminocidos glicolisis piruvato acetil-CoA acetil-CoA

Destinos del acetil-CoA.

- El resto acetilo se puede oxidar completamente dando 2 CO 2 y el CoA no se oxida. Para ello el acetil-CoA entra en el ciclo de Krebs producindose la oxidacin completa. - Puede formar cidos grasos cuando se unen varios acetil-CoA y formarn componentes de membrana (cidos grasos). - Puede utilizarse para sintetizar colesterol. - Tambin se puede usar para formar cuerpos cetnicos en condiciones especiales del metabolismo. Estos cuerpos cetnicos pueden usarse como sustratos energticos. El nico que no puede usar esta fuente de energa es el hgado. - Slo en algunos casos se podr utilizar para crear hidratos de carbono (semillas y microorganismos). Para ello hace falta tener el ciclo del glioxilato.

El ciclo de Krebs.

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El acetil-CoA es un resto de 2 carbonos unido al CoA. Estudiaremos la oxidacin completa hasta 2 molculas de CO 2. el acetato es difcil de oxidar, por lo que se une a otro compuesto por condensacin. C 2 + C4 C6 C5 C4 Para que sea rentable la oxidacin el aceptor debe regenerarse por s mismo en el ciclo de Krebs. En eucariotas, en la mitocondria, siempre se hace el ciclo del cido ctrico (C.A.C.). En este ciclo slo se oxida el acetil-CoA. Hay 3 etapas (as se obtiene ms energa): Entrada del acetato. El C4 es siempre el oxalacetato: O = C - COO CH2 - COO- + oxalacetato CH3 - CO SCoA HSCoA H 2O CH2 - COOHO - C - COO CH 2 - COOcido ctrico Es una reaccin de condensacin favorecida por la ruptura del enlace tioster, El enzima participante es la citrato sintasa. La hidrlisis es para que se libere el CoA. Reaccin irreversible, es un punto de control importante del C.A.C.. Descarboxilaciones oxidativas, La concentracin de oxalacetato es muy pequea en la clula. El cido ctrico es una molcula simtrica con donde el alcohol es terciario. Como es difcil de oxidar se transforma en un alcohol primario ms fcil de oxidar. citrato CH2 - COO OH - C - COO
-

CO 2 CO2

isocitrato CH 2 - COOaconitasa H 2O CH 2 - COO C - COO CH - COO cis-aconitato

-

CO 2 isocitrato deshidrogenasa

CH - COO

CH2 - COO

OH - CH - COO

H 2O

Este alcohol secundario sufrir la primera descarboxilacin y los e - los recoger el poder reductor, en este caso el NAD + ya que ser dependiente del isocitrato. Se obtiene un C 5 que es el -oxoglutarato. lo que primero se hace es la eliminacin de los e - (NAD+ NADH) y luego se produce la descarboxilacin. esta reaccin en condiciones celulares tiene G<0, tambin ser punto de control. Este C5 se vuelve a descarboxilar de manera oxidativa, obtenindose NADH y la segunda molcula de CO 2. Como tambin tiene G<0 ser punto de control. La glutarato deshidrogenasa va a necesitar muchos cofactores porque es un complejo enzimtico con 3 actividades distintas. COOCO 2 CH2 CO 2 COO -

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CH 2 NAD
+

-oxoglutarato deshidrogenasa NAD

+

CH2 CH 2 COSCoA succinil

NADH

C=O COO-oxoglutarato

NADH

CoA El -oxoglutarato es igual al piruvato en cuanto a funcionamiento (ver glicolisis). La succinil CoA es un derivado del succinato. Se forma un enlace tioster llamado ricoenergtico. cuando se rompe libera mucha energa, la suficiente para dirigir la sntesis de ATP: COOCH2 CH2 GDP + Pi GTP succinil CoA sintasa HSCoA COO CH 2 CH2 COO succinato

COSCoA succinil CoA

El enzima requiere GTP en lugar de ATP. A partir de GTP puede obtenerse ATP mediante la nucleodifosfo quinasa. Es el nico paso en que se obtiene ATP de manera directa. Esta sntesis es fosforilacin a nivel de sustrato y no a travs de la cadena de transporte electrnico. Este succinato tiene que volver a transformarse en oxalacetato (regenerar el aceptor Regeneracin del aceptor. el succinato en un primer paso se oxidar dando fumarato. El FAD es un coenzima. La succinato deshidrogenasa es el nico enzima no soluble ya que es una va de entrada de e - en la cadena respiratoria formando parte del complejo II. Este enzima siempre forma el ismero trans. La succinato deshidrogenasa tiene un inhibidor competitivo, el malonato. El fumarato se hidratar formndose slo uno de los compuestos posibles. El paso catalizado por la malato deshidrogenasa tiene G>0, aunque se da porque la concentracin de oxalacetato es muy pequea. COOCH2 COOsuccinato FAD H C C H fumarato FADH2 COO COO H2O fumarasa COO HO - C - H CH 2 COO L-malato malato desH NAD+ NADH O = C - COO CH2 - COOoxalacetato CH2 succinato desH

Balance energtico del ciclo de Krebs: acetil-CoA + GDP + Pi + 3 NAD + (1) + FAD + 2 H2O (2) 2 CO2 + HSCoA + GTP + 3 NADH + FADH2 (1) Para que funcione el ciclo es obligatorio que est oxidado. (2) Isomerasa, citratosintasa. El ciclo de Krebs es dependiente del O 2 ya que ste recibe los e - que vienen del NADH y FADH2 para poder regenerar NAD+ y FAD. Dentro de la mitocondria, donde est la cadena de transporte electrnico, es donde se regeneran los cofactores. NADH 3 ATP

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O2 NAD
+

FADH2 FAD Entonces:

2 ATP O2 1 GTP 1 ATP 3 NADH 9 ATP 1 FADH2 2 ATP 12 ATP

Cada vez que se oxida una molcula de acetil-CoA se obtienen 12 ATP, de los cuales slo 1 se obtiene directamente y los otros 11 a travs de la ATP sintasa.

Regulacin.
Los puntos de control estn siempre en los pasos irreversibles. La carga energtica es un punto de regulacin porque si es alta el ciclo de Krebs funciona de manera ms lenta. Si es baja (mucho ADP) funcionar ms rpido. Hay 3 enzimas que reglan el ciclo: Citratosintasa. Su actividad depende de la concentracin de 2 sustratos como el acetil-CoA y la succinil CoA. La succinil CoA inhibe porque ocupa el sitio del acetil-CoA. Si la concentracin de succinil CoA sube mucho se inhibe, si sube es porque se acumulan los intermediarios. El ATP tambin inhibe porque al aumentar su concentracin la Km sube. Isocitrato deshidrogenasa. Est inhibida por niveles altos de ATP y NADH, activado por ADP y NAD+. El ADP hace que aumente la afinidad por el sustrato. -oxoglutarato deshidrogenasa. Inhibido cuando los niveles de NADH son altos y cuando aumenta la concentracin de succinil CoA, ya que ambos son productos. Tambin regulado por la carga energtica.

Carcter anfiblico del C.A.C. y reacciones anaplerticas.

Carcter anfiblico significa que participa tanto en el catabolismo como en el anabolismo. Hay 4 intermediarios que se pueden usar para otras cosas: - -oxoglutarato: por medio de una reaccin puede dar lugar a 2 aminocidos, Gly y Asp. - Oxalacetato: reaccin de transaminacin con 2 sustratos: oxocido1 + aminocido2 aminocido1 + oxocido2 - Succinil CoA: precursor de la sntesis de porfirinas que son la base de los grupos hemo. - Citrato: participa en la sntesis de cidos grasos. Si se gastan los intermediarios disminuye su concentracin y se ralentiza el ciclo porque cada vez se gastar menos acetil-CoA, ya que cada vez se regenera menos oxalacetato. Para reponer estos intermediarios estn las reacciones anaplerticas. - Una forma de reponerlos son las reacciones de transaminacin con Gly y Asp.

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- Otra reaccin sera: piruvato + CO2 + ATP oxalacetato + ADP + Pi piruvato carboxilasa La piruvato carboxilasa es un regulador muy importante porque puede reponer los niveles de oxalacetato. Para carboxilar se necesita un coenzima, la biotina. Si los niveles de acetil-CoA son altos es porque no se puede meter bien en el ciclo de Krebs ya que falta oxalacetato. De esta forma se activa la piruvato carboxilasa para poder obtener oxalacetato.

Ciclo del glioxilato.

Esta es otra reaccin anaplertica. Es una forma modificada del C.A.C. y permite obtener uno de los intermediarios: 2 acetil-CoA 1 succinato. Slo existe en semillas y algunos microorganismos. Slo los que tengan el ciclo del glioxilato podrn sintetizar hidratos de carbono a partir de lpidos.