Eficacia y tolerabilidad de budesonida/formoterol aadido a tiotropio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica

Tobias Welte1, Marc Miratvilles2, Paul Hernndez3, Gran Eriksson4,5, Stefan Peterson5, Tomasz Polanowski5y Romain Kessler6
Departamento de Neumologa, Facultad de Medicina de Hannover, Hannover, Alemania; 2Fundaci Clnic, Institut dInvestigacions Biomdiques August Pi i Sunyer, Barcelona, Espaa; 3Respirology Division, Department of Medicine, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canad; 4Departa mento de Neumologa y Alergologa, Hospital Universitario, Lund, Suecia; 5AstraZeneca Research and Development, Lund, Suecia; y 6Departamento de Neumologa, Hpitaux Universitaires de Strasbourg, Estrasburgo, Francia
1

Justificacin: Budesonida/formoterol y tiotropio son tratamientos de mantenimiento utilizados habitualmente en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Su combinacin puede tener efectos be neficiosos adicionales. Objetivos: Evaluar la eficacia y la tolerabilidad de budesonida/formote rol aadido a tiotropio en pacientes elegibles para tratamiento inhalado combinado con corticosteroide/agonista beta2de accin prolongada. Mtodos: En este estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y de 12semanas de duracin, despus de un perodo de preinclusin de 2semanas, 660pacientes (75% varones; media de edad, 62aos, FEV1 matutinos, 1,1l; 38% del valor terico normal) mayores de 40aos, recibieron tiotropio (18g una vez al da) ms budesonida/formo terol (320/9g) (n=329) o placebo (n=331) dos veces al da. Mediciones y principales resultados: Se midieron el FEV1predosis (cri terio primario de valoracin) y posdosis, la capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria predosis y posdosis, y el estado de salud. Otras va riables incluidas fueron las mediciones diarias domiciliarias (pre y posdo sis matutinas de FEV1 y flujo espiratorio mximo, sntomas y actividades matutinas, y uso matutino de frmacos de rescate), las exacerbaciones graves y la tolerabilidad. Durante el perodo de tratamiento, budesoni da/formoterol ms tiotropio mejor significativamente el FEV1, en un 6% (65ml) predosis y en un 11% posdosis (123y 131ml a los 5y 60minu tos posdosis, respectivamente) en comparacin con tiotropio solo (ambos valores P<0,001). Todas las dems variables mejoraron significativa mente con budesonida/formoterol ms tiotropio en comparacin con tiotropio solo. El nmero de exacerbaciones graves disminuy en un 62% (cociente de tasas, 0,38; intervalo de confianza del 95%, 0,250,57; P <0,001). Ambos tratamientos fueron bien tolerados. Conclusiones: En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva cr nica, budesonida/formoterol aadido a tiotropio produce, en compa racin con tiotropio solo, mejoras rpidas y mantenidas de la funcin pulmonar, el estado de salud, los sntomas y las actividades matutinas, y disminuye las exacerbaciones graves. Ensayo clnico registrado con www.clinicaltrials.gov (NCT00496470). Palabras clave: morning activities; morning symptoms; exacerbations; tiotropium; budesonide/formoterol

COMENTARIO
Conocimiento cientfico del tema

Los datos de ensayos clnicos indican que la combinacin de un corticosteroide inhalado (CI) y un agonista beta2de accin prolongada (LABA) tiene efectos beneficiosos clnicos comple mentarios de los obtenidos con estos tratamientos por separado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Sin embargo, hasta la fecha no se han realizado estudios para in vestigar especficamente los efectos teraputicos beneficiosos de tiotropio combinado con budesonida/formoterol.
Lo que aporta este estudio al tema

Se ha demostrado que budesonida/formoterol aadido a tiotropio, en comparacin con tiotropio solo, mejora la funcin pulmonar y los sntomas diurnos y nocturnos y reduce las exacerbaciones gra ves en pacientes con EPOC elegibles para tratamiento combinado con CI/LABA. Tambin se observaron mejoras significativas de la funcin pulmonar matutina, los sntomas matutinos y uso de frmacos paliativos, y de la capacidad del paciente para realizar sus actividades matutinas. Este estudio destaca, por tanto, el uso de un mtodo de tratamiento triple con budesonida/formoterol aadido a tiotropio en pacientes con EPOC.

Los objetivos de las directrices de tratamiento de la enfermedad pul monar obstructiva crnica (EPOC) son disminucin de los sntomas de EPOC, mejora tanto del estado de salud como de la tolerancia al

(Recibido en forma original el 1de abril de 2009; aceptado en forma final el 28de julio de 2009) El ensayo fue patrocinado por AstraZeneca (Lund, Suecia). Direccin para la correspondencia y la solicitud de separatas: Tobias Welte, M.D., Head of Respiratory Medicine, Department of Respiratory Medicine, Hannover Me dical School, CarlNeubergStrasse 1, 30625Hannover, Germany. Correo electrnico: Welte.Tobias@MHHannover.DE Este artculo tiene un suplemento en Internet, accesible a partir del ndice de este nmero en www.atsjournals.org
Am Respir Crit Care Med Vol 180. pp 741750, 2009 Publicado originalmente en prensa como DOI: 10.1164/rccm.2009040492OC el 13de agosto de 2009 Direccin en Internet: www.atsjournals.org

ejercicio y reduccin del riesgo futuro de exacerbaciones (1). Los broncodilatadores inhalados son fundamentales para el manejo sin tomtico de la EPOC (1). Las dos clases principales de broncodi latadores de accin prolongada son los agonistas beta2de accin prolongada (LABAs) y los antagonistas muscarnicos de accin prolongada. Estos tratamientos, solos o en combinacin, tienen una serie de efectos beneficiosos como mejora de la funcin pulmonar (25), reduccin de los sntomas (2), menor necesidad de medica cin de alivio (2,5), reduccin de las exacerbaciones (4,6), mayor tolerancia al ejercicio (7) y mejora de la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con EPOC en comparacin con placebo (3,4). En los pacientes con EPOC ms grave y antecedentes de exa cerbaciones, las directrices actuales recomiendan la adicin de un corticosteroide inhalado (CI) a un broncodilatador de accin pro longada (1,8). Los tratamientos combinados con CI/LABA, budesonida/for moterol y salmeterol/fluticasona mejoran la funcin pulmonar y los sntomas, reducen el uso de medicacin de alivio y previenen las exa cerbaciones en comparacin con placebo o con cualquiera de las mo noterapias por separado (913). Adems, con budesonida/formoterol se han descrito mejoras clnicamente significativas de la calidad de vida relacionada con la salud (9,10,14) en comparacin con placebo.

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Tambin se han demostrado los efectos beneficiosos de com binar el antagonista muscarnico de accin prolongada tiotropio, una vez al da, con otros frmacos para la EPOC (1518). En algu nos estudios se ha examinado el potencial teraputico de combinar tiotropio con el tratamiento con CI/LABA (15,1719). Este mto do teraputico es interesante, porque el objetivo del tratamiento de la EPOC es lograr un control ptimo, ya que las posibilidades de conseguir un control ptimo, como en el asma, son escasas con los tratamientos actuales. El tratamiento con tiotropio com binado con CI/LABA es, por tanto, una alternativa atractiva en los pacientes con enfermedad ms grave. Es tambin interesante porque los corticosteroides producen efectos protectores antiin flamatorios (20) y tiotropio y LABA actan a travs de diferentes mecanismos broncodilatadores (21). En los estudios clnicos en que se ha investigado este enfoque teraputico se ha examinado tiotropio combinado con salmeterol/fluticasona (15,17,19). Sin embargo, en ninguno se ha investigado tiotropio combinado con budesonida/formoterol, a pesar de las diferencias existentes entre budesonisa/formoterol y salmeterol/fluticasona en el comienzo del efecto broncodilatador (22). Este ensayo aleatorizado y doble ciego se llev a cabo para evaluar el efecto de budesonida/formoterol combinado con tio tropio en la funcin pulmonar, las variables clnicas centradas en el paciente (sntomas, calidad de vida relacionada con la salud, exacerbaciones y actividades matutinas) y la tolerabilidad en pa cientes con EPOC. Algunos de los resultados de estos estudios se han publicado pre viamente en forma de abstracts (23,24).

que precisaron corticosteroides sistmicos o antibiticos. En el su plemento on line se pueden encontrar detalles de los criterios de inclusin y exclusin. El estudio se realiz de conformidad con la Declaracin de Helsinki y las normas de buena prctica clnica y fue aprobado por comits locales independientes de tica e investi gacin. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes. Antes de incorporarse al estudio, los pacientes suspendieron sus tratamientos con LABA y CI (2y 4semanas antes del perodo de pre inclusin, respectivamente). Durante el perodo de preinclusin de 2semanas, todos los pacientes utilizaron tiotropio (SPIRIVA Handi Haler; Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania), 18g una vez al da ms frmacos de alivio. Posteriormente se aleatoriz a los pacien tes para recibir tiotropio 18g una vez al da ms budesonida/formo terol (Symbicort Turbuhaler, AstraZeneca, Lund, Suecia) 320/9g, una inhalacin dos veces al da, o placebo dos veces al da (Figura 1). En ambos grupos de tratamiento se us terbutalina 0,5mg/inhalacin (Bricanyl Turbuhaler; AstraZeneca) a demanda para aliviar los snto mas durante el perodo de preinclusin y durante todo el perodo de tratamiento. La pauta de aleatorizacin se gener por ordenador en AstraZeneca. Los pacientes acudieron a la consulta al comienzo y al final del perodo de preinclusin (semanas 2y 0, respectivamente) y en las semanas 1, 6y 12de tratamiento.
Variables medidas

MTODOS
Diseo del estudio

ste fue un estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego, de gru pos paralelos y de 12semanas de duracin (estudio NCT00496470; www.clinicaltrials.gov), llevado a cabo en 102centros de 9pases. Se estudi a pacientes con EPOC elegibles para tratamiento com binado con CI/LABA, con un FEV1prebroncodilatador no superior al 50% del valor terico normal y antecedentes de exacerbaciones

Evaluacin clnica de la funcin pulmonar y del estado de salud. El criterio primario de valoracin de la eficacia fue el cambio del FEV1predosis desde la aleatorizacin (semana 0) hasta el pero do completo de tratamiento (FEV1medio en las semanas 1, 6y 12de tratamiento), medido mediante espirometra en cada visita a la consulta. Los criterios de valoracin secundarios fueron las mediciones espiromtricas predosis y posdosis (capacidad vital forzada predosis y capacidad inspiratoria; FEV1 posdosis: [5y 60minutos], capacidad vital forzada [5y 60minutos] y capacidad inspiratoria [60min]), as como el Cuestionario respiratorio de St. George para la EPOC (SGRQC) (25), medido en cada visita a la consulta. Las mediciones clnicas se llevaron a cabo antes de las 12del medioda.

Figura 1. Protocolo del estudio. LABA = agonista beta 2 de accin prolongada; CI = corticosteroide inhalado.

Welte, Miratvilles, Hernndez y cols.: BUD/FORM ms TIO en la EPOC

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Evaluaciones de la funcin pulmonar matutina. Se midieron en el domicilio el FEV1y el flujo espiratorio mximo (eSense PiKo; PHT Corporation, Ginebra, Suiza) predosis y posdosis (5y 15minutos), poco despus de que el paciente se levantara de la cama (no ms de 30minutos despus); todos los pacientes recibieron instrucciones de hacer al menos tres mediciones dos veces al da (maana y tarde). La medicin ms alta en cada perodo se transmiti de forma inalmbrica a un diario electrnico (eDiary). Sntomas de EPOC y actividades matutinas. El diario elec trnico se utiliz para registrar los sntomas y actividades ma tutinas a diario. Se registraron la disnea y la opresin torci ca (evaluadas mediante el Cuestionario de sntomas torcicos globales) (26), las actividades matutinas (evaluadas mediante el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maa na) (26) y los sntomas de EPOC (es decir, disnea, tos, opresin torcica y despertares nocturnos por sntomas de EPOC). Los pacientes cumplimentaron el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maana de ocho tems (el suplemento on line contiene ms datos sobre preguntas y puntuacin), en su domici lio a medioda, despus de realizar todas las actividades matuti nas (lavarse, secarse, vestirse, desayunar y caminar por la casa a primera y a ltima hora de la maana). Uso de frmacos paliativos. Tambin se registraron en los diarios electrnicos el uso de frmacos de alivio (maana [perodo definido

desde el momento de levantarse de la cama hasta medioda], da [pe rodo definido desde el momento de levantarse hasta el momento de irse a la cama], noche [perodo definido desde el momento de acostarse hasta el momento de levantarse de la cama] y uso total [determinado por la suma de las mediciones nocturnas y diurnas]) y del frmaco del estudio. El uso de frmacos de alivio matutinos, as como todas las me diciones posdosis (flujo espiratorio mximo, FEV1, Cuestionario global de sntomas torcicos y Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maana) se registraron durante el perodo de preinclusin y en las semanas 1, 6y 12(durante siete das seguidos) de tratamiento. Exacerbaciones. Se registraron el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbacin grave y el nmero de exacerbaciones graves (definida como empeoramiento de la EPOC con necesidad de corti costeroides sistmicos [por va oral o parenteral] u hospitalizacin/ visita al servicio de urgencias). Tambin se registr en el diario de medicacin el uso de antibiticos, junto con el motivo del mismo. Tolerabilidad. La tolerabilidad se evalu en cada visita a la con sulta (semanas 2a 12), documentando todos los acontecimientos ad versos y constantes vitales.
Anlisis estadstico

Basndose en una diferencia real del 6% en la variable principal, FEV1, y en una desviacin estndar residual de 0,21en la escala

Figura 2. Diagrama de flujo de los pacientes

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TABLA 1. CARACTERSTICAS DEMOGRFICAS Y BASALES DE LOS PACIENTES*
Caracterstica PBO + TIO (n = 331 )

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009

BUD/FORM + TIO (n = 329 ) 251 ( 76) 62,4 (4085) 26,4 (5,4) 5,7 (0,343,4) 192 (58) 36 (12)

Varones, n (%) 245 ( 74) Edad, aos (lmites) 62,5 (4182) 2 26,3 (5,0) IMC, kg/m Tiempo desde el diagnstico (aos), 5,7 (0,252,6) mediana (lmites) Ex fumadores, n (%) 178 (54) Antecedentes de tabaquismo (paquetes 38 (11) ao), mediana (IIC) Frmacos utilizados en el momento de inclusin, n (%) CI 199 ( 60) Anticolinrgicos 257 (78) LAMA 180 ( 54) SAMA 112 ( 34) LABA 249 ( 75) SABA 198 ( 60) LABA + ICS* 126 ( 38) LABA + LAMA* 134 ( 40) LABA + LAMA + ICS* 122 (37) Mucolticos 15 ( 5) Xantinas 82 ( 25) FEV 1,1 ( 0,3) 1, L FVC, L 2,36 ( 0,71) FEV 37,7 ( 8,5) 1, % TN Reversibilidad del FEV1, % TN 5,2 (7,0) Uso de frmacos de alivio, n. de 4,4 (3,3) inhalaciones/24 h Puntuaciones de sntomas (escala, 04) Disnea Media (DE) 1,8 ( 0,6) Mediana 1,8 Opresin torcica Media (DE) 1,5 ( 0,7) Mediana 1,5 Tos Media (DE) 1,8 ( 0,8) Mediana 1,7 Despertares nocturnos Media (DE) 1,0 ( 0,7) Mediana 1,0 Media de exacerbaciones en el ltimo 1,4 (15) ao, n (lmites) Tratamiento con antibiticos en la 285 (86) ltima exacerbacin, n (%)

219 ( 67) 247 (75) 168 ( 51) 96 ( 29) 254 ( 77) 183 ( 56) 148 ( 45) 133 ( 40) 130 (40) 10 ( 3) 83 ( 25) 1,1 ( 0, 3) 2,41 ( 0,70 ) 38,1 ( 8, 7) 5,9 (7,5) 4,1 (2,8)

Figura 3. Variacin de las mediciones del FEV1 (A) en el domicilio (a la cabecera) desde la preinclusin hasta las semanas 1 y 12, y (B) en la consulta, desde la aleatorizacin (semana 0) hasta completar el perodo de tratamiento (valor promedio de los datos de las semanas 1, 6 y 12), utilizando un modelo de anlisis de la varianza aditivo. BUD/FORM = budesonida/ formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. *P < 0,001 BUD/FORM + TIO frente a PBO + TIO.

1,7 ( 0,6) 1,8 1,4 ( 0,7) 1,4 1,8 ( 0,8) 1,8 0,9 ( 0,7) 1,0 1,4 (17) 283 (86)

mismo se llev a cabo un anlisis descriptivo para expresar las diferencias espiromtricas en una escala aditiva. Los anlisis de tolerabilidad se realizaron en los pacientes que recibieron una o ms dosis del frmaco del estudio. Para ms datos sobre los anlisis estadsticos, vase el suplemen to on line.

RESULTADOS
Pacientes del estudio

Definicin de las abreviaturas : : SABA = agonista beta2 de accin corta; LABA = agonista beta 2 de accin prolongada; SAMA = agonista muscarnico de accin corta; LAMA = agonista muscarnico de accin prolongada; BUD/FORM = budesonida/ formoterol; CI = corticosteroide inhalado; IIC = intervalo intercuartlico; IMC = ndice de masa corporal; TIO = tiotropio; TN = terico normal. A menos que se indique de otro modo, los datos se expresan como medias (DE). * Los frmacos no eran mutuamente excluyentes y los datos se presentan por separado. LAMA o SAMA, por separado o en combinacin.

logartmica, se requeran en total 280pacientes por grupo para lo grar una potencia del 90% utilizando un nivel de significacin del 5% y una prueba de la t bilateral. Despus de un ajuste aproxima do para una tasa de retiradas de un 10%, se aleatoriz a 620pa cientes. Todos los pacientes aleatorizados con datos de eficacia prealeatorizacin y postaleatorizacin se incluyeron en el grupo de anlisis completo para los anlisis de eficacia. La variable prin cipal, la variacin del FEV1predosis desde la semana 0hasta el valor promedio de FEV1en las semanas 1a 12, expresado como cociente, se analiz mediante un modelo de anlisis de la varianza multiplicativo, con el tratamiento y el pas como factores fijos y el valor de la semana 0como covariable (transformada logartmi camente). De la misma forma se analizaron las variaciones de la capacidad vital forzada y la capacidad inspiratoria predosis. Asi

La inclusin de pacientes comenz en mayo de 2007, y el ltimo paciente complet el estudio en junio de 2008. En la Figura 2se resume el diagrama de flujo de pacientes. Las caractersticas ba sales eran similares en los dos grupos de tratamiento (Tabla 1), semejantes a las de las poblaciones de pacientes con EPOC de otros estudios importantes con budesonida/formoterol (9,10) y a las de estudios previos con salmeterol/fluticasona (12,27,28). De los 660pacientes aleatorizados, se clasific a un 25%, segn el FEV1posbroncodilatador, en estadio GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) II (FEV1, 50% 80% del valor terico), un 64% en estadio GOLD III (FEV1, 30% 50% del valor terico) y un 11% en estadio GOLD IV (FEV1<30% del valor terico); en un paciente no constaba el FEV1como porcentaje del terico normal. Para los anlisis de la seguridad y la eficacia se analizaron 659pacientes (en un anlisis por intencin de tratar; 1paciente no recibi ningn frmaco del estudio). Se observa ron tasas de retirada semejantes en ambos grupos de tratamiento (P=0,785): 7,9% en el grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio y 8,5% en el grupo de tiotropio solo. El cumplimiento del tratamiento, registrado por los pacientes en su diario electrnico (respuesta s/no a la toma de medicamentos), tambin fue similar (cumplimiento medio en 24horas=96% en ambos grupos).
Evaluacin clnica de la funcin pulmonar y del estado de salud

Funcin pulmonar. El tratamiento con budesonida/formoterol aa dido a tiotropio mejor el FEV1en mayor grado que tiotropio solo (Figuras 3y 4). Durante el perodo de tratamiento, el aumento del FEV1predosis fue un 6% mayor (P <0,001) en las visitas a la consu ta en el grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio, lo que

Welte, Miratvilles, Hernndez y cols.: BUD/FORM ms TIO en la EPOC

TABLA 2. COMPARACIONES ENTRE LOS TRATAMIENTOS DE LAS VARIABLES ESPIROMTRICAS MEDIDAS EN LAS VISITAS A LA CONSULTA DURANTE EL PERODO DE TRATAMIENTO
Diferencia media entre los tratamientos FEV 1, L Predosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO 5 min posdosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO 60 min posdosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO FVC, L Predosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO 5 min posdosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO 60 min posdosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO IC, L Predosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO 60 min posdosis PBO + TIO BUD/FORM + TIO

745

Cociente de comparacin entre los tratamientos Preinclusin Tratamient o (IC del 95%) Media geomtrica

0,065

1,08 1,08 1,08 1,08 1,08 1,08

1,08 1,15 1,13 1,25 1,17 1,30

1,06(1,041,09)*

0,123

1,11(1,091,13)*

0,131

1,11(1,091,14)*

0,053

2,34 2,32 2,34 2,33 2,34 2,33

2,35 2,40 2,45 2,61 2,53 2,70

1,03(1,001,05)

0,157

1,07(1,051,09)*

0,160

1,07(1,051,09)*

0,064

1,96 1,97 1,96 1,98

1,99 2,07 2,13 2,26

1,03(1,011,06)

0,110

1,05(1,031,08)*

Figura 4. Variacin de la funcin pulmonar. (A) FEV1 predosis en la consulta: medias geomtricas de la visita y variacin porcentual media con respecto al perodo basal. (B) Comienzo del efecto, medido segn el FEV1 medido en la cabecera por la maana en las semanas 1 y 12. BUD/FORM = budesonida/formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los crculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Las grficas muestran los valores absolutos predosis y posdosis en las semanas 1 y 12. El comienzo se calcul como la variacin desde la predosis hasta los 5 y 15 minutos posdosis, correspondientes a diferencias entre los tratamientos de 70 y 90 ml, respectivamente, en la semana 1 y de 100 ml en ambos puntos temporales en la semana 12, a favor de budesonida/formoterol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio solo (P < 0,001).

Definicin de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CI = capacidad inspiratoria; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Valores de la diferencia media entre los tratamientos de un anlisis aditivo. Comparaciones entre los tratamientos de las variables espiromtricas medidas en la consulta, placebo aadido a tiotropio frente a BUD/FORM aadido a tiotropio. * P < 0,001. P = 0,021. P = 0,020.

Evaluaciones matutinas de la funcin pulmonar

corresponde a una diferencia absoluta de 65ml en comparacin con tiotropio solo. Budesonida/formoterol aadido a tiotropio tambin aument el FEV1posdosis en comparacin con tiotropio solo, en 123y 131ml a los 5y 60minutos posdosis, respectivamente. Tam bin se observaron mejoras de la capacidad vital forzada predosis y posdosis, y de la capacidad inspiratoria, con budesonida/formote rol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio solo (Tabla 2). Budesonida/formoterol aadido a tiotropio tuvo un efecto de inicio rpido, ms que el de tiotropio solo, y la mejora del FEV1se mantuvo durante el estudio (Figura 4A; y vase la Figura E1en el suplemento on line). Estado de salud. Durante el perodo de estudio, la puntuacin total del SGRQC mejor en 3,8unidades con budesonida/formoterol aadido a tiotropio, en comparacin con 1,5unidades con tiotropio solo (diferencia media, 2,3; intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,230,32; P=0,023). Se observaron mejoras de ms de 4unida des de la puntuacin total del SGRQC en el 49,5% y el 40,0% de los pacientes del grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotro pio y de tiotropio solo, respectivamente (P=0,016); la proporcin de pacientes con deterioro de la puntuacin total del SGRQC igual o superior a 4unidades fue similar en ambos grupos (27,6% y 29,7%, respectivamente).

Al igual que los resultados de la funcin pulmonar en la consulta, las mediciones de la funcin pulmonar en el domicilio (medidas con espirmetro PiKo) demostraron mejoras significativas del FEV1y el flujo espiratorio mximo matutinos antes y despus del tratamiento (5y 15minutos) con budesonida/formoterol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio solo despus de 1semana de tratamiento. Las mejoras del FEV1se mantuvieron hasta la semana 12(todos los valores P <0,001). Las mejoras del FEV1desde el perodo basal has ta la ltima semana de tratamiento correspondieron a diferencias de 128, 185y 186ml en las mediciones predosis, 5minutos posdosis y 15minutos posdosis, respectivamente (Figura 3y Tabla 3). Tambin las mejoras de la funcin pulmonar medida 5y 15minutos despus de la dosis comenzaron con una significativa mayor rapidez con bu desonida/formoterol aadido a tiotropio que con tiotropio solo, poco despus de levantarse por la maana (Figura 4).
Sntomas de EPOC y actividades matutinas

Se demostraron diferencias entre los tratamientos en todas las puntua ciones de sntomas de EPOC (disnea, despertares nocturno, opresin torcica y tos) desde el perodo de preinclusin hasta el de tratamiento completo (da y noche) a favor de budesonida/formoterol aadido a tiotropio (todos los valores P <0,001) (Tabla 3). Se produjeron tambin mejoras significativas de los sntomas matutinos predosis y 5y 15mi nutos posdosis en comparacin con tiotropio solo (Tabla 3). Asimis mo se observaron mejoras significativas de las actividades matutinas (puntuacin total y de preguntas individuales) con budesonida/formo

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AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL 180 2009
TABLA 3. COMPARACIONES ENTRE LOS TRATAMIENTOS DEL FLUJO ESPIRATORIO MXIMO MATUTINO, EL USO DE FRMACOS PALIATIVOS Y LAS ACTIVIDADES/SNTOMAS MATUTINOS DESDE EL PERODO DE PREINCLUSIN HASTA LA LTIMA SEMANA DE TRATAMIENTO*
Variacin media ajustada PBO + TIO FEV1 matutino, L Predosis 5 min posdosis 15 min posdosis PEF matutino, L/min Predosis 5 min posdosis 15 min posdosis Uso de frmacos de alivio, n. medio de inhalaciones Maana Noche Da (incluida la maana) GCSQ (escala, 0-4) Predosis Disnea Opresin torcica 5 min posdosis Disnea Opresin torcica 15 min posdosis Disnea Opresin torcica CDLM (escala, 0-5) Puntuacin total Preguntas CDLM por separado Se lava solo Se seca solo Se viste Toma el desayuno Camina alrededor de la casa temprano Camina alrededor de la casa ms tarde Tiempo hasta concluir las actividades matutinas Sntomas de EPOC (escala, 0-4) Disnea Despertares nocturnos Opresin torcica Tos 0,074 0,026 0,0 16 8,19 2,39 2,5 3 0,080 0,0 75 0,141 BUD/FORM + TIO 0,054 0,159 0,202 3,85 15,3 20,5 0,480 0,237 0,649 Diferencia media: BUD/FORM + TIO frente a PBO + TIO (IC del 95%) 0,128 (0,0780,179) 0,185 (0,1340,237) 0,186 (0,1260,246) 12,0 (6,0818.0) 17,7 (11,124.3) 18,0 (11,025.0 ) 0,400 (0,564, 0,236) 0,313 (0,456, 0,169) 0,508 (0,772, 0,244)

Valor P < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001

0,036 0,029 0,222 0,169 0,310 0,231 0,0 83 0,1 25 0,0 46 0,1 08 0,0 34 0,1 28 0,1 40 0,945 0,039 0,027 0,053 0,088

0,184 0,119 0,365 0,273 0,495 0,352 0,264 0.298 0,256 0,298 0,173 0,261 0,278 1,01 0,181 0,184 0,195 0,250

0,148 (0,238, 0,058) 0,090 (0,181, 0,001) 0,144 (0,244, 0,043) 0,104 (0,204, 0,004) 0,185 (0,286, 0,085) 0,121 (0,216, 0,025) 0,180 (0,0900,270) 0,174 (0,0610,287) 0,210 (0,0970,322) 0,189 (0,0750,304) 0,140 (0,0190,260) 0,133 (0,0210,246) 0,138 (0,0390,238) 1,07 (0,9551,19) 0,142 0,157 0,142 0,161 (0,214, (0,222, (0,212, (0,238, 0,069) 0,092) 0,072) 0,084)

0.001 0.051 0.005 0.042 < 0.001 0.014 < 0.001 0.003 < 0.001 0.001 0.023 0.020 0.006 0.258 < 0.001 < 0.001 < 0.001 < 0.001

Definicin de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CDLM = Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maana; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crnica; GCSQ = Cuestionario global de sntomas torcicos; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; PEF = flujo espiratorio mximo; TIO = tiotropio. * Diferencia media entre los tratamientos en la variacin desde la preinclusin hasta la semana final (semana 12). De un anlisis de la varianza multiplicativo. Sntomas de EPOC; variacin desde la preinclusin hasta el perodo completo de tratamiento.

terol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio en monoterapia en la semana 12(Tabla 3). Las variaciones de la puntuacin total de actividades matutinas fueron ms evidentes despus de 1semana de tratamiento en el grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio que en el grupo de tiotropio solo (diferencia media, 0,074; P=0,027); estas mejoras fueron persistentes (Figura 5y Tabla 3) y continuaron aumentando durante el perodo del estudio (Figura 5).
Uso de frmacos de alivio

Exacerbaciones

Se observaron tambin mejoras significativas en el uso de frma cos de alivio por la maana, por la noche y durante todo el da con budesonida/formoterol aadido a tiotropio (Tabla 3). Estos efectos se apreciaron despus de la primera semana de tratamiento y se mantuvieron estables en el tiempo. La reduccin del uso matutino de frmacos de rescate constituy el 80% de la reduccin en todo el da, a pesar de que la maana constituye un tercio del total de horas del da.

Experimentaron exacerbaciones graves 25pacientes (7,6%) del grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio y 61(18,5%) del grupo de tiotropio en monoterapia. Budesonida/formoterol aadido a tiotropio disminuy la tasa de exacerbaciones graves en un 62% (Figura 6y Tabla 4) (cociente de tasas, 0,38; IC del 95%, 0,250,57; P <0,001) y el nmero de hospitalizaciones/visi tas al servicio de urgencias en un 65% (cociente de tasas, 0,35; IC del 95%, 0,160,78; P=0,011) en comparacin con tiotropio solo (Tabla 4). El tiempo transcurrido hasta la primera exacerbacin (cociente de tasas, 0,39; IC del 95%, 0,240,62; P <0,001) y el tiempo hasta la primera hospitalizacin/visita al servicio de urgen cias (cociente de tasas, 0,39; IC del 95%, 0,170,89; P=0,026) tambin fueron prolongados con budesonida/formoterol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio en monoterapia. Adems, necesitaron una prescripcin de antibiticos por exacerbacin de EPOC 57pacientes (19[6%] en el grupo de budesonida/formote

Welte, Miratvilles, Hernndez y cols.: BUD/FORM ms TIO en la EPOC

TABLA 4. INCIDENCIA DE EXACERBACIONES GRAVES

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PBO + TIO Todas las exacerbaciones graves Cociente, episodios/paciente/ 3 meses Hospitalizaciones/tratamiento en SU Cociente, episodios/paciente/ 3 meses Anlisis de subgrupos, todas las exacerbaciones graves Cociente, episodios/paciente/ 3 meses*

Cociente de comparaciones entre los tratamientos BUD/FORM (IC del 95%); + TIO valor P

0, 326

0,124

0,38 (0,250,57); < 0,001

0, 080

0,028 Estrato variable

0,35 (0,160,78); 0,011

CI en la inclusin

S No

Figura 5. Variacin de las actividades matutinas (puntuaciones totales) durante el perodo de tratamiento. BUD/FORM = budesonida/formoterol; CDLM = Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maana; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los crculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Puntuacin CDLM en la preinclusin: BUD/FORM + TIO, 4,09; PBO + TIO, 4,13. Comparacin entre los tratamientos desde la aleatorizacin hasta la primera semana de tratamiento. Comparacin entre los tratamientos desde la aleatorizacin hasta la ltima semana de tratamiento.

Pacientes a los que se prescribieron antibiticos, n (%) Exacerbacin de EPOC EPOC (no se refiere exacerbacin) Otra (no relacionada con EPOC)

0,33 (0,190,55); < 0,001 0,49 (0,250,96); 0,038

38 (12) 10 (3) 59 (18)

19 (6) 8 (2) 50 (15)

Definicin de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; CI = corticosteroide inhalado; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crnica; IC = intervalo de confianza; PBO = placebo; TIO = tiotropio; SU = servicio de urgencias. * Anlisis de interaccin, P = 0,26.

rol aadido a tiotropio y 38[12%] en el grupo de tiotropio) (Tabla 4). No hubo una correlacin estadsticamente significativa entre las tasas de exacerbacin y el uso de CI en el momento de inclu sin en el estudio (anlisis de interaccin; Tabla 4).
Tolerabilidad

budesonida/formoterol aadido a tiotropio se consider relaciona do causalmente con la medicacin del estudio segn la evaluacin del investigador. Se produjo una muerte (neoplasia de pulmn) en el grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio, pero que a
TABLA 5. RESUMEN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS*
PBO + TIO N. (%) de pacientes con un acontecimiento adverso en cada categora Cualquier acontecimiento adverso Acontecimientos adversos graves Causantes de muerte Distintos de la muerte Retiradas por a un acontecimiento adverso Otros acontecimientos adversos significativos Acontecimientos adversos notificados con ms frecuencia EPOC Nasofaringitis Bronquitis Hipertensin Infeccin (bacteriana) de las vas respiratorias superiores Acontecimientos adversos previsibles farmacolgicamente||, n. de pacientes (%) Disfona/afona Palpitaciones Candidiasis bucal Tos Disnea Exacerbaciones de EPOC Sequedad de boca Dolor pleurtico BUD/FORM + TIO

Ambas pautas de tratamiento fueron bien toleradas y la inciden cia global y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares entre los grupos (Tabla 5). La incidencia de aconteci mientos adversos farmacolgicamente previsibles en relacin con el tratamiento fue poco frecuente y semejante entre los grupos de tratamiento. Hubo tres casos de neumona en cada grupo (<1%). Un acontecimiento adverso grave (dolor pleurtico) en el grupo de

82 ( 25) 0 14 ( 4) 10 (3) 0

81 ( 25) 1 (< 0,5) 9 ( 3) 8 (2) 0

20 ( 6) 12 ( 4) 4 ( 1) 2 ( 1) 4 (1)

13 7 3 5 3

( 4) ( 2) ( 1) ( 2) (1)

0 1 (< 0,5) 1 (< 0,5) 1 (< 0,5) 0 1 (< 0,5) 0 0

4 ( 1) 1 ( < 0,5) 1 ( < 0,5) 0 1 (< 0,5) 0 1 (< 0,5) 1 (< 0,5)

Figura 6. Nmero medio de exacerbaciones graves por paciente frente al tiempo. BUD/FORM = budesonida/formoterol; PBO = placebo; TIO = tiotropio. Los crculos representan BUD/FORM + TIO; los cuadrados representan PBO + TIO. Regresin de Poisson: cociente de tasas, 0,38 (IC del 95%, 0,250,57; P < 0,001). Nmero total de episodios: BUD/ FORM + TIO (n = 329), 31; PBO + TIO (n = 330), 82. Pacientes con una o ms exacerbaciones graves: BUD/FORM + TIO (n = 329), 25; PBO + TIO (n = 330), 61.

Definicin de las abreviaturas: BUD/FORM = budesonida/formoterol; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crnica; PBO = placebo; TIO = tiotropio. * Los pacientes con mltiples acontecimientos en una categora se contabilizaron una vez en la categora. Neoplasia pulmonar. Suspensin de la medicacin del estudio/estudio por acontecimientos adversos. Nmero (%) de pacientes que notificaron acontecimientos adversos (> 1%) || Segn la evaluacin del investigador.

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criterio del investigador no guardaba una relacin causal con el tra tamiento. Las retiradas por acontecimientos adversos fueron poco frecuentes en ambos grupos (8[2%] con budesonida/formoterol aadido a tiotropio y 10[3%] con tiotropio solo).

DISCUSIN
Los objetivos del tratamiento de la EPOC son el alivio de los sntomas y la mejora del estado de salud del paciente, as como la reduccin del riesgo futuro de exacerbaciones y de progresin de la enfermedad. Este es el primer estudio clnico en el que se evala directamente la eficacia clnica de combinar budesonida/formoterol con tiotropio en pacientes con EPOC. Este modo de tratamiento produjo notables mejoras de varias mediciones en la consulta y en el domicilio por la maana en comparacin con tiotropio en monoterapia. Adems, se observ una disminucin significativa, del 62%, de las exacerbaciones graves. Bu desonida/formoterol aadido a tiotropio fue bien tolerado. Nuestros datos, que demuestran mejoras significativas de la funcin pulmonar medida en la consulta con budesonida/formoterol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio solo, coinciden con datos previos de dos estudios en los que se investig la triple tera pia inhalada con salmeterol/fluticasona ms tiotropio (15,17). Am bos estudios demostraron que el FEV1prebroncodilatador mejoraba con tiotropio combinado con CI/LABA ms que con tiotropio solo (15,17) y, que con tiotropio ms salmeterol (17). Estos efectos sobre el FEV1prebroncodilatador concuerdan con la contribucin de bude sonida aadida a formoterol (9,10,29,30). Es importante sealar que observamos que el FEV1 matutinos y el flujo espiratorio mximo me didos en el domicilio (poco despus de que el paciente se levantara de la cama) mejoraron significativamente con budesonida/formoterol aadido a tiotropio en comparacin con tiotropio solo. Las mejoras del FEV1matutino alcanzaron una diferencia de 185ml a los 5mi nutos posdosis, que fueron mayores que los registros en la clnica (realizados antes de las 12de la maana). Esto puede ser un reflejo del valle matutino precoz, que da ms margen para la mejora que la ltima parte del da. Se cree que el rpido comienzo del efecto broncodilatador de budesonida/formoterol, como se ha demostrado anteriormente, es atribuible sobre todo al rpido inicio del efecto del componente de LABA, formoterol (31), pero tambin puede contri buir la adicin de budesonida (9,32). Aunque hay mtodos para evaluar los sntomas y las actividades en los ensayos clnicos, se consider que la medicin de los sntomas matutinos, incluido el comienzo, y de las actividades matutinas habi tuales mediante preguntas sencillas pero especficas, era la mejor for ma de afrontar problemas de la prctica real. Por esta razn se uti lizaron dos cuestionarios breves: el Cuestionario global de sntomas torcicos y el Cuestionario de capacidad para la vida normal por la maana (26). Actualmente se estn validando los dos instrumentos. Nuestra observacin de que los sntomas matutinos mejoran al aadir budesonida/formoterol a tiotropio es interesante, a la vista de estudios anteriores en los que los pacientes con EPOC sealaron que la maana es el momento en que sus sntomas son particularmente ms graves, lo que afecta negativamente a sus actividades sociales y fsicas matutinas (33,34). Esto puede reflejar variaciones diurnas de la funcin pulmonar (33,35). Se observaron diferencias significativas en las actividades matutinas entre los dos grupos de tratamiento a favor de budesonida/formoterol aadido a tiotropio. La puntuacin total mejor significativamente despus de 1semana de tratamiento y, a las 12semanas, las mejoras en cada una de las seis puntuaciones individuales tambin eran significativas. Un tratamiento dirigido para utilizarlo en ese momento del da y que produjese mejoras rpidas y mantenidas de la funcin pulmonar, los sntomas y la actividad sera claramente beneficioso para los pacientes.

Se observaron adems mejoras de los sntomas diurnos, desper tares nocturnos, uso de frmacos de alivio y calidad de vida rela cionada con la salud. El 50% aproximadamente de los pacientes del grupo de budesonida/formoterol aadido a tiotropio experiment una mejora de sus puntuaciones totales en el SGRQC en ms de cuatro puntos, en comparacin con el 40% del grupo de tiotropio solo; se ha demostrado que esta diferencia de cuatro puntos es clnicamente significativa (25). Las diferencias entre los tratamientos parecieron aumentar de forma continua durante las 12semanas de tratamiento, lo que indica que se necesita un estudio ms prolongado para evaluar las mximas diferencias entre los tratamientos. Los resultados de este estudio tambin demuestran un claro efecto beneficioso de budesonida/formoterol aadido a tiotropio en lo que res pecta a reduccin del riesgo futuro de exacerbaciones. Con relacin a la monoterapia con tiotropio, budesonida/formoterol aadido a tiotropio redujo la tasa de exacerbaciones graves en un 62%. Que nosotros sepa mos, no han sido publicadas mejoras similares de las exacerbaciones graves. Aaron y cols. observaron que la adicin de salmeterol/flutica sona a tiotropio no disminua el riesgo de exacerbaciones en compara cin con tiotropio solo. No obstante, es preciso sealar que el riesgo de hospitalizaciones disminuy significativamente con salmeterol/ flutica sona ms tiotropio en comparacin con el grupo de tiopropio en mono terapia (33% en relacin con todas las causas y 47% en relacin con el aparato respiratorio) (17). Aunque no formaba parte de la definicin de exacerbacin en el presente estudio, el uso de antibiticos por empeo ramiento de la EPOC fue menor en el grupo de budesonida/formoterol ms tiotropio (6% frente al 12% en el grupo de tiotropio solo), lo que indica que el efecto global sobre las exacerbaciones no se vio influido por diferencias en el uso de antibiticos entre los grupos. Por ltimo, es posible que la retirada del tratamiento con CI durante el perodo de preinclusin en los pacientes que los utilizaban antes de incorporarse al estudio haya influido en los resultados, sobre todo los efectos sobre las exacerbaciones, como han comentado Suissa y cols. (36). Sin em bargo, el anlisis de interacciones no revel un efecto de la retirada de esteroides en los datos de exacerbacin, y la disminucin de las exacer baciones fue similar entre los pacientes que empleaban esteroides antes del estudio y los que no lo hacan. En este estudio, la tasa de retiradas fue relativamente baja y se mejante en ambos grupos. La tasa de retiradas diferencial es un pro blema que se acenta en los estudios controlados con placebo, donde los pacientes que reciben placebo carecen de tratamiento sintomtico (16,17,36). Esto se compens en el presente estudio mediante el uso de tratamiento sintomtico activo (todos los pacientes recibieron tio tropio despus de su inclusin). Adems, la baja tasa de retiradas en nuestro ensayo quiz se deba a la corta duracin del tratamiento, un dato que tambin se observ a los 3meses en otro estudio (27). La combinacin de tiotropio con budesonida/formoterol fue bien tole rada, con un perfil de tolerabilidad y de seguridad semejante al de tiotropio en monoterapia. Se produjo neumona con una incidencia inferior al 1% en cada grupo, sin diferencias entre los grupos. Estos datos concuerdan con los de estudios de 6a 12meses de duracin, que no demuestran un aumento de la incidencia de neumona durante el tratamiento con budesonida/formoterol (9,29,30). La principal limitacin del diseo de este estudio es la falta de uno o dos grupos adicionales: un grupo de budesonida y otro de for moterol. Tal diseo tiene capacidad para discernir la contribucin de las dos molculas a los resultados globales de los diferentes criterios de valoracin. Con el presente diseo slo se pueden hacer conjeturas acerca de las contribuciones individuales de budesonida y formoterol. Basndose en las diferentes propiedades de las dos molculas, cabe suponer que formoterol es el que ms contribuye al rpido comienzo de los efectos pulmonares y sintomticos, mientras que budesonida es el que ms contribuye en lo que respecta a la reduccin del riesgo de

Welte, Miratvilles, Hernndez y cols.: BUD/FORM ms TIO en la EPOC

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50.001US$ 100.000US$ como remuneracin y posee 50.001US$ 100.000US$ en acciones u opciones sobre acciones en AstraZeneca; T.P. es empleado de Astra Zeneca; R.K. recibi 1.001US$ 5.000US$ por participar en un comit asesor para AstraZeneca. Agradecimientos: Los autores desean mostrar su agradecimiento a Johan Sders trm (AstraZeneca, Lund, Suecia) por su contribucin a la planificacin y reali zacin del estudio, y a Linda Hartman (AstraZeneca, Lund, Suecia) por el trabajo estadstico, interpretacin de los datos y elaboracin del artculo. Los autores agra decen al Dr. Manda Gent (MediTech Media Ltd.) su ayuda en la redaccin mdica en nombre de AstraZeneca. Centros participantes (investigadores principales): Australia: M. Peters, P. Seale, J. Karrasch, M. Mckeirnan, A. Garfield, P. Bardin, M. Holmes, P. Frith, M. Phillips; Canad: E. Amer, K. Chapman, F. Maltais, R. Hart, P. Hernandez, L. Homik, D. Mar ciniuk, J. Road, J. Roy, W. Davidson, P. A. Houle, A. DUrzo, T. Fera, J. Bouchard, A. Cheema, A. Frechette; Francia: S. Taieb, P. Godard, L. Fouquert, G. R. Boyer, B. Herer, M. Legendre, H. Pegliasco, R. Escamilla, C. Croxo,M. J. Botto, J. C. Meurice, S. Verdier; Alemania: H. Trauth, R. Deckelmann, O. Schmidt, F. Feldmeyer, H. Arie vich, W. Schrmann, S. Molitor, W. Feuner, R. Amberg, L. V. Versen, K. Frster, A. Linnhoff; Hungra: Z. Csontos, K. Gmri, B. Kiss, K. Rajkay, M. Csnyi, V. Obbgy, M. Szilasi, G. Kelen, . Somoskvi, . Molnr, I. Szarka, M. Papp, Mi. Kukuly; Po lonia: J. Bortkiewicz, C. Rybacki, H. Lupinska, P. Nalepa, A. Niemiec, R. Harat, M. Zurowska-Gebala, A. Dymek, K. Brzecki, A. Chwist-Nowak; Eslovaquia: P. Demo, Y. Kubikova, H. Oravcova, V. Ruziakova, L. Kovacikova, J. Komada, M. Pobehova, L. Frajtova, M. Paluchova, H. Horvathova, M. Sisan, K. Sarkanova, L. Blahova; Espaa: M. Miravitlles, R. lvarez-Sala, J. J. Soler-Catalua, A. Baloira, F. Snchez-Toril, M. C. Vennera; Suecia: L. Bjermer, C. Dahlqvist, K. Romberg, B. Tilling, C. Janson, T. Gars, B. Olsson, S. Bergentz, E. Piitulainen, D. Huberman.

exacerbaciones. No obstante, es posible que los efectos se potencien mutuamente por parte de ambos componentes. Las respuestas a estas conjeturas slo se determinarn en un estudio prospectivo que inclu ya los cuatro grupos. La escasa duracin del ensayo podra considerarse tambin como una limitacin, ya que algunos de los criterios de valoracin necesitan ms tiempo para alcanzar la respuesta mxima y mostrar la mxima diferencia. Adems, los resultados despus 3meses slo se pueden extrapolar con cautela y basndose en los conocimientos previos. En este estudio, la mayor parte de los parmetros de valoracin, como la funcin pulmonar incluido el criterio primario de valoracin y los sntomas, responden rpidamente a las intervenciones, con un efecto mantenido durante el perodo del estudio. Sin embargo, las activida des matutinas y el SGRQC no alcanzaron una meseta en el perodo del ensayo y, segn datos anteriores (9,10), el estudio debera durar al menos 6meses. Podra argumentarse tambin que el presente estudio era demasiado corto para determinar los efectos del tratamiento en las exacerbaciones. No obstante, tambin es verosmil que el estudio muestre la verdadera diferencia entre los tratamientos, ya que estudios ms prolongados pueden resultar afectados por las tasas de retiradas diferenciales a favor de los tratamientos menos eficaces (11,27). Se necesitan estudios a ms largo plazo para confirmar la sostenibilidad de los resultados. El diseo de este estudio es un complemento de es tudios ms extensos y prolongados y debera considerarse como una alternativa que aborda muchas cuestiones en un marco temporal ms rpido, costeefectivo y tico, al no exponer a pacientes a tratamien tos menos eficaces durante demasiado tiempo. En conclusin, budesonida/formoterol aadido a tiotropio produjo una mejora rpida y considerable de la funcin pulmonar, tanto en la consulta como en el domicilio, en comparacin con tiotropio solo, me jor los sntomas y actividades matutinas y disminuy el uso matutino de frmacos paliativos. Tambin redujo significativamente el riesgo fu turo de exacerbaciones graves. La estrategia de triple tratamiento fue bien tolerada. Este estudio demuestra los efectos beneficiosos de bu desonida/formoterol aadido a tiotropio en el tratamiento de pacientes con EPOC elegibles para tratamiento combinado con CI/LABA.
Declaracin de conflictos de intereses: T.W. recibi 1.001US$ 5.000US$ de Astra Zeneca por participar en un comit asesor, 5.001US$ 10.000US$ de Boehringer Ingelheim por participar en un comit asesor nacional, 1.001US$ 5.000US$ de Novartis por participar en un comit asesor y 5.001US$ 10.000US$ de MSD por participar en un comit asesor nacional e internacional, 5.001US$ 10.000US$ de AstraZeneca en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 5.001US$ 10.000US$ de Boehringer Ingelheim en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 1.001US$ 5.000US$ de GlaxoSmithKline en honorarios por conferencias promocionales y no promocionales, 1.001US$ 5.000US$ de Novartis en honorarios por conferencias promocionales y no promo cionales, y 5.001US$ 10.000US$ de MSD en honorarios por conferencias promo cionales y no promocionales. Un subordinado de T.W. recibi ms de 100.001US$ en honorarios por conferencias institucionales de Novartis; M.M. recibi 1.001US$ 5.000US$ de AstraZeneca, 1.001US$ 5.000US$ de Boehringer IngelheimPfizer, 1.001US$ 5.000US$ de GlaxoSmithKline, 1.001US$ 5.000US$ de Almirall y 1.001US$ 5.000US$ de Nycomed en honorarios por conferencias, 1.001US$ 5.000US$ de Bayer Schering, 5.001US$ 10.000US$ de Boehringer IngelheimPfi zer, 5.001US$ 10.000US$ de GlaxoSmithKline y 1.001US$ 5.000US$ de Nyco med por participar en un comit asesor, 10.001US$ 50.000US$ de Boehringer Ingelheim, 1.001US$ 5.000US$ de AstraZeneca, y 10.001US$ 50.000US$ de Bayer Schering en honorarios como conferenciante, 10.001US$ 50.000US$ de Bayer Schering y 10.001US$ 50.000US$ de Talecris en honorarios por conferen cias institucionales; P.H. recibi 1.001US$ 5.000US$ de AstraZEneca, 5.001US$ 10.000US$ de GlaxoSmithKline, 1.001US$ 5.000US$ de Boehringer Ingelheim, 1.001US$ 5.000US$ de Pfizer, y 1.001$ 5.000$ de Actelion por participar en un comit asesor, 1.001$ 5.000US$ de Astrazeneca, 1.001US$ 5.000US$ de GlaxoSmithKline, 1.001US$ 5.000US$ de Boehringer Ingelheim y 1.001US$ 5.000US$ de Actelion en honorarios por conferencias, 10.001US$ 50.000US$ de AstraZeneca, ms de 100.001US$ de GlaxoSmithKline, ms de 100.001US$ de Boehringer Ingelheim, 10.001US$ 50.000US$ de Actelion y 10.001US$ 50.000US$ de Nycomed en becas institucionales, 10.001US$ 50.000US$ de Eli Lilly investigacin por contrato institucional, 1.001US$ 5.000US$ de Nycomed por participar en un comit asesor y 10.001US$ 50.000US$ de ZLB Behring en contrato de investigacin; G.E. es empleado de AstraZeneca y posee acciones u op ciones sobre opciones de AstraZeneca; S.P. es empleado de AstraZeneca y recibe

Bibliografa References
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Wolters Kluwer Health Pharma Solutions Espaa, S.A. Orense, 16 - 2 (Oficinas). 28020 Madrid. Espaa Tel.: +34 91 555 40 62. Fax: +34 91 555 76 89 E-mail: Juan.DeLaFuente@wolterskluwer.com http://www.wkhealth.com Ttulo y publicacin originales: Efficacy and Tolerability of Budesonide/Formoterol Added to Tiotropium in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Tobias Welte et al. Am Respir Crit Care Med 2009, 180: 741-750. Traducido por Wolters Kluwer Health Pharma Solutions Espaa, S.A. del artculo original en ingls que ha sido publicado en la revista: Am Respir Crit Care Med. 2009 AMERICAN THORACIC SOCIETY. Wolters Kluwer Health Pharma Solutions Espaa, S.A. mantiene, para Espaa y Portugal, los derechos para la reproduccin de separatas de American Thoracic Society. Ninguna parte de esta publicacin podr reproducirse o transmitirse por medio alguno o en forma alguna, bien sea electrnica o mecnicamente, tales como el fotocopiado y la grabacin o a travs de cualquier sistema de almacenamiento y recuperacin de informacin sin el previo consentimiento escrito de Wolters Kluwer Pharma Solutions. Aunque se ha tenido el mximo cuidado en la recopilacin y verificacin de la informacin contenida en esta publicacin con el objeto de asegurar su veracidad, el Editor no se responsabilizar de la actualizacin continuada de la informacin o de cualquier omisin, inexactitud o error expresado en esta publicacin. Asimismo, no se responsabilizar de los posibles perjuicios y/o daos a individuos o instituciones que pudieran ser consecuencia de la utilizacin de la informacin, mtodos, productos, instrucciones e ideas que se expresan en esta publicacin. Dado el rpido progreso con el que avanzan las ciencias mdicas, el Editor recomienda que se realicen las comprobaciones oportunas al margen de los diagnsticos y dosificaciones que se indican en el material aqu publicado. The copyright in the contents and material in this publication is owned by the Publisher, American Thoracic Society. Although great care has been taken in compiling the content of this publication, neither Wolters Kluwer Pharma Solutions, the Publisher nor their servants are responsible or liable in any way for the currency of the information, for any errors, omissions or inaccuracies in the original or following translation, or for any consequences arising therefrom. Approved product information should be reviewed before prescribing.
EUP9SW7002 ESDCRE-0017. Fecha de Elaboracin Noviembre de 2009