Diagnostic d'une hyperferritinmie

Par Pierre Brissot, service des maladies du foie, Inserm U-522, IFR 140, CHU Pontchaillou, 35033 Rennes Cedex 9. pierre.brissot@unie-rennesl.fr

Le dosage de la ferritine plasmatique, souvent demand par les mdecins gnralistes ou spcialistes, fournit une information prcieuse sur les rserves en fer de l'organisme (de la carence martiale jusqu' la surcharge en fer). Si une hypoferritinmie traduit toujours une insuffisance, une hyperferritinmie peut tre due un authentique excs en fer, mais aussi d'autres mcanismes bien plus varis. Le diagnostic passe par diffrentes tapes' faisant appel plusieurs cls ~> diagnostiques. lments diagnostiques En thorie, on parle d'hyperferritinmie lorsque sa concentration dpasse 300 .tg/L chez l'homme et 200 gg/L chez la femme. Mais les fourchettes de normalit fournies par les laboratoires d'analyses mdicales sont larges et, en ne raisonnant qu'en termes de concentrations suprieures aux limites hautes des normales, on risque de mconnatre d'authentiques hyperferritinmies. Ainsi, il est admis que le taux normal moyen de ferritinmie d'une femme de 30 ans est de l'ordre de 30 tg/L. Le taux de saturation de la transferrine, premire cl du diagnostic, correspond au rapport de la concentration de fer plasmatique sur celle de la transferrine, qui est sa protine de transport dans le courant sanguin. Le taux normal est < 45 %. Il doit tre calcul partir du dosage du fer srique et de celui de la transferrine (et non partir de la capacit totale de fixation) ; il doit tre ralis jeun (en raison du cycle nycthmral du fer plasmatique avec des taux sensiblement plus levs le matin que le soir) ; le rsultat, s'il est anormal, doit tre contrl par un second dosage. On parle d'lvation de la saturation de la transferrine pour un taux > 45 %, qui est en fait souvent > 60 %. Deux cas de figures sont envisager, selon qu'il existe ou non une lvation de ce paramtre. Saturation de la transferrine leve Lhpatite aigu ou chronique Chaque fois qu'il y a cytolyse hpatique, la ferritine intracellulaire peut tre libre dans le courant sanguin en raison de la destruction des membranes cellulaires ou d'un simple dfaut de leur permabilit. Il en va de mme du fer intracellulaire, d'o une lvation du taux de saturation de la transferrine, en rapport avec une augmentation de la sidrmie. Si, en outre, il existe un certain degr d'hypotransferrinmie par insuffisance hpatocellulaire, la saturation de la transferrine n'en sera que plus haute, puisqu' l'augmentation du numrateur (la sidrmie) s'associe alors une diminution du dnominateur (la transferrinmie). Pour provoquer une hyperferritinmie, la cytolyse doit tre marque, tmoin d'une hpatite avec forte augmentation des transaminases sriques. En pratique, il s'agit bien souvent d'une hpatite avec des signes cliniques (asthnie et ictre). Le dosage des transaminases est donc une deuxime cl du diagnostic d'une hyperferritinmie. La surcharge en fer Trs probable ds que l'on a pu carter une hpatite, il peut s'agir de surcharges en fer secondaires ou d'hmochromatoses.

Les surcharges secondaires en fer sont rarement dues une consommation prolonge de fer par voie orale. Il faut cependant s'assurer de l'absence de prise abusive de fer, source oblige de bienfait pour de nombreuses personnes... En fait, le mcanisme essentiel est d'origine transfusionnelle. Un syndrome anmique est donc recherch par l'examen clinique, et surtout l'hmogramme. Deux types d'affections sont possibles : les maladies hmolytiques chroniques, telles que la f3-thalassmie chez l'enfant, et surtout en France les syndromes mylodysplasiques de l'adulte (p. ex. l'anmie sidroblastique rfractaire). Le diagnostic est habituellement ais : antcdent d'anmie chronique profonde ncessitant des transfusions rptes. Une hmochromatose gntique doit tre suspecte ds que l'on a limin une cytolyse hpatique ou un apport martial transfusionnel. L'hmochromatose lie au gne HFE ou hmochromatose classique 2 se diagnostique par un test gntique (effectu partir d'un prlvement sanguin, d'un frottis jugal ou d'un prlvement salivaire et dsormais rembours par l'Assurance maladie) qui met en vidence la prsence de la mutation C282Y l'tat homozygote (C282Y/C282Y). Les autres hmochromatoses gntiques sont beaucoup plus rares.' Avant 30 ans, il s'agit de l'hmochromatose juvnile avec une expression clinique qui prdomine au niveau cardiaque et endocrinien. Deux gnes muts peuvent tre en cause : celui de l'hmojuvline' et celui de l'hepcidine.b Aprs 30 ans, il peut s'agir, exceptionnellement, d'un autre gne mut : celui du rcepteur de la transferrine de type 2.' En pratique, lorsqu'une surcharge en fer, se marquant par l'augmentation conjointe du taux de ferritinmie et du taux de saturation de la transferrine plasmatique, s'associe une homozygotie C282Y, le diagnostic d'hmochromatose lie au gne HFE peut tre affirm sans avoir recours une autre exploration. En revanche, en l'absence d'homozygotie C282Y, il convient d'effectuer une exploration gntique complmentaire auprs d'un laboratoire spcialis. Toutefois, avant cette exploration, il faut avoir la certitude qu'une surcharge viscrale significative en fer existe (intrt d'une valuation de la charge hpatique en fer par une IRM, voire par ponction-biopsie hpatique) ; la dmonstration d'anomalies similaires du bilan martial sanguin chez des membres de la famille du premier degr venant accrditer l'hypothse d'une affection gntique. Saturation normale (ou basse) Le syndrome inflammatoire est un mcanisme classique qui doit tre voqu ds qu'une hyperferritinmie est associe une hyposidrmie : le taux de CRP doit donc toujours tre vrifi. L'alcoolisme induit une augmentation de la synthse de la ferritine.' Elle disparat aprs environ 3 mois de sevrage. Il n'est donc pas conseill de contrler ce paramtre sanguin en cas d'alcoolisme actif. Lorsqu'une fluctuation marque de la ferritinmie est observe, la premire ide qui doit venir l'esprit est qu'il y a interfrence de l'alcool. Le syndrome polymtabolique est l'une des causes les plus frquentes aujourd'hui d'hyperferritinmie.9 Chez un sujet ayant un surpoids et/ou une HTA et/ou un diabte non insulinodpendant et/ou une hyperlipidmie et/ou une hyperuricmie (avec goutte clinique ventuelle), l'hyperferritinmie (souvent comprise entre 500 et 1 200 .tg/L) est dcouverte lors d'un bilan gnral. Dans environ 30 % des cas aujourd'hui en France, le diagnostic d'hmochromatose est port tort, d'o la ncessit de coupler ferritinmie et saturation de la transferrine. En effet, dans le syndrome polymtabolique, la saturation de la transferrine est normale, ce qui exclut une hmochromatose gntique. La confusion est parfois majore par 2 lments : le terme foie de surcharge parfois utilis dans les comptes rendus d'chographie peut tre malencontreusement interprt comme traduisant une surcharge en fer, alors qu'il s'agit de graisse (statose donnant un aspect hyperbrillant au foie, l'excs en fer ne peut tre dtect par chographie) ; les donnes du test gntique, car il arrive qu'un test HFE soit demand ( tort)

devant une telle hyperferritinmie et que soit repre soit une htrozygotie C282Y, soit une htrozygotie H63D. La simple htrozygotie C282Y (environ 10 % des sujets) n'est jamais susceptible d'expliquer une hyperferritinmie, et il en est de mme de l'htrozygotie H63D (plus de 20 % de la population normale ). La recherche de la mutation C282Y ne doit tre ralise que si le taux de saturation de la transferrine est lev. La deuxime information ncessaire pour pouvoir affirmer une hyperferritinmie dysmtabolique est la quantification de la charge hpatique en fer (notamment par IRM). En effet, dans l'hyperferritinmie dysmtabolique (aussi appele hpatosidrose dymtabolique), l'excs hpatique en fer n'est que modr (concentration hpatique en fer en rgle infrieure 3 fois la limite suprieure de la normale) et contraste avec la nettet de l'hyperferritinmie (le taux de ferritinmie n'est pas corrl, comme dans l'hmochromatose lie au gne HFE, au degr de surcharge viscrale en fer). Une surcharge en fer importante doit faire remettre en cause le diagnostic et voquer la possibilit d'une forme rare d'hmochromatose en rapport avec une mutation du gne de la ferroportine (cf paragraphe suivant). Causes rares d'hyperferritinmie Hyperferritinmie avec surcharge en fer et saturation de la transferrine non augmente. L'hmochromatose par mutation du gne de la ferroportine (ou maladie de la ferroportine )10 est un excs en fer se marquant par : une flanche hyperferritinmie (parfois dpassant plusieurs milliers d'units) contrastant avec une saturation normale (voire abaisse) ; une forte surcharge viscrale en fer; une distribution de la surcharge dominante macrophagique (se traduisant l'IRM par une surcharge volontiers splnique et, en cas de biopsie hpatique, par une dominante de sidrose kupffrienne) ; une transmission dominante : une hyperferritinmie saturation normale est constate chez les parents du premier degr (c'est la seule forme d'hmochromatose gntique de transmission dominante). La preuve diagnostique est apporte par le test gntique. L'acruloplasminmie hrditaire" doit tre voque devant une tendance anmique et des signes neurologiques (mouvements anormaux notamment). Le caractre indosable de la cruloplasmine plasmatique affirme de manire simple ce diagnostic d'exception. Hyperferritinmies avec saturation non augmente et sans surcharge en fer. Trois diagnostics principaux sont possibles. Le syndrome ferritine-cataracte12 est une pathologie rare qui se traduit par une forte hyperferritinmie (souvent > 1000 g/L) accompagne d'une cataracte survenant un ge jeune avec une atteinte familiale frquente (transmission sur le mode dominant). La recherche gntique permet d'affirmer le diagnostic en montrant une mutation du gne de la L-ferritine induisant une production excessive qui se localiserait au niveau du cristallin. Donne importante, ce syndrome ne s'accompagne d'aucun excs en fer, la ralisation tort de saignes se soldant par la survenue rapide d'une anmie. La maladie de Gaucher doit tre voque chaque fois qu'une hyperferritinmie saturation normale et sans surcharge viscrale en fer s'accompagne d'une splnomgalie. Le syndrome d'activation macrophagique13 se traduit par une hyperferritinmie souvent considrable (> 10 000 g/L) dans un contexte infectieux (EBV), inflammatoire (syndrome de Still) ou hmatologique. Conclusion Si la surcharge viscrale en fer s'accompagne toujours d'une hyperferritinmie, une hyperferritinmie est loin de traduire uniquement un excs en fer. L'valuation du taux de saturation de la transferrine (plus les donnes cliniques et l'objectivation, dans les cas difficiles, de la charge viscrale en fer par IRM) est la cl de vote de la stratgie diagnostique. ?

----------------------------------------------LE NIVEAU D'HYPERFERRITINMIE DANS L HMOCHROMATOSE - permet de quantifier la surcharge en fer. En effet, dans cette affection, le taux de ferritine est bien corrl au stock de fer. Ainsi, la surcharge peut tre qualifie de modre pour des taux < 500 g/L, importante entre 500 et 1000.tg/L, et majeure au-del de 1000 .tg/L; - a une valeur pronostique : des taux > 1 000 gg/L s'accompagnent frquemment d'atteintes viscrales, surtout hpatiques avec un risque de cirrhose; - guide la thrapeutique. Selon la HAS,' le traitement par saignes est indiqu ds qu'une hyperferritinmie est mise en vidence, dans l'objectif d'obtenir et de maintenir un taux de ferritine <_ 50 gg/L. Pendant la phase d'induction (limination de la surcharge), le contrle de la ferritinmie est mensuel tant que ce taux n'a pas atteint les limites suprieures des normales, puis bimensuel jusqu' ce qu'il devienne <_ 50.tg/L ----------------------------------------------------------------