Frmacos para el dolor

Se encuentran disponibles tres tipos de analgsicos: en primer lugar los no opiides, que incluyen el cido acetilsaliclico, otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y el paracetamol; en segundo lugar los opiides: y en tercer lugar frmacos que normalmente no se consideran analgsicos que actan como adyuvantes cuando se administran con AINE u opiides o que tienen actividad analgsica propia en algunos tipos de dolor. Los no opiides pueden ser administrados simultneamente con opiides para conseguir un efecto analgsico aditivo. Analgsicos no opiides: El efecto analgsico mximo del paracetamol o el cido acetilsaliclico se produce con dosis nicas de 650 a 1300 mg. Con otros AINE el efecto mximo puede ser superior. No hay desarrollo de tolerancia a los efectos analgsicos de estos frmacos. Paracetamol: El paracetamol es tan eficaz como el cido acetilsaliclico, con potencia similar y a dosis analgsicas nicas, tiene la misma relacin entre tiempo y efecto. La sobredosificacin de paracetamol puede causar lesiones hepticas graves o mortales, y algunos pacientes, como los alcohlicos, sometidos a ayuno o tratados con isoniazida, zidovudina o un barbitrico, pueden desarrollar lesiones hepticas con sobredosis moderadas o incluso con dosis teraputicas altas. Sin embargo, la mayora de los pacientes pueden tomar 4 g/da sin efectos adversos. Acido acetilsaliclico: El cido acetilsaliclico es eficaz en la mayor parte de los tipos de dolor, incluyendo el neoplsico. A diferencia de otros AINE, una dosis teraputica nica inhibe irreversiblemente la funcin plaquetaria durante los 8 a 10 das de vida de las plaquetas, con lo que interfiere con la hemostasia y prolonga el tiempo de sangrado. Una dosis nica de cido acetilsaliclico puede precipitar un ataque de asma en pacientes sensibles. Dosis mltiples pueden causar gastropata e intoxicacin saliclica. En los nios con varicela o gripe, el rido acetilsaliclico puede causar sndrome de Reye. AINE no selectivos: En dosis nicas, la mayor parte de los AINE citados en la tabla 1. al final de este artculo son ms eficaces como analgsicos que el cido acetilsaliclico o el paracetamol. todos a dosis enteras, y algunos de ellos son tan o ms eficaces como analgsicos que dosis habituales de asociaciones orales con opiides, e incluso opiides inyectables. No se ha establecido si lo mismo es cierto en caso de dosis repetidas para el dolor crnico. Algunos pacientes pueden responder mejor a un AINE que a otro (W.T Beaver en: G.M. Aronoff (Ed.), Evaluation and Treatment of Chronc Pain, 3 ed., Williams&Wilkins, Baltimore 1999; 455). Efectos adversos: Los efectos adversos de los AINE no selectivos son cualitativamente similares a los del cido acetilsaliclico. Pueden precipitar asma y reacciones anafilactoides en pacientes sensibles al cido acetilsaliclico. Sin embargo, a diferencia de ste, la inhibicin de la agregacin plaquetaria con los AINE no selectivos es reversible, y la funcin plaquetaria se recupera cuando la mayor parte del frmaco se ha eliminado. En tratamientos crnicos pueden producirse sangrado gastrointestinal, lceras y perforaciones, a menudo sin signos o sntomas premonitorios. El ibuprofeno a dosis no superiores a 1600 mg/da puede tener un menor riesgo de toxicidad gastrointestinal grave que el cido acetilsaliclico u otros AINE no selectivos (N. Moore y cols., Clin Drug Invest 1999; 18:89), pero con todos estos frmacos se han dado casos de hemorragia y perforacin fatales. Dosis elevadas, tratamientos prolongados, antecedentes de lcera pptica, abuso de alcohol y vejez son factores que aumentan el riesgo de estas complicaciones. Los AINE reducen la sntesis de las prostaglandinas vasodilatadoras renales, disminuyen el flujo hemtico renal, causan retencin hdrica y pueden dar lugar a insuficiencia renal en algunos pacientes. Los factores de riesgo incluyen edad avanzada, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal, ascitis, hipovolemia y tratamiento diurtico. A diferencia de los opiides, los AINE no tienen potencial de abuso; no se ha descrito dependencia fsica de estos frmacos. Inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2:

El celecoxib (Clebrex) y el rofecoxib (Vioxx) parecen causar menos episodios de toxicidad gastrointestinal grave que los AINE no selectivos. Estos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 no inhiben la agregacin plaquetaria ni prolongan el tiempo de sangrado, y pueden producir un efecto protrombtico. Otros efectos adversos son parecidos a los de los AINE no selectivos. En estudios en dosis nica se ha demostrado que el celecoxib a dosis de 100 200 mg es ms eficaz que un placebo pero menos eficaz que el naproxeno sdico a dosis de 550 mg o el ibuprofeno a dosis de 400 mg en el dolor secundario a ciruga oral. La Food ana Drug Admmistration (FDA) de los Estados Unidos no ha aprobado el frmaco como analgsico. En el caso del rofecoxib, dosis nicas de 50 mg han sido ms eficaces que un placebo y tan eficaces como 400 mg de ibuprofeno o 550 mg de naproxeno sdico en el dolor de la ciruga oral Ketorolaco: El ketorolaco es el nico AINE inyectable disponible como analgsico en los Estados Unidos el ketorolaco i.m. o i.v. tiene una eficacia analgsica comparable a dosis moderadas de morfina o petidina, con un inicio de accin algo ms lento pero una duracin mayor. Puede producirse sangrado gastrointestinal incluso con la administracin parenteral Opioides: El propoxifeno, la pentazocina y la codena oral y sus derivados a las dosis habituales no son ms eficaces solos que asociados a cido acetilsaliclico o paracetamol. Suelen prescribirse en asociaciones con estos frmacos para tratar dolores moderados o moderadamente intensos. La morfina, la petidina, la hidromorfona, la oximorfona, la roetadona, el levorfanol, el fentanilo y dosis altas de oxicodona suelen reservarse para dolores ms intensos. Los opioides se clasifican como agonistas puros, agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos. La morfina y otros agonistas puros, a diferencia de los AINE, no producen un efecto analgsico saturable excepto el impuesto por los efectos adversos. Eleccin de un opioide: Los agonistas puros por va parenteral citados en la tabla 2 difieren en potencia, pero todos son igualmente capaces de aliviar un dolor agudo si se utiliza la dosis adecuada. Sin embargo, en el caso de la codena y la petidina las dosis que serian equianalgsicas con dosis altas de otros frmacos causaran efectos adversos inaceptables. Morfina: La morfina es el patrn de comparacin de los analgsicos inyectables. Por va oral se absorbe bien pero es extensamente metabolizada en su primer paso heptico. Los preparados de liberacin mantenida tienen una accin ms prolongada. El frmaco puede administrarse igualmente por va rectal (N. Babul y cols., J Clin Pharmacol 1998; 38: 74). La morfina no tiene un mayor potencial de dependencia que dosis equieficaces de cualquier otro agonista puro. Petidina: La petidina tiene un inicio de accin ms rpido que la morfina, pero es irritante tisular y tiene una accin corta. Dosis repetidas dan lugar a acumulacin de norpetidina, un metabolito txico con una semivida de 15 a 20 horas que causa disforia, irritabilidad, temblores, mioclona y, ocasionalmente, convulsiones, especialmente con dosis altas repetidas o en caso de insuficiencia renal. La petidina solamente debe utilizarse en el tratamiento corto del dolor agudo (American Pain Society, Principies of Analgesia Use in the Treatment of Acute Pain and Cncer Pain, 4 ed., American Pain Society, Glenview (Illnois) 1999). En pacientes tratados con un inhibidor de la monoaminooxidasa la petidina puede causar encefalopata grave y muerte {The Medical Letter, Compendio de Interacciones Adversas de Medicamentos). Metadona y levorfanol: La metadona y en ocasiones el levorfanol se utilizan por va oral para aliviar el dolor en pacientes con dolor crnico. Como la semivida plasmtica de la metadona es de 24 a 36 horas y la del levorfanol de 12 a l6 horas, dosis repetidas de los dos pueden generar acumulacin y depresin del sistema nervioso central, especialmente en pacientes ancianos o debilitados. Tramadol: El tramadol, un agonista opioide oral que tambin bloquea la recaptacin de noradrenalina y serotonina, se comercializa para el tratamiento del dolor moderado o moderadamente intenso. Su eficacia es comparable a

la de las asociaciones de cido acetilsaliclico con codena o propoxifeno. Se han descrito convulsiones en pacientes tratados con tramadol. Los sujetos con antecedentes de convulsiones o tratados simultneamente con un antidepresivo, un inhibidor de la monoaminooxidasa o un antipsictico pueden ofrecer un riesgo mayor El tramadol no se considera sustancia controlada, pero ha producido casos de dependencia de tipo opioide. Fentanilo: El fentanilo se encuentra disponible en formulaciones parenterales, transdrmicas y transmucosas orales. Una de las ltimas (Actiq), en forma de pastillas que pueden chuparse y que vienen con un mango, se utiliza para tratar el dolor neoplsico agudo en pacientes ya tratados con opioides. Se encuentra disponible en dos potencias: 200 y 1600 (g. La dosis adecuada se determina empezando con la de 200 g y aumentando paulatinamente. No existe relacin aparente entre la dosis total diaria de opioides y la dosis de fentanilo transmucoso necesaria para tratar el dolor agudo. Los efectos adversos son los tpicos de los opioides potentes; debe advertirse a los pacientes y el personal sanitario que una pastilla de fentanilo, que parece un caramelo corriente, puede ser mortal para un nio pequeo. Agonistas parciales y agonistas/antagonistas mixtos: El agonista parcial buprenorfina es parecido a los agonistas/antagonistas mixtos pentazocina, butorfanol y nalbufina. Todos estos frmacos producen un efecto saturable equivalente aproximadamente al de dosis moderadas de opioides. Todos pueden precipitar sntomas de abstinencia en pacientes con dependencia fsica de agonistas puros. Tienen un riesgo de dependencia menor que el de los agonistas puros, pero el riesgo no es nulo. Solamente la pentazocina se encuentra disponible en los Estados Unidos en formulacin oral y nicamente en asociacin. La dependencia y el abuso han sido problemticos con el vaporizador nasal de butorfanol para la migraa. Tolerancia a los opioides: La tolerancia es frecuente con el uso crnico de opioides. Primero el paciente nota un acortamiento de la analgesia y posteriormente una disminucin de la eficacia de cada dosis. La tolerancia puede retrasarse utilizando dosis bajas o administrando simultneamente analgsicos no opioides. La tolerancia a la mayor parte de los efectos adversos, incluyendo la depresin respiratoria y central, aparece al menos tan rpidamente como la tolerancia al efecto analgsico. Por lo tanto, la tolerancia puede superarse y restablecerse la analgesia incrementando las dosis. Existe tolerancia cruzada entre todos los agonistas puros, pero es incompleta, y puede ser til cambiar a otro opioide empezando con dosis del 50% o menos de la equianalgsica. Dependencia: Los pacientes que reciben opioides potentes desarrollarn dependencia fsica con sntomas de abstinencia si se interrumpe bruscamente el tratamiento o se administra un antagonista opioide. La dependencia clnicamente significativa solamente aparece tras varias semanas de tratamiento crnico con dosis relativamente altas de opioides morfnicos. Los pacientes tratados por dolor agudo o neoplsico raramente desarrollan euforia e incluso menos dependencia psicolgica o adiccin a los efectos sobre el estado de nimo. Efectos Adversos: Sedacin, mareos, nuseas, vmitos, prurito y estreimiento son los efectos adversos ms frecuentes de los opioides; la depresin respiratoria es el ms grave. La sedacin opioide puede mejorarse con dosis orales bajas de dexanfetamina o metilfenidato por la maana y a principios de la tarde (E. Bruera y cols., Pain 1992; 50: 75). Suele producirse rpidamente tolerancia a los efectos sedantes y emticos, pero no al estreimiento. Al iniciar el tratamiento debe prescribirse un estimulante de la defecacin o un reblandecedor de heces. En un estudio el fentanilo transdrmico caus menos sedacin y estreimiento que la morfina oral de liberacin mantenida (S. Ahmedzhai y D. Brooks, J Pain Symptom Manage 1997; 13:254). En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crnica, cor pulmonale, reserva respiratoria reducida o depresin respiratoria preexistente, incluso dosis habituales de opioides, incluyendo los agonistas/antagonistas mixtos, pueden reducir el flujo respiratorio y causar apnea. Aunque los pacientes con enfermedad pulmonar en tratamiento crnico con opioides suelen ser tolerantes al efecto depresor respiratorio, los pacientes no tratados previamente son mucho ms sensibles y deben vigilarse atentamente.

La adicin de anestsicos generales, fenotiazinas, hipnticos sedantes como las benzodiazepinas o los barbitricos, antidepresivos tricclicos y otros depresores del sistema nervioso central aumenta el riesgo. Dosis: Las necesidades posolgicas de opioides cambian en gran medida de un paciente a otro. Con los ms potentes, la dosis debe aumentarse hasta que aparezcan efectos adversos antes de cambiar a otro opioide. Una vez establecida la dosis ptima que produce una analgesia satisfactoria durante al menos cuatro horas, debe establecerse como rgimen peridico, pero debe permitirse al paciente rechazar una dosis si no siente dolor. La administracin regular es mucho ms eficaz que esperar a que vuelva a aparecer un dolor intenso para administrar la dosis siguiente, y puede reducir la dosis total. Deben preverse prescripciones para dosis adicionales entre las dosis regulares como rescate para el dolor agudo. La analgesia controlada por el paciente, que se administra intravenosamente. subcutneamente o por otras vas, tiene una amplia popularidad actualmente {The Medical Letter, 31:104.1989; N.I. Cherny, CA 2000;50:70). Analgsicos adyuvantes: Los antidepresivos y los anticonvulsivos son la base del tratamiento de diversos sndromes de dolor neuroptico (W.S. Kingery. Pain 1997; 73:123; S.H. Sindrup y T.S. Jensen, Pain 1999; 83:389). El dolor neuroptico puede responder menos a los opioides que el dolor nociceptivo (P. Dellemijn. Pam 1999; 80:453). Antidepresivos: Los antidepresivos tricclicos, como la amitriptilina y la imipramina, pueden aliviar diversos tipos de dolor neuroptico, incluyendo los secundarios a neuropata diabtica, neuralgia posherptica, polineuropata, lesiones nerviosas o neoplasias infiltrantes (R.L Barkin y J. Fawcett, Am J Ther 2000; 7: 31). La eficacia analgsica suele manifestarse a dosis inferiores a las utilizadas para tratar la depresin. Los nuevos antidepresivos tambin han sido eficaces en algunos pacientes con dolor crnico (A. Ansari, Harvard Rev Psychiatry 2000; 7:257). Anticonvulsivos: La carbamazepina, la fenitona, el valproato sdico y el clonazepam tambin pueden aliviar el dolor neuroptico (HJ. McQuay y cols.. Br Med J 1995;311:1047). En estudios controlados, la gabapentina ha sido eficaz y bien tolerada en la neuropata diabtica y la neuralgia posherptica (MA Laird y B.E. Gidal, Ann Pharmacother 2000; 34:802). La lamotrigina y el topiramato tambin han sido eficaces (Z.H. Bajwa y cols.,Neurology 1999; 52:1917; P.M. Simpson y cols., Neurology 2000; 54:2115). La cafena a dosis de 65 a 200 mg puede potenciar el efecto analgsico del paracetamol, el cido acetilsaliclico o el ibuprofeno. La hidroxizina a dosis de 25 a 50 mg puede sumarse al efecto analgsico de los opioides en el dolor posoperatorio o neoplsico, a la vez que reduce la incidencia de nuseas y vmitos. Los corticosteroides pueden ser analgsicos en algunos pacientes con procesos inflamatorios o infiltracin tumoral Tabla 1 Analgsicos no opioides en los Estados Unidos

Frmaco

Dosis habitual

analgsica Intervalo Dosis Comentarios posolgico mxima diaria c/4-6 h 4000 mg Tan eficaz como el cido acetilsaliclico; 1000 mg ms eficaces que 650 mg en algunos pacientes; duracin de accin normalmente de 4 h.

Paracetamol (Tylenol, otros)

500-1000 mg p.o.

Salicilatos cido acetilsaliclico (muchos 500-1000 mg p.o. fabricantes) c/4-6 h 4000 mg Duracin de accin normalmente de 4 h. con dosis nica

Trisalicilato de magnesio colina (Trilisate, otros)

y 1000-1500 mg p.o.

c/8-12h

3000 mg

Se desconoce su eficacia comparativa con el cido acetilsaliclico; probablemente un inicio de la analgesia ms lento; gastropata e inhibicin de la funcin plaquetaria menores 500 mg superiores a 650 mg de cido acetilsaliclico o paracetamol, con una duracin ms prolongada

Diflunisal (Dolobid, otros)

1000 mg iniciales 500 mg p.o.

c/8-12h

1500 mg

AINE no selectivos Diclofenaco (Cataflam) 50 mg p.o. c/8 h 150 mg Comparable al cido acetilsaliclico con una duracin ms prolongada; disponible con misoprostol (Arthrotec) para reducir la toxicidad gastrointestinal 200 mg comparables y 400 mg posiblemente superiores a 650 mg de cido acetilsaliclico Comparable al cido acetilsaliclico; contraindicado en pacientes con deterioro de la funcin renal 200 mg iguales a 650 mg de cido acetilsaliclico o paracetamol, 400 mg superiores con una duracin ms prolongada; 400 mg comparables a la asociacin de paracetamol y codena 12,5 mg comparables a 200 mg de ibuprofeno; 25 mg comparables a 400 mg de ibuprofeno y superiores a 650 mg de cido acetilsaliclico; 50 mg superiores a la asociacin de paracetamol y codena Comparable a 12 mg de morfina i.m. con una duracin ms prolongada; debe limitarse a tratamientos de 5 das; puede administrarse en dosis i.m. nica de 60 mg (<65 aos) o 30 mg (>65 aos) 10 mg comparables al cido acetilsaliclico y paracetamol; 20 mg comparables a 400 mg de ibuprofeno Comparable al cido acetilsalicaprobado para la dismenorrea lico;

Etodolaco (Lodine, otros)

1200 mg

Fenoprofeno (Nalfon, otros)

200 mg p.o.

c/4-6 h

1200 mg

Ibuprofeno otros) venta libre otros)

(Motrin, 400 mg p.o. De 200-400 mg p.o. (Advil, Nuprin,

c/4-6 h c/4-6 h

2400 mg 1200 mg

Ketoprofeno (Orudis, 25-75 mg p.o. otros) De 12,5-25 mg venta libre (Actron, OrudisKT)

c/6-8 h c/4-6 h

300 mg 75 mg

Ketorolaco (Torradlo, otros)

<65 aos: 30 mg i.m. o c/6 h i.v. 65 aos: 15 c/6 h mg i.m. o i.v. c/4-6 h 10 mg p.o.

120 mg 60 mg 40 mg

Meclofenamato

50-100 mg p.o.

c/4-6 h

400 mg

Mefenmico, cido (Ponstel)

500 mg iniciales 250 c/6 h mg p.o.

1250 mg

Comparable al cido acetilsaliclico pero ms eficaz en la dismenorrea; el tratamiento no debe sobrepasar una semana

Naproxeno (Naprosyn, otros)

500 mg iniciales 250 c/6-8 h mg p.o., o 500 mg p.o. c/12 h

1250 250 mg probablemente comparables a 650 mg el mg de cido acetilsaliclico con una primer duracin ms prolongada; 500 mg

da 1000 mg Naproxeno sdico (Anaprox, 550 mg iniciales 275 c/6-8 h otros) De mg p.o., o 550 mg c/12 h venta libre (Aleve, p.o. c/8-12h otros) 220 o 440 mg iniciales 220 mg 1375 mg el primer da 1100 mg 660 mg Inhibiddores selectivos Celecoxib (Celebrex) de la ciclooxigenasa 100-200 mg p.o. c/12 h 400 mg

superiores a 650 mg de cido acetilsaliclico

275 mg probablemente compara- bles a 650 mg de cido acetilsali- clico con una duracin ms pro- longada; 550 mg superiores a 650 mg de cido acetilsaliclico 440 mg comparables a 400 mg de ibuprofe-no con una duracin ms prolonga

Rofecoxib (Vioxx)

50 mg p.o.

c/24 h

50 mg

Indicacin analgsica no aprobada por la FDA; ms eficaz que un placebo pero menos que dosis enteras de naproxeno o ibuprofeno Eficacia equiparable a 400 mg de ibuprofeno o 550 mg de naproxeno sdico

Tabla 2 Analgsicos no opioides en los Estados Unidos

Frmaco

Dosi s i.m.1

Duraci n (h)2

Dosis oral inicial3

Comentarios

Agonistas morfnicos Morfina g Hidromorfona (Dilaudid, otros) Oximorfona (Numorphan) Herona

4

10m

3-6

20-60 mg

3-5 1,3 mg 1,1 mg 4 mg 3-5 3-5

4-8 mg -------

Disponible en comprimidos de liberacin mantenid 8-12 h (MS-Contin. Orsamorph-SR), cpsulas liberacin mantenida de 12-24 h (kadian) o supositorios Disponible en inyectable de alta potencia (Dilaudid y en supositorios Disponible en supositorios

Efectos adversos y potencial de dependencia igua los de la morfina

Agonistas codenicos Codena 130 mg 3-5 30-60 mg

60 mg p.o. equivalentes a 650 mg de cido acet clico o paracetamol; suele utilizarse por va or asociaciones con estos frmacos; algunos paci son resistentes al efecto analgsico

Dihidrocodena (Synalgos-DC, DHCplus)

----

----

30-60 mg

Disponible slo en asociaciones con cido acet clico o paracetamol

Hidrocodona (Vicodin, otros)

----

----

5-10 mg

10 mg p.o. equivalents a 60-80 mg de codeine disponible solo en asociaciones con paracetamol, acetilsaliclico o ibuprofeno

Oxicodona (Percocet, otros)

----

----

5 mg

10 mg p.o. equivalents a 90 mg de codeine disponible en asociaciones, en comprimidos y cp de 5 mg, en comprimidos de liberacin mantenida d h (OxyContin) y en solucin oral

Agonistas opidoides sintticos Petidina (Demerol, otros) 75 mg 2-4 50 mg

Inicio de accin ms rpido que la morfina, pero irr tisular por va i.m.; un metabolito txico de sem prolongada causa excitacin del SNC y convulsione

Fentanilo (Sublimaze)

0,1 mg

1-2

----

Los parches transdrmicos (Duragesic) para el crnico liberan fentanilo durante 72 horas, po mente con menos estreimiento que la morfina pastillas chupables con mango se reservan para el agudo (Actiq) o como preanestsicas (Oralet)

Metadona (Dolophine, otros)

10 mg

4-6

10-20 mg

Semivida prolongada; riesgo de depresin centr uso repetido; suele ser necesario reducir la dosis 24-36 h

Propoxifeno (Darvon, otros) Propoxifeno, napsilato (Darvon-N, otros) Levorfanol (Levo-Dromoran, otros)

------2 mg

------4-6

65 mg 100 mg 10-20 mg

65 mg base o 100 mg del napsilato por va oral valentes a 32 mg de codena p.o.; disponible en ciaciones con paracetamol o cido acetilsaliclico producido convulsiones cardiotoxicidad Sem prolongada; riesgo de depresin central en uso repe

Tramadol (Ultram)

----

----

50-100 mg

50 mg equivalenters a 60 mg de codena; 100 comparables a 650 mg de cido acetilsaliclico m mg de codena; dosis mxima 400 mg/da

Agonistas parciales y agonistas/antagonistas mixtos Buprenorfina (Buprenex, otros) 0,4 mg 60 mg 4-6 ----

Agonista parcial; virtualmente carente de ef psicotomimticos; eficaz en preparado sublingual4

Pentazocina (Talwin, Talacen)

2-4

50 mg

Agonista/antagonista mixto; 50 mg p.o. equivalen 60 mg de codena p.o., fuerte irritante tisular; efe psicotomimticos; disponible en asociaciones paracetamol, cido acetilsaliclico o naloxona contrarrestar el abuso)

Butorfanol (Stadol) Nalbufina (Nubain, otros)

2 mg 12 mg

3-6 3-6

-------

Agonista/antagonista mixto; vaporizador nasal (S NS) comparable a la inyeccin i.m. Agonista/antagonista mixto; menos ef psicotomimticos que la pentazocina

1.Equivalente a 10 mg de morfina i.m. Pueden ser necesarias dosis muy superiores tras el desarrollo de tolerancia 2.La dosis ptima debe establecerse por ajuste. 3.Estos frmacos suelen administrarse cada 4 a 6 horas, pero la duracin de la accin oscila con dosis distintas y en pacientes diferentes y el rgimen debe establecerse por ajuste individual.

4.No disponible para uso clnico en los Estados Unidos

Extrado de Medicamentos y Teraputica Vol XX 1:41-46, 2001. (Versin espaol de The Medical Letter Vol 42 N 1085)