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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE 2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.1.-INTRODUCCIN
7.1.INTRODUCCIN
El objetivo fundamental del diseo de frmacos no es nicamente la bsqueda de molculas con la actividad biolgica mxima. Hay que tener en cuenta que,dentro de una serie de compuestos, el ptimo no es necesariamente el de mayor actividad, sino el que presenta un mayor INDICE TERAPUTICO (IT). Este IT es una medida cuantitativa de la relacin entre actividad y toxicidad. Actividad Toxicidad DL50 DE50
IT =
ejemplo=
OPTIMIZAR UN CABEZA DE SERIE LOGRAR EL MXIMO VALOR DE IT DE50 actividad DL50 toxicidad
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7.1.-INTRODUCCIN
7.1.INTRODUCCIN
La toxicidad de un frmaco est ntimamente relacionada con su capacidad de alcanzar selectivamente su lugar de accin, pues en ese caso se pueden administrar dosis inferiores. La toxicidad de un frmaco tambin est relacionada con su metabolismo, como se ha visto en temas anteriores. Existen adems otros problemas de ndole galnico, farmacocintico y/o toxicolgico que pueden impedir en la prctica el empleo de un compuesto de alta actividad: Problemas relacionados con la formulacin farmacutica y la administracin Escasa hidrosolubilidad Escasa estabilidad in vitro Problemas en la administracin, inyeccin dolorosa, olor o sabor desagradable. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.1.-INTRODUCCIN
Problemas relacionados con la etapa farmacocintica: Problemas en el paso a travs de las membranas biolgicas, absorcin y distribucin. Inespecificidad en la distribucin Inactivacin metablica antes de alcanzar sitio de accin Accin demasiado breve Toxicidad derivada del metabolismo
Estos problemas deben ser superados para poder disponer de un frmaco adecuado. Existen diferentes mtodos para llevarlo a cabo: Fsicos Biolgicos Qumicos: Sintetizar un anlogo que no plantee estos problemas EMPLEO DE PROFRMACOS
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE
2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
DENTRO DEL ORGANISMO POR UN PROCESO QUMICO O ENZIMTICO PARA QUE SE MANIFIESTE SU EFECTO. Sinnimos: frmacos latentes o derivados biorreversibles
CLASIFICACIN: A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR B) BIOPRECURSORES Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura del frmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando una nueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en el organismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin de hidrlisis enzimtica.
Problemas que limitan la utilidad de un frmaco
FRMACO
F F-G F-G
Hidrlisis
-G
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
A) PROFRMACOS CON UN GRUPO TRANSPORTADOR: la estructura del frmaco original se modifica por la incorporacin de un grupo G, sintetizando una nueva estructura F-G que carece de actividad de F y se transforma en el organismo originando de nuevo el F generalmente a travs de una reaccin de hidrlisis. Ejemplo: Dipivaloiladrenalina (profrmaco) y Adrenalina (Frmaco)
OH
OH
HIDRLISIS
NH CH3
HO NH HO CH3
ADRENALINA (Activo)
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a la activa, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente no hidroltico y a veces complejo.
Problemas que limitan la utilidad de un frmaco PROFRMACOS
F F-G F F-G F
Hidrlisis
-G
F F
BIOPRECURSOR
Una o varias reacciones no hidrolticas Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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B) BIOPRECURSOR: este compuesto presenta una estructura diferente a la activa, transformndose en sta a travs de un proceso generalmente no hidroltico y a veces complejo. Ejemplo: CLOROGUANIDA (Bioprecursor) y CICLOGUANILO (Frmaco activo, antimalrico)
Cl NH N H H3C H3C N H NH NH
Cl NH
OXIDACIN
H3C H3C
N H N H OH
NH NH
CLOROGUANIDA (Bioprecursor)
Cl
-H2O
NH N H3C N H NH NH
H3C
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7.2.-CONCEPTO DE PROFRMACO
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1. La unin del frmaco con el grupo modulador debe ser covalente 2. Su bioactivacin debe ser ms rpida que otras posibles reacciones metablicas y que su eliminacin 3. Ni el profrmaco, ni el grupo modulador, una vez liberados, deben ser txicos, ni dar lugar a metabolitos txicos. Puesto que la mayor parte de los efectos txicos derivados del metabolismo se deben a las reacciones oxidativas, es preferible que la bioactivacin de los profrmacos sea hidroltica.
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE
2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
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7.3.-CONSTRUCCIN DE PROFRMACOS
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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7.3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 7.3.1.A) STERES La amplia distribucin de las esterasas en el organismo hace que los steres sean los profrmacos ms comunes para los frmacos con estructura de cidos carboxlicos. O Sntesis Qumica F F COOH C Esterasa O R La principal limitacin de este mtodo se debe a la excesiva estabilidad in vivo de algunos steres cuyo grupo carbonilo es inaccesible al centro activo de la esterasa por motivos de impedimento estrico.
NH2 H N O O H S N CH3 CH3
O
OCH3
O
AMPICILINA
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Este problema se ha resuelto a travs de la preparacin de ACILOXIMETIL STERES en los que el grupo ster extremo es ms facilmente accesible al centro activo de la esterasa. La hidrlisis de estos aciloximetil steres conduce a HIDROXIMETIL STERES quimicamente inestables que pierden formaldehido para regenerar el frmaco.
Hidrlisis enzimtica rpida
NH2 H N O O
O O R
H S N CH3 CH3 O O OH
La capacidad de las steres no impedidos esterasas de ratn steres no impedidos, las esterasas humanas.
esterasas para hidrolizar depende de la especie: las hidrolizan fcilmente los cosa que es imposible para
AMPICILINA
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Otro tipo de Profrmacos de cidos carboxlicos son los CARBONATOS CCLICOS del tipo 2-OXO-1,3-DIOXOL-4-ILO
O O
F
R OH ESPECIE ACTIVA
F
O
+
H2C O O H2O O O O OH
R
H 3C R
-CO2
O O
PROFRMACO
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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R O F O
OH
H C
F
O H
OH
Esterasas
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F O
O F O O R
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OH O O O O
Epinefrina
O I N V IV O O O O
HO HO
Dibenzoil-ADTN (antiglaucoma)
ADTN
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MEJORA DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL PASO DE MEMBRANAS Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.3.2.B) CARBAMATOS (FENOLES): debido a la buena estabilidad del oxgeno aromtico de los fenoles como grupos saliente en este caso se puede utilizar un tipo de steres de menor reactividad, LOS CARBAMATOS. Entre ellos son interesantes los derivados de IMIDAZOL que liberan al frmaco correspondiente en un proceso no enzimtico.
H N O
Esterasas
OH
F
ESPECIE ACTIVA: FENOLES
Hidrlisis no enzimtica
N O N O
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7.3.2.C) TIOLES: se emplean profrmacos similares (TIOSTERES y ACILOXIMETIL TIOTERES). Adems se han desarrollado profrmacos con estructura de DISULFURO teniendo en cuenta la facilidad con la que stos se reducen en el organismo con la intervencin del glutatin (misma estrategia que para los cidos carboxlicos).
O F S O
Esterasas
Esterasas
SH
S S R
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3. 1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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O R S O
AMIDAS SULFNICAS
Z = CH2 Z=O
NH2
Z NH
Z = NH
Z = CO-NH Barbitricos
BASE DE MANNICH: el procedimiento de bioactivacin presenta el mecanismo inverso al de la formacin de la base de Mannich y no requiere la intervencin de una enzima.
F
NH-
H+
F O
NH2
F O
H N
R N R
+
R N H2C
O
R
+
ESPECIE ACTIVA
- OH
R O R HO N R H
+
H
HN R
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BASE DE MANNICH: el principal defecto de estos profrmacos es su inestabilidad in vitro. La velocidad de degradacin aumenta notablemente por el aumento de los efectos estricos de los sustituyentes de la amina y por el aumento de la acidez del componente amdico, ya que supone la estabilizacin del grupo saliente R-CO-NH-
N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: Obtenidos por condensacin directa de la amida con formaldhido. Son de manera general inadecuados para amidas porque su bioactivacin es lenta.
O F C HN OH
LENTO
O F C + H NH 2
O H
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N-HIDROXIMETIL DERIVADOS: N o obstante, este tipo de activacin s es adecuada para los compuestos tipo imida ya que la vecindad de dos grupos carbonilo contribuye a estabilizar la carga negativa del grupo saliente de la reaccin. La reaccin sigue siendo no enzimtica.
O O N O R
Esterasas
O OH N O
No enzimtica
O N O
-
O
H+
NH O
PROFRMACOS DE PPTIDOS: La fcil degradacin de los enlaces peptdicos en el aparato digestivo hace imposible su uso por via oral, lo que ha motivado el desarrollo de los peptidomimticos y por otra el desarrollo de PROFRMACOS RESISTENTES A LA HIDRLISIS. La introduccin de un grupo N-HIDROXIALQUILMETIL, protege de la hidrlisis al grupo afectado y al adyacente, en el segundo caso por motivos estricos. Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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R N H HO N
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R O N H
R H N O O R
R H
ESPECIE ACTIVA
H3 C R H N N H O H3C O R H N N H O R CH3 H2 O R N
CH3
R N H
H3 C N O
CH3 H N O R
PROFRMACOS DE PPTIDOS: en pptidos cuyo AA C-terminal est en forma de carboxamida, puede prepararse un derivado de 4-IMIDAZOLIDINONA por reaccin con un compuesto carbonlico. Estos derivados se hidrolizan espontaneamente a pH fisiolgico.
NH2 O
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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O F NH Ar O
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
R O O F NH O
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1) Esterasa 2) -CO2
Hidrlisis no enzimtica
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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A) AMIDAS: no son en general buenos profrmacos debido a que se hidrolizan con demasiada lentitud; sin embargo si el compuesto carboxlico es un aminocido la hidrlisis se produce a una velocidad adecuada gracias a la abundancia de peptidasas en el organismo.
O F NH C R F NH2
+
O R C OH R = aa, no es lenta
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O F NH Ar O
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
R O O F NH O
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1) Esterasa 2) -CO2
Hidrlisis no enzimtica
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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- CO2
ESPECIE ACTIVA
F
N H
NH2
- HCHO - CO2
ESPECIE ACTIVA
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O F NH Ar O
7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
R O O F NH O
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1) Esterasa 2) -CO2
Hidrlisis no enzimtica
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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Descomposicin no enzimtica
PROFRMACO DE TIPO BASE DE MANNICH ESPECIE ACTIVA
C) PROFRMACOS DE TIPO IMINA (ENAMINA) DE UN COMPUESTO DICARBONLICO: su estabilizacin a travs de un enlace de hidrgeno intramolecular hace que se hidrolicen a una velocidad adecuada
CH3 O Et N O CH3
Hidrlisis no enzimtica
F
N H O OEt
NH2
ESPECIE ACTIVA
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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PROFRMACOS DE AMIDAS POR HIDRLISIS DISTAL: Generacin de la amina por hidrlisis de la amida catalizada por un grupo hidroxilo presente en la propia molcula. Se introduce aqu el concepto de PROFRMACOS EN CASCADA. Ejemplo 1. amidas derivadas de cidos 2-ariloximetil benzoicos
O C NH
F
Esterasas
O C NH
F
O
NH2
CH2 O
C O
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7.3.4.-PROFRMACOS DE AMINAS
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Ejemplo 2. DERIVADOS FENLICOS TIPO 2 se hidrolizan para dar los compuestos tipo 3. En 3 la presencia de grupos metilo prximos fuerza a la molcula para dar una conformacin adecuada para una ciclacin que libera la amina de forma casi instantnea.
Esterasas
3
Reduccin via reductasa
4
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3. PROCEDIMIENTO PARA LA CONSTITUCIN DE PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES: 3.1. PROFRMACOS DE CIDOS CARBOXLICOS 3.2. PROFRMACOS DE ALCOHOLES, FENOLES Y TIOFENOLES 3.3. PROFRMACOS DE AMIDAS, IMIDAS Y OTROS COMPUESTOS CON GRUPOS NH CIDOS 3.4. PROFRMACOS DE AMINAS 3.5. PROFRMACOS DE ALDEHIDOS Y CETONAS.
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7.3.5.a) ENOL STERES. En aquellos frmacos que contengan un grupo carbonilo enolizable es posible atrapar la forma enlica por alquilacin o acilacin. Los enol steres as obtenidos pueden ser tiles como profrmacos debido a su fcil hidrlisis.x
ESPECIE ACTIVA 7.3.5.b) HETEROCICLOS tipo AZOLIDINAS. Tambin se han empleado como profrmacos derivados del grupo carbonilo con estructura de oxazolidina (Z=O) y tiazolidina (Z= S).
R1 R2 Z N R
Z = O, OXAZOLIDINA Z= S, TIAZOLIDINA
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H+ Z R1 R2 N R
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Z = O, OXAZOLIDINA Z= S, TIAZOLIDINA
Otros derivados como los acetales cclicos presentan una hidrlisis ms lenta. 7.3.5.c) OAXIMAS: Las OXIMAS se hidrolizan lentamente, aunque un tipo especial, las O-CARBOXIMETILOXIMAS se hidrolizan con mayor facilidad debido a una asistencia intramolecular por parte del grupo carbonlico
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7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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TEMA 7: PROFRMACOS
1. INTRODUCCIN PARA LA CONSTRUCCIN A DE
2. CONCEPTO DE PROFRMACO 3. PROCEDIMIENTOS 4. MANIPULACIN 5. MODULACIN BIOLGICAS 6. DISTRIBUCIN SELECTIVA DE FRMACOS PROFRMACOS SOBRE DISTINTOS GRUPOS FUNCIONALES ESTRUCTURAL DEL PASO A ORIENTADA TRAVS DE RESOLVER PROBLEMAS DE FORMULACIN FARMACUTICA MEMBRANAS
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7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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DE
LA
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negativas en la utilidad de un frmaco. Por una parte dificulta o imposibilita la preparacin de formas farmacuticas en disolucin (inyectables, colirios etc..). Por otra parte puede hacer que la absorcin por via oral sea deficiente, incluso si se emplean formas farmacuticas slidas como los comprimidos porque hace difcil la liberacin de la molcula activa desde la forma farmacutica hasta el medio intestinal que es acuoso. Para aumentar la hidrosolubilidad podemos utilizar dos tcnicas: 7.4.1.1- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS 7.4.1.2- INTRODUCIR SUSTITUYENTES QUE HAGAN DISMINUIR LA ESTABILIDAD DE SU RED CRISTALINA
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7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos. Los grupos cidos ms utilizados son los HEMISUCCINATOS y los FOSFATOS. En algunos casos concretos se utiliza directamente un grupo CARBOXI. Ejemplo CLORAZEPATO, se descarboxila en el organismo debido a su estructura de -oxocido.
H N Cl O O N OH
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Hemisuccinato de OXAZEPAM
Los hemisuccinatos se activan por via no enzimtica, en una reaccin catalizada por el grupo carboxlico del grupo solubilizante. Esto hace que sean poco estables in vitro, debido a lo cual es frecuente formularlos en forma de liofilizados a partir de los cuales se preparan las disoluciones poco antes de utilizarlas.
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7.4.1.1.1.1-GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-CIDO Un segundo factor que puede afectar a los hemisuccinatos y su estabilidad es la presencia de grupos hidroxilo en respecto al carbonilo del grupo hemisuccinato ya que se originan HEMIORTOSTER CCLICO
O OH O O HO OH O O O
HN O 2N
Cl
HN O2N O
Cl
HEMIORTOSTER
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O HO
O R
R=
OH
Los fosfatos se suelen hidrolizar a una velocidad adecuada gracias a la relativa abundancia de fosfatasas en el organismo y adems son estables in vitro.
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7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS Lo ms usual es introducir sustituyentes ionizables, es decir grupos cidos o bsicos. El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste en la formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino que se aprovecha para la preparacin de sales. Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso los profrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupo amino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo son preferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos. Tambin se pueden usar como grupos solubilizantes HETEROCICLOS BSICOS COMO LA PIRIDINA.
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7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS El procedimiento ms habitual para los derivados hidroxlicos consiste en la formacin de steres que contengan en su cadena un grupo amino que se aprovecha para la preparacin de sales.
O F O R + XN R H
ESTERASA O O F O n H R XN+ R F OH F O N+ X H
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7.4.1.1.1.2- GRUPOS HIDRFILOS SOBRE OH-BSICOS Es frecuente el empleo de estructuras tipo -aa (n=1), en este caso los profrmacos son inestables in vitro porque el efecto inductivo del grupo amino favorece la hidrlisis del grupo ster. Por este motivo son preferibles profrmacos con mayor separacin entre ambos grupos.
O F O R + XN R H
ESTERASA O O F O n H R XN+ R F OH F O N+ X H
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O F O R + XN R H
ESTERASA O O F O n H R XN+ R F OH F O N+ X H
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7.4.1.1.2- INTRODUCIR GRUPOS HIDRFILOS SOBRE COOH La solubilizacin de DERIVADOS CARBOXLICOS se resuelve mediante la preparacin de STERES similares a lo ya comentado. Ejemplo: profrmaco hidrosoluble del cido difenilhidantonico que a su vez es un profrmaco del agente anticonvulsivo y antiarrtmico FENITOINA.
CIDO DIFENILHIDANTOICO
FENITOINA
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Cl-
Peptidasa
NH2
EtO2C
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Peptidasa
Ciclacin espontnea
DIAZEPAM Hipntico-sedante
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R1 R2
O CH3 O H N O O O- NH4+ H
O N
O CH3
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ACILOXIMETIL DERIVADOS DEL ALOPURINOL. Sol. H2O = 4,5 mg/ml Log Poctanol-agua = + 0,20
Grupo amino para incrementar an ms la hidrosolubilidad y permitir administracin rectal (poco volumen de lquido, se necesita alta concentracin). Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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DE
LA
VITRO
DE
PROBLEMAS
DE
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DINOPROSTONA (PG E2), oxitcico. Inestable por su estructura de compuesto hidroxicarbonlico que experimenta una reaccin de eliminacin que origina un sistema conjugado con un doble enlace en las posiciones 10 y 11. Hacer estable al almacenamiento: PROFRMACO 1 en el que se enmascara el grupo carbonlico en forma de acetal cclico (administracin via oral el acetal se hidroliza en las condiciones cidas del estomago). PROFRMACO 2, se esterifica el grupo carboxlico y evita la catlisis cida del proceso de eliminacin por dicho grupo carboxlico.
PROFRMACO 1
PROFRMACO 2
DINOPROSTONA Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM
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7.4.-MANIPULACIN ESTRUCTURAL
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DE
LA
VITRO
DE
PROBLEMAS
DE
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PALMITATO DE CLORANFENICOL
PALMITATO DE CLINDAMICINA Prof. A. R. Alcntara. Grupo de Biotransformaciones. Dpto Qumica Orgnica y Farmacutica. Facultad de Farmacia. UCM