VALIDACION DE LIMPIEZA A) OJETIVO:

Elaborar una gua que indique cmo implementar un procedimiento que permita verificar los resultados de la limpieza de un rea o de un equipo.

B) ALCANCE:
Esta gua se aplica a todos los procedimientos de limpieza para sectores y equipos declarados limpios despus de haber sido utilizados.

c) PROCEDIMIENTO 1.- Proposito de la validacin Histricamente, la validacin de limpieza en la industria farmacutica fue desarrollada con propsitos de seguridad, para reducir los riesgos toxicolgicos asociados con la contaminacin cruzada entre productos.

Actualmente las normas GMP 92 (Informe tcnico de la OMS N 823) y las normas GMP 96 (Informe tcnico de la OMS N 863) junto a numerosas publicaciones aportan abundante bibliografa para la implementacin de dichas validaciones. Siendo importante que el Departamento de Control de Calidad, asegure que luego de cada elaboracin de productos, sean removidos los principios activos de las reas y equipos utilizado, asegurandose que no existe riesgo alguno de contaminacin cruzada en el producto siguiente.
2.- Documentacin utilizada La documentacin utilizada est dada por las siguientes SOPs (Procedimientos operativos standards) en su versin vigente: 3.- Protocolo de Validacin de limpieza: Liberacin de reas y equipos por Control de Calidad

3.a- Metodologa: Areas Equipos Limpieza

1.- Inspeccin visual de Control de Calidad

NO CUMPLE

CUMPLE

2.- Hisopado. Bsqueda del principio activo por tcnicas UV, visible, HPLC Comparacin contra el criterio de aceptacin

NO CUMPLE

CUMPLE
LIBERACIN DE REAS Y EQUIPOS

3.b. Condicin preliminar: inspeccin visual. El requerimiento mnimo para un mtodo de limpieza es que sea capaz de limpiar el equipamiento y las reas si se las examina visualmente, es decir, reas y equipos, deben hallarse libre de trazas o partculas visibles a simple vista, inspeccionados con luz suficiente. No debe hallarse, por otro lado, ningn tipo de elemento extrao en el cuarto (como por ejemplo paos, artculos de limpieza, documentacin, cuetes con productos, etc). De no cumplirse esta condicin, debe procederse a una nueva limpieza de reas y equipos, y no deben colectarse las muestras de hisopados (paso 3.c.).

Si la condicin est cumplida, se sigue con el hisopado (paso 3.c). Observacin: de acuerdo a Fourman y Mullen la mayora de las sustancias activas son visibles desde una concentracin de 100 g/ 25 cm2, si las condiciones de observacin son satisfactorias. 3.c. Hisopado. Bsqueda del principio activo por metodologas adecuadas. El mtodo de hisopado es el recomendado por la FDA de entre los 3 principales mtodos de muestreo utilizados (siendo los otros: control sobre aguas de lavado y mtodo del placebo) y es el usado por Control de Calidad, de acuerdo a los siguientes parmetros de standarizacin: 3.c.1. Muestreo. Para el muestreo, el hisopo humedecido en le medio de disolucin se pasa de izquierda a derecha y de arriba hacia abajo, sobre un rea predefinida de 10 x 10 cm. Se muestrean los equipos y reas. Si son reas irregulares se suman pequeas porciones hasta completar un mnimo de 100 cm2. 3.c.2. Solvente: El hisopo se resuspende en 4 mL de solvente; ste ltimo se selecciona de acuerdo a la solubilidad del contaminante a buscar (se busca la solubilidad mxima del principio activo). Ver tabla 1 (Datos generales sobre sustancias activas). 3.c.3. Tratamiento de la muestra. Se colocan las muestras y un blanco (dos hisopos limpio en 8 mL del solvente utilizado) en el equipo de ultrasonido por espacio de un minuto, a fin de asegurar la completa solubilidad del principio activo. 3.c.4. Bsqueda del principio activo. Una vez obtenidas las muestras, se lleva a cabo la bsqueda del principio activo a travs de la tcnica correspondiente de identificacin. Estas tcnicas son Espectrofotometra UV-visible o HPLC, y presentan las siguientes ventajas/desventajas: Espectrofotometra UV-visible:

HPLC:

lectura directa, la identificacin puede sufrir interferencias, tcnica muy sensible.

- necesita el equipo de HPLC, las tcnicas adecuadas y el personal entrenado, -especifidad satisfactoria. 3.c.5. Criterios para establecer los lmites en las validaciones de limpieza. Ver Tabla 1. Principio Activo: identifica el nombre del principio activo buscado. *: Se indica con un 1(uno) si el proceso es de granulacin hmeda o compresin directa. Toma de Muestra: mtodo de muestreado utilizado. Soluble en: indica el solvente con el cual hacer la extraccin. Nivel de aceptacin (Dmin) : cantidad mxima (en microgramos) de la sustancia contaminante por mxima dosis teraputica diaria del producto contaminado. Tcnica: indica qu tcnica de deteccin-cuantificacin se debe utilizar L-onda: indica la longitud de onda de mxima absorcin de la sustancia en estudio. En el caso de poseer dos picos de absorcin (o ms) o ningn pico definido (caso de la AMPICILINA), se consigna dos longitudes de onda diferentes, agregando un sufijo 1 o 2 segn corresponda. Absorbancia equivalente a 10 ppm: indica la absorbancia de la sustancia a una concentracin de 10 mg L-1 a = L-onda. En el caso de sustancias con ms de una L-onda citadas, cada Londa tendr su absorbancia equivalente a 10 ppm.

Criterio de Aceptacin (Y): es el mximo valor aceptable de droga activa sobre la sumatoria de todas las superficies de los equipos usados. Para su clculo se considera un escenario de worst case (peor caso), donde el producto siguiente a elaborar posea una dosis teraputica diaria elevada (P = 3g / da), y se elabore un lote del tamao de la capacidad mnima del mezclador (Cmin = 25 Kg). Se considera un factor de recuperacin (f.r.) mnimo, de 0,5: el factor de recuperacin est dado por la solubilidad del principio activo en el solvente utilizado. Se considera, adems, que se utiliza el nmero mximo de equipos (n = 6) para la elaboracin, haciendo que la cantidad de principio activo remanente en un aparato de elaboracin disminuya drsticamente. De acuerdo a cada proceso particular, se selecciona como rea de contacto: a) el rea total del mezclador doble cono para fabricaciones por compresin directa (60.000 cm2) o b) de la estufa para fabricaciones por granulacin hmeda (87.000 cm2). Nota: (87.000) Se tienen en cuenta el proceso de mezclado, por que en esta etapa estan los equipos que tienen la mayor superficie y se estaria considerando un escenario de worst case. En estas condiciones el nico dato variable es la dosis teraputica diaria mnima del producto del cual se quiere asegurar la limpieza. Frmula:
D min [ g] x C min [mg] n x P [mg]

Y=

donde: Y: Dmin: Cmin: n: P: Ej: Criterio de aceptacin. Nivel de aceptacin. Capacidad mnima de mezcla en el mezclador. Nmero mximo de equipos utilizados en el proceso. Mxima dosis teraputica (diaria) del producto que se elaborar sucesivamente.

10 (mcg) x 25 Kg 6 x 3g

0.01 mg x 25. 106 mg 6 x 3000 mg

La cantidad mxima de principio activo que se deber encontrar en la superficie muestreada (100 cm2) se calcula segn:
Y [mg] x 100 cm 2 x 0,5 A cm 2

Y' =

donde: f.r.: A: Factor de recuperacin: 0,5. rea de mayor superficie en el proceso.

Absorbancia mxima como criterio de aceptacin: las absorbancias encontradas debern ser menores a este valor. Frmula:
Y' [mg] 1 [L ] x x Abs10ppm 0,004 [L ] 10 [mg]

A.M.C.A. =

Y: Una vez que tengo los datos de Nivel del Aceptacin hay que calcular el Y= Criterio de Aceptacin Cuanto mayor sea el rea ms dispersa va a estar la contaminacin. Ej: pequea, por que la droga que se pierde en la fabricacin es muy grande. Lo importante es que la contaminacin exista. Por lo tanto cuanto mayor sea la superficie, mayor va a ser el Y. Y: La cantidad maxima de PA que deber encontarse en la supoerficie muestreada (100 cm2). Al tener una superficie muy grande la droga se encuentra muy dispersa. Al recuperarla en una Superficie de solo 100 cm2 la respuezsta no va a ser representativa. Por lo tanto lo que hay que

Si tengo una estufa de 60.000 cm2 junto con una mezcla muy pequea. El rea a detectar va a ser muy

Hacer es que el Criterio de Aceptacin sea ms estricto. Entonces para poder cumplir la condicin de Works case: - Se toma en cuenta una cantidad alta de equipos n= 6. este va a actuar como divisor, disminuyendo el valor de Y. - Si el valor de Y es chico la respuesta de Y vaa ser proprcional. - Por ultimo al disminuir el Y el AMCA tambin va a disminuir y el Criterio de aceptacin final va a ser ms estricto. Y a la vez esto va a influir en el AMCA, por que el Criterio de Aceptacin va a ser ms riguroso.

El Y al ser el numerador en la ecuacin correspondiente al AMCA; al disminuir el AMCA tambien d 3.d. Liberacin de reas y equipos. Se compara la absorbancia obtenida prcticamente con la AMCA. Si la misma es menor a la AMCA, se considera liberado el equipo y / o rea a limpiar. De no serlo, se ordena una nueva limpieza en dicha rea / equipo. Luego se vuelve a efectuar el hisopado. Nota: Control de Calidad podr rechazar el cuarto / equipo an sin evidencia de contaminacin si existiese cualquier tipo de duda en cualquiera de la instancias del proceso de control de limpieza.

4. Ejemplo. Validacin de limpieza de un comprimido. 4.a. Seleccin del caso Se toma el caso de limpieza de un principio activo T, que se produce por compresin directa, con solubilidades en agua menor a 1 mg / mL y en alcohol entre 60 y 100 mg / mL. El solvente utilizado ser etanol. 4.b. Clculo del criterio de aceptacin
D min [mg] x C min [mg] n x P [mg]

Y=

Donde: Dmin: Cmin: n: P: dosis mnima diaria teraputica = 10 g. mnima capacidad del mezclador = 25 Kg = 25000 g. Nmero de equipos utilizados = 6. Dosis mxima diaria del siguiente producto = 3 g.
10 [g] x 2500 [g] =1389 g =1,389 mg 6 x 3 [g]

Y =

No debe haber ms de 1,389 mg de T en la superficie de los equipos usados. 1,389 [ mg ] x 100 cm 2 x 0,5 = 0.0116 mg 60.000 cm 2

Y' =

[ ]

4.c. Clculo de Abs/Area mxima con respecto al criterio de aceptacin Se calcula el valor de acuerdo a lo visto en 3.c.5.
0.00116 [mg] 1 [L ] x x Abs10pp m 0,004 [L ] 10 [mg]

A.M.C.A. =

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