Gliomes de Haut Grade - Astrocytomes

17-210-B-30
Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

M. Chatel, M. Frenay, C. Lebrun, V. Bourg, F. Fauchon
Les gliomes malins demeurent le problme majeur de la neuro-oncologie, par leur frquence, leur gravit et les difficults de traitement quils posent. Les tapes de diagnostic clinique et neuroradiologique sont bien tablies et performantes ; la stabilit de ces acquis contraste avec le paradoxe des avances de la recherche biologique qui demeurent sans consquence pratique, sinon de susciter une multitude de protocoles de recherche clinique. En neuropathologie des gliomes malins, les nouvelles mthodes dimmunohistochimie et de gntique molculaire font entrevoir les insuffisances des seuls aspects morphologiques au prot de critres dontogense cellulaire auquel le neuropathologue navait pas accs antrieurement. Ces donnes de biologie molculaire et de gntique tumorale sont attendues en routine pour tablir des diagnostics prcis guidant les stratgies de traitement spcique de chaque type tumoral. En neurochirurgie, le lien entre ltendue des exrses et la dure de survie a t tabli et la chirurgie optimale aide par les nouvelles technologies peropratoires est devenu le temps essentiel du traitement initial et parfois de la rcidive des gliomes. Surtout, le dveloppement des mthodes de nanoneurochirurgie, dimplantation in situ dagents cytotoxiques ou immunomodulateurs et les rponses obtenues par ces dpts ouvrent un champ dactions thrapeutiques imagines de longue date, mais demeures virtuelles faute de disposer des technologies adquates de mise en uvre. En radiothrapie, les mthodes dimagerie, les algorithmes de recalage conformationnel et de dosimtrie ont permis la rduction considrable des effets iatrognes mais les rsultats obtenus sont encore modestes et surtout transitoires. En chimiothrapie, les obstacles pharmacocintiques, le faible nombre de molcules disponibles et les capacits innes ou acquises des systmes de chimiorsistance et de rparation des lsions alkylantes sont retenus pour rendre compte de la mdiocrit de lapport objectif pour les patients, mais il y a espoir : des sous-groupes chimiosensibles peuvent tre identis, de nouvelles molcules (fotmustine, tmozolomide) et surtout les antagonistes des boucles de prolifration cellulaire, autocrines et paracrines, font envisager la mise disposition des cliniciens de nouvelles associations et esprer des complmentarits daction. Enn, les multiples possibilits de limmunothrapie et des thrapies gniques sont en exploration dans des tudes de phase I et II ; elles tentent de combler cette distance entre les connaissances acquises par la recherche fondamentale et les rsultats obtenus en clinique. Au total, les gliomes malins demeurent dun pronostic trs dfavorable, mais les avances des mthodes diagnostiques et thrapeutiques sont certaines ; ds prsent, quelques types tumoraux relvent de traitements spciques qui montrent que ces nouvelles approches drives des recherches en oncogense sont possibles et valident les thories biologiques qui les sous-tendent.
2005 Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots cls : Gliomes de haut grade ; Glioblastomes ; Astrocytomes anaplasiques
Plan
Introduction Dnition des gliomes de haut grade ; classications neuropathologiques Classications des gliomes malins : questions actuelles Donnes de neuropathologie macroscopique : les patrons de croissance et dinvasion tissulaire. Leurs consquences cliniques Aspects microscopiques pidmiologie pidmiologie descriptive Facteurs de risques Oncogense des gliomes de haut grade
Neurologie
2 2 2 2 4 5 5 5 5
Symptomatologie clinique Symptmes et syndromes neurologiques directement dus la lsion Symptmes et signes lis au caractre expansif de la lsion Symptmes et signes de dysfonctionnement gnral Imageries diagnostiques Imagerie tomodensitomtrique Imagerie par rsonance magntique Imageries mtaboliques Imagerie par imagerie mtabolique par mission de photons isols Imagerie par tomodensitomtrie par mission de positons
5 6 6 6 6 6 6 7 7 7
17-210-B-30 Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes
Traitements Place et objectifs de la neurochirurgie Radiothrapies Place des chimiothrapies Chimiothrapies locales peropratoires par nanoneurochirurgie Standard. Options. Recommandations Nouvelles cibles et nouvelles mthodes Thrapies gniques Conclusion
8 8 9 10 11 12 12 13 13
Introduction
Porter le diagnostic de gliome de haut grade revient envisager demble une lsion au pronostic spontan fatal court ou moyen termes. Les gliomes de haut grade constituent un groupe de tumeurs partageant la fois de grandes caractristiques communes et un grand polymorphisme doncogense, doncobiologie, de pronostic et de rponse thrapeutique : ils sont dorigine clonale comme tous les cancers et leur cellule dorigine appartient la ligne neuropithliale gliale ; ils comportent tous les critres histologiques de malignit des tumeurs cancreuses, mais nen ont pas le potentiel mtastatique ; ils demeurent une maladie focale ; plus que des pathologies dorgane, les gliomes sont des lsions qui ont un impact sur lentit mme du sujet, son autonomie physique mais aussi mentale ; enfin, alors que les progrs des connaissances oncobiologiques sont considrables, les rsultats thrapeutiques demeurent proches de ce quils taient au temps du simple empirisme clinique ; cette situation conduit les cliniciens se situer entre un activisme de recherche en ayant recours des protocoles fluctuant au gr des nouvelles donnes fondamentales et un nihilisme limitant la prise en charge aux mthodes diagnostiques et thrapeutiques tablies en routine et centres sur le respect de la qualit de vie des patients dont lavenir court terme est compromis. Cest ces neurologues traitants, praticiens, que sadresse cette synthse o les connaissances fondamentales ne seront abordes que dans la mesure o elles sont ncessaires pour comprendre des stratgies de traitement ou pour rpondre de faon adquate aux questions poses par le patient ou par son entourage familial.
Dnition des gliomes de haut grade ; classications neuropathologiques

Que sont les gliomes de haut grade , les gliomes malins ? Ces termes sont toujours utiliss malgr le flou quils comportent. Leur dfinition demeure base sur la neuropathologie qui en permet la ou plutt les classifications.
Classications des gliomes malins : questions actuelles

Identifier un gliome de haut grade est habituellement simple puisque la neuroradiologie de la tomodensitomtrie (TDM) ou de limagerie par rsonance magntique (IRM) le permet demble dans la plupart des cas et que le diagnostic extemporan le confirme ensuite le plus souvent en peropratoire. Cependant, pour un diagnostic prcis permettant de dcider des orientations de prise en charge ou dintroduction dans un protocole de recherche clinique, les difficults sont tout autres. lorigine, sous lemprise convaincante de laspect morphologique obtenu par les colorations histologiques lor ou largent et par lorganisation architectonique des cellules, trois types de cellules gliales ont t individualiss dans un cerveau adulte : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules microgliales. La thorie embryogntique des tumeurs crbrales sest
calque sur cette cytogense et la classification de Bailey et Cushing (1923) sest fonde sur cette conception, toujours prsente lesprit des oncologues. Or, actuellement, la cytogense des cellules gliales est mieux connue et certaines coles remettent en cause les critres didentification des gliomes dorigine astrocytaire ou oligodendrogliale ; les statistiques pidmiologiques en sont, dans certains centres, trs modifies. Le diagnostic de gliome de haut grade se heurte donc deux difficults : la tumeur est-elle dorigine astrogliale ou oligodendrogliale, voire pendymogliale ? la zone de haut grade, grade IV, appartient-elle une tumeur maligne demble glioblastome de novo , ou au contraire un glioblastome secondaire , tumeur de bas grade ayant volu progressivement vers lanaplasie grade III ? Sur les seules donnes neuropathologiques, ce diagnostic diffrentiel peut devenir trs expert-dpendant . La nature gliale (astrogliale et oligodendrogliale) est facilement confirme par limmunohistologie avec les anticorps antiprotine gliale fibrillaire acide (GFAP), le haut degr de malignit sur les critres classiques : mitoses, polymorphisme nuclaire, ncrose, prolifration endothliale. Cependant, si, sur les chantillons examins, il ny a pas de zones de tissu tumoral bien diffrenci, de bas grade , il est impossible desquisser lhistoire naturelle de la lsion : transformation secondaire anaplasique ou lsion primitive de novo ? Ni de suggrer dans le premier cas le type cellulaire transform, astrocyte ou oligodendrocyte. Le diagnostic diffrentiel entre lsion de haut grade infiltrant le parenchyme sain versus gliome de bas grade prsentant une zone de transformation anaplasique doit souvent avoir recours des arguments ne relevant pas du seul examen histologique, quils soient cliniques ou radiologiques. Cette difficult du diagnostic diffrentiel sur la seule neuropathologie conduit ainsi deux options, importantes pour le clinicien : soit accepter la part de subjectivit de la classification de lOrganisation mondiale de la sant (OMS) 2000 [1] et rduire les dsaccords par le recours un neuropathologue ou un panel de neuropathologues rfrents capables de donner un avis diagnostique qui sera considr comme dfinitif ; cette qualit diagnostique a des consquences sur lvaluation pronostique, le choix des traitements radiothrapiques et chimiothrapiques, lanalyse des rsultats des tudes ; soit introduire naturellement dans le diagnostic neuropathologique les donnes de la clinique, de la neuroradiologie, des imageries isotopiques et, depuis peu et de faon encore trs partielle, de la biologie molculaire. Cette mthode composite est celle de toute synthse clinique rassemblant symptmes et signes quelle quen soit la nature : les uns relvent de lhistoire, de lanciennet des premiers symptmes, les autres de limagerie et dautres enfin de lhistologie. Cette position est en partie celle de la nouvelle classification de SainteAnne [2] qui introduit des donnes neuroradiologiques dans sa dmarche diagnostique. La Figure 1 illustre les critres neuropathologiques des tumeurs gliales de grade IV. La Figure 2 illustre les voies doncogense statistiquement tablies en biologie molculaire et corrles laspect neuropathologique et au comportement tumoral. Enfin les Figures 3 et 4 reprsentent respectivement des exemples de glioblastome secondaire (3A, B, C) et de glioblastome de novo (4A, B, C), en imagerie IRM.
Donnes de neuropathologie macroscopique : les patrons de croissance et dinvasion tissulaire. Leurs consquences cliniques
Toutes les connaissances acquises durant le sicle dernier sur les corrlations entre le comportement macroscopique et la biologie tumorale sont devenues accessibles en imagerie. Ces donnes concernent les topographies, les patrons de croissance, les aspects de la structure tumorale et la permabilit de la barrire hmatotumorale. Les neuropathologues du sicle
Neurologie
Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes 17-210-B-30
Figure 1. A. Glioblastome : polymorphisme cellulaire : nuclaire et cytoplasmique (hmatoxyline-osine 400). B. Glioblastome : immunologie anti-GFAP-PAP ( 400). C. Glioblastome : organisation pseudopalissadique (hmatoxyline-osine 100). D. Glioblastome : activit de prolifration : immunoperoxydase Mib1 ( 200). Avec laimable autorisation du docteur V. Vandenbos.
Perte chr lp et 19q
Oligodendrogliome
Cellule souche
Inactiv. p16
Oligodendrogliome anaplasique
Inactiv. PTEN Amplif. EGFR
Inactiv. p53
Astro II
Inactiv. p16
Astro III
Inactiv. PTEN
GBL de novo
GBL secondaire
Figure 2. Schma simpli des grandes voies de loncogense de tumeurs gliales de haut grade. GBL : glioblastome ; EGFR : epidermal growth factor receptor.
dernier ont pu les dcrire sur pices opratoires ou autopsiques, limagerie par rsonance magntique permet de les utiliser en diagnostic propratoire. Les divers types de gliomes se localisent en effet de faon prfrentielle dans certaines zones crbrales, cependant sans exclusivit : les oligodendrogliomes en jonction cortico-souscorticale, les glioblastomes en rgion hmisphrique profonde, les astrocytomes anaplasiques en pleine substance blanche.
Neurologie
Tous les gliomes nont pas le mme aspect macroscopique : certains sont circonscrits, dautres diffus, dautres polycycliques, polylobs : certains oligodendrogliomes tendent tre bien limits, au moins sur une majeure partie de la lsion ; les astrocytomes, infiltrants, ont des limites floues ; ils empruntent les grands faisceaux de substance blanche-capsule interne, corps calleux, faisceau arqu temporofrontal. Dans ces cas, ces structures sont augmentes de volume dans leur ensemble et constituent une partie du syndrome de masse radiologique ; le processus tumoral sarrte parfois en suivant la limite anatomique dune structure nuclaire : avant-mur, noyau lenticulaire, thalamus. Les glioblastomes de novo paraissent souvent assez bien circonscrits mais des cellules tumorales infiltrent le parenchyme crbral autour de la lsion principale, sur des distances variables, et elles induisent un dme expansif. Rarement, les lsions sont multicentriques demble et, dans ce cas, il sagit le plus souvent doligodendrogliomes ou de glioblastomes primaires. Au sein de tous les gliomes, des modifications peuvent survenir : kystes, calcifications, zones de ncrose ou hmorragies intratumorales. Elles ninterviennent pas dans la classification ou le grade lsionnel. Ces caractres macroscopiques ne sont que lexpression morphologique des caractristiques biologiques des membranes cellulaires et des relations intercellulaires ; ils sont corrls lhistoire naturelle de la lsion et ils servent de critres dimagerie pour orienter le diagnostic, planifier les trajectoires et les cibles des biopsies, conditionner les stratgies opratoires et dirradiation et dcider des traitements complmentaires.
Figure 3. Examen dimagerie par rsonance magntique (IRM) dun astrocytome anaplasique rvlant une vaste extension le long des grands faisceaux de substance blanche, les zones de transformation anaplasique ont un signal rehauss aprs injection de gadolinium. A. Astrocytome grade III : IRM en T2 : hypersignal diffus du ple temporal gauche. B. Astrocytome grade III : IRM en T1 sans gadolinium : hyposignal diffus du ple temporal gauche. C. Astrocytome grade III : IRM en T1 aprs gadolinium : renforcement du signal dans une zone en nappe, aprs injection de gadolinium. D. Astrocytome grade III : IRM T1 aprs gadolinium, montrant, en coupe frontale, la zone de renforcement du signal. Avec laimable autorisation du docteur S. Chanalet.
Figure 4. Examen en imagerie par rsonance magntique (IRM) dun glioblastome de novo revtant une volumineuse lsion trs htrogne : les squences IRM de la lsion montrent une masse lsionnelle htrogne avec hmorragies, vaste dme prilsionnel, zones se renforant aprs injection de gadolinium dans les territoires distance du centre de la lsion. Lextension lsionnelle est trs facilement visible en T2, mais le diagnostic diffrentiel entre processus inltrant distance et dme prilsionnel est impossible sur cette squence. A. Glioblastome : IRM pondr en T2, montrant une vaste zone dhypersignal intressant lensemble de la face infrieure du lobe temporal droit et stendant au niveau de la substance blanche du lobe occipital. B. Glioblastome : coupe identique la gure A : en squence T1 sans gadolinium. C. Glioblastome : coupe identique la gure A : en T1 aprs injection de gadolinium. Avec laimable autorisation du docteur S. Chanalet.
Aspects microscopiques
Dans le contexte de cet article, seuls les aspects les plus reprsentatifs de lsions de grade IV sont illustrs (Fig. 1) : haute
densit cellulaire, polymorphisme morphologique et dexpression de GFAP, ncrose et pseudopalissades, noangiogense, zones dinfiltration, partir dun glioblastome de novo ou dune zone de transformation anaplasique dun gliome de bas grade.
Neurologie
pidmiologie
pidmiologie descriptive
Les tumeurs gliales malignes, dfinies sur les critres OMS prcdents, reprsentent 2 % de lensemble des cancers. Leur morbidit et leur mortalit font quelles posent un rel problme de sant publique. Les tudes pidmiologiques sont nombreuses mais difficiles analyser : absence ou quasi-absence de registres nationaux ou rgionaux, difficults de classification histologique mentionnes plus haut et trs dpendantes de la variabilit des critres danalyse, etc. En fait, la plupart des travaux traitant dpidmiologie se basent sur le Central Brain Tumor Registry of the United States (CBTRUS), le Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) ou les statistiques de la Mayo Clinic. [3, 4] Les tumeurs crbrales primitives ont une incidence de 8-10/ 100 000/an. Durant les dernires dcennies, une augmentation de lincidence de 1 3 % par an a t observe chez les sujets gs de plus de 85 ans, groupe dge o, de 1975 1991, lincidence passe de 5,4 15,7. Les tumeurs gliales malignes sont des tumeurs qui surviennent chez ladulte : astrocytomes anaplasiques chez ladulte jeune (25-34 ans), glioblastomes de novo chez le sujet g (65-74 ans). Le rapport hommes/femmes pour les astrocytomes est de 1,6, pour les oligodendrogliomes de 1,7, pour les glioblastomes de 1,1. Sur la base de la classification OMS 2000, les chiffres habituellement retenus sont : astrocytomes de grade III : 3-4/100 000/an ; glioblastomes : 7-9/100 000/an ; 50 60 % des tumeurs astrocytaires, 80 % des astrocytomes malins ; oligodendrogliomes : 20 % des gliomes. Les taux de mortalit et de survie publis sont trs largement dpendants de lidentification histologique : les gliomes de grade IV traits par radiothrapie et chimiothrapie ont une mdiane de survie de 12 mois, avec 2 % de survivants 5 ans, cette survie plus longue pouvant tre la consquence soit de la biologie des tumeurs elles-mmes, soit des spcificits du terrain immunitaire ; la mdiane de survie des astrocytomes de grade III est de 3 ans avec 22 % de survivants 5 ans ; pour les tumeurs oligodendrogliales de grade III : la mdiane est de 3 ans avec 30 % de survivants 5 ans. Laugmentation de lincidence des tumeurs crbrales, initialement constate sur le registre de la Mayo Clinic et ultrieurement rapporte dans toutes les tudes pidmiologiques, a reu plusieurs explications, hypothtiques : la gnralisation des moyens diagnostiques, scanner et IRM, autoriserait le diagnostic de cas antrieurement mconnus. Cet argument est sans doute peu valable, car dans les environnements scientifiquement avancs o des tudes pidmiologiques peuvent tre conduites, sachant lexpression clinique et lvolution inexorable des gliomes malins, le nombre de cas mconnus ou mal diagnostiqus devrait tre marginal ; la seconde possibilit, plus plausible tant donn que laugmentation de lincidence porte surtout sur la tranche de population aprs 75 ans, est simplement laugmentation de lesprance de vie. Le fait que cette augmentation dincidence ne soit pas, aprs deux dcennies, parvenue un plateau est en faveur de cette seconde hypothse.
industries utilisant le plomb, les travailleurs agricoles ayant une exposition frquente aux pesticides ont t cibls lors dtudes conduites dans ces secteurs professionnels, comme des facteurs prendre en compte, mais pour un cas donn, aucun lien de causalit directe ne peut tre affirm ; enfin, lexistence dune irradiation ionisante, mme faible dose, au niveau de lencphale, est bien tablie : traitement de lsions cutanes ou du cuir chevelu, bilans radiographiques itratifs vise odontologique, irradiation antrieure de lsions tumorales. Ces tumeurs radio-induites sont soit des gliomes, soit des mningiomes. Pour affirmer ce diagnostic, il faut, outre le dlai dapparition, que la tumeur soit dans le champ dirradiation et que son histologie soit diffrente de la lsion initiale. En dehors de ces trois facteurs, toutes les causes extrinsques lies soit lenvironnement gnral, soit lactivit professionnelle sont incertaines et en tout cas nont certainement pas limportance que lon pouvait redouter sur la base des modles de neuro-oncogense exprimentale, quelles soient chimiques ou virales. Lalimentation contenant des drivs nitrs (salaison, corned-beef) a t incrimine ; le rle pathogne des champs lectriques et magntiques basse frquence sur linduction des oncognes na t prouv quexprimentalement, mais les conclusions dinnocuit demeurent contestes et de vastes programmes pidmiologiques restent en cours. linverse, de faon rcente, une tude pidmiologique conduite en Allemagne [5] sur 1 178 gliomes, a montr une association inverse entre le dveloppement dune tumeur gliale et la prsence de maladies allergiques (asthme, eczma) (risque relatif [RR] = 0,59, 95 % contre-indications [CI] : 0,49/0,71) et/ou dantcdents de maladies infectieuses rptitives (rhume, grippe). Elle rvle une rduction de 30 % du risque (RR = 0,72, 95 % CI : 0,61/0,85). Ces donnes semblent indiquer linfluence possible de facteurs immunologiques dans le dveloppement des tumeurs gliales. Ainsi, toute question concernant les facteurs de causalit dune tumeur gliale, il peut tre rpondu de manire ngative ou dubitative en dehors des cas dantcdents dirradiation encphalique et de terrain familial porteur danomalies gntiques constitutionnelles impliquant une altration des gnes inducteurs ou inhibiteurs de tumeurs. Les autres facteurs de risque demeurent non prouvs.
Oncogense des gliomes de haut grade

Loncogense des tumeurs crbrales ne se diffrencie pas des modles de cancrologie gnrale. Le chapitre consacr dans ce trait loncogense par Sanson et Taillibert [6] fait le point sur ltat actuel des connaissances. Les spcificits concernant les tumeurs gliales ne portent que sur lidentification des gnes concerns, soit amplification ou surexpression doncognes dominants, soit mutation ou dltion de gnes suppresseurs de tumeurs. Ces mcanismes de mutation, translocation, perte ou altration du contrle dexpression, etc. sont de mme nature que ceux de toute tumeur. Les mthodes conventionnelles de cytogntique, dhybridation in situ, de comparaison gnomique ont permis dindividualiser les patrons daltration gnomique les plus marquants (Fig. 2), mais de nombreuses tumeurs se sont rvles normales. Les micro-puces acide dsoxyribonuclique (ADN) et les mthodes de protomique annoncent le changement et font envisager une identification biomolculaire des tumeurs et leur regroupement selon la formule de leurs altrations gnomiques ou protomiques.
Facteurs de risques
Trois facteurs de risque sont tablis avec certitude : le premier est lexistence dune prdisposition gntique lie des anomalies identifies : syndrome de Li Fraumeni, (mutation sur le gne de la protine p53), syndrome de Turcot, neurofibromatose NF1, syndrome de Gardner ; le second est le risque de carcinogense chimique li lenvironnement professionnel : les ouvriers du caoutchouc, ceux des
Neurologie
Symptomatologie clinique
Le mode dexpression des tumeurs gliales malignes est celui de tout processus expansif du systme nerveux central intracrnien qui agit par deux mcanismes physiopathologiques : soit souffrance directe de structures crbrales donnant lieu une
expression clinique lsionnelle, soit syndrome expansif secondaire au volume tumoral lui-mme, ldme quil induit, aux compressions vasculaires veineuses ou au blocage des voies du liquide cphalorachidien. En plus de ces deux mcanismes pathogniques, un syndrome datteinte de ltat gnral domin par lasthnie est trs frquent, mal expliqu, attribu aux altrations immunitaires ou mtaboliques lies la tumeur.
Symptmes et syndromes neurologiques directement dus la lsion

Quelle quen soit la raison, infiltration tumorale, mcanisme compressif, biais vasculaire ischmique ou hmorragique, les tumeurs de localisation corticale et cortico-sous-corticale peuvent entraner soit des phnomnes critiques pileptiques, soit des phnomnes dficitaires dont la smiologie dpend de la localisation lsionnelle : toute pilepsie focale survenant chez un sujet sans antcdent pathologique (mningite, mningoencphalite, souffrance nonatale, traumatisme crnien) et quel que soit le type de la symptomatologie critique doit faire suspecter un processus expansif tumoral. De mme, tout syndrome dficitaire franc voluant de faon progressive, moteur, sensitif, sensoriel ou cognitif doit entraner la pratique sans dlai dune imagerie crbrale, tomodensitomtrique ou en rsonance magntique.
ractionnel, vocation souvent rfute par les patients et qui est remise en cause ds lapparition dun symptme ou dun syndrome objectif. Les lsions de localisation frontale ou frontotemporale pourront donner naissance un tableau inaugural de type psychiatrique : modifications comportementales, erreurs de jugement, troubles de la mmoire, courts pisodes de dsorientation, symptmes plus souvent nots par lentourage que par le patient lui-mme. Au total, la symptomatologie clinique des tumeurs intracrniennes est riche mais simple et surtout fortement vocatrice dans la plupart des cas : le caractre persistant et progressivement dltre des symptmes et des signes doit entraner rapidement la pratique dexamens dimagerie diagnostique.
Imageries diagnostiques
Trois types dimagerie sont disponibles : la tomodensitomtrie, limagerie par rsonance magntique, les imageries nuclaires. Pour des questions de rapidit daccs, la tomodensitomtrie demeure souvent lexamen initial et elle suffit le plus souvent diagnostiquer une tumeur crbrale maligne, mais elle est moins performante que lIRM pour lvocation de sous-types histologiques et la dfinition de lextension lsionnelle. Pour les imageries mtaboliques, quil sagisse de limagerie monophotonique ou de limagerie par positons, leur intrt est ailleurs. Limagerie par positons a beaucoup apport dans la comprhension du mtabolisme tumoral crbral, [7, 8] mais, sauf question de diagnostic diffrentiel trs spcifique (rcidive tumorale versus radioncrose, gliome de bas grade versus oligodendrogliome agressif) ou programme de recherche clinique, les imageries mtaboliques nont pas actuellement leur place dans le diagnostic des gliomes malins.
Symptmes et signes lis au caractre expansif de la lsion

Ils sont en lien direct avec le volume de la lsion, sa localisation proche des voies de circulation du liquide cphalorachidien ou de retour veineux. Parfois sous la dpendance de plusieurs mcanismes pathogniques associs, lhypertension intracrnienne peut se manifester avec une intensit variable : soit simple tableau cphalalgique focal prdominant dans une zone proche du processus lsionnel et dont le mcanisme implique ltirement dlments vasculaires, arachnodiens ou mnings ; soit syndrome plus complet associant cphales et vomissements. Les cphales sont souvent prdominance matinale, bilatrales, lancinantes avec renforcements paroxystiques lors des changements de position, des efforts de toux ou dternuement. Les vomissements frquents chez lenfant sont plus rares chez ladulte mais une tendance nauseuse ou lassociation cphales avec tendance nauseuse voluant de faon subaigu ou chronique doit conduire voquer le tableau dhypertension intracrnienne. Le fond dil, sil tait pratiqu, pourrait rvler une stase veineuse ou un dme papillaire, mais la symptomatologie subjective de baisse dacuit visuelle est rare sauf chez lenfant et seulement dans les formes avances. Les blocages ventriculaires au niveau du trou de Monro de laqueduc de Sylvius, du foramen de Magendie peuvent tre lorigine daccs dhypertension intracrnienne aigu qui comportent un haut risque dengagement de la circonvolution cingulaire sous la faulx du cerveau ou de la 5e circonvolution temporale interne au niveau du grand foramen ou des amygdales crbelleuses au niveau du trou occipital.
Imagerie tomodensitomtrique
Elle a constitu, avant lpoque de la rsonance magntique nuclaire, linvestigation essentielle. Ses modalits pratiques, sans et avec injection de produit de contraste iod, permettent daller assez loin dans le diagnostic. Dailleurs la tomodensitomtrie rvle mieux quaucun autre moyen lexistence de calcifications, soit discrtes, diffuses, largement distribues au sein du tissu tumoral, soit au contraire plus massives, gyriformes ; le caractre htrogne de la lsion peut tre trs vident : dveloppement de kystes, microkystes, remaniements hmorragiques... Parfois, les limites de la lsion seront assez nettement visibles, mais dans de nombreux cas de tumeurs infiltrantes aucune limite prcise ne pourra tre dfinie. Le diagnostic entre modification de densit due la lsion ou ldme prilsionnel peut tre difficile. Linjection du produit de contraste est un temps dexploration dterminant, car la prise de contraste traduit une rupture de barrire hmatoencphalique et donc lexistence de facteurs de type vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur de permabilit par rupture des jonctions serres intercellulaires des cellules endothliales et de prolifration de novaisseaux. La lecture dun examen tomodensitomtrique comporte donc deux temps comparant des coupes de mme niveau avant et aprs injection de produit de contraste : aspect morphologique global des structures et des cavits ventriculaires, recherche de syndrome de masse, de dplacement des circonvolutions, de modifications de densit tissulaire ou de texture, comparaison des coupes avant et aprs injection du produit de contraste, recherche de zones se renforant. Certains cas, rares, posent le problme de diagnostic diffrentiel entre un processus glial de haut grade, une lsion mtastatique ou un abcs. Souvent, le contexte est diffrent et le recours lIRM simpose pour assurer le diagnostic diffrentiel.
Symptmes et signes de dysfonctionnement gnral

Ils constituent rarement la symptomatologie qui conduit les patients consulter, mais ils sont retrouvs trs frquemment par linterrogatoire. Ces patients ou leur entourage confirment la prsence dune asthnie importante, dune perte de llan vital, de difficults poursuivre des tches ncessitant une concentration prolonge, dune diminution de la libido, de lapparition de ractions anxieuses devant toute action entreprendre mme sans difficult relle. Ces symptmes sont souvent interprts comme lments dun syndrome dpressif ou comme comportement nvrotique
Imagerie par rsonance magntique

Limagerie IRM procde galement de faon systmatique avec au minimum une squence pondre en T2 (SPT2), une
Neurologie
Figure 5. Astrocytome grade III : spectrogramme en rsonance magntique nuclaire (RMN) caractristique dune tumeur gliale anaplasique : effondrement du pic de N-actyl-aspartate, lvation des pics de choline. Avec laimable autorisation du docteur S. Chanalet.
squence pondre en T1 (SPT1) sans et avec injection de gadolinium. Une squence de type cho de gradient peut, le cas chant, tre pratique pour obtenir une meilleure limitation du processus tumoral par rapport au parenchyme sain et une spectrographie par rsonance magntique (RM), destine obtenir une analyse du profil mtabolique de la lsion, apporte souvent des informations complmentaires permettant dorienter le diagnostic histologique, sans quune totale certitude puisse jamais tre obtenue sur ces seules donnes (Fig. 5). Les lgendes des Figures 3 et 4 dcrivent des lsions typiques dastrocytome anaplasique et de glioblastome en IRM. Le diagnostic diffrentiel entre les deux est essentiellement fond sur lextension lsionnelle, le caractre htrogne de lensemble de la lsion ou dune zone parcellaire, lexistence de vastes nappes tumorales ne prenant pas le contraste ou au contraire leur absence : limagerie apporte au clinicien les informations que lexamen macroscopique apportait aux neuropathologues sur les donnes anatomiques post-mortem. Limagerie permet aussi le diagnostic de gliome multicentrique en rvlant des zones tumorales expansives de plus petite taille, sans expression clinique, distance de la lsion principale ; le diagnostic diffrentiel entre tumeur avec foyers dinfiltration distance ou tumeur demble multifocale reste souvent un dbat ouvert mais non rsolu. Lorigine clonale des cancers est en faveur de la premire hypothse. En cas de gliomatose, primitive ou secondaire, laspect radiologique est celui dune vaste nappe lsionnelle intressant plusieurs lobes ou mme lensemble de lencphale. Souvent, la prise de contraste est partielle, mais multifocale, parfois au contraire, il y a un renforcement diffus de lensemble de la lsion aprs injection de gadolinium. Les lsions gliales malignes infiltrent parfois la mninge pour donner naissance une pachymningite gliomateuse, la gliomatose mninge. LIRM est le seul examen susceptible dapporter le diagnostic de pachymningite sans prjuger de sa nature avant la pratique de lanalyse du liquide cphalorachidien (LCR) ou de la biopsie ; celle-ci est indique en cas de ngativit du LCR pour diffrencier gliomatose mninge, sarcomatose mninge, pachymningite mtastatique, sarcodose ou infections chroniques quelle quen soit ltiologie (tuberculeuse, syphilitique ou lies des foyers infectieux oto-rhinolaryngologiques [ORL] de voisinage).
lhistoire de la dmarche diagnostique, cela prs que de nouveaux marqueurs, dautres isotopes, et les techniques de reconstruction en conditions strotaxiques des dernires gnrations de camras font que cette imagerie isotopique reste non seulement pertinente, mais est en fait la seule qui permette danalyser le mtabolisme tumoral sans le modifier. [9] Deux imageries isotopiques sont actuellement disponibles : la SPECT, disponible dans de trs nombreux centres ; la tomodensitomtrie par mission de positrons (TEP) encore actuellement rserve en France aux centres avancs en recherche clinique. Les questions qui peuvent tre poses ces imageries et auxquelles ni TDM, ni IRM ne rpondent sont nombreuses : quelles sont les limites mtaboliques de la tumeur ? la tumeur prsente-t-elle des secteurs de haute activit pouvant tmoigner dun dplacement du mtabolisme oxydatif vers la voie de la glycolyse anarobie signe de malignit et dans ce cas, ces zones peuvent-elles tre les cibles du geste biopsique ? lvolution clinique tardive aprs chirurgie et radiothrapie relve-t-elle de la reprise volutive ou du dveloppement dune radioncrose ? la tumeur rpond-elle la chimiothrapie aprs un premier cycle ? la tumeur a-t-elle des systmes de dtoxification puissants compromettant laction de certains agents thrapeutiques ? Pour rpondre ces questions SPECT et TEP ne sont pas quivalents, mais les nouvelles camras SPECT offrent un potentiel daide au diagnostic mtabolique qui nest sans doute pas assez utilis : aucune tude ne prvoit, par exemple, larrt rapide dune chimiothrapie en labsence de modification significative (25 %) de lindex de captation du tissu tumoral par rapport au tissu sain ! Et cela malgr les donnes ayant montr que, dans ce cas, la poursuite du traitement sera un chec.
Imagerie par imagerie mtabolique par mission de photons isols

La SPECT peut avoir recours plusieurs types de marqueurs : les marqueurs de flux intraparenchymateux : hexamthylpropylne-amine-oxime (HMPAO) et thyl-cystinate-dimer (ECD), dintrt relatif en matire de tumeur ; les marqueurs de lactivit mtabolique : thallium-201 et 99Tcmthoxy-iso-butyl-isonitril (MIBI) ; la captation des acides amins par 123I-alpha-mthyltyrosine (IMT). [9, 10] Actuellement, limagerie isotopique par MIBI, dont la captation est rgie par lactivit mtabolique, est essentiellement utilise dans le diagnostic diffrentiel entre radioncrose et reprise volutive postradiothrapique. Plusieurs tudes ont montr une bonne corrlation entre la rtention de MIBI et lactivit tumorale et sa ngativit dans les phnomnes de ncrose. En fait, cette ngativit est dpendante du stade de dveloppement de la radioncrose et les faux positifs et de faux ngatifs sont possibles. Lvolution sur plusieurs examens demeure dun grand intrt. De nouveaux marqueurs SPECT sont disponibles dont le potentiel diagnostique na pas encore t compltement explor : 123I-MT et 123I-L-phnyl-alanine.
Imagerie par tomodensitomtrie par mission de positons

Les examens en imagerie positon [7-9] ont apport des informations importantes sur le mtabolisme des tumeurs : voies du mtabolisme nergtique et en particulier dplacement de la voie oxydative vers la voie glycolytique par le 18 fluoro-dsoxy-glucose (FDG) ; captation dacides amins essentiels en corrlation avec les activits de synthse protique par la 11C-mthionine. Parmi les indications cliniques praticiennes mentionnes, trois peuvent tre retenues comme tablies :
Imageries mtaboliques
Limagerie mtabolique par mission de photon isol (SPECT) ou scintigraphie au 99Tc-pertechntate a t, avant lre de limagerie TDM et IRM, la seule imagerie utilise pour confirmer le diagnostic de tumeur intracrbrale. Les capacits de dfinition neuroanatomique de la TDM et de lIRM lont relgu
Neurologie
le ciblage dun geste biopsique strotaxique dune lsion tendue dont la prise de contraste est incertaine. La dcouverture dun point chaud ( hot spot ) permet de diriger le geste biopsique vers la zone lsionnelle mtaboliquement la plus active ; le diagnostic de radioncrose volutive alors que toutes les imageries TDM, IRM ou SPECT nont pas permis de conclure entre rcidive et radioncrose. Cest important pour dcider de la mise en route dun traitement complmentaire ; la troisime indication concerne le diagnostic diffrentiel entre astrocytome de bas grade et oligodendrogliome : sur les donnes tablies par la captation de mthionine, il apparat que les tumeurs oligodendrogliales agressives , avant toute transformation anaplasique, auraient une captation de mthionine augmente par rapport au tissu crbral normal. [7, 8] Au total, les imageries SPECT et TEP ont montr quelles pouvaient avoir un intrt clinique dans le diagnostic dactivit mtabolique des lsions, dans le ciblage des zones les plus actives ; elles peuvent servir au diagnostic et au suivi des rponses thrapeutiques. Dans la ralit, limagerie TEP demeure rserve aux centres qui ont conduit des protocoles de recherche de ce type avant de les introduire dans leur pratique clinique de routine ; limagerie SPECT demeure sous-utilise alors quelle pourrait apporter des arguments de rponse trs contributifs des questions spcifiques.
Traitements
Le traitement des gliomes de haut grade difficile pour les raisons dj abordes : lentreprise thrapeutique nest que palliative et pour les glioblastomes, lvolution fatale court terme est demble prvisible ; lobjectif est donc dobtenir une prolongation de vie de qualit acceptable, en prenant en compte le contexte personnel, familial, et professionnel ; le caractre multiple des thrapeutiques et des intervenants conduit exclure toute dcision mdicale individuelle et impose des options de consensus via les runions de concertation pluridisciplinaires ; la dimension progrs mdical , protocoles exprimentaux, doit avoir sa place dans ces dcisions.
Conduite pratique
Six domaines thrapeutiques doivent tre envisags : la neurochirurgie ; les irradiations ; les chimiothrapies ; les nouvelles cibles et les nouvelles mthodes ; les modicateurs de la rponse immune ; les thrapies gniques.
Place et objectifs de la neurochirurgie

Lacte neurochirurgical est au cur du processus diagnostique et thrapeutique : le temps chirurgical est premier et est celui autour duquel tout sorganise. Il est classique de lui attribuer trois objectifs : obtenir des prlvements tumoraux qui permettront de confirmer le diagnostic : biopsie strotaxique, biopsie ciel ouvert (rare actuellement), ou geste dexrse. Ce temps chirurgical est le point de dpart du processus de diagnostic diffrentiel et de dcision thrapeutique ; amliorer ltat clinique en rduisant lexpression symptomatique de la lsion : par rduction du volume tumoral, vacuation dun contenu kystique, libration ou drivation des voies
du liquide cphalorachidien. Le tissu tumoral nest pas fonctionnel, il peut tre rsqu, au moins partiellement, dans la plupart des situations ; participer au traitement oncologique en diminuant la masse tumorale et en supprimant les sanctuaires faiblement vasculariss qui chapperaient aux effets de lirradiation ou laction des agents chimiothrapiques. ces trois objectifs, il convient dajouter celui des applications possibles de la nanoneurochirugie : placer in situ des implants chargs dagents chimiothrapiques relargage retard (gliadel, 5 fluoro-uracile [5FU]) ou de molcules chimres (IL13PE38) ciblant spcifiquement les cellules tumorales. Si la grande rgle primum non nocere demeure, une autre lquilibre : pas de traitement oncologique sans diagnostic histologique , car, encore actuellement, malgr lIRM, la spectrographie IRM et les imageries isotopiques, il ny a de certitude diagnostique que sur lhistologie. Sur le plan instrumental et mthodologique, les progrs des techniques neurochirurgicales bnficient grandement au traitement des gliomes malins : aspiration ultrasonique, neuronavigation, chographie peropratoire, intervention sujet veill permettant dtendre lexrse au maximum en assurant la sauvegarde des zones fonctionnelles. La dcision dintervention, le choix des mthodes relvent de lquipe neurochirurgicale, des donnes cliniques et biologiques des patients, des contraintes lies aux anesthsies. Les neuro-oncologues demandent quun contrle IRM sans et avec gadolinium soit pratiqu dans les heures qui suivent la rsection tumorale. [11] Ces donnes sont importantes, essentielles, pour qualifier lexrse de complte ou de partielle , pour dterminer les champs dirradiation, pour valuer la rponse aux traitements, pour avoir des critres de reprise volutive. Les conditions postopratoires immdiates se prtent peu au dplacement des patients, mais cette rapidit dobtention de limagerie postopratoire est impose par le dveloppement de remaniements cicatriciels qui rendent linterprtation des images incertaine aprs 48 heures. Le rle propre de ltendue de lexrse dans la survie et la qualit de vie des patients a donn lieu de nombreuses valuations contradictoires. Sur le plan qualit de vie, la rponse est clinique et il est certain que la rsection tumorale vite dans de nombreux cas des symptmes lis au volume tumoral, la souffrance parenchymateuse, directe ou par le biais de lhypertension intracrnienne. Pour ce qui est de la survie, les tudes de lOrganisation europenne de recherche sur le traitement des cancers (EORTC) nont jamais tabli de diffrence entre biopsie et exrse complte , du moins quand celle-ci tait dfinie sur la seule observation peropratoire du neurochirurgien. En revanche, Albert [12] et Hall [13] ont valu le rle de lexrse sur la base du reliquat tumoral en imagerie IRM et ont tabli une corrlation entre le dlai de la rcidive, la survie et la qualit de lexrse (Hall [13]). Un gain de 8 14 semaines est attribu lacte chirurgical. Le bnfice dune exrse optimale ne se discute donc plus, mais les conditions de sa pratique demeurent trs dpendantes de la localisation lsionnelle. En cours de traitement, des indications neurochirurgicales complmentaires seront parfois envisages : drivation ventriculaire en cas de blocage des voies defflux ; second geste dexrse lors dune reprise volutive focale qui survient dans 90 % des cas au niveau des berges de rsection initiale. La dcision dpend de ltat fonctionnel du patient, de son ge, du projet de traitement cette phase de rcidive. La place de la neurochirurgie dexrse est donc complexe : essentielle au diagnostic, importante pour la qualit de vie, et pour la dure avant rcidive. Elle demeure cependant sans espoir de conduire par elle-mme la gurison, mme en cas de gliome de haut grade de petit volume, exrs en masse. En revanche, les techniques de nanoneurochirurgie ramnent labord chirurgical des lsions au centre du nouvel arsenal thrapeutique. [14]
Neurologie
Radiothrapies
La radiothrapie externe augmente la mdiane de survie de toutes les tumeurs crbrales malignes. Pour les gliomes de haut grade, la mdiane passe de 6 9 mois, mais les sries publies sont htrognes, tant sur les grades histologiques que sur le type de chirurgie. La radiothrapie fait partie du traitement standard de tout gliome malin, mais la rponse nest que de courte dure et la rcidive va survenir le plus souvent au niveau de la berge de rsection lsionnelle et des champs dirradiation. Durant les trois dernires dcennies, les connaissances en radiobiologie, en oncologie crbrale et en imagerie ont permis dentreprendre de nombreuses tentatives pour amliorer les rsultats thrapeutiques. Toutes ces tentatives, bien argumentes sur le plan thorique, se sont soldes par des checs, mais ont permis la rduction de la iatrognicit sur les tissus normaux, la dfinition du volume cible, le dveloppement des mthodes conformationnelles, Actuellement, peu de nouvelles pistes de recherche sont ouvertes hormis la Bore Neutron Capture Therapy, [15] mais lourdeur logistique et rsultats modestes font douter dune possible gnralisation, malgr des rsultats rcents laissant envisager une rapide efficacit. [16]
la radiothrapie interstitielle, fournissant une dosimtrie leve en irradiation continue qui a t tente comme traitement primaire avant exrse et comme traitement de rcidive locale. Elle a permis dobtenir des rponses au moins identiques lirradiation conventionnelle, mais au prix dune logistique difficile gnraliser ; lutilisation de neutrons dont laction dpend moins de ltat doxygnation des tissus na pu tre poursuivie en raison de la mauvaise tolrance du tissu crbral sain ; lassociation radiothrapie et hyperthermie focale qui reste valuer. Le rle radio- et chimiosensibilisant de lhyperthermie est prouv in vitro mais difficile mettre en uvre in vivo ; des protocoles qui associent radio- et chimiothrapie avec diverses molcules et selon divers schmas chronologiques sont encore en cours. Au total, malgr de bonnes bases thoriques, tous les protocoles tentant damliorer les rsultats de la radiothrapie conventionnelle se sont solds par des checs.
Technique conventionnelle de radiothrapie crbrale des tumeurs gliales de haut grade

La radiothrapie externe classique utilise principalement les photons des acclrateurs linaires. Le but est de traiter la tumeur tout en limitant au maximum lirradiation des tissus sains. Cela est relativement facile en cas de tumeurs gliales malignes peu infiltrantes, plus difficile dans les astrocytomes diffus devenus anaplasiques. Le volume cible est ainsi dtermin en fonction du type de lsion. Il est classique davoir un volume cible dpassant les limites tumorales de 1 2 cm environ. Le volume cible est dtermin laide dun scanner pratiqu avec un systme de contention (masque dans lequel sont implantes des billes de plomb ou cadre strotaxique repositionnable et ensuite utilis lors du traitement). Lavnement de la dosimtrie tridimensionnelle et conformationelle pour les procdures de reprages de traitement amliore la prcision de la balistique et loptimisation du choix thrapeutique. Pour lirradiation conventionnelle , en fractionnement classique, la dose totale sera de 60 70 Gy au niveau du volume dfini par lisodose denveloppe, raison de 9-10 Gy par semaine en cinq sances. Aucun schma de dose-talement-fractionnement nest unanimement admis. La plupart des quipes dlivrent des doses de 60 Gy en 6 7 semaines. Les doses plus importantes taient considres comme greves de risque important de ncrose crbrale avant lavnement de lirradiation strotaxique.
Caractristiques des gliomes malins retenues pour expliquer la brivet des rsultats et justier les protocoles de recherche en radiothrapie
Les gliomes malins sont par dfinition des tumeurs mal limites, insrs en plein parenchyme sain ; lindex thrapeutique est troit : les tissus sains (substance blanche, substance grise, et surtout microcirculation) sont presque aussi sensibles que le tissu tumoral et les effets tardifs sur les tissus sains sont trs troitement corrls la dose par fractions et au volume crbral irradi ; les zones marginales sont caractrises par linfiltration de cellules isoles, souvent en tat hypoxique faute de novascularistion installe et phnotypiquement en phase infiltrative, rsistantes lapoptose, donc en tat de radiorsistance ; les cellules gliales malignes disposent de systmes de rparation nuclaire efficaces et paraissent naturellement rsistantes lirradiation. Les tudes de radiosensibilit intrinsque de lignes de glioblastomes in vitro retrouvent en moyenne une survie de 55 60 % pour des doses de 2 Gy. Un tel taux de survie implique que in vivo le contrle local par irradiation fractionne classique ne puisse tre obtenu quavec des doses trs leves de 75 80 Gy. Cela pourrait justifier lemploi de fortes doses par fractions, schmas raliss lors des traitements par radiochirurgie (dose unique).
Rappel des protocoles tmoignant des tentatives de pallier la radiorsistance des gliomes malins
Tous les facteurs considrs comme participant la radiorsistance ont donn lieu des stratgies susceptibles de les circonvenir et damliorer la rponse thrapeutique. En fait, aucun na permis dobtenir les rsultats escompts : lusage des radiosensibilisants, agents accepteurs dlectrons, de la famille des nitro-imidazols qui exprimentalement compensent leffet radioprotecteur de lhypoxie ; le misonidazole qui sest avr plus efficace que le mtronidazole sur un plan quimolaire, mais dont le principal facteur limitant a t lapparition de neuropathies priphriques. Le mtronidazole a t le premier employ pour les astrocytomes de grade 4. Les travaux de diffrents groupes (EORTC, Brain Tumor Study Group [BTSG]) nont pas montr damlioration de la survie ; loxygnothrapie hyperbare sous 2-3 atmosphres qui na montr aucune amlioration de la survie ; les irradiations multifractionnes ayant pour but dutiliser la diffrence de cintique des systmes de rparation de lADN entre les tissus sains (rapide) et les tissus tumoraux (plus lent) qui nont pas donn de rsultats suprieurs lirradiation conventionnelle ;
Neurologie
Irradiation crbrale en conditions strotaxiques : dose unique ou doses fractionnes

Le terme exact de radiochirurgie strotaxique est synonyme de dlivrance, en une seule sance, dune dose leve dirradiation un volume tumoral intracrnien slectionn, repr par strotaxie. Ce type dirradiation est peu employ pour les tumeurs crbrales car les limites de celles-ci sont imprcises. La technique actuelle tend tre modifie, les sources multiples de cobalt 60 font place aux faisceaux multiples de photons de haute nergie des acclrateurs linaires. Les sries les plus importantes sont rapportes lors de traitement des rcidives. La srie publie rcemment par Sarkaria [17] concerne 115 patients et confirme le bnfice de cette modalit avec un gain de survie 2 ans de 50 %.
Complications de la radiothrapie
Ractions aigus (premires semaines aprs le dbut de traitement) Avec les protocoles en dose-fractionnement-talement classiques, on peut observer une aggravation des signes cliniques pendant le traitement. De telles ractions sont gnralement transitoires et cdent une corticothrapie. Elles sont
gnralement dues un dme, dont le mcanisme reste mal lucid (augmentation aigu de la permabilit capillaire rgionale). Afin dviter ces troubles, on peut proposer une irradiation doses croissantes : 0,5 Gy lors des premires sances, 2 Gy par sance aprs le 10e jour. En fait, avec les appareils actuels de radiothrapie, une dose quotidienne de 2 Gy est parfaitement tolre. En cas dirradiation fractionne stendant sur plusieurs semaines, il est rarement ncessaire dutiliser de faon systmatique une corticothrapie ds le dbut du traitement. Ractions secondaires (dans les trois premiers mois suivant la fin de lirradiation) Certains patients prsentent vers la 4e semaine des cphales ou une dtrioration neurologique avec tat de somnolence qui disparaissent vers la 6e semaine. La connaissance de ces ractions semi-prcoces est importante : elles sont plus frquemment rencontres dans les irradiations tendues des gliomes de bas grade et correspondraient lexpression de la dmylinisation. Ces manifestations sont transitoires et ne ncessitent pas de traitement particulier ; elles justifient le maintien dune surveillance rapproche. Ractions tardives Les ractions tardives sont le risque principal de lirradiation crbrale. Elles sont de trois ordres : la radioncrose, latrophie crbrale, les troubles endocriniens. Radioncrose. Elle peut survenir de 4 mois plusieurs annes aprs lirradiation. Il sagit dun phnomne irrversible, progressif. Cette radioncrose est dose-dpendante et le rle du fractionnement semble majeur. Elle survient gnralement dans le volume cible et ses manifestations cliniques font voquer la possibilit de rcidive. Lge du patient au moment de lirradiation est prendre en compte. Le scanner crbral peut mettre en vidence une hypodensit avec effet de masse, prenant le contraste. LIRM napporte pas plus que le scanner la preuve formelle de la radioncrose mais la spectrographie en rsonance magntique peut tre informative. Limagerie la plus spcifique pourrait tre obtenue en camra positons au 18 FDG ou 11 C-mthionine, mais le diagnostic de certitude ne peut tre quhistologique. Il est assez frquent davoir la coexistence ncrose-rcidive tumorale. Chez ladulte, les ractions tardives sont dues une vasculoendothliopathie. Atrophie crbrale. Aprs irradiation pour gliome, il nest pas rare de noter, quelques mois aprs lirradiation, des signes de dtrioration intellectuelle. Il est alors parfois difficile de faire la part entre squelles postradiques et signes de rcidive. Limagerie IRM aide dans ce diagnostic diffrentiel. Troubles endocriniens. Ils sont lis la iatrognicit sur la rgion hypothalamohypophysaire et peuvent avoir un important retentissement gnral.
Place des chimiothrapies

Le caractre transitoire des rsultats obtenus par lassociation chirurgie plus radiothrapie a conduit, dans les annes 1970, poser la question de lintrt de traitements, complmentaires ou combins, par chimiothrapie. [18] Ce retard par rapport aux autres cancers est d de nombreux facteurs et en particulier lchec des premires tentatives de chimiothrapie, la prise en charge initiale de ces patients dans les milieux neurochirurgicaux peu familiers des traitements anticancreux et lensemble des facteurs qui ont fait et font considrer le tissu crbral comme un site anatomiquement protg par la barrire hmatoencphalique. Durant les deux dernires dcennies, plus de 350 protocoles phase II et phase III ont t publis. Ils ont tent de rpondre aux questions poses par toute chimiothrapie : quel moment doit-elle tre prescrite ? les polychimiothrapies sont-elles plus efficaces que les monochimiothrapies ? [19]
quels sont les critres de choix des molcules utiliser ? les modles pharmacocintiques et de complmentarit des substances sont-ils applicables aux tumeurs parenchymateuses intracrniennes ? quelles sont les voies de prescription utiliser pour lobtention dun produit CxT (concentration temps dexposition) satisfaisant, cest--dire une concentration de la substance au contact du tissu tumoral un taux efficace durant un temps dexposition suffisamment prolong ? Pour rpondre ces questions, les neuro-oncologues ont conduit des protocoles de chimiothrapie de premire ligne dans les trois situations chronologiques possibles : synchrone la radiothrapie ; au dcours immdiat de lirradiation, cest--dire adjuvante ; ou en situation noadjuvante, [20-22] lirradiation intervenant aprs deux trois cycles de chimiothrapie. Les molcules testes ont t slectionnes sur leurs modes daction cytotoxiques, sur leurs caractristiques pharmacocintiques autorisant un produit CxT proche de celui ayant permis dobtenir des rsultats efficaces in vitro et en neurooncologie exprimentale. Le nombre de molcules qui ont confirm une efficacit est rest limit : les nitroso-ures (bis-chloro-thyl-nitroso-ure [BCNU], chloro-2 thyl-1 cyclohxyl-3 nitroso-ure [CCNU], fotmustine) ; les drivs du platine (cisplatinum, carboplatinum) ; la procarbazine, ltoposide, le cyclophosphamide, lhydroxy-ure, la blomycine, le tmozolomide. Les protocoles ont eu recours soit des agents uniques, soit des combinaisons de molcules ayant des complmentarits thoriques de sites daction dans le cycle cellulaire et, linverse, des divergences de toxicit sur les tissus normaux. [23-28] Les voies de prescription ont t soit classiques, par voie orale ou intraveineuse, soit, en milieu de neuroradiologie interventionnelle, par voie intra-artrielle permettant dobtenir des taux levs au niveau du tissu tumoral, mais malencontreusement aussi au niveau du parenchyme normal dpendant du mme territoire vasculaire. De faon plus rcente durant la dcennie 1990 les mcanismes de chimiorsistance intrinsque, inne ou acquise, lie aux systmes de dtoxification par pompe defflux (multidrogues rsistance [MDR] : glycoprotine P180) et aux systmes de rparation de lADN, en particulier lactivit enzymatique de lalkyl-guanil-transfrase (MGMT) rparatrice des lsions alkylantes, sont apparus comme autrement plus difficiles circonvenir [29] que le franchissement de la barrire hmatotumorale. Les critres dvaluation des rsultats des chimiothrapies ont aussi volu au cours des vingt dernires annes. Ils ont dabord t cliniques : bass sur lvolution de lindice fonctionnel de Karnovsky, sur la dure de stabilisation clinique entre le traitement chirurgical et lvolution symptomatique, intervalle libre (IL) ou temps mdian avant rcidive (MTP), sur la mdiane de survie (MS), sur le pourcentage de survivants 12, 18 et 24 mois. Puis la neuroradiologie a permis dtablir dautres critres, proposs par MacDonald , lis la prise de contraste ou non en tomodensitomtrie, au renforcement du signal aprs gadolinium en IRM pondre T1. Ces images permettent de parler de rponses compltes , partielles , de stabilisation , ou de progression . Souvent, les auteurs intgrent les stabilisations dans le groupe des rpondeurs , en prjugeant du fait que la lsion sans traitement aurait probablement poursuivi sa croissance. Cette option est manifestement discutable et biaise la valeur des rsultats. Globalement, le bilan des actions chimiothrapiques entreprises en 30 ans est modeste et ltat de la question sappuie actuellement sur deux mta-analyses, celle de Fine [30] et celle, publie par le Glioma Meta-analysis Trialist Group (GMTG) [31] en 2002. L tude de Fine a rassembl 17 essais, 3 000 patients et a conclu que le bnfice de la chimiothrapie est significatif sur laugmentation de la mdiane de survie des astrocytomes
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anaplasiques et que le bnfice est dautant plus important que la chimiothrapie est effectue tt dans lhistoire de la maladie. La mta-analyse du GMTG a retenu 12 essais raliss entre 1969 et 1997, [31] dpourvus de biais mthodologiques et dont les donnes contrles sur les 3 004 patients ainsi rassembles permettent de rpondre aux deux critres principaux : intervalle libre et temps de survie. Les rsultats ont montr une prolongation significative de la survie des patients atteints dastrocytome anaplasique, traits par chimiothrapie avec un risque relatif de 0,85 (IC 95 % 0,78-0,92), ce qui quivaut une augmentation absolue de 6 % du pourcentage de survivants 1 an, (de 40 46 %) et une augmentation de la mdiane de survie de 2 mois. Il faut noter que dans cette mta-analyse du GMTG lensemble des facteurs pronostiques (ge, genre, type histologique, index de performance fonctionnel, tendue de la rsection) nentrane pas de modifications significatives de la rponse aux chimiothrapies et aucune diffrence napparat entre mono- et polychimiothrapies. Les auteurs concluent que ces rsultats incitent poursuivre ltude de nouvelles chimiothrapies. Cependant, le faible bnfice objectif peut inciter limiter de faon pragmatique le traitement conventionnel la seule radiothrapie postopratoire et rserver la chimiothrapie par voie orale la phase de rcidive. Depuis cette mta-analyse, de nouvelles molcules ou mthodes ont montr des avances thrapeutiques indiscutables et en particulier le tmozolomide, nouvel agent alkylant, driv des imidazols. Son efficacit en traitement de rcidive dastrocytomes anaplasiques, doligodendrogliomes anaplasiques a t rcemment tendue aux glioblastomes. Cette chimiothrapie a pour intrt une grande facilit dadministration et une bonne tolrance digestive et hmatologique. [32] Le protocole le plus utilis et qui a confirm son efficacit est simple (200 mg m2, voie orale, 5 jours de suite, en cycles rpts tous les 28 jours), mais dautres schmas de prescription font lobjet de protocoles cliniques en cours dvaluation (EORTC 26981) : [33] traitement synchrone la radiothrapie, 7 jours sur 7, suivi de six cycles mensuels ; doses infrieures, cycles plus frquents, combinaison dautres substances, etc. Les rsultats prsents sont positifs mais en attente de publication.
Chimiothrapies locales peropratoires par nanoneurochirurgie [13]

Un des facteurs dchec de la chimiothrapie tant la distribution insuffisante des substances dpendant du passage de la barrire hmatoencphalique [34] et de la vascularisation tumorale, le concept de chimiothrapie par dpt local a t entretenu depuis la mise disposition des cliniciens de molcules efficaces. Le dveloppement de polymres permettant un relargage tal dans le temps de BCNU a conduit la proposition de tapisser, en fin dexrse, les parois de rsection dhosties (wafers) charges de BCNU (gliadel). [35] Une tude europenne de phase III (38 centres participants) [36] a confirm lefficacit de lapplication locale en montrant une augmentation de la mdiane de survie de 2 mois au profit du groupe trait (13,9 versus 11,6 ; p = 0,03). Ce bnfice a t analys en prenant en compte les divers facteurs pronostiques entre le groupe trait et le groupe placebo. Ce rsultat est donc de mme ordre que celui de la chimiothrapie systmique sans comporter les effets secondaires de toxicit gnrale et avec une bonne tolrance locale si la technique dapplication est rigoureuse. Whittle [37] du Centre dEdimbourg, lun des 38 centres participants, a rexamin le pourcentage de patients ayant pu tre randomiss dans ltude sur la base des critres dinclusion : seuls 20 % des patients, ceux ayant les meilleurs facteurs pronostiques, avaient t introduits, alors que les autres avaient t traits dans des protocoles conventionnels. Ce biais, prouv au centre dEdimbourg, est probablement applicable aux
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37 autres centres participants et pose la question de llargissement de cette approche thrapeutique des patients avec de moins bons facteurs pronostiques. Le cisplatinum (CDDP) a aussi t prescrit [38] en apposition locale avec relargage progressif. Les rsultats obtenus confirment lintrt des chimiothrapies locales peropratoires, les 22 patients traits dans cette phase II ayant eu une survie deux fois plus longue par rapport ceux ayant reu le placebo. Une approche trs voisine a t dveloppe par injections multiples dans la berge de rsection de polymres (PLAGA) chargs en 5FU et permettant une action de radiosensibilisation durant lensemble de la priode dirradiation. [39] Ces rsultats de chimiothrapie ou de radiosensibilisation par application locale posent la question de leur prescription systmatique lors de la premire phase de traitement si la qualit de la rsection le permet et incitent tenter den augmenter la performance. Une optimisation du moulage des polymres dans les cavits opratoires anfractueuses pourrait tre obtenue avec des polymres modelables (billes) et la prolongation du temps de relargage au-del de 1 mois est devenue possible. La chimiothrapie systmique pourrait alors intervenir soit en chimiothrapie de maintenance, soit comme seconde ligne lors de la rcidive. Relevant de la mme dmarche, mais utilisant un procd de diffusion lente intratumorale, la mthode de convexion enhanced drug delivery (CEDD) propose dinstiller in situ sur plusieurs jours (120 heures) des molcules chimothrapiques. [40, 41] Le calcul de la dose, du dbit, du placement du ou des cathters est affaire de cas individuels, mais les rponses tumorales values en imagerie confirment bien limportance du rapport CxT comme facteur defficacit. Utilisant lespace intercellulaire, les agents chimiothrapiques sont au contact direct des cellules tumorales sur une longue dure. La crainte dintolrance du parenchyme crbral et de la survenue de graves pousses dmateuses lie la cytotoxicit na pas t confirme sur les premires sries prsentes. La perspective de tester en applications locales non seulement des molcules considres comme inefficaces par voie gnrale mais aussi des immunomodulateurs ou des immunotoxines chimres est donc trs relle. En conclusion de cette dj longue histoire de la chimiothrapie des gliomes de haut grade, il est admis : que la chimiothrapie ciblant le mtabolisme de lADN (alkylants, intercalants) et du fuseau mitotique fait partie des moyens thrapeutiques complmentaires des gliomes malins ; que le moment optimal de traitement chimiothrapique demeure incertain et dpend des options des divers centres de traitement sans que les consquences en soient significatives, du moins jusqu prsent. Cependant, aucun patient ne devrait tre priv du bnfice potentiel dune nitroso-ure ou de tmozolomide un moment de sa maladie : demble ou la rcidive ; que les rponses dpendent de nombreux facteurs, pharmacocintiques mais aussi de la biologie de la tumeur : chimiosensibilit ou absence de chimiorsistance : la qualit des rponses des tumeurs dorigine oligodendrogliale tmoigne de cette composante intrinsque et de sa dpendance gnomique, corrles la perte du chromosome 1p ; que les molcules efficaces par voie systmique sont peu nombreuses : BCNU, CCNU, fotmustine, CDDP, toposide, vincristine, tmozolomide ; que les monochimiothrapies se sont rvles aussi efficaces que les protocoles combins ; que les mthodes visant diminuer la chimiorsistance (inhibiteurs calciques) ou amliorer la distribution pharmacocintique, chimiothrapies intra-artrielles, rupture de barrire hmatotumorale nont pas modifi les rsultats. Les chimiothrapies intra-artrielles ont t abandonnes de la pratique courante en raison de limportance de leurs effets iatrognes sur le tissu crbral sain ; que les chimiothrapies par instillations locales ou avec relargage prolong sont une approche envisager quand la situation topographique de la tumeur, la qualit de lexrse et de la cavit opratoire et ltat clinique du patient le permettent.
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Enfin, la modestie des rsultats ouvre deux attitudes : soit la prescription tablie sur des preuves, ce qui limite les possibilits quelques molcules et quelques protocoles (CCNU, fotmustine, procarbazine, CCNU et vincristine [PCV], tmodal, fotmustine + CDDP + VP16, PCV), soit la conduite dtudes innovantes, le plus souvent dans le cadre de groupes coopratifs permettant un recrutement suffisamment rapide : EORTC-New Drug Development Group (NDDG), groupes nationaux de neuro-oncologie multidisciplinaires (ANOCEF).
toxique sur les cellules gliales normales. Les tudes [50] confirment que ces molcules chimres sont efficaces et peuvent bnficier des mthodes de perfusion prolonge intratumorale de type convection-enhanced drug delivery (CEDD). [51]
Point important
Standard. Options. Recommandations

Dans le contexte de lharmonisation des pratiques cliniques, la Ligue des centres de lutte contre le cancer [42] a conduit un important travail danalyse bibliographique qui a conduit la publication dun document SOR (standard, options, recommandations). La dmarche de prise en charge des gliomes de haut grade y est rsume en quelques algorithmes dont les nuds dcisionnels ont t tablis sur des niveaux de preuve non discutables et les neuro-oncologues fondant leur pratique sur les seules donnes tablies y trouveront des schmas thrapeutiques scientifiquement prouvs.
Les rsultats des premires tudes sont disponibles dans la littrature [47] et des protocoles multicentriques sont en cours, utilisant les molcules chimres ciblant le rcepteur de lIl14 coupl lexotoxine du Pseudomonas. [27, 51]
Agents anti-angiogense
La no-angiogense de tumeurs gliales est un critre daffirmation de la malignit. Le mtabolisme oxydatif est essentiel pour la croissance tumorale et le concept liant la prolifration tumorale au dveloppement dun norseau vasculaire date des travaux de Folkman. [52] Lapproche anti-angiognique est sduisante et dispose de plusieurs cibles, soit par molcules ciblant le vascular endothelial growth factor (VEGF), facteur de prolifration endothliale et de rupture de la barrire hmatoencphalique comme la thalidomide ou lendostatine, [53] soit par thrapie gnique avec lintroduction de gnes rgulateurs de la prolifration endothliale. Les mthodes des bioracteurs permettant de produire au long cours de lendostatine ont donn des rsultats prometteurs sur les modles exprimentaux. [54]
Nouvelles cibles et nouvelles mthodes

Outre la triade : neurochirurgie + radiothrapie + chimiothrapie qui constitue la stratgie conventionnelle , plusieurs nouvelles approches drives de la cancrologie gnrale permettent denvisager le traitement des gliomes de haut grade de faon dynamique et entreprenante. [43, 44] Ces investigations thrapeutiques relvent de quatre secteurs, trs riches en tudes innovantes de phase II : les agents intervenant sur/dans les boucles auto- et paracrines et la cascade du signal ; les agents antinoangiogense ; les modificateurs de limmunit ; les thrapies gniques.
Point important
Agents intervenant dans les boucles auto- et paracrines et la cascade du signal

La prolifration tumorale rsulte de la drgulation des oncognes et des gnes suppresseurs de tumeurs qui contrlent lhomostasie cellulaire et la production des facteurs de croissance, de leurs rcepteurs membranaires et des tapes daval de la cascade du signal. Les points dactions thrapeutiques potentiels deviennent ainsi multiples : [45, 46] les facteurs de croissance eux-mmes peuvent tre inhibs par des anticorps spcifiques (cetuximab) ; leurs rcepteurs peuvent tre occups par la fixation danalogues de facteur de croissance ; les tyrosines kinases peuvent tre bloques : imatimib mesylate (Glivec) ; [47] la farnsylation peut tre stoppe et, en cascade, les tapes de maturation du systme RAS, puis des mitogen activated proteins (MAP)kinases et de la phosphokinase C (PKC). Ces interventions, au niveau des boucles autocrines et paracrines, ont dj donn lieu des tudes de phases II. Peu de rponses objectives ont t obtenues mais des stabilisations et une bonne tolrance ouvrent la perspective dassocier ces nouveaux agents entre eux et aux agents conventionnels. Ces prescriptions relvent donc encore de protocoles de phase II et ne peuvent tre envisages en routine. Lutilisation de molcules chimres, [48] permettant le ciblage dagents cytotoxiques exognes se fonde sur le fait que les cellules gliales tumorales prsentent leur surface des rcepteurs qui en font des cibles privilgies au sein du parenchyme crbral normal. Les rcepteurs la transfrine, [49] linterleukine 4 (IL4), lIL14 sont sur-reprsents la surface des cellules tumorales. Les exotoxines bactriennes telles que les exotoxines du Pseudomonas ou Corynebacterium diphteriae, qui sont couples lune ou lautre, peuvent tre conduites spcifiquement par tropisme biomolculaire vers les cellules tumorales sans action
Les rsultats cliniques demeurent modestes, trs en de de lattente et des rsultats exprimentaux.
Agents modicateurs de la rponse immune : place des immunothrapies

L encore, deux dcennies de recherches fondamentales et dessais cliniques ouvrent dimportantes perspectives, mais les applications cliniques demeurent au niveau de phases II et on ne peut considrer les immunothrapies comme des moyens thrapeutiques de pratique courante. Le rle du systme immunitaire dans le contrle du dveloppement des tumeurs est argument par laugmentation de frquence des cancers chez les sujets immunodprims, par la prsence de cellules lymphocytes T infiltrant les tumeurs, par la mise en vidence que ces cellules T peuvent tuer des cellules tumorales in vitro ; enfin il existe une rponse immunitaire spcifique due aux cellules dendritiques sentinelles prsentatrices dantigne et la prsence dantignes tumoraux telles que la protine p53 mute et le rcepteur lendothelial growth factor (EGF) mut. On sait par ailleurs que les cellules endothliales et les cellules pricytaires peuvent tre induites par les lymphokines et servir de cellules prsentatrices dantignes ainsi que les cellules microgliales qui reprsentent 5 15 % de la population cellulaire. A contrario, les cellules des gliomes produisent des facteurs dinhibition de la rponse immunitaire : les mcanismes immunitaires de rejet des gliomes existent, mais sont, dans de nombreuses tumeurs, inhibs par la production de cytokines comme le tumour necrosis factor b (TNF)-b. Il y a donc de rels arguments objectifs pour utiliser les mcanismes de dfenses immunitaires pour ralentir ou stopper le processus tumoral.
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Plusieurs types dimmunothrapies sont possibles : immunothrapies passives par injection de lymphocytes cytotoxiques ou danticorps antitumoraux, par blocage de limmunosuppression locale, par stimulation de la rponse lymphocytaire par les cytokines IL2, IL4, IL7, IL12, par augmentation de la prsentation dantignes, etc. La possibilit de stimuler limmunit locale de faon non spcifique par des cytokines a t largement explore. TNF-a, IL2, IL4, interfron a (INFa), INFb, INFc, ont t utiliss par infiltrations strotaxiques en pr- et en postneurochirurgie. [55] Ce type dimmunostimulation focale non spcifique peut tre contributif mais napporte pas la spcificit de ciblage recherche vis--vis des cellules tumorales infiltrantes, isoles. Lusage de cellules-souches capables de cibler spcifiquement les cellules tumorales et de librer localement de lIL4 a t rcemment envisag. [56, 57] Les possibilits dimmunothrapie passive focale ont aussi t explores trs intensivement. Lutilisation de lymphocytes cytotoxiques activs par les lymphokines (LAK) a conduit des rgressions tumorales sans allongement de la survie. On peut augmenter la cytotoxicit des cellules LAK en leur transfectant le gne humain du TNF-a. Lassociation de cellules LAK et Il2 intraventriculaires sans corticothrapie adjuvante a permis dobtenir des rponses et des stabilisations tumorales, dans des tudes de phase I-II. Lapproche par la stimulation des lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) na pas confirm les rsultats thoriques attendus lis une spcificit tumorale de ces lymphocytes. Le retour vers les concepts initiaux [58] dimmunothrapie active par vaccinations antitumorales se fait actuellement grce aux connaissances acquises sur les cellules dendritiques et leurs possibles manipulations. La mthode actuelle a recours linjection sous-cutane de cellules dendritiques pralablement exposes ex vivo aux cellules tumorales prleves lors de la rsection initiale de la lsion. Ces cellules dendritiques rinjectes en sous-cutan entranent la production danticorps dirigs contre les antignes de la tumeur. De telles vaccinations ont permis dobtenir des ractions cytotoxiques inflammatoires tmoignant de linduction dune rponse immune systmique efficace au niveau du site tumoral primitif. La possibilit dobtenir une amplification de telles ractions immunitaires partir de protines de tumeurs gliales dune autre espce est actuellement en cours dexploration.
introduction de gnes contrlant limmunomodulation ; cytotoxicit partir de virus modifis. Le remplacement de gnes dlts lorigine de pertes de fonctions telles quon le rencontre dans linactivation de gnes suppresseurs de tumeurs pourrait conduire linversion du phnotype tumoral caractris par son taux de prolifration et ses capacits dinfiltration. Le gne de la P53, dlt ou mut, reprsente le candidat idal pour la thrapie gnique de complmentation. Le rsultat dpend cependant de lefficacit de la transduction, de la dure de lexpression du gne introduit et du pourcentage de la tumeur transfecte. [62] Outre le gne de la P53, il y a dautres gnes candidats : P10, Rb, PTEN, etc., les limites sont essentiellement lies aux capacits des vecteurs. [62] Lintroduction de gnes proapoptotiques (Fas-ligand, FADD, caspase-8) se heurte galement aux problmes de la vectorisation. Lutilisation de vecteurs non viraux comme les liposomes ou les cellules-souches [63] sont des alternatives susceptibles de permettre des taux de transfections efficaces. La possibilit dinterfrer avec des gnes surexprims comme le rcepteur mut lEGF par la production doligonuclotides antisens peut sappliquer aux autres facteurs de croissance tels que le b-EGF, hepatocyte growth factor (HGF), platelet derivated growth factor (PDGF), ou VEGF. Les rsultats les plus satisfaisants en thrapie gnique semblent actuellement avoir t obtenus dans le cadre des gnes intervenant dans limmunomodulation. Un travail rcent utilisant des liposomes cationiques pour le transfert du gne de linterfron b dans quelques cas de glioblastomes montrent des rponses tumorales remarquables mais dune dure limite. [55] Ces rsultats prliminaires sont cependant suffisants pour confirmer dune part la faisabilit et dautre part lefficacit dune immunomodulation par production in situ dinterfron b.
Conclusion
Les connaissances acquises sur la biologie des tumeurs gliales et leurs applications thrapeutiques au cours de la prise en charge de ces lsions voluent au rythme des progrs de la cancrologie gnrale. Lvolution des moyens techniques domine aussi cette volution : diagnostic de biologie molculaire venant modifier ou complter les classifications morphologiques ; imagerie 3D permettant le reprage lsionnel et la reconstruction prcise de la distribution topographique de la lsion, facteurs essentiels tant pour le geste opratoire que pour la dosimtrie de lirradiation ; techniques de nanoneurochirurgie autorisant des actions locales innovantes ; nouvelles molcules pour de nouveaux impacts dans les circuits de prolifration autocrines et paracrines ; perspectives des multiples approches dimmunothrapies et de thrapies gniques... Cependant, malgr lampleur de ces avances et les multiples entreprises thrapeutiques, ces tumeurs restent ce jour de pronostic trs dfavorable.
Mise au point
Dautres approches dimmunologie exprimentale pourront inscrire limmunothrapie dans larsenal thrapeutique des gliomes malins, mais, hormis la vaccination partir de cellules dendritiques, aucun modle nest encore proche dune application clinique courante.
Thrapies gniques
Plusieurs tentatives de thrapies gniques ont t entreprises culminant avec ltude de phase III utilisant la mthodologie du gne suicide de la tyrosine kinase du virus herps simplex et laction cytotoxique du ganciclovir, selon la mthode de Culver. [59] En fait, plus les connaissances fondamentales voluent, plus il devient vident que de multiples approches [60, 61] sont et seront possibles : remplacement de gnes dlts ; blocage de gnes surexprims ; inhibition de langiogense tumorale ; introduction de gnes proapoptotiques ;
Neurologie
Rfrences
[1] [2] [3] [4] [5] Kleihues P, Cavenee WK. Tumours of the nervous system: pathology and genetics. World Health Organization of Tumours. Lyon: IARC Press; 2000 . p. 9-12 22-37, 55-69. Daumas Duport C, Beuvon F, Varlet P, Fallet-Bianco C. Gliomes: classication de lOMS et de lHpital Sainte-Anne. Ann Pathol 2000;20: 413-28. Baldwin RT, Preston-Martin S. Epidemiology of brain tumors in childhood. Toxicol Appl Pharmacol 2004;199:118-31. Davis FG, McCarthy BJ. Epidemiology of brain tumors. Curr Opin Neurol 2000;13:635-40. Schlehofer B, Blettner M, Preston-Martin S, Niehoff D, Wahrendorf J, Arslan A, et al. Role of medical history in brain tumour development. Results from the international adult brain tumour study. Int J Cancer 1999;82:155-60.
13
[6]
[7]
[8] [9]
[10]
[11] [12]
[13] [14]
[15]
[16]
[17]
[18] [19]
[20]
[21]
[22]
[23]
[24]
[25]
[26]
[27]
Sanson M, Taillibert S. Donnes gnrales de neuro-oncogense. Encycl Md Chir (Elsevier SAS, Paris), Neurologie, 17-205-B-10, 2004: 10p. Derlon JM, Chapon F, Noel MH, Khouri S, Benali K, Petit-Taboue MC, et al. Non-invasive grading of oligodendrogliomas: correlation between in vivo metabolic pattern and histopathology. Eur J Nucl Med 2000;27:778-87. Derlon JM. Diagnosis and prognosis in neuro-oncology: contribution of positron emission tomography. Rev Neurol 2001;157(Pt1):854-7. Benard F, Romsa J, Hustinx R. Imaging gliomas with positron emission tomography and single-photon emission computed tomography. Semin Nucl Med 2003;33:148-62. Hemm S, Vayssiere N, Zanca M, Ravel P, Coubes P. Thallium SPECTbased stereotactic targeting for brain tumor biopsies. A technical note. Stereotact Funct Neurosurg 2004;82:70-6. Warmuth-Metz M. Postoperative imaging after brain tumor resection. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:13-20 [suppl]. Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams HP, Kunze S. Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its inuence on regrowth and prognosis. Neurosurgery 1994;34:45-61. Hall WA. Extending survival in gliomas: surgical resection or immunotherapy? Surg Neurol 2004;6:145-8. Dunn IF, Black PL. The neurosurgeon as local oncologist: cellular and molecular neurosurgery in malignant glioma therapy. Neurosurgery 2003;52:1411-24. Pignol JP, Chauvel P, Paquis P, Courdi A, Iborra-Brassart N, Lonjon M, et al. Boron neutron capture irradiation: setting up a clinical programme in Nice. Bull Cancer Radiother 1996;83:201-6. Kawabata S, Miyatake S, Kajimoto Y, Kuroda Y, Kuroiwa T, Imahori Y, et al. The early successful treatment of glioblastoma patients with modied boron neutron capture therapy. Report of two cases. J Neurooncol 2003;65:159-65. Sarkaria JN, Mehta MP, Loeffler JS, Buatti JM, Chappell RJ, Levin AB, et al. Radiosurgery in the initial management of malignant gliomas: survival comparison with the RTOG recursive partitioning analysis. Radiation Therapy Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995;32:931-41. Chatel M, Lebrun C, Frenay M. Chemotherapy and immunotherapy in adult malignant gliomas. Curr Opin Oncol 1993;5:464-73. Pierga JY, Jouve M, Laurence V, Beuzeboc P, Dorval T, Palangie T, et al. Sequential polychemotherapy in recurrent malignant gliomas: a phase II study. J Neurooncol 1998;39:183. Frenay M, Giroux B, Khoury S, Derlon JM, Namer M. Phase II study of fotemustine in recurrent supratentorial malignant gliomas. Eur J Cancer 1991;27:852-6. Frenay M, Lebrun C, Lonjon M, Bondiau PY, Chatel M. Up-front chemotherapy with fotemustine (F)/cisplatine (CDDP)/etoposide (VP13): regimen in the treatment of 33 non-removable glioblastomas. Eur J Cancer 2000;36:1026-31. Reynes G, Piquer J, Llacer JL, Amador R, Oltra A, Galters S, et al. Pre-irradiation chemotherapy with cisplatin (CDDP) and etoposide (VP16) in high grade gliomas (HGG). J Neurooncol 1998;39:188. Hildebrand J, Sahmoud T, Mignolet Brucher JM, Afra D, the EORTC Brain Tumor Group.. Adjuvant therapy with dibromodulcitol and BCNU increases survival of adults with malignant gliomas. Neurology 1994;44:1479-83. Lassen U, Kristjansen PE, Wagner A, Kosteljanetz M, Poulsen HS. Treatment of newly diagnosed glioblastoma multiforme with carmustine, cisplatine and etoposide followed by radiotherapy. A phase II study. J Neurooncol 1999;43:161-6. Lindberg H, Poulsen HS, Lassen U, Kosteljanetz M, Wagner A. Treatment of patients with newly diagnosed high grade gliomas with a modied regimen of BCNU, cisplatin, and VP16 prior to radiotherapy. J Neurooncol 1998;39:182. Van den Bent MJ, Pronk L, Sillevis-Smitt PA, Eskens F, Vecht CJ, Verweij J, et al. Cisplatin etoposide chemotherapy in recurrent gliomas. J Neurooncol 1998;39:184. Van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA, Menten J, Stupp R, Frenay M, et al. Phase II study of rst-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization of Research and Treatment Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003;21:2525-8.
[28] Yung WK, Janus TJ, Maor M, Feun LG. Adjuvant chemotherapy with carmustine and cisplatin for patients with malignant gliomas. J Neurooncol 1992;12:131-5. [29] Levin VA, Prados MD. Treatment of recurrent malignant gliomas and metastatic brain tumors with a polydrug protocol designed to combat nitrosourea resistance. J Clin Oncol 1992;10:766-71. [30] Fine HA, Dear KB, Loeffler JS, Black PM, Canellos GP. Meta-analysis of radiation therapy with and without adjuvant chemotherapy for malignant gliomas in adults. Cancer 1993;71:2585-97. [31] Glioma trialist Group. Chemotherapy in adult high-grade glioma. A systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002;359:1011-8. [32] Newlands ED, Foster T, Zaknoen S. Phase I study of temozolamide (TMZ) combined with procarbazine (PCB) in patients with gliomas. Br J Cancer 2003;89:248-51. [33] Stupp R, Dietrich PY, Ostermann Kraljevic S, Pica A, Maillard I, Maeder P, et al. Promising survival for patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide followed by adjuvant temozolomide. J Clin Oncol 2002; 20:1375-82. [34] Groothuis DR. The blood-brain and blood-tumor barriers: a review of strategies for increasing drug delivery. Neuro-oncol 2000;2:45-59. [35] Brem H, Piantadosi S, Burger PC, Walker M, Selker R, Vick NA, et al. Placebo controlled trial of safety and efficacy of intraoperative controlled delivery by biodegradable polymers of chemotherapy for recurrent gliomas. Lancet 1995;345:1008-12. [36] Westphal M, Hilt DC, Bortey E, Delavault P, Olivares R, Warnke PC, et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. Neuro-oncol 2003;5:79-88. [37] Whittle IR, Lyles S, Walker M. Gliadel therapy given for rst resection of malignant glioma: a single centre study of the potential use of Gliadel. Br J Neurosurg 2003;17:352-4. [38] Sheleg SV, Korotkevich EA, Zhavrid EA, Muravskaya GV, Smeyanovich AF, Shanko YG, et al. Local chemotherapy with cisplatin-depot for glioblastoma multiforme. J Neurooncol 2002;60: 53-9. [39] Menei P, Jadaud E, Faisant N, Boisdron-Celle M, Michalak S, Fournier D, et al. Stereotaxic implantation of 5-uorouracil-releasing microspheres in malignant glioma. Cancer 2004;100:405-10. [40] Grossman SA, Wharam M, Sheidler V, Kleinberg L, Zeltzman M, Yue N, et al. Phase II study of continuous infusion carmustine and cisplatin followed by cranial irradiation in adults with newly diagnosed high-grade astrocytoma. J Clin Oncol 1997;15:2596-603. [41] Wein LM, Wu JT, Ianculescu AG, Puri RK. A mathematical model of the impact of infused targeted cytotoxic agents on brain tumours: implications for detection design and delivery. Cell Prolif 2002;35:343-61. [42] Frappaz D, Chinot O, Bataillard A, Ben Hassel M, Capelle L, Chanalet S, et al. Standards, options et recommandations 2002 pour la prise en charge des patients atteints de gliomes intracrniens de ladulte. Bull Cancer 2003;90:873-86. [43] Prados MD, Levin V. Biology and treatment of malignant gliomas. Semin Oncol 2000;27(suppl6):1-0. [44] Tremont-Lukats IW, Gilbert MR. Advances in molecular therapies in patients with brain tumors. Cancer Control 2003;10:125-37. [45] Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 1: Growth factor and Ras signaling pathways. Expert Rev Anticancer Ther 2003;3:595-614. [46] Newton HB. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for brain tumors. Part 2: PI3K/Akt/PTEN, mTOR, SHH/PTCH and angiogenesis. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4:105-28. [47] Rich JN, Reardon DA, Peery T, Dowell JM, Quinn JA, Penne KL, et al. Phase II trial of getinib in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 2004; 22:133-42. [48] Sampson JH, Akabani G, Archer GE, Bigner DD, Berger MS, FriedmanAH, et al. Progress report of a Phase study of the intracerebral microinfusion of a recombinant chimeric protein composed of transforming growth factor (TGF)-alpha and a mutated form of the pseudomonas exotoxin termed PE-38 for the treatment of malignant brain tumors. J Neurooncol 2003;65:27-35. [49] Debinski W. Local treatment of brain tumors with targeted chimera cytotoxic proteins. Cancer Invest 2002;20:801-9. [50] Husain SR, Puri RK. Interleukin-13 receptor-directed cytotoxin for malignant glioma therapy: from bench to bedside. J Neurooncol 2003; 65:37-48.
Neurologie
14
[51] Kunwar S. Convection enhanced delivery of IL13-PE38QQR for treatment of recurrent malignant glioma: presentation of interim ndings from ongoing phase 1 studies. Acta Neurochir (Wien) 2003; 88:105-11 [suppl]. [52] Folkman J. Fundamental concepts of the angiogenic process. Curr Mol Med 2003;3:643-51. [53] Bjerkvig R, Read TA, Vajkoczy P, Aebischer P, Pralong W, Platt S, et al. Cell therapy using encapsulated cells producing endostatin. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:137-41 [suppl]. [54] Visted T, Lund-Johansen M. Progress and challenges for cell encapsulation in brain tumour therapy. Expert Opin Biol Ther 2003;3: 551-61. [55] Yoshida J, Mizuno M, Fujii M, Kajita Y, Nakahara N, Hatano M, et al. Human gene therapy for malignant gliomas (glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma) by in vivo transduction with human interferon beta gene using cationic liposomes. Hum Gene Ther 2004; 15:77-86. [56] Brown AB, Yang W, Schmidt NO, Carroll R, Leishear KK, Rainov N, et al. Intravascular delivery of neural stem cell lines to target intracranial and extracranial tumors of neural and non-neural origin. Hum Gene Ther 2003;14:1777-85.
[57] Aboody KS, Brown A, Rainov NG, Bower KA, Liu S, Yang W, et al. Neural stem cells display extensive tropism for pathology in adult brain: evidence from intracranial gliomas. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:12846-51. [58] Trouillas P, Lapras C. Immunothrapie active dans les tumeurs crbrales : 20 cas. Neurochirurgie 1970;16:143-70. [59] Culver KW, Ram Z, Wallbridge S, Ishii H, Oldeld EH, Blaese RM. In vivo gene transfer with retroviral vector-producer cells for treatment of experimental brain tumors. Science 1992;256:1550-2. [60] Hamel W, Westphal M. Gene therapy of gliomas. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:125-35 [suppl]. [61] Kew Y, Levin VA. Advances in gene therapy and immunotherapy for brain tumors. Curr Opin Neurol 2003;16:665-70. [62] Zlokovic BV, Apuzzo M. Cellular and molecular neurosurgery: pathways from concept to reality. Part II: vector systems and delivery methodologies for gene therapy of the central nervous system. Neurosurgery 1997;40:805-13. [63] Kirsch M, Heese O, Westphal M, Schackert G. Stem cells in neurooncology development, regeneration and treatment. Acta Neurochir (Wien) 2003;88:143-51 [suppl].
M. Chatel, Professeur des Universits (marcel.chatel@free.fr). Service de neurologie, CHU de Nice, hpital Pasteur, 30 avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France. M. Frenay, Mdecin des Centres de lutte contre le cancer. Centre Antoine Lacassagne, 33, avenue Valombrose, 06000 Nice, France. C. Lebrun, Mdecin des Hpitaux. V. Bourg, Mdecin des Hpitaux. Service de neurologie, CHU de Nice, hpital Pasteur, 30 avenue de la Voie-Romaine, BP 69, 06002 Nice cedex 1, France. F. Fauchon, Radiothrapeute. Centre des Hautes nergies, 10, boulevard Pasteur, 06000 Nice, France. Toute rfrence cet article doit porter la mention : Chatel M., Frenay M., Lebrun C., Bourg V., Fauchon F. Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes. EMC (Elsevier SAS, Paris), Neurologie, 17-210-B-30, 2005.
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Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

Mots cls : Gliomes de haut grade ; Glioblastomes ; Astrocytomes anaplasiques

17-210-B-30 Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

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17-210-B-30 Gliomes de haut grade : astrocytomes anaplasiques et glioblastomes

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