-Lactoalbmina como Ingrediente de Frmulas Infantiles

Peso Echarri P., Gonzlez Bermdez C. A., Vasallo Morillas M.I., Santaella Pascual M., Ros Berruezo G., Frontela Saseta C., Martnez Graci, C.*

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El enriquecimiento de las frmulas infantiles con -lactoalbmina permite obtener un producto con una composicin proteica y aminoacdica ms parecida a la leche humana

Resumen
a -lactoalbmina es la principal protena del lactosuero en la leche materna, alcanzando una concentracin de 2.44 g/L en la leche madura. Su principal funcin es la sntesis de lactosa a partir de glucosa y galactosa en la glndula mamaria, aunque posee adems otros efectos beneficiosos sobre la salud del lactante debido a su elevada proporcin de aminocidos esenciales (triptfano y cistena). Segn diversos estudios parece influir positivamente en la absorcin de hierro en el intestino del nio, y en experimentos in vitro, unida al cido oleico (complejo HAMLET), es efectiva frente a tumores celulares como el papiloma humano. El complejo HAMLET tambin presenta un claro efecto antimicrobiano frente a Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, cepas enteropatgenas de Escherichia coli y Salmonella thypimurium, sin embargo no se ha demostrado que durante la digestin de la leche materna se forme dicho complejo en el tracto digestivo del lactante. El desarrollo de frmulas infantiles destinadas a la alimentacin
*Universidad de Murcia 30100. Murcia, Espaa.

del nio durante el primer ao de vida ha mejorado considerablemente en las ltimas dcadas intentando no slo adecuar la concentracin de nutrientes a los requerimientos del lactante, sino tambin adicionando compuestos bioactivos de diferente naturaleza, como la -lactoalbmina, con el objetivo de alcanzar los efectos funcionales que se producen en los nios alimentados con leche materna.

Introduccin
La Sociedad Europea de Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin Peditrica y la Federacin Internacional de Sociedades de Pediatra, Gastroenterologa, Hepatologa y Nutricin se reunieron en el ao 2005 con expertos en el rea de nutricin infantil para definir las necesidades nutricionales en la infancia. Los datos de la composicin de la leche materna de mujeres sanas y bien nutridas proporcionan una gua para establecer la composicin de frmulas infantiles. Sin embargo estos valores no deben ser tomados en sentido estricto ya que la composicin de la leche materna vara entre individuos y con la etapa de lactacin, habiendo adems considerables diferencias entre la biodisponibilidad y efecto metablico de

nutrientes propios de la leche humana y los similares aadidos a las frmulas infantiles. Por lo tanto una composicin adecuada para una frmula infantil se conseguir comparando los efectos fisiolgicos (patrn de crecimiento), bioqumicos (marcadores plasmti cos) y funcionales (como la respuesta inmune) que producen dicha frmula y los de la leche materna. Este grupo internacional de expertos concluy que la frmula infantil slo debe contener ingredientes en las cantidades que sirvan para un propsito nutricional que aporten lo requerido en los principios generales para el establecimiento de la composicin esencial de los preparados para lactantes en la Norma del Codex Alimentarius STAN 72-1981. Los ltimos avances que se han realizado se dirigen a la reduccin y adaptacin del contenido proteico y de fsforo, y a la adicin de taurina, carnitina, nucletidos, cidos grasos de cadena larga y oligosacridos. Una de las principales diferencias entre la leche de vaca y la leche humana es su concentracin proteica. La leche humana aporta 14-16 g/L de protenas durante los primeros das de lactacin, 8-10 g de protenas/L a los 3-4 meses y de 7 a 8 g/L a partir

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del sexto mes, mientras que la leche de vaca contiene 32 g/L de protenas. Por esta razn los primeros intentos para adaptar la leche de vaca a la alimentacin del lactante se centraron en diluirla para reducir la cantidad de protenas y minerales y as disminuir la carga renal de solutos, lo cual constitua un factor limitante en la alimentacin del nio debido a la inmadurez de estos rganos. Posteriormente, los estudios se centraron en resolver el predominio de protenas del lactosuero en la leche materna en relacin a las frmulas infantiles, mediante la adicin de protenas del lactosuero de origen bovino. En la mujer, la concentracin de protenas del lactosuero es muy elevada en los primeros das de la lactacin mientras que la concentracin de casena es casi inapreciable. Con el avance de la lactacin, aumenta la sntesis de casena y el volumen de leche producido por la glndula mamaria, disminuyendo la concentracin total de protenas del lactosuero. Por lo tanto se sabe que no existe una relacin fija de protenas del lactosuero con respecto a la casena en la leche humana sino que sta vara a lo largo de la lactacin adecundose a las necesidades del nio. El cociente protenas del lactosuero:casena citado ms frecuentemente en las referencias bibliogrficas es de 60:40, y es una aproximacin media, aunque hay que tener en cuenta que ste cambia desde 80:20 en las primeras etapas de lactacin hasta 50:50 al final de la misma. Otro factor a tener en cuenta en el diseo de frmulas infantiles, es la diferente composicin de las protenas del lactosuero de la leche bovina en relacin a la humana, incluso su composicin aminoacdica. Los aminocidos que son esenciales para el lactante se han establecido teniendo en cuenta el perfil aminoacdico de la leche materna. En este sentido, la concentracin de triptfano y cistena es la mitad en la leche de vaca que en la humana, cuando se expresa como porcentaje de protena total. El triptfano es precursor de la serotonina y melatonina, neurotransmisores que regulan el apetito, el humor, la percepcin del dolor y el patrn de sueo. Por otro lado, la cistena es un precursor del glutatin (sistema antioxidante) y de la taurina, aminocido que juega un papel importante en el desarrollo del cerebro. Pero la suplementacin de las frmulas con triptfano o cistena (como aminocidos libres) no parece ser una manera efectiva de resolver estos problemas, ya que es posible que no sean utilizados de forma eficiente para la sntesis de protenas porque son absorbidos antes que otros aminocidos que constituyen la dieta. Adems, la leche humana contiene

slo un 5% de aminocidos libres, principalmente cido glutmico, y taurina. Por todo ello, es necesaria la investigacin de mtodos adecuados para que los aminocidos aportados por las frmulas infantiles proporcionen un patrn de aminocidos en sangre lo ms parecido posible al de los lactantes alimentados con leche materna, aunque este objetivo resulta difcil de conseguir a partir de las protenas de la leche de vaca. Uno de los principales inconvenientes se produce debido a que la principal protena del lactosuero bovino es la -lactoglobulina (una protena ausente en el lactosuero de la leche materna), siendo la -lactoalbmina la principal protena del lactosuero de la leche humana (Figura 1). Una de las propuestas tecnolgicas para mantener la calidad biolgica de la protena, es asegurar un buen aporte de triptfano y reducir el contenido de protenas mediante el enriquecimiento de la frmula con alguna protena rica en dicho aminocido, como la -lactoalbmina.

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Funciones de la -lactoalbmina
La protena -lactoalbmina se encuentra en la leche de vaca en una concentracin de 1 a 1.5 g/L, siendo aproximadamente el 3,4% de las protenas totales y el 20% de las protenas del lactosuero. En la leche humana es la principal protena del lactosuero, aumentando sus niveles desde un 21% hasta un 34% del da 1 al 14 de la lactacin, y alcanzando en la leche madura (despus del da 30) una concentracin de 2.44 g/L. La -lactoalbmina posee una funcin bioqumica por su participacin en reacciones enzimticas, y una funcin

Figura 1. Concentracin de -lactoalbmina en leche de vaca, frmulas estndar, frmulas ricas en -lactoalbmina y en leche materna.

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nutricional ya que forma parte de la composicin de la leche materna (Figura 2). La funcin bioqumica de esta protena en las clulas de la glndula mamaria es de vital importancia en la lactognesis, ya que junto a la galactosil-transferasa forma el complejo enzimtico lactosa-sintasa, que cataliza la sntesis de lactosa a partir de glucosa y galactosa. En concreto, la -lactoalbmina confiere a la galactosil-transferasa un incremento en la afinidad por la glucosa, en contraposicin a la formacin de otros disacridos que pueden ser sintetizados tambin por esta enzima. Una vez completada la sntesis de lactosa, la -lactoalbmina se disocia de la galactosil-transferasa (cuya unin es relativamente dbil) y junto a otros componentes de la leche es transportado a la superficie apical de las clulas de la glndula mamaria, siendo descargada al lumen alveolar. La protena es secretada a la leche siendo una importante fuente de aminocidos para el lactante, cumpliendo su funcin nutricional. Su elevado contenido en aminocidos esenciales (63% del total), particularmente triptfano (5.9% del total de los aminocidos), cistena y lisina, le confiere un importante valor nutricional para el lactante.

pequea hoja , estos se unen por un puente de cistena entre los residuos 73 y 91 que forman el sitio de unin del calcio. Otro puente disulfuro conecta los dos dominios en los residuos 61-77 y toda la estructura es estabilizada por cuatro puentes disulfuro. La -lactoalbmina posee un sitio de fuerte unin al calcio que influye directamente en su estabilidad, aunque no es esencial para su actividad dentro del complejo lactosa-sintasa. Posee adems un sitio secundario de unin al mismo mineral al que se acoplan cuatro cationes. La unin al calcio produce cambios en la funcin y estructura terciaria de la protena. Adems de este mineral se pueden unir otros cationes como Mg2+, Mn2+, K+ y Na+, que compiten con el calcio produciendo en la misma cambios similares.

Bioactividad de la -Lactoalbmina
En las Tablas 1 y 2 se resumen algunos de los estudios (in vivo e in vitro, respectivamente) que avalan los efectos beneficiosos de la protena -lactoalbmina y de los pptidos procedentes de su digestin, as como los relacionados directamente con la actividad funcional que puede aportar la protena cuando se adiciona a alimentos infantiles. Los efectos sobre la salud que produce la -lactoalbmina pueden dividirse en tres grupos; aquellos relacionados con la protena intacta, los producidos por los pptidos obtenidos tras la hidrlisis parcial de la protena y por ltimo los que producen los aminocidos libres que resultan de la digestin completa de dicha protena. La mayora de las investigaciones se centran en este ltimo punto debido a que la -lactoalbmina es particularmente rica en aminocidos esenciales, sin embargo se debe destacar que existen otras funciones biolgicas que derivan de la ingesta de -lactoalbmina. Aunque, como ya se ha expuesto anteriormente, la estructura primaria de la -lactoalbmina bovina y humana es similar, se desconoce si se forman los mismos pptidos antimicrobianos durante la digestin in vivo. Adems, es importante tener en cuenta que los procesos de purificacin de esta protena del lactosuero son cruciales para mantener su estructura y su bioactividad. El tratamiento trmico altera el patrn de uniones disulfuro entre protenas y/o causa uniones cruzadas intermoleculares. La -lactoalbmina sola o en presencia de otras protenas del lactosuero induce la formacin de uniones intermoleculares por puentes disulfuro entre la protena en s, entre la -lactoalbmina y la -lactoglobulina, o entre la -lactoalbmina y la albmina srica bovina, lo que impedira la liberacin de los pptidos bioactivos con accin antimicrobiana.

Estructura de la -Lactoalbmina
Las estructuras completas de la -lactoalbmina bovina y humana fueron inicialmente definidas por Brew et al., y Findlay y Brew, respectivamente. Puesto que la funcin es semejante en ambas especies, sus estructuras son muy similares. Ambas estn formadas por una cadena de 123 aminocidos con un 72% de homologa en la secuencia. Esta estructura tan parecida minimiza la posibilidad de que la -lactoalbmina bovina tenga propiedades antignicas para el nio recin nacido si la comparamos con otras protenas lcteas como la -lactoglobulina. La estructura nativa de la -lactoalbmina posee dos dominios; uno formado por una gran hlice y otro por una
Figura 2. Funcin bioqumica y nutricional de la -lactoalbmina.

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Efectos derivados del aporte de aminocidos esenciales

El triptfano, es un aminocido precursor de la serotonina cerebral y de la melatonina. Ambos compuestos regulan una gran cantidad de reacciones como el apetito, y la saciedad, la percepcin del dolor, la depresin y el ritmo del sueo. En un estudio realizado en adultos, Markus et al., compararon el efecto de la ingesta de -lactoalbmina frente a la casena sobre la respuesta al estrs, comprobando que entre los individuos susceptibles al estrs, aquellos que haban tomado -lactoalbmina mostraban menos episodios de depresin que los que ingeran casena, asociando este hecho a un aumento de la concentracin de triptfano en plasma. En un estudio posterior Markus et al., ratificaron el aumento de triptfano en plasma tras el consumo de una

dieta rica en -lactoalbmina respecto a la dieta control, observndose mejor funcin cognitiva en pacientes vulnerables a padecer un estado de depresin. Por otro lado, los nios recin nacidos pueden encontrarse en riesgo de insuficiente biodisponibilidad de triptfano para la sntesis ptima de serotonina en el cerebro. En este sentido, en un estudio realizado en nios por Yogman et al., aquellos que reciban triptfano entraban ms rpidamente en episodios activos y de sueo que los que reciban valina o frmula infantil estndar. Los efectos beneficiosos de las frmulas infantiles con concentraciones aumentadas en - lactoalbmina fueron mostrados por Heine et al., en un estudio en el que una frmula estndar, rica en protena (18 g/L) y baja en -lactoalbmina fue com-

parada con otras dos frmulas bajas en protenas (13 g/L), y con una concentracin intermedia y alta de -lactoalbmina. Slo los recin nacidos que recibieron la frmula con alta concentracin de -lactoalbmina mostraron una concentracin de triptfano srico tan alto como los alimentados con leche humana. Este estudio demostr que el desarrollo de frmulas infantiles bajas en protenas pero enriquecidas con -lactoalbmina, supone un importante avance en el desarrollo de frmulas infantiles ms parecidas en composicin a la leche humana. Sandstrm et al., realizaron un estudio en recin nacidos sanos comparando un grupo alimentado con lactancia natural con otro alimentado con una frmula estndar a base de prote-

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nas del lactosuero y otras dos frmulas ricas en -lactoalbmina (25%) con diferentes concentraciones de glicomacropptidos (15% y 10%). Todas las frmulas tenan la misma cantidad de protena, sin embargo las frmulas con 25% de -lactoalbmina contenan un 20% ms de triptfano que la frmula estndar. Este hecho dio lugar a una concentracin plasmtica del aminocido similar al obtenido en los nios alimentados con leche materna. El nitrgeno ureico en sangre fue significativamente mayor en todos los nios alimentados con frmula, en relacin a los nios alimentados con leche materna y puesto que el crecimiento fue ptimo, estos autores propusieron disminuir la cantidad total de protena en las frmulas, siempre que sta sea de alta calidad, ya que elevados niveles de protena suponen una elevada carga renal.

En este sentido Lien et al., llevaron a cabo un estudio en el que evaluaron una frmula con menor contenido proteico y enriquecida con -lactoalbmina, observando un patrn de crecimiento ptimo. Son varios los estudios que investigan el efecto de las frmulas infantiles enriquecidas con -lactoalbmina sobre el crecimiento de los lactantes y en todos los casos los resultados obtenidos demuestran un patrn de crecimiento ms parecido al de los lactantes alimentados con leche materna que el de los nios alimentados con frmulas estndar.

Efecto sobre la absorcin de minerales

La unin de los minerales a pptidos procedentes de las protenas del suero es menor y menos especfica que la unin a pptidos originarios de la casena, ya que tienen cargas

negativas que unen eficientemente cationes divalentes (Fe2+, Mg2+, Mn2+, Cu2+ y Se2+). Sin embargo los pptidos que se producen mediante hidrlisis in vitro o in vivo de la protena -lactoalbmina, captan los minerales actuando de transportadores pudiendo aumentar su biodisponibilidad. As, en un estudio realizado en monos Rhesus, Kelleher et al., observaron que las frmulas enriquecidas con -lactoalbmina producan un aumento en la absorcin de zinc con respecto a los animales alimentados con leche materna. Tambin observaron un aumento en la absorcin de hierro pero sin diferencias estadsticamente significativas respecto al grupo control. Sin embargo, Sndstrom et al., comprobaron un incremento en la absorcin de hierro en nios alimentados con frmulas ricas en -lactoalbmina (25%).

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Este aumento se reflej en los niveles de hierro srico, sin aparecer modificaciones en la ferritina srica ni en el hematocrito. La concentracin de minerales en las frmulas es superior a la de la leche materna debido en muchos casos a su reducida absorcin, pero la adicin de -lactoalbmina podra conseguir una mayor biodisponibilidad de cationes divalentes, siendo necesario aadir una menor proporcin del mineral a las frmulas infantiles.

vivo el efecto teraputico especfico del complejo HAMLET sobre varios tumores como glioblastomas humanos, tumores en glndulas mamarias de ratn y tambin sobre el papiloma humano en el que se observ una reduccin de las lesiones causadas por dicho virus en un 100% de los pacientes tratados con el complejo HAMLET.
Sin embargo, hasta ahora los beneficios sobre la salud de los neonatos de los productos derivados de la digestin de la leche, y la posible formacin los complejos HAMLET en alguna etapa determinada de la digestin, permanece sin esclarecer.

La alta concentracin de aminocidos precursores de glutatin parece ser la causa de los efectos inmunolgicos producidos.

Actividad prebitica
Segn diversos autores, la -lactoalbmina estimula el crecimiento de bifidobacterias, uno de los grupos microbianos indicadores de la salud intestinal del nio. Este hecho fue observado por Kee et al., en un estudio in vitro realizado con Bifidobacterium longum ATCC 15707 y los pptidos resultantes de la digestin de la protena. Adems, estos pptidos poseen un efecto inhibitorio sobre Bacteroides, Clostridium y E. coli, llegando a ser la reduccin de estas bacterias potencialmente patgenas semejante a la que se observa en recin nacidos alimentados mediante lactancia materna. En un estudio in vivo realizado por Bruck et al., se observ un ligero efecto bifidognico en la poblacin de nios alimentados con frmulas enriquecidas con -lactoalbmina slo en aquellos casos en los que la poblacin de bacterias beneficiosas era en inicio

Actividad anticarcinognica
En 1995 se observ una nueva actividad de esta protena que despert gran inters, Hakansson et al., encontraron una forma multimrica de la -lactoalbmina con actividad antitumoral selectiva. Posteriormente se demostr que esta protena unida al cido graso C18:1:9 cis (cido oleico) formaba un complejo (HAMLET/ BAMLET: Human or Bovine Alphalactalbumin Made Letal to Tumor cells) que tambin posea actividad in vitro frente a diferentes tipos de tumores induciendo apoptosis celular. Adems, recientemente se ha demostrado in

Actividad sobre el sistema inmune

En dos recientes estudios in vitro se ha demostrado la actividad positiva de las protenas del lactosuero sobre el sistema inmune. Por otro lado estudios con cultivos celulares y estudios in vivo han demostrado que estas protenas son capaces de aumentar la respuesta inmune no especfica y especfica.

Foto: Mom It Forward

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muy baja (nios no alimentados con leche materna).

Actividad antimicrobiana
Son diversos los estudios in vitro que demuestran la actividad anti microbiana de los pptidos que se producen tras la digestin de esta protena Pihlanto-Leppl et al., indicaron que tanto la pepsina como la tripsina liberan pptidos a partir de la -lactoalbmina capaces de inhibir el crecimiento de Escherichia coli , mientras que la misma protena sin ser sometida a hidrlisis carece completamente de efecto. Se demostr el efecto antimicrobiano que ejerce la -lactoalbmina, cuando es aadida a frmulas infantiles, frente a bacterias patgenas inoculadas en monos Rhesus (Escherichia coli enteropatgeno y Salmonella thypimurium). Por otro lado, tres de los poli pptidos liberados tras la digestin (mediante la accin de la tripsina y la quimotripsina) presentaron efecto antimicrobiano frente a Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococci y C. albicans. Brck et al., demostraron que las clulas Caco-2 expuestas a pptidos procedentes de la digestin tanto de la protena -lactoalbmina como de glicomacropptidos mostraban menor adhesin de los patgenos Eschechia coli enteopatgeno, Shigella flexneri y Salmonella thiphymurium respecto a las clulas control.

antihipertensiva. Se ha demostrado tambin la capacidad antioxidante de los pptidos obtenidos de la digestin de la -lactoalbmina, las propiedades antiulcerativas y su actividad opioide.

edades tempranas el sistema inmunolgico no se encuentra suficientemente desarrollado, siendo mayor la incidencia de enfermedades gastrointestinales que los nios lactados a pecho.

Conclusiones
El enriquecimiento de las frmulas infantiles con -lactoalbmina permite obtener un producto con una composicin proteica y aminoacdica ms parecida a la leche humana, hecho que tiene una gran importancia desde un punto de vista nutricional al ser esta protena una fuente natural de triptfano y cistena. Adems, es importante valorar la actividad biolgica beneficiosa que puede producirse en el recin nacido alimentado con lactancia artificial con la incorporacin de -lactoalbmina en su dieta, principalmente por su accin inmunoestimuladora y antimicrobiana, ya que en Fuente: Peso Echarri P., Gonzlez Bermdez C. A., Vasallo Morillas M.I., Santaella Pascual M., Ros Berruezo G., Frontela Saseta C., Martnez Graci, C.. -Lactoalbmina como ingrediente de frmulas infantiles. Archivos Latinoamericanos de Nutricin Ao 2012, Volumen 62 Nmero 1.

Otros efectos de la -lactoalbmina

Entre otras funciones atribuidas a los pptidos procedentes de la digestin de esta protena se encuentra la actividad reductora de la presin sangunea. Diversos estudios demuestran que diferentes pptidos procedentes de la protena -lactoalbmina sometida a digestin enzimtica, poseen actividad

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